本发明涉及一种药物的合成方法，尤其涉及一种n,n-二苄基乙二胺二乙酸盐的制备方法。
背景技术：
n,n-二苄基乙二胺二乙酸盐(简称dbed)主要作为医药中间体,应用于生产长效青霉素g、长效青霉素v、长效氨苄西林、长效头孢类药物及其它药物。王任明等人的《n,n-二苄基乙二胺二乙酸盐的合成研究》，江西化工，2002（2）记载有以氯化苄、乙二胺、氢氧化钠为原料合成n,n-二苄基乙二胺,再用乙酸成盐得到n,n-二苄基乙二胺二乙酸盐。该方法收率较低,有较高的单苄基乙二胺、三苄基乙二胺、四苄基乙二胺副产物。中国专利201010300046.7记载有通过苯甲醛、乙二胺为原料合成n,n-二亚苄基乙二胺,然后在催化剂催化下加氢得到n,n-二苄基乙二胺,再与乙酸成盐得到n,n-二苄基乙二胺二乙酸盐。该法要使用高压釜加氢,条件苛刻,而且长时间加热,成本较高。本研究在第二条路线的基础上改进了n,n-'二亚苄基乙二胺还原成n,n-'二苄基乙二胺的方法。
技术实现要素：
针对现有技术存在的不足之处，本发明的目的在于提供一种n,n-二苄基乙二胺二乙酸盐的制备方法，本发明通过二乙酰基二苄基乙二胺为原料经过盐酸、调节ph值、两次甲苯萃取、乙酸乙酯溶解并加入冰醋酸反应得到二苄基乙二胺二乙酸盐初品，然后干燥即可得到二苄基乙二胺二乙酸盐，提高了反应的安全性,降低了反应成本，二苄基乙二胺二乙酸盐的收率也提高到93%以上。
本发明的目的通过下述技术方案实现：
一种n,n-二苄基乙二胺二乙酸盐的制备方法，其方法步骤如下：
s1、将50重量份的二乙酰基二苄基乙二胺物料加入三口瓶中，向三口瓶加入浓度为30%～31%的浓盐酸80～120重量份，然后对三口瓶缓慢升温至72～76℃，升温后反应5小时，再用冷却水将三口瓶降温至0～3℃，再过滤得到36.0～37.5重量份的化合物b；
s2、将步骤s1中得到的36.0～37.5重量份的化合物b加入200重量份的水充分溶解，在10～20℃温度条件下滴加浓度为97.5%～98.5%的氢氧化钠溶液5.2～5.6重量份，调节ph值至8～9；ph值调节完毕后，加入50重量份的甲苯进行第一次萃取、分层处理；待第一次萃取、分层处理完毕后，接着再加入50重量份的甲苯进行第二次萃取、分层处理，并得到化合物c与甲苯混合物有机相；
s3、将步骤s2得到的化合物c与甲苯混合物有机相加入三口瓶中并减压蒸馏至无馏分时，然后冷却至30℃，再加入200重量份的乙酸乙酯溶解后并升温至60℃，接着滴加20重量份的冰醋酸，滴加完毕后保温反应0.9～1.1小时；然后缓慢降温至5℃，过滤得到49.3～49.7重量份的二苄基乙二胺二乙酸盐湿品,在40～45℃温度下干燥最终得到47.0～49.0重量份的二苄基乙二胺二乙酸盐。
本发明优选的第一种n,n-二苄基乙二胺二乙酸盐的制备实施方法，其方法步骤如下：
s1、将50重量份的二乙酰基二苄基乙二胺物料加入三口瓶中，向三口瓶加入浓度为30%～31%的浓盐酸100重量份，然后对三口瓶缓慢升温至74℃，升温后反应5小时，再用冷却水将三口瓶降温至3℃，再过滤得到37.3重量份的化合物b；
s2、将步骤s1中得到的37.3重量份的化合物b加入200重量份的水充分溶解，在15℃温度条件下滴加浓度为97.5%～98.5%的氢氧化钠溶液5.4重量份，并调节ph值至8～9；ph值调节完毕后，加入50重量份的甲苯进行第一次萃取、分层处理；待第一次萃取、分层处理完毕后，接着再加入50重量份的甲苯进行第二次萃取、分层处理，并得到化合物c与甲苯混合物有机相；
s3、将步骤s2得到的化合物c与甲苯混合物有机相加入三口瓶中并减压蒸馏至无馏分时，然后冷却至30℃，再加入200重量份的乙酸乙酯溶解后并升温至60℃，接着滴加20重量份的冰醋酸，滴加完毕后保温反应0.9小时；然后缓慢降温至5℃，过滤得到49.5重量份的二苄基乙二胺二乙酸盐湿品,在43℃温度下干燥最终得到48.0重量份的二苄基乙二胺二乙酸盐。
本发明优选的第二种n,n-二苄基乙二胺二乙酸盐的制备实施方法，其方法步骤如下：
s1、将50重量份的二乙酰基二苄基乙二胺物料加入三口瓶中，向三口瓶加入浓度为30%～31%的浓盐酸120重量份，然后对三口瓶缓慢升温至76℃，升温后反应5小时，再用冷却水将三口瓶降温至1.5℃，再过滤得到37.3重量份的化合物b；
s2、将步骤s1中得到的37.3重量份的化合物b加入200重量份的水充分溶解，在20℃温度条件下滴加浓度为97.5%～98.5%的氢氧化钠溶液5.4重量份，并调节ph值至8～9；ph值调节完毕后，加入50重量份的甲苯进行第一次萃取、分层处理；待第一次萃取、分层处理完毕后，接着再加入50重量份的甲苯进行第二次萃取、分层处理，并得到化合物c与甲苯混合物有机相；
s3、将步骤s2得到的化合物c与甲苯混合物有机相加入三口瓶中并减压蒸馏至无馏分时，然后冷却至30℃，再加入200重量份的乙酸乙酯溶解后并升温至60℃，接着滴加20重量份的冰醋酸，滴加完毕后保温反应1.0小时；然后缓慢降温至5℃，过滤得到49.5重量份的二苄基乙二胺二乙酸盐湿品,在45℃温度下干燥最终得到49.0重量份的二苄基乙二胺二乙酸盐。
本发明优选的第三种n,n-二苄基乙二胺二乙酸盐的制备实施方法，其方法步骤如下：
s1、将50重量份的二乙酰基二苄基乙二胺物料加入三口瓶中，向三口瓶加入浓度为30%～31%的浓盐酸80重量份，然后对三口瓶缓慢升温至72℃，升温后反应5小时，再用冷却水将三口瓶降温至0.5℃，再过滤得到36重量份的化合物b；
s2、将步骤s1中得到的36重量份的化合物b加入200重量份的水充分溶解，在10℃温度条件下滴加浓度为97.5%～98.5%的氢氧化钠溶液5.4重量份，并调节ph值至8～9；ph值调节完毕后，加入50重量份的甲苯进行第一次萃取、分层处理；待第一次萃取、分层处理完毕后，接着再加入50重量份的甲苯进行第二次萃取、分层处理，并得到化合物c与甲苯混合物有机相；
s3、将步骤s2得到的化合物c与甲苯混合物有机相加入三口瓶中并减压蒸馏至无馏分时，然后冷却至30℃，再加入200重量份的乙酸乙酯溶解后并升温至60℃，接着滴加20重量份的冰醋酸，滴加完毕后保温反应1.1小时；然后缓慢降温至5℃，过滤得到49.5重量份的二苄基乙二胺二乙酸盐湿品,在40℃温度下干燥最终得到47.0重量份的二苄基乙二胺二乙酸盐。
作为优选，所述步骤s3中的冰醋酸浓度为98%。
本发明的重量份采用克或千克。
本发明所述试剂均采用市售的常规试剂。
本发明所述的百分比浓度（溶液浓度）均为重量百分比浓度。
本发明较现有技术相比，具有以下优点及有益效果：
本发明通过二乙酰基二苄基乙二胺为原料经过盐酸、调节ph值、两次甲苯萃取、乙酸乙酯溶解并加入冰醋酸反应得到二苄基乙二胺二乙酸盐初品，然后干燥即可得到二苄基乙二胺二乙酸盐，提高了反应的安全性,降低了反应成本，二苄基乙二胺二乙酸盐的收率也提高到93%以上。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步地详细说明。
实施例
一种n,n-二苄基乙二胺二乙酸盐的制备方法，其方法步骤如下：
s1、将50重量份的二乙酰基二苄基乙二胺物料加入三口瓶中，向三口瓶加入浓度为30%～31%的浓盐酸80～120重量份，然后对三口瓶缓慢升温至72～76℃，升温后反应5小时，再用冷却水将三口瓶降温至0～3℃，再过滤得到36.0～37.5重量份的化合物b；
s2、将步骤s1中得到的36.0～37.5重量份的化合物b加入200重量份的水充分溶解，在10～20℃温度条件下滴加浓度为97.5%～98.5%的氢氧化钠溶液5.2～5.6重量份，调节ph值至8～9；ph值调节完毕后，加入50重量份的甲苯进行第一次萃取、分层处理；待第一次萃取、分层处理完毕后，接着再加入50重量份的甲苯进行第二次萃取、分层处理，并得到化合物c与甲苯混合物有机相；
s3、将步骤s2得到的化合物c与甲苯混合物有机相加入三口瓶中并减压蒸馏至无馏分时，然后冷却至30℃，再加入200重量份的乙酸乙酯溶解后并升温至60℃，接着滴加20重量份的冰醋酸，滴加完毕后保温反应0.9～1.1小时；然后缓慢降温至5℃，过滤得到49.3～49.7重量份的二苄基乙二胺二乙酸盐湿品（即含有水分的化合物d）,在40～45℃温度下干燥最终得到47.0～49.0重量份的二苄基乙二胺二乙酸盐（即化合物d）。本发明得到的二苄基乙二胺二乙酸盐为白色结晶性粉末或白色针状结晶，经检验符合二苄基乙二胺二乙酸盐质量标准，并且二苄基乙二胺二乙酸盐的收率达到93%以上。
实施例一
一种n,n-二苄基乙二胺二乙酸盐的制备方法，其方法步骤如下：
s1、将50g的二乙酰基二苄基乙二胺物料加入1000ml三口瓶中，向三口瓶加入浓度为30%～31%的浓盐酸100g，然后对三口瓶缓慢升温至74℃，升温后反应5小时，再用冷却水将三口瓶降温至3℃，再过滤得到37.3g的化合物b；
s2、将步骤s1中得到的37.3g的化合物b加入200g的水充分溶解，在15℃温度条件下滴加浓度为97.5%～98.5%的氢氧化钠溶液5.4g，并调节ph值至8.5；ph值调节完毕后，加入50g的甲苯进行第一次萃取、分层处理；待第一次萃取、分层处理完毕后，接着再加入50g的甲苯进行第二次萃取、分层处理，并得到化合物c与甲苯混合物有机相，化合物c与化合物b为同一种化学物质；
s3、将步骤s2得到的化合物c与甲苯混合物有机相加入三口瓶中并减压蒸馏至无馏分时，然后冷却至30℃，再加入200g的乙酸乙酯溶解后并升温至60℃，接着滴加20g的冰醋酸，冰醋酸浓度为98%，滴加完毕后保温反应0.9小时；然后缓慢降温至5℃，过滤得到49.5g的二苄基乙二胺二乙酸盐湿品（即含有水分的化合物d）,在43℃温度下干燥最终得到48.0g的二苄基乙二胺二乙酸盐（即化合物d）。本实施例得到的二苄基乙二胺二乙酸盐为白色结晶性粉末或白色针状结晶，对本实施例得到的二苄基乙二胺二乙酸盐进行如下成分检验，见下表：
经检验符合二苄基乙二胺二乙酸盐质量标准，并且二苄基乙二胺二乙酸盐的收率达到95%，含量为99.78%。
实施例二
一种n,n-二苄基乙二胺二乙酸盐的制备方法，其方法步骤如下：
s1、将50g的二乙酰基二苄基乙二胺物料加入三口瓶中，向三口瓶加入浓度为30%～31%的浓盐酸120g，然后对三口瓶缓慢升温至76℃，升温后反应5小时，再用冷却水将三口瓶降温至1.5℃，再过滤得到37.3g的化合物b；
s2、将步骤s1中得到的37.3g的化合物b加入200g的水充分溶解，在20℃温度条件下滴加浓度为97.5%～98.5%的氢氧化钠溶液5.4g，并调节ph值至9；ph值调节完毕后，加入50g的甲苯进行第一次萃取、分层处理；待第一次萃取、分层处理完毕后，接着再加入50g的甲苯进行第二次萃取、分层处理，并得到化合物c与甲苯混合物有机相；
s3、将步骤s2得到的化合物c与甲苯混合物有机相加入三口瓶中并减压蒸馏至无馏分时，然后冷却至30℃，再加入200g的乙酸乙酯溶解后并升温至60℃，接着滴加20g的冰醋酸，冰醋酸浓度为98%，滴加完毕后保温反应1.0小时；然后缓慢降温至5℃，过滤得到49.5g的二苄基乙二胺二乙酸盐湿品（即含有水分的化合物d）,在45℃温度下干燥最终得到49.0g的二苄基乙二胺二乙酸盐（即化合物d）。
本实施例得到的二苄基乙二胺二乙酸盐为白色结晶性粉末或白色针状结晶，对本实施例得到的二苄基乙二胺二乙酸盐进行如下成分检验，见下表：
经检验符合二苄基乙二胺二乙酸盐质量标准，并且二苄基乙二胺二乙酸盐的收率达到96.91%，含量为99.94%。
实施例三
一种n,n-二苄基乙二胺二乙酸盐的制备方法，其方法步骤如下：
s1、将50g的二乙酰基二苄基乙二胺物料加入三口瓶中，向三口瓶加入浓度为30%～31%的浓盐酸80g，然后对三口瓶缓慢升温至72℃，升温后反应5小时，再用冷却水将三口瓶降温至0.5℃，再过滤得到36g的化合物b；
s2、将步骤s1中得到的36g的化合物b加入200g的水充分溶解，在10℃温度条件下滴加浓度为97.5%～98.5%的氢氧化钠溶液5.4g，并调节ph值至8；ph值调节完毕后，加入50g的甲苯进行第一次萃取、分层处理；待第一次萃取、分层处理完毕后，接着再加入50g的甲苯进行第二次萃取、分层处理，并得到化合物c与甲苯混合物有机相；
s3、将步骤s2得到的化合物c与甲苯混合物有机相加入三口瓶中并减压蒸馏至无馏分时，然后冷却至30℃，再加入200g的乙酸乙酯溶解后并升温至60℃，接着滴加20g的冰醋酸，冰醋酸浓度为98%，滴加完毕后保温反应1.1小时；然后缓慢降温至5℃，过滤得到49.5g的二苄基乙二胺二乙酸盐湿品（即含有水分的化合物d）,在40℃温度下干燥最终得到47.0g的二苄基乙二胺二乙酸盐（即化合物d）。
本实施例得到的二苄基乙二胺二乙酸盐为白色结晶性粉末或白色针状结晶，对本实施例得到的二苄基乙二胺二乙酸盐进行如下成分检验，见下表：
经检验符合二苄基乙二胺二乙酸盐质量标准，并且二苄基乙二胺二乙酸盐的收率达到93%，含量为99.84%。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。