本发明属于医药化学领域，具体涉及一类新的氘代苯甲酰胺类衍生物、制备方法及含有该氘代苯甲酰胺类衍生物的组合物，以及所述化合物或组合物作为制备组蛋白去乙酰化酶抑制剂类药物中的用途，特别是抗癌药物的用途。
背景技术：
人体染色体是由很多基本单位组成的，组蛋白就是其中之一，而基因的表达过程中起着决定性作用的就是组蛋白转录后的修饰作用，其修饰方法中最重要的就是乙酰化。很多研究都发现，肿瘤的发生与乙酰化失衡有关系，组蛋白去乙酰化酶在癌细胞中过量表达是导致乙酰化失衡的重要原因，所以要想抑制肿瘤增长可以先抑制hdac。最近几年，研究hdac越来越深入，尤其国内外已经把抗肿瘤药物的研究热点锁定在组蛋白去乙酰化酶的抑制剂。相比从前的抗肿瘤药物，hdac是一种全新的靶向抗肿瘤药物，在低细胞毒性上具有明显优势。世界上第一个hdaci药物是2006年美国fda批准上市的vorinostat，可以紧急治疗急性的皮肤t细胞淋巴瘤。另外天然产物fk228在2009年和2011年分别被批准上市及被批准用于t细胞淋巴瘤的治疗。
组蛋白去乙酰化酶(histonedeacetylase,hdac)是一类蛋白酶,对染色体的结构修饰和基因表达调控发挥着重要的作用。一般情况下,组蛋白的乙酰化有利于dna与组蛋白八聚体的解离，核小体结构松弛，从而使各种转录因子和协同转录因子能与dna结合位点特异性结合，激活基因的转录。在细胞核内，组蛋白乙酰化与组蛋白去乙酰化过程处于动态平衡，并由组蛋白乙酰化转移酶(histoneacetyltransferase,hat)和组蛋白去乙酰化酶(histonedeace-tylase,hdac)共同调控。hat将乙酰辅酶a的乙酰基转移到组蛋白氨基末端特定的赖氨酸残基上，hdac使组蛋白去乙酰化，与带负电荷的dna紧密结合，染色质致密卷曲，基因的转录受到抑制。
在癌细胞中,hdac的过度表达导致去乙酰化作用的增强，通过恢复组蛋白正电荷,从而增加dna与组蛋白之间的引力,使松弛的核小体变得十分紧密,不利于特定基因的表达,包括一些肿瘤抑制基因。组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histonedeacetylaseinhibitors，hdaci)则可通过提高染色质特定区域组蛋白乙酰化，从而调控细胞凋亡及分化相关蛋白的表达和稳定性，诱导细胞凋亡及分化，成为一类新的抗肿瘤药物。hdaci不仅对多种血液系统肿瘤和实体瘤具有良好的治疗作用，而且具有肿瘤细胞相对较高选择性和低毒的优点。
西达本胺是一种靶向治疗药物，它是组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其首个适应症为复发及难治性外周t细胞淋巴癌。
目前，西达本胺已被证实在结肠癌、肺癌、乳腺癌、肝癌及血癌中有着良好的抗肿瘤作用，明显改善了癌患的生活质量。但是临床试验中观察到的常见不良反应有：血液学不良反应，包括血小板计数减少、白细胞或中性粒细胞计数减少、血红蛋白降低；全身不良反应，包括乏力、发热；胃肠道不良反应，包括腹泻、恶心和呕吐；代谢及营养系统不良反应，包括食欲下降、低钾血症和低钙血症；以及其他不良反应，包括头晕、皮疹等。
减少药物不良反应的一个有效途径是用氢的同位素氘来修饰药物。
氢有三种同位素：氕(1h，hydrogen,protium),氘(2h，deuterium)和氚(3h，tritium)。其中氘(2h或d)是得到最广泛使用的同位素之一，它是自然界中存在的氢(1h，氕)的一种稳定同位素，无放射性，是由urey于1932首次在水中发现。氘的原子核是由一个种子和质子组成，而氢(氕)只有一个质子。氘在自然界中的含量大约为0.015％，目前大量的氘元素是从水中以氘代水的形式分离出来，其含量可达99.9％。氘代水又叫重水，是目前最经济而易得的氘源。
氘代药物是将药物分子中的氢元素(h)用氘(d)取代，由于氘原子的大小和形状与氢原子基本一致，氢被氘取代之后不会改变药物的选择性和生物化学活性，但是由于氘比氢重，形成的化学键断裂困难，因此对药物代谢会产生很大的影响，尤其是处于代谢位点时，能很好的提高药代效果并能显著减少不良反应。
因此，通过氘代提供一种能有效减少西达本胺不良反应的新化合物是必要而且可行的。
技术实现要素：
本发明的目的在于它是一种氘代苯甲酰胺衍生物组蛋白去乙酰化酶抑制剂，与西达本胺的药效相同，并且具有由于西达本胺的药代动力学性质，为合成新型组蛋白去乙酰化酶抑制剂提供新的化合物。
本发明提供的式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，x1～x8分别独立地选自h或者d，并且，x1、x2、x3、x4、x5、x6、x7、x8至少有一个选自d。
优选的，x5＝x6、x7＝x8。
式(i)所示的化合物选自如下结构：
及其药学上可接受的盐。
专利cn03139760报道了一种如下西达本胺的制备方法：
本发明化合物参考上述制备方法，提供如图1所示的制备方法：
化合物1选自如下结构：
其中，1e可以市售可得，1a和1d可以参考wo2018081211制备得到，1b可以参考wo20171333601制备得到，1c可以参考文献synlett(2004),(13),2319-2322。
化合物2选自如下结构：
其中，2b可以市售可得，2a的制备方法如下：
化合物4选自如下结构：
其中4b可以市售可得，4a参考wo2014062204制备得到。
本发明还提供一种式(i)化合物或其药学上可接受的盐在制备组蛋白去乙酰化酶抑制剂类药物中的用途。
进一步地，所述药物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的用途。
本发明还提供了一种药物组合物。
一种药物组合物，它是由上述化合物或其药学上可接受的盐为活性成分，加上药学上常用的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。
在其中一些实施方案中，本发明所述的药物组合物，其更进一步地包含其他抗肿瘤药物。
本发明式(i)所示化合物在保持原化合物良好抗癌活性的基础上，通过氘代修饰，使得化合物在血浆中的药代动力学性质更好，血药峰浓度高，有效血药浓度维持时间长，可以降低给药量；通过毒性试验，发现其毒副作用低，安全性良好。
前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面。这些方面及其他的方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。
本发明的详细说明
定义和一般术语
本发明将会把确定的具体化的内容所对应的文献详细列出，实施例都伴随有结构式和化学式的图解。本发明有预期地涵盖所有的选择余地、变体和同等物，这些可能如权利要求所定义的那样包含在现有发明领域。所属领域的技术人员将识别许多类似或等同于在此所描述的方法和物质，这些可以应用于本发明的实践中去。本发明绝非限于方法和物质的描述。有很多文献和相似的物质与本发明申请相区别或抵触，其中包括但绝不限于术语的定义，术语的用法，描述的技术，或如本发明申请所控制的范围。
本发明将应用以下定义除非其他方面表明。根据本发明的目的，化学元素根据元素周期表，cas版本和化学物理手册，75thed.，1994来定义。另外，有机化学一般原理见“organicchemistry”，thomassorrell，universitysciencebooks，sausalito：1999，和“march′sadvancedorganicchemistry”，michaelb.smith和jerrymarch，johnwiley&sons，newyork：2007，因此所有的内容都融合了参考文献。
本发明所述化合物的任何原子如未作特别说明，指的是其稳态的原子的同位素。除非有特别说明，当分子结构上的一个位点选为“h”或者“氢”时，该位点应该被理解为具有氢同位素的天然丰度。同样地，如未特别说明，当一个位点选为“d”或者“氘”时，该位点应该被理解为其氘同位素丰度至少是其天然丰度的3000倍(氘同位素的天然丰度为0.015％)。
本发明中“同位素富集因子”的意思是该同位素与其天然同位素的比例。
更优的，本发明中的氘代化合物的每一个氘代位点的氘原子的丰度至少是其天然丰度的3500倍(52.5％的氘原子富集)，更优的，至少是4500倍(67.5％的氘原子富集)，更优的，至少是5000倍(75％的氘原子富集)，更优的，至少是6000倍(90％的氘原子富集)，更优的，至少是6333倍(95％的氘原子富集)，更优的，至少是6466.7倍(97％的氘原子富集)，更优的，至少是6600倍(99％的氘原子富集)，更优的，至少是6633.3倍(99.5％的氘原子富集)。
术语“同位素异构体”指的是其结构上只有同位素不同而其他结构完全一致的不同分子。
术语“化合物”指的是除了只存在同位素差别但是具有相同化学结构的分子。
本发明还提供了一种所述化合物药学上可接受的盐。药学上可接受的盐包括无机酸盐和有机酸盐，无机酸盐包括亚硫酸氢盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、高氯酸盐，硼酸盐，重硫酸盐，半硫酸盐，烟酸盐，硝酸盐；有机酸如对甲苯磺酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、乙酸盐，草酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐、己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等等。
药学上可接受的盐还包括具有酸性基团如羧基的化合物通过与适当的碱包括碱金属，如锂、钠、钾；碱土金属氢氧化物，如钙、镁；及其他金属氢氧化物，如氢氧化钙、氢氧化锌；氨、有机胺，如吡啶、二环己胺、三丁胺、二乙胺、三乙胺、n,n-二甲基乙醇胺、三乙醇胺、葡甲胺、硫代吗啉、哌啶、吡咯；氨基酸如甘氨酸、赖氨酸等形成的盐。本发明也拟构思了任何所包含n的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的铵阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，c1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。
药物制剂可呈单位剂型，每个单位剂量含有预定量的活性成分。本公开内容的化合物的剂量水平介于约0.01毫克/千克(mg/kg)体重/天和约250毫克/千克体重/天之间，优选介于约0.05mg/kg体重/天和约100mg/kg体重/天之间，常常以单一疗法用于预防或治疗甲状腺癌。通常可按每天约1至约5次或者作为连续给予本公开内容的药物组合物。这类给药法可用作长期或短期疗法。与载体材料混合以制备单一剂型的活性成分的量将根据待治疗的疾病、疾病的严重程度、给药时间、给药途径、所用化合物的排泄速率、治疗时间和患者年龄、性别、体重和情况而改变。优选的单位剂型是含有本文上述活性成分的日剂量或分剂量或其适宜分数的单位剂型。可用显然低于化合物最佳剂量的小剂量开始治疗。此后，以较小的增量来加大剂量直到在这种情况下达到最佳效果。一般而言，最理想地给予化合物的浓度水平是通常可在抗病毒方面提供有效结果而又不至于引起任何有害或有毒的副作用。
当本公开内容的组合物包含本公开内容的化合物和一种或多种其他治疗药物或预防药物的组合时，化合物和另外的药物的剂量水平通常在单一疗法方案中，占正常给药剂量的约10-15％，更优选占正常给药剂量的约10％至80％。药物制剂适于通过任何合适的途径给药，例如通过口服(包括口腔或舌下)、直肠、鼻、局部(包括口腔、舌下或经皮)、阴道或胃肠外(包括皮下、皮内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内、静脉内或者真皮下注射或输注)途径。可按药剂学领域的任何已知方法制备这类制剂，例如通过将活性成分与载体或赋形剂混合。优选口服给药或注射给药。
适于口服给药的药物制剂按独立的单位提供，例如胶囊剂或片剂；散剂或颗粒剂；水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；可食用泡沫制剂或起泡制剂(whip)；或水包油乳液剂或油包水乳液剂。
通过制备如上所述的粉状混合物，并装填到成形的明胶壳内，来制备胶囊剂。在装填操作之前，可将助流剂和润滑剂(例如胶态二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固态聚乙二醇)加到粉状混合物中。还可加入当服下胶囊剂时将改进药物可利用性的崩解剂或增溶剂(例如琼脂、碳酸钙或碳酸钠)。
此外需要或必需时，也可将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺到混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然和合成树胶(例如阿拉伯树胶、西黄蓍胶或藻酸钠)、羧甲基纤维素、聚乙二醇等。用于这些剂型的润滑剂包括油酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但并不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、皂土、黄原胶等。例如，通过制成粉状混合物，制粒或预压片，加入润滑剂和崩解剂，压制成片，从而制成片剂。将适当粉碎的化合物与如上述所述的稀释剂或基料、任选与粘合剂(例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮)、溶解阻止剂(例如石蜡)、吸收加速剂(季盐)和/或吸收剂(例如皂土、高岭土或磷酸二钙)混合，来制备粉状混合物。可用粘合剂(例如糖浆、淀粉浆、阿拉伯胶浆(acadiamucilage)或纤维素材料或聚合材料溶液)润湿后加压过筛，将粉状混合物制粒。制粒的一个替代方法是，可将粉状混合物通过压片机，结果是将形成不佳的团块再击碎制成颗粒。可通过加入硬脂酸、硬脂酸盐，滑石粉或矿物油使颗粒润滑以防止粘到压片机的冲模上。然后将经润滑的混合物压制成片。本公开内容的化合物还可与自由流动的惰性载体混合，无需通过制粒或预压片步骤便可压制成片。可提供透明或不透明的由虫胶密封衣、糖衣或聚合材料衣和蜡质抛光衣(polishcoatingofwax)组成的保护性包衣材料。可将染料加到这些包衣材料中以区分不同的单位剂量。
口服液体制剂例如溶液剂、糖浆剂和酏剂可以剂量单位形式制备，从而给定量含有预定量的化合物。糖浆剂可通过将化合物溶于适当调味的水溶液中来制备，而酏剂可通过使用无毒溶媒来制备。还可加入增溶剂和乳化剂(例如乙氧基化异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚)、防腐剂、矫味添加剂(例如薄荷油或天然甜味剂或糖精或其他人造甜味剂)等。
如果适当的话，可将用于口服给药的剂量单位制剂微胶囊化。也可将制剂制成延时或持续释放，例如通过包衣或包埋在聚合物、蜡等微粒材料中。
式(i)化合物及其药学上可接受的盐还可以脂质体递药系统给予，例如小单层脂质体、大单层脂质体和多层脂质体。脂质体可由多种磷脂(例如胆固醇、十八烷基胺或磷脂酰胆碱)构成。
式(i)化合物及其药学上可接受的盐也可通过使用单克隆抗体作为单独的载体(化合物分子与之偶联)递药。化合物也可与作为可靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。这类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚或被棕榈酰残基取代的聚氧化乙烯聚赖氨酸。此外，化合物可与一类生物可降解的聚合物偶联，用于达到药物的控释，这类聚合物例如聚乳酸、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联共聚物或两亲性嵌段共聚物。
本发明使用的简称：
k2co3碳酸钾
pd(aco)2醋酸钯
dmfn,n-二甲基甲酰胺
n2氮气
thf四氢呋喃
cdin，n-羰基二咪唑
dcc二环己基碳二亚胺
dmso二甲基亚砜
附图说明
图1是氘代苯甲酰胺衍生物的合成流程。
具体实施方式
实施例1
101的合成：
步骤1:化合物3的合成
将化合物1b(1.57g,10mmol)、2b(0.86g，10mmol)、k2co3(1.66g，12mmol)、pd(aco)2(0.1g)加入到dmf(40ml)中，n2置换，加热至130℃，搅拌反应4h，点板监控反应完全，减压浓缩除去dmf，冷却至室温，加入naoh水溶液(naoh:0.8g，水：20ml),再加入乙醇(10ml),加热至70℃，搅拌反应2h,点板监控反应完全，冷却至室温，过滤，往滤液中滴加浓盐酸至ph＝7,有白色固体析出，过滤，用少量冷的无水乙醇洗涤滤饼，干燥，得到白色固体化合物3(1.26g，收率84.6％)。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)：δppm10.90(s,1h),9.12(s,1h),8.36(d,1h),7.78(d,1h),7.65(d，1h)，6.37(d,1h)。
步骤2：化合物5的合成
将化合物3(1.25g,8.3mmol)加入到无水thf(20ml)中，冷却至10℃，加入cdi(1.34g,8.3mmol),搅拌反应1h,再加入溶于1nnaoh水溶液(10ml)的化合物4(1.25g,8.3mmol)，室温反应6h,点板监控反应完全，减压浓缩除去thf，往剩余物中加入水(15ml)，用浓盐酸调节ph＝6.8,析出白色固体，冷却至2～4℃过夜，然后过滤，滤饼用冰水洗涤，干燥，得到化合物5(1.87g，收率79.8％)。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)：δppm11.27(s,1h),8.47(s,1h),8.15(dd,2h),7.59(d,1h),7.52(d,1h),7.39(d,1h),7.18(dd，2h)，6.38(d,1h),5.74(s,1h),4.61(s,2h)。
步骤3：化合物101的合成
将化合物5(1.85g,6.4mmol)和4-氟-1,2-苯二胺(0.8g,6.4mmol)加入到1,4-二氧六环(25ml)中，再加入dcc(1.34g,6.5mmol),室温搅拌反应10h,有白色固体析出，点板监控反应完全，过滤除去不溶物，滤液减压浓缩，剩余物用乙醇结晶，得到目标化合物101(1.67g，67％)。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)：δppm9.58(brs,1h),8.75(brs,1h),7.53(m,5h),7.32(m,4h),7.02(t,1h),6.77(m,2h),6.62(t,1h),4.93(brs,2h),4.41(d,2h)。
esi/ms：m/z＝392(m+h)+。
实施例2
102的合成
步骤1～3分别参考101的合成步骤，制得102。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)：δppm9.57(brs,1h),8.74(brs,1h),8.24(s,1h),7.51(m,5h),7.33(m,3h),7.01(t,1h),6.77(m,2h),6.61(t,1h),4.94(brs,2h),4.40(d,2h)。
esi/ms：m/z＝392(m+h)+。
实施例3
103的合成
步骤1～3分别参考101的合成步骤，制得103。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)：δppm9.57(brs,1h),8.75(brs,1h),8.26(d,1h),7.50(m,5h),7.32(m,3h),7.02(t,1h),6.77(m,2h),6.62(t,1h),4.93(brs,2h),4.41(d,2h)。
esi/ms：m/z＝392(m+h)+。
实施例4
104的合成
步骤1～3分别参考101的合成步骤，制得104。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)：δppm9.57(brs,1h),8.75(brs,1h),7.51(m,5h),7.02(t,1h),6.76(m,2h),6.61(t,1h),4.94(brs,2h),4.41(d,2h)。
esi/ms：m/z＝395(m+h)+。
实施例5
105的合成
步骤1～3分别参考101的合成步骤，制得105。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)：δppm9.57(brs,1h),8.76(brs,1h),7.50(m,5h),7.33(m,4h),6.74(m,2h),4.92(brs,2h),4.40(d,2h)。
esi/ms：m/z＝393(m+h)+。
实施例6
106的合成
步骤1～3分别参考101的合成步骤，制得106。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)：δppm9.57(brs,1h),8.76(brs,1h),7.50(m,5h),7.33(m,5h),6.74(m,2h),6.23(d,1h),4.92(brs,2h)。
esi/ms：m/z＝393(m+h)+。
实施例7
201的合成
步骤1～3分别参考101的合成步骤，制得201。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)：δppm9.56(brs,1h),8.75(brs,1h),7.51(m,5h),7.34(m,4h),4.91(brs,2h),4.40(s,2h)。
esi/ms：m/z＝394(m+h)+。
实施例8
202的合成
步骤1～3分别参考101的合成步骤，制得202。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)：δppm9.56(brs,1h),8.76(brs,1h),7.52(m,5h),7.35(m,4h),4.92(brs,2h),4.41(s,2h)。
esi/ms：m/z＝394(m+h)+。
实施例9
203的合成
步骤1～3分别参考101的合成步骤，制得203。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)：δppm9.55(brs,1h),8.74(brs,1h),7.51(m,5h),7.36(m,4h),4.92(brs,2h),4.40(s,2h)。
esi/ms：m/z＝394(m+h)+。
实施例10
204的合成
步骤1～3分别参考101的合成步骤，制得204。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)：δppm9.56(brs,1h),8.77(brs,1h),7.52(m,3h),7.36(m,2h),7.04(d,2h),4.93(brs,2h),4.40(s,2h)。
esi/ms：m/z＝397(m+h)+。
实施例11
205的合成
步骤1～3分别参考101的合成步骤，制得205。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)：δppm9.56(brs,1h),8.77(brs,1h),8.04(s,1h),7.52(m,5h),7.36(m,4h),7.04(d,2h),4.93(brs,2h)。
esi/ms：m/z＝397(m+h)+。
实施例12
206的合成
步骤1～3分别参考101的合成步骤，制得206。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)：δppm9.56(brs,1h),8.77(brs,1h),8.04(s,1h),7.96(s,1h),7.52(m,4h),7.36(m,4h),7.04(d,2h),4.93(brs,2h)。
esi/ms：m/z＝394(m+h)+。
实施例13
207的合成
步骤1～3分别参考101的合成步骤，制得207。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)：δppm9.56(brs,1h),8.77(brs,1h),8.04(s,1h),7.96(d,1h),7.52(m,4h),7.36(m,4h),7.04(d,2h),4.93(brs,2h)。
esi/ms：m/z＝394(m+h)+。
实施例14
208的合成
步骤1～3分别参考101的合成步骤，制得208。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)：δppm9.56(brs,1h),8.77(brs,1h),7.52(m,4h),7.36(m,3h),7.04(d,2h),4.93(brs,2h)。
esi/ms：m/z＝397(m+h)+。
实施例15
301的合成
步骤1～3分别参考101的合成步骤，制得301。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)：δppm9.56(brs,1h),8.77(brs,1h),7.52(m,4h),7.36(m,3h),7.04(d,2h),4.93(brs,2h)。
esi/ms：m/z＝396(m+h)+。
实施例16
302的合成
步骤1～3分别参考101的合成步骤，制得302。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)：δppm9.56(brs,1h),8.77(brs,1h),8.04(s,1h),7.52(m,3h),7.36(m,3h),7.04(d,2h),4.93(brs,2h)。
esi/ms：m/z＝396(m+h)+。
实施例17
303的合成
步骤1～3分别参考101的合成步骤，制得303。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)：δppm9.56(brs,1h),8.77(brs,1h),8.04(d,1h),7.52(m,3h),7.36(m,3h),7.04(d,2h),4.93(brs,2h)。
esi/ms：m/z＝396(m+h)+。
实施例18
304的合成
步骤1～3分别参考101的合成步骤，制得304。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)：δppm9.56(brs,1h),8.77(brs,1h),7.52(m,3h),7.36(m,2h),7.04(d,2h),4.93(brs,2h)。
esi/ms：m/z＝399(m+h)+。
实施例19：
大鼠药代动力学试验
为了对新设计和合成的化合物进行全面的了解，我们对化合物101、201和化合物304的进行了药代动力学实验。另外，为了证明新设计的化合物比西达本胺(chidamide)在某些特征方面有所改进，我们将西达本胺也进行了药代参数的测试，并把它作为对比参照物。
化合物101、201、304和西达本胺首先被溶解在5％的dmso，10％cremophorelp，和85％的盐水溶液中制成2毫克/升的溶液，此溶液可以被用来对动物进行静脉注射或者口服。本实验用雄性spraquedawley大鼠，重量为190克至215克。动脉注射的用药剂量为4毫克/公斤；而口服的剂量是15毫克/公斤。让动物进药后，通过颈静脉在不同的时间点(0，0.25，0.5，1，2，4，6，8，24小时)来抽取血液样品，每个数据点采用三个不同的大鼠的平均值获得。在分析和测试之前，所有的样品和化合物配料都储存在摄氏负二十度的冰箱中，化合物在血浆中的浓度通过仪器hplc(shimadzu)和ms/ms(api3000)来测定。
血浆的处理方法如下：0.05毫升血浆被放至在试管中，加入250微升is溶液(10纳克/毫升，喹硫平)，经过1分钟涡旋和5分钟离心处理，2微升的上层清液被注入lc/ms/ms仪器中。
表1列举了西达本胺和化合物101、201和304在大鼠上通过静脉注射后所得到的一系列药代数据，表2收集了西达本胺，化合物101、201和304在大鼠通过口服后所得到的一系列药代数据。
表-1：药代动力学参数比较(动物：鼠；进药方法：静脉注射；剂量：4毫克/公斤)
auc：血药时曲线下面积；
t1/2：血药消除半衰期；
tmax：药峰时间，是指单次进药后血药浓度达到峰值时所需时间；
cmax：药峰浓度，是指血药的最高浓度；
cl：血药清除率。
表-2：药代动力学参数比较(动物：鼠；进药方法：口服；剂量：15毫克/公斤)
auc：血药时曲线下面积；
t1/2：血药消除半衰期；
tmax：药峰时间，是指单次进药后血药浓度达到峰值时所需时间；
cmax：药峰浓度，是指血药的最高浓度；
f：生物利用率。
从表1的数据中可知，用同样剂量的化合物通过静脉注射入大鼠后，化合物201、304的血药时曲线下面积(auc)明显比西达本胺要高；化合物101的血药消除半衰期与西达本胺差不多，但201、304的血药消除半衰期比西达本胺明显要高；另外，化合物201、304的药峰浓度比西达本胺要高得多，而其血药清除率要比西达本胺低得多。
用口服对大鼠进行实验得出了表3的一组药代动力学数据，从表格中可以得出下列结论：化合物100、101、103的血药时曲线下面积是西达本胺的1-1.6倍；化合物201、304的血药消除半衰期比西达本胺长；药峰时间在四个化合物基本没有太大区别；化合物201、304的药峰浓度是西达本胺的1.38、1.89倍；另外，化合物201、304的生物利用率分别是西达本胺的1.36、1.66倍。
由上可见，本发明化合物在动物体内具有更好的药物动力学参数，因而具有更好的药效学和治疗效果。
实施例20：
药物组合物
化合物30410g
淀粉50g
微晶纤维素25g
按常规方法，将上述物质混合均匀后装入普通明胶胶囊，制得1000颗胶囊。