本发明属于化学医药领域，涉及一种治疗抑郁症的药物。
背景技术：
抑郁症(depressivedisorder)是高致病率、高致残率和高自杀率的精神心理障碍，目前已经成为严重的社会和公共卫生问题。临床上常用的抗抑郁药如5-羟色胺再摄取抑制剂(selectiveserotoninreuptakeinhibitors，ssris)类抗抑郁药物氟西汀等一线药物普遍存在有效率不高、起效缓慢、性功能障碍、导致自杀倾向等诸多缺陷。近年来，5-羟色胺1a受体部分激动和选择性的5-羟色胺再摄取抑制双重作用的抗抑郁药(serotoninpartialagonistandreuptakeinhibitors，sparis)，因其具更强疗效和快速起效等潜在特点，以及不良反应(包括性功能障碍和体重增加等)发生率极低的优势，已成为新型抗抑郁药物研究的热点方向。
本发明的化合物可以有效地抑制5-ht再摄取并对5-ht1a受体有激动作用，本发明的化合物可以作为治疗人类中枢神经系统(cns)功能障碍比如抑郁症、焦虑症的药物。
技术实现要素：
本发明公开了一种化合物式ⅰ，其结构为：
进一步地，一些优选的方案中所述化合物式ⅰ为
本发明的另一目的公开了所述的化合物式ⅰ的合成路线为：
具体合成方法为：
1)在低温条件下，以dmf为溶剂，将硝基苯和合适的无机碱在低温下搅拌，将溶于dmf中的碘滴加到反应中，反应完全后经后续处理，即可得浅黄色固体1-碘-3-硝基苯；
2)以dmf为溶剂，将上一步得到的1-碘-3-硝基苯和1-(三氟甲基)-4-乙烯基苯、n,n-二异丙基乙胺、三邻甲苯基磷和钯催化剂放在反应瓶中，在氮气保护下加热至100℃反应12小时至反应完全，经后续处理即可得(e)-1-硝基-3-(4-(三氟甲基)苯乙烯基)苯；
3)将乙醇、水和氯化铵搅拌溶解后然后加入上一步得到的(e)-1-硝基-3-(4-(三氟甲基)苯乙烯基)苯，然后加入铁粉，加热使其反应完全，经后续处理得浅黄色固体(e)-3-(4-(三氟甲基)苯乙烯基)苯胺；
4)①将亚硝酸钠在水中搅拌溶解后，冷却至0℃，将前面得到的(e)-3-(4-(三氟甲基)苯乙烯基)苯胺溶于冰醋酸，然后滴加到反应瓶中搅拌1小时；②在0℃下滴加hcl溶液；③在0℃下搅拌加入二氯甲烷，将碘化钾和碘溶于水中后于0℃下滴加到体系中，同温搅拌2小时至反应完全，经后续处理后得(e)-1-碘-3-(4-(三氟甲基)苯乙烯基)苯；
5)将前面得到的(e)-1-碘-3-(4-(三氟甲基)苯乙烯基)苯溶于合适的极性溶剂中，在氮气保护下，加入[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物、碳酸铯、二氯甲烷和相对应的硫醇，然后加热至80℃，反应16小时至反应完全，经后续处理后得到最终产品。
进一步地，所述步骤1)中的无机碱可以是碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯等，优选碳酸钾。
进一步地，所述步骤2)中钯催化剂可以是pdcl2，pd(oac)2，pd(dppf)cl2优选氯化钯。
进一步地，所述步骤5)中极性溶剂可以是dmf、n,n-二甲基乙酰胺，n,n-二乙基甲酰胺、n,n-二乙基乙酰胺等，优选dmf。
本发明的另一目的公开了所述化合物式ⅰ及其药学上可接受的盐和/或溶剂化物作为5-ht再摄取抑制剂和/或5-ht1a受体激动剂的应用。
本发明的另一目的公开了所述化合物式ⅰ及其药学上可接受的盐和/或溶剂化物在制备中枢神经系统功能障碍性疾病的药物中的应用。
本发明提供的所述化合物和药物组合物可用于制备用于预防、治疗或减轻哺乳动物，包括人类的中枢神经系统功能障碍的药品，也可以用于制备用于抑制5-ht再摄取和/或激动5-ht1a受体的药品。
具体而言，本发明的组合物中化合物的量可以有效地可探测地选择性地抑制5-ht再摄取并对5-ht1a受体有激动作用，本发明的化合物可以作为治疗人类中枢神经系统(cns)功能障碍比如抑郁症、焦虑症的药物。
本发明的化合物可以应用于，但绝不限于，使用本发明的化合物或组合物的有效量对患者给药来预防、治疗或减轻哺乳动物，包括人类的中枢神经系统功能障碍性疾病。所述的响应于5-ht受体调控的人类的中枢神经系统功能障碍性疾病，进一步包括但并不限于，抑郁症，焦虑症，躁狂症，精神分裂症，睡眠障碍，双相障碍，强迫观念与行为障碍，惊恐障碍，创伤后应激障碍，运动障碍，性功能障碍，肌肉骨骼疼痛障碍，认知障碍，记忆障碍，帕金森氏病，亨廷顿氏病，恐怖症，物质滥用或成瘾，药物成瘾戒断症状和经前期紧张综合症等。
本发明所述的药学上可接受的盐是指本发明化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，无机酸盐，如盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐；有机酸盐，如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐；或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括，己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等等。通过与适当的碱反应得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和n+(c1-4烷基)4的盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。可以形成盐的碱金属或碱土金属包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，c1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。
本发明所述的溶剂化物是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸和氨基乙醇。
具体的实施方案
实施例1：(e)-2-((3-(4-(三氟甲基)苯乙烯基)苯基)硫基)喹啉的合成
1-1、1-碘-3-硝基苯的合成：
在500ml反应瓶中加入70ml的dmf，然后加入硝基苯(30.12g，0.245mol)和碳酸钾(25.2g，0.182mol)，在10℃以下冰浴冷却，搅拌后，将碘(0.250mol)溶于30mldmf后滴加到反应体系中，滴加时间为1小时，将反应混合物在25℃下搅拌16小时至反应完全，加入硫代硫酸钠(22.3g，0.141mol)和碳酸钾(0.150g)的水溶液(150ml)，同时维持内温30℃以下，搅拌30分钟，搅拌下加入水200ml，固体析出，抽滤，滤饼用水洗，60℃真空干燥12小时，得浅黄色固体1-碘-3-硝基苯，43.84g，收率72％。1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:7.35(t,1h),8.15(d,1h),8.20(d,1h),8.31(s,1h).13c-nmr(125mhz,cdcl3)δ:96.89,125.46,130.70,131.26,144.68,148.36.lc-ms(esi,pos,ion)m/z:250[m+h].
1-2、(e)-1-硝基-3-(4-(三氟甲基)苯乙烯基)苯的合成：
在500ml反应瓶中加入200ml的dmf，然后加入合成步骤1-1合成得到的1-碘-3-硝基苯(43.84g，0.176mol)、1-(三氟甲基)-4-乙烯基苯(0.176mol)、n,n-二异丙基乙胺(20.5g，0.159mol)、三邻甲苯基磷(2.23g，0.0073mol)和氯化钯(0.49g，0.0028mol)，在氮气保护下加热至100℃反应12小时至反应完全，冷却至45℃，加入异丙醇100ml，在45℃下搅拌30分钟，用500ml水稀释，室温下搅拌1小时，抽滤，用水洗涤，滤饼加入到120ml异丙醇中，在55℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌30分钟，抽滤，滤饼用冷的异丙醇洗涤，50℃真空干燥12小时，得到(e)-1-硝基-3-(4-(三氟甲基)苯乙烯基)苯，48.52g，收率94.0％，熔点175～176℃。1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:7.06(d,1h),7.15(d,1h),7.53(d,2h),7.69(d,2h),7.74(t,2h),7.92(d,1h),8.11(d,1h),8.43(s,1h).13c-nmr(125mhz,cdcl3)δ:123.62,124.42,124.67,125.45,127.87,127.90,129.14,130.50,131.91,135.09,136.35,139.21,147.55.lc-ms(esi,pos,ion)m/z:294[m+h].
1-3、(e)-3-(4-(三氟甲基)苯乙烯基)苯胺的合成：
在500ml反应瓶中加入乙醇140ml、水100ml和氯化铵(30.0g，0.561mol)，搅拌溶解后加入(e)-1-硝基-3-(4-(三氟甲基)苯乙烯基)苯(48.52g，0.165mol)，加入铁粉(16.2g，0.290mol)，加热至50℃，搅拌反应2小时，至反应完全，冷却至22℃，加入200ml四氢呋喃，室温搅拌1小时，通过硅藻土过滤，滤饼用四氢呋喃洗涤，滤液旋蒸至干，冷却至室温，加水200ml，室温搅拌1小时，抽滤，滤饼用石油醚洗涤，50℃真空干燥12小时，得到浅黄色固体(e)-3-(4-(三氟甲基)苯乙烯基)苯胺，38.49g，收率88.6％。1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:3.65(s,2h),6.39(d,1h),6.69(s,1h),6.90(d,1h),6.95(d,1h),6.99(d,1h),7.06(t,1h),7.53(d,2h),7.69(d,2h).13c-nmr(125mhz,cdcl3)δ:113.69,116.37,118.03,123.62,125.45,127.87,127.90,129.58,130.50,131.91,136.35,139.05,147.70.lc-ms(esi,pos,ion)m/z:264[m+h].
1-4、(e)-1-碘-3-(4-(三氟甲基)苯乙烯基)苯的合成：
在500ml反应瓶中加入60ml水和亚硝酸钠(7.02g，0.102mol)，搅拌溶解，冷却至0℃，将(e)-3-(4-(三氟甲基)苯乙烯基)苯胺(38.49g，0.146mol)溶于130ml冰醋酸，然后滴加到反应瓶中，滴加时间为0.5小时，滴加过程维持内温0℃，同时搅拌1小时，在0℃下滴加hcl溶液(浓盐酸11.2ml，水20ml),10分钟内滴完，保持温度搅拌1小时，tlc点板跟踪重氮盐生成反应(pe:ea＝1：1)。在0℃搅拌下加入80ml二氯甲烷；将碘化钾(20.7g，0.125mol)和碘(0.792g，0.0031mol)溶于60ml水，在0℃下滴加到体系中，搅拌2小时至反应完全。体系反应液导入到20％硫代硫酸钠溶液(200ml)和二氯甲烷(80ml)的混合物中，搅拌，分层，水相用冰冻的二氯甲烷萃取(2*80ml)，二氮甲烷相合并，滴加3mol/l氢氧化钠溶液0.35l，调节水相ph＝9～12，加入氨水20ml和水40ml，搅拌30分钟，分层，水相用二氯甲烷萃取(2*120ml)，有机相合并，旋蒸至干，柱色谱纯化，得到(e)-1-碘-3-(4-(三氟甲基)苯乙烯基)苯，35.77g，收率65.4％。1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:6.90(d,1h),6.95(d,1h),7.09(t,1h),7.52(d,1h),7.53(d,2h),7.61(d,1h),7.69(d,2h),7.89(s,1h).13c-nmr(125mhz,cdcl3)δ:95.66,123.62,125.45,127.87,127.90,129.85,130.50,130.98,131.91,136.35,137.77,139.09,140.44.lc-ms(esi,pos,ion)m/z:375[m+h].
1-5、(e)-2-((3-(4-(三氟甲基)苯乙烯基)苯基)硫基)喹啉的合成：
在500ml反应瓶中加入175mldmf和(e)-1-碘-3-(4-(三氟甲基)苯乙烯基)苯(35.77g，0.096mol)，氮气保护，加入[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(1.49g，0.0018mol)，碳酸铯(19.8g，0.061mol)和二氯甲烷2ml，加入喹啉-2-硫醇(0.102mol)，加热至80℃，反应16小时至反应完全，旋蒸除去dmf，冷却至室温，加入乙酸乙酯100ml，水150ml，搅拌40分钟，分出有机相，盐水洗，分层，有机相用硫酸钠干燥，过滤，旋蒸至干，快速柱色谱分离得到淡黄色(e)-2-((3-(4-(三氟甲基)苯乙烯基)苯基)硫基)喹啉，34.38g，收率88％，熔点：162～163℃。1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:6.90-6.95(m,2h),7.01(t,1h),7.16-7.31(m,3h),7.43(td,1h),7.53-7.74(m,8h),7.95(dd,1h).13c-nmr(125mhz,cdcl3)δ:121.23,122.47,123.62,125.22,125.45,126.7,127.56,127.83,127.87,127.9,128.59,129.24,130.5,130.54,131.14,131.91,134.24,136.35,137.29,138,150.79,159.13.lc-ms(esi,pos,ion)m/z:408[m+h]。
实施例2：(e)-2-((3-(4-(三氟甲基)苯乙烯基)苯基)硫基)-4-羟基喹啉的合成：
在500ml反应瓶中加入175mldmf和(e)-1-碘-3-(4-(三氟甲基)苯乙烯基)苯(35.77g，0.096mol)，氮气保护，加入[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(1.49g，0.0018mol)，碳酸铯(19.8g，0.061mol)和二氯甲烷2ml，加入4-羟基-喹啉-2-硫醇(0.102mol)，加热至80℃，反应16小时至反应完全，旋蒸除去dmf，冷却至室温，加入乙酸乙酯100ml，水150ml，搅拌40分钟，分出有机相，盐水洗，分层，有机相用硫酸钠干燥，过滤，旋蒸至干，快速柱色谱分离得到淡黄色(e)-2-((3-(4-(三氟甲基)苯乙烯基)苯基)硫基)-4-羟基喹啉，33.30g，收率82％。lc-ms(esi,pos,ion)m/z:424[m+h]。
实施例3：(e)-2-((3-(4-(三氟甲基)苯乙烯基)苯基)硫基)-4-氟-喹啉的合成：
在500ml反应瓶中加入175mldmf和(e)-1-碘-3-(4-(三氟甲基)苯乙烯基)苯(35.77g，0.096mol)，氮气保护，加入[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(1.49g，0.0018mol)，碳酸铯(19.8g，0.061mol)和二氯甲烷2ml，加入4-氟-喹啉-2-硫醇(0.102mol)，加热至80℃，反应16小时至反应完全，旋蒸除去dmf，冷却至室温，加入乙酸乙酯100ml，水150ml，搅拌40分钟，分出有机相，盐水洗，分层，有机相用硫酸钠干燥，过滤，旋蒸至干，快速柱色谱分离得到淡黄色(e)-2-((3-(4-(三氟甲基)苯乙烯基)苯基)硫基)-4-氟-喹啉，37.13g，收率91％。lc-ms(esi,pos,ion)m/z:426[m+h]。
实施例4：(e)-2-((3-(4-(三氟甲基)苯乙烯基)苯基)硫基)-4,5-二氟-喹啉的合成：
在500ml反应瓶中加入175mldmf和(e)-1-碘-3-(4-(三氟甲基)苯乙烯基)苯(35.77g，0.096mol)，氮气保护，加入[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(1.49g，0.0018mol)，碳酸铯(19.8g，0.061mol)和二氯甲烷2ml，加入4,5-二氟-喹啉-2-硫醇(0.102mol)，加热至80℃，反应16小时至反应完全，旋蒸除去dmf，冷却至室温，加入乙酸乙酯100ml，水150ml，搅拌40分钟，分出有机相，盐水洗，分层，有机相用硫酸钠干燥，过滤，旋蒸至干，快速柱色谱分离得到淡黄色(e)-2-((3-(4-(三氟甲基)苯乙烯基)苯基)硫基)-4,5-二氟-喹啉，39.13g，收率92％。lc-ms(esi,pos,ion)m/z:444[m+h]。
试验例1：化合物在大鼠突触体中对[3h]5-ht摄取的抑制作用
在37℃条件下，向缓冲液(6.2mmnacl，4.5mmkcl，2.25mmmgso4，1.08mmnah2po4，2.5mmnahco3，9.9mmglucose，9μmegta，45μmascorbicacid(ph7.4))，突触体(150μg)与0.1μci[3h]5-羟色胺形成的混合体系中，加入测试化合物或阳性药物或阴性对照，共孵育15分钟。
丙咪嗪作为抑制5-羟色胺摄取的标准阳性药物，在上述相同的混合体系中加入10μm丙咪嗪，阻断5-羟色胺摄取，于4℃条件下孵育15分钟，从而测得基础对照活性值。通过实验，测试不同浓度的丙咪嗪对大鼠大脑突触体的摄取抑制值，制作出抑制曲线。
孵育后的样本用96样细胞收集器(unifilter，packard)在真空条件下通过玻璃纤维滤膜(gf/b，packard)快速过滤，并在冰冷的孵育缓冲液中冲洗两次，从而消除游离的[3h]5-羟色胺。干燥滤膜，在闪烁计数器(topcount，packard)中，用闪烁液(microscint0，packard)计算残留的放射活性。实验结果以相对于对照组[3h]5-羟色胺摄取的抑制百分比表示。
大鼠突触体的sert转运体抑制作用由[3h]5-ht的浓度来衡量。受试化合物需要在浓度超过6log情况下，至少测试两次，数据经hill方程曲线进行非线性回归分析，得ic50值。结果参见表1。
表1本发明化合物在大鼠突触体中对[3h]5-ht摄取的抑制作用
实验结果显示，本发明化合物对[3h]5-ht再摄取具有较好的抑制活性，可以作为5-ht再摄取抑制剂进行更加深入的研究。
试验例2：h5-ht1a结合亲和力试验
在22℃条件下，向人hek-293细胞膜匀浆，36μg蛋白，0.3nm[3h]8-oh-dpat(perkin-elmer)和缓冲液(50mmtris-hcl(ph7.4)，10mmmgso4，0.5mmedta，2μg/mlaprotinine)形成的混合体系中，加入或不加入测试化合物，共孵育60分钟。
标准参照化合物为8-oh-dpat，在上述条件的混合体系中，加入10μm8-oh-dpat，用于测得非特异性结合值。通过不同实验测试系列浓度的8-oh-dpat的数据，获得竞争性曲线。
孵育后的样本用96样细胞收集器(unifilter，packard)在真空条件下通过预浸过0.3％pei的玻璃纤维滤膜(gf/b，packard)快速过滤，并使用冰冷的50mmtris-hcl反复冲洗几次。干燥滤膜，在闪烁计数器(topcount，packard)中，用闪烁液(microscint0，packard)计算残留的放射活性。实验结果以相对于对照组放射性配体特异性结合的抑制百分比表示。
[3h]8-oh-dpat(0.3nm)与人hek-293细胞中5-ht1a受体的结合试验通过膜的闪烁接近检测法来完成。受试化合物需要在浓度超过6log情况下，至少测试三次，数据经hill方程曲线进行非线性回归分析，得ic50值，再经chengprusoff方程式计算，得ki值。结果参见表2。
表2本发明化合物对5-ht1a受体的结合亲和力
实验结果显示，本发明化合物对5-ht1a受体显示出较强的结合亲和力，所述本发明化合物具有5-ht1a受体激动剂作用，可以作为5-ht1a受体激动剂进行药物开发。