多步合成2-苄基-1,5-二氢苯并[e][1,4]氧氮杂卓的方法与流程

文档序号:15885686发布日期:2018-11-09 18:50

本发明属于药物合成技术领域,具体涉及一种多步合成(E)-2-亚苄基-1,2,3,5-四氢苯并[e][1,4]氧氮杂卓和2-苄基-1,5-二氢苯并[e][1,4]氧氮杂卓的方法。



背景技术:

含1,4-苯并恶嗪衍生物的有机化合物近年来在化学和医学研究中引起了广泛的关注,这可能是由于其药理作用的多样性,特别是含N/O杂环化合物,并且它的一些衍生物显示了广泛的生物活性如抗癌、抗结核、抗高血压、抗风湿、5-羟色胺-3(5-HT3)受体拮抗剂、神经保护性抗氧化剂等。

因此,1,4-苯并恶嗪在药物发现过程中是一种高特效的骨架,用于开发潜在的抗结核药物。考虑到其药用价值,在过去的几十年中已经报道了3,4-二氢-1,4-苯并氧氮杂卓的几种合成策略及方法。然而,这些方法对分子多样性的产生有一定的局限性。尽管有许多报道关于2H-1,4-苯并氧氮杂卓的合成,但很少有立体选择性合成(E)-2-亚苄基-1,2,3,5-四氢苯并[e][1,4]氧氮杂卓和2-苄基-1,5-二氢苯并[e][1,4]氧氮杂卓的方法。



技术实现要素:

本发明提供一种操作简便稳定、收率较高、环境友好、路线相对合理的合成(E)-2-亚苄基-1,2,3,5-四氢苯并[e][1,4]氧氮杂卓及2-苄基-1,5-二氢苯并[e][1,4]氧氮杂卓的方法。

本发明提供的制备方法,从邻硝基苄醇出发,经过五步或六步完成。

路线一、五步反应,其反应方程式如下:

本发明的技术方案的实现,其特征在于,包括步骤如下:

第一步:2-(丙炔基氧基甲基)硝基苯(4)的合成

方法一、将邻硝基苄醇3、炔丙基溴成醚反应得到2-(丙炔基氧基甲基)硝基苯。其中所用试剂为氢化钠或甲基格氏试剂,选用的溶剂为四氢呋喃,其中反应温度选自-20℃至25℃。

该方法中采用氢化钠方法,加入1-2当量,在常见反应溶剂THF、DMSO、DMF中,反应收率20-30%。采用甲基格氏试剂时,在-20℃至0℃反应,收率提高至65-70%。

然而,采用邻硝基苄醇3、1-1.2当量碳酸钾和1-1.2当量炔丙基溴在丙酮中回流反应时,无产物生成。

方法二、将邻硝基苄醇3、丙炔醇、三苯基磷和偶氮二甲酸酯无水无氧条件下成醚得到2-(丙炔基氧基甲基)硝基苯。选用的溶剂为二氯甲烷或甲苯,其中反应温度选自20℃至25℃。本方法反应条件较温和,分离收率在90%以上。

进一步地,在上述技术方案中,第一步反应中,邻硝基苯甲醇3与炔丙基溴摩尔比例为1:1.5-1.6;所述邻硝基苯甲醇3与炔丙醇摩尔比例为1:1.2-1.3。

进一步地,在上述技术方案中,第一步反应中,邻硝基苯甲醇3与炔丙基溴成醚用到1-2当量甲基格氏试剂。优选当量为加入原料3当量1.2-1.5倍。

进一步地,在上述技术方案中,第一步反应中,邻硝基苯甲醇、三苯基磷与偶氮二甲酸酯摩尔比选自1:1-2:1-2。同时三苯基磷与偶氮二甲酸酯两者为等摩尔比。

进一步地,在上述技术方案中,第一步反应中,偶氮二甲酸酯选自偶氮二甲酸乙酯(简称DEAD)或偶氮二甲酸异丙酯(简称DIAD)。

第二步:2-(丙炔基氧基甲基)-苯胺(5)的合成

方法一、原料4在铁粉/醋酸/乙醇体系中回流反应得到2-(丙炔基氧基甲基)-苯胺5。

其中,铁粉经过活化后使用,加入量为原料4的2-5当量,优选当量为4-4.5当量。

方法二、原料4在NiCl2(dppp)/四羟基二硼/有机碱/乙醇体系中回流反应得到2-(丙炔基氧基甲基)-苯胺5。

其中,其中有机碱选自三乙胺或二异丙基乙基胺;NiCl2(dppp)、四羟基二硼、有机碱当量比为0.01-0.03:2-3:2.5-4。

本步两种方法原料可以完全转化,分离收率在85%以上,TLC检测反应过程时会检测到经过部分还原的中间产物。两种方案中,从废固处理角度,优选方法二。

第三步:2-[(3-苯基-2-炔氧基)甲基]-苯胺(6)的合成

2-(丙炔基氧基甲基)-苯胺5与碘苯、在钯催化剂和碘化亚铜催化下,三乙胺条件下经过Sonogashira偶联得到2-[(3-苯基-2-炔氧基)甲基]-苯胺6。其中溶剂为三乙胺,钯催化剂选自Pd(PPh3)2Cl2,与CuI加入量分别对应为原料当量的1.5-2.5%和3-5%,且两者保持比例为1:2。

进一步地,在上述技术方案中,第三步反应中,2-(丙炔基氧基甲基)-苯胺5与Pd(PPh3)2Cl2、碘苯、三乙胺、碘化亚酮的摩尔比例为1:0.025-0.03:1.05-1.2:1.5-1.7:0.05-0.08。

第四步:2-[(3-苯基-2-炔氧基)甲基]-PG苯胺(7)的合成

在胺基上引入PG(保护基)包括:Ac(乙酰基)、Bz(苯甲酰基)、Ts(对甲苯磺酰基)。

在有机碱存在下,2-[(3-苯基-2-炔氧基)甲基]-苯胺6与氨基保护试剂,反应后得到相应保护产物2-[(3-苯基-2-炔氧基)甲基]-PG苯胺7。其中反应温度选自-10℃至25℃,选用的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷。

氨基保护试剂选自:乙酰氯、醋酸酐、苯甲酰氯或对甲苯磺酰氯。有机碱选自三乙胺或吡啶,优选三乙胺。

进一步地,在上述技术方案中,第四步反应中,2-[(3-苯基-2-炔氧基)甲基]-苯胺6、氨基保护试剂与有机碱当量比为1:1-1.5:1.1-1.6。

本步反应分离收率通常在83-95%之间。

第五步:(E)-2-亚苄基-1,2,3,5-四氢苯并[e][1,4]氧氮杂卓(1)和2-苄基-1,5-二氢苯并[e][1,4]氧氮杂卓(2)的合成

2-[(3-苯基-2-炔氧基)甲基]-PG苯胺7与四丁基碘化铵或四丁基溴化铵、溴化亚铜或溴化亚铜-二甲硫醚、碳酸铯先关环生成对应的中间产物N-PG-(E)-2-亚苄基-1,2,3,5-四氢苯并[e][1,4]氧氮杂卓8和N-PG-2-苄基-1,5-二氢苯并[e][1,4]氧氮杂卓9,随后通过脱保护得到(E)-2-亚苄基-1,2,3,5-四氢苯并[e][1,4]氧氮杂卓1和2-苄基-1,5-二氢苯并[e][1,4]氧氮杂卓2。其中反应温度选自80℃至110℃,选用的溶剂为乙二醇二甲醚、乙腈、1,4-二氧六环。

进一步地,在上述技术方案中,第五步反应中,所述的两种反应条件是在碱性条件下,与四丁基碘化铵或四丁基溴化铵、溴化亚铜或溴化亚铜-二甲硫醚、碳酸铯先关环,随后乙酰基(Ac)或苯甲酰基(Bz)保护通过氢氧化钠或氢氧化钾/甲醇水体系脱保护,对甲苯磺酰基(Ts)通过钠/萘脱保护得到目标产物。

进一步地,在上述技术方案中,第五步中,2-[(3-苯基-2-炔氧基)甲基]-PG苯胺7与n-Bu4NI、溴化亚铜、碳酸铯的摩尔比例为1:1.1-1.3:0.35-0.4:1.1-1.5。关环反应时,采用无机碱K2CO3、Na2CO3、Li2CO3和DBU、DBN等有机碱时几乎检测不到产物,回流过夜后,TLC观察新点估测不超过5%。

进一步地,在上述技术方案中,第五步得到的产品在TLC上可以明显区分开,通过柱层析后,可以很容易分离出(E)-2-亚苄基-1,2,3,5-四氢苯并[e][1,4]氧氮杂卓1及2-苄基-1,5-二氢苯并[e][1,4]氧氮杂卓2。最终产物,对于不同地保护基反应后,1和2两者比例两者在1-3:1。

进一步地,在上述技术方案中,第五步产品柱层析时,所用洗脱剂石油醚和乙酸乙酯混合体系的洗脱溶剂体积比从15:1逐渐增加至3:1。

本步中两次连续反应分离收率通常在55-73%之间,关环反应推测是在碱性条件下先经过联烯过程,然后再进行关环。经过不同的碱优化,在常见的碱性试剂(无机碱K2CO3、KHCO3、Na2CO3、NaHCO3、Li2CO3、Cs2CO3;有机碱DBU、DBN、TMG)、添加剂(如KI、n-Bu4NI、n-Bu4NBr)和铜盐催化剂(CuBr、CuI、CuCl、CuBr-Me2S)进行优化筛选后,发现最佳的组合为CuBr或CuBr-Me2S、n-Bu4NI或n-Bu4NBr和Cs2CO3体系。

路线二、四步反应,其反应方程式如下:

该反应路线中,邻硝基苄醇3或邻硝基苄溴10先与苯基炔醇11反应得到12,然后经过铁粉/乙酸或NiCl2(dppp)/四羟基二硼/有机碱还原得到6。其它反应步骤与路线一相同。

第一步:2-(苯丙炔基氧基甲基)硝基苯(12)的合成

方法一、将邻硝基苄醇3、苯基丙炔醇10、三苯基磷和偶氮二甲酸二酯(Mitsunbo反应)无水无氧条件下成醚得到2-(苯丙炔基氧基甲基)硝基苯12。选用的溶剂为二氯甲烷、甲苯或四氢呋喃,其中反应温度选自20℃至25℃。本方法反应分离收率在86%以上。

方法二、采用邻硝基溴苄10与苯基丙炔醇11发生亲核取代后得到12。操作时,在四氢呋喃溶剂中,将苯基丙炔醇11与1-1.1当量丁基锂或氢化钠去质子后,随后在40-60℃条件下,将邻硝基溴苄10滴加进入体系反应,分离收率在75-80%。

第二步:2-(苯丙炔基氧基甲基)-苯胺(6)的合成

原料12在铁粉/醋酸/乙醇体系中回流反应得到2-(苯丙炔基氧基甲基)-苯胺6。

其中,铁粉经过活化后使用,加入量为原料11的2-5当量,优选当量为3.5-4当量。

方法二、原料12在NiCl2(dppp)/四羟基二硼/有机碱/乙醇体系中回流反应得到2-(丙炔基氧基甲基)-苯胺6。

其中,其中有机碱选自三乙胺或二异丙基乙基胺;NiCl2(dppp)、四羟基二硼、有机碱当量比为0.01-0.03:2-3:2.5-4。

第三步至第五步:

后续步骤和操作条件同路线一。

发明有益效果:

本发明合成路线简单合理,原料易得,反应条件温和,尤其是第一步成醚反应,通过采用甲基格氏试剂或Mitsunobu成醚,解决了常规操作收率低问题,最后一步采用溴化亚酮关环反应,可以同时生成环外关环和环内关环产物,这与六元环类化合物存在明显不同。

具体实施方式

下面通过具体实例对本发明进行进一步说明。

这些实施例应理解为仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之后,本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改,这些等效变化和修改同样落入本发明权利要求所限定的范围。

本发明以下实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照常规条件进行,并在氮气保护下进行。

本发明以下实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外,均市售可得。

本发明以下实施例中所述的室温均值20-25℃。除非特别指出,所述的试剂不特别说明均为不经纯化直接使用。所有溶剂均购自商业化供应商,并且不经处理就可使用。反应过程主要通过TLC检测,HNMR对结构进行鉴定,通过起始材料的消耗来判断反应的终止。

实施例1

第一步:1-硝基-2-(丙炔基氧基甲基)-苯4的合成。

方法一、将邻硝基苄醇3(15.3g,0.1mol)和炔丙基溴(14.3g,0.12mol)加入到110mL无水THF后,搅拌均匀后,体系温度降至0℃,分批加入60%NaH(4.8g,0.12mol)并保持温度在-20℃至-10℃,加毕,缓慢升至室温搅拌反应4-5小时,TLC检测原料消失后,倾倒入200g水中,MTBE100mL萃取三次,合并有机相,饱和碳酸氢钠水洗,饱和食盐水洗,有机相浓缩,采用正庚烷/乙酸乙酯10:1至6:1进行柱层析分离,得到6.3g浅黄色油状液体4,收率33%。1H NMR(400MHz,CDCl3):7.78(dd,1H),7.54-7.58(m,2H),7.50(d,1H),7.06-7.09(m,1H),4.86(s,2H),4.79(d,2H),2.58(t,1H);m/z=192.11(M+H)。

方法二、将邻硝基苄醇3(15.3g,0.1mol)和85mL无水THF混合,随后体系温度降至0℃,分批加入60%NaH(4.8g,0.12mol),加毕保温搅拌30分钟,开始滴加炔丙基溴(14.3g,0.12mol)和30mL无水THF混合溶液,滴加过程中保持温度不超过0℃,随后缓慢升至室温搅拌反应3-5小时,TLC检测原料消失后,倾倒入200g水中,100mL MTBE萃取三次,合并有机相,饱和碳酸氢钠水洗,饱和食盐水洗,有机相浓缩,采用正庚烷/乙酸乙酯10:1至6:1进行柱层析分离,得到4.8g黄色油状液体4,收率25%。

方法三、将邻硝基苄醇3(15.3g,0.1mol)和炔丙基溴(14.3g,0.12mol)加入到110mL无水THF后,搅拌均匀后,体系温度降至-10℃,滴加3M甲基氯化镁四氢呋喃溶液(0.12mol),滴加过程中不超过0℃,保温反应1小时,随后缓慢升至室温搅拌反应4-5小时,TLC检测原料消失后,倾倒入200g水中,MTBE100mL萃取三次,合并有机相,饱和碳酸氢钠水洗,饱和食盐水洗,有机相浓缩,采用正庚烷/乙酸乙酯10:1至6:1进行柱层析分离,得到13.0g黄色油状液体4,收率68%。

采用1M甲基溴化镁四氢呋喃溶液,按照方法三同样的操作,分离收率为70%。

方法四、将邻硝基苄醇(15.3g,0.1mol)、炔丙醇(6.1g,0.11mol)和三苯基磷(31.4g,0.12mol)加入到180mL二氯甲烷后,搅拌完全溶清后,室温下开始滴加含有偶氮二甲酸二乙酯(20.9g,1.2eq)和50mL二氯甲烷混合溶液,滴毕继续室温搅拌过夜,TLC检测原料消失,体系降温至-40℃静置,过滤掉络合物固体副产物,滤液浓缩,柱层析洗脱得到得到17.6g黄色油状液体4,收率92%。

实施例2

第二步:2-(丙炔基氧基甲基)-苯胺5的合成

方法一、机械搅拌下,将1-硝基-2-(丙炔基氧基甲基)-苯4(19.1g,0.1mol)和还原铁粉(4.5eq)加入到220mL乙醇后,控制温度55-65℃滴加醋酸溶液(2.5eq),滴加完毕升温至回流反应3小时,TLC检测原料基本消失,降温至50℃,硅藻土过滤,滤饼用乙醇进行淋洗,滤液减压浓缩至干,加入二氯甲烷120mL,水层用饱和碳酸钠水溶液调节pH=9-10,饱和氯化钠洗,无水硫酸钠干燥,过滤减压浓缩,采用正庚烷/乙酸乙酯10:1至6:1进行柱层析分离,得到黄色油状液体16.9g,收率88%。1H NMR(400MHz,CDCl3):7.44(s,2H),7.10-7.13(m,1H),6.91-6.93(m,1H),6.77-6.79(m,1H),6.69-6.71(m,1H),5.06(s,2H),4.53(d,2H),2.52(t,1H);m/z=162.20(M+H)。

方法二、机械搅拌下,将1-硝基-2-(丙炔基氧基甲基)-苯4(19.1g,0.1mol)、三乙胺(3eq)和NiCl2(dppp)(0.02eq)加入到220mL乙醇后,控制温度40-45℃,分5-8批加入四羟基二硼固体(2.5eq),每批次加入后,搅拌20分钟,再接着加入下批,滴加完毕升温至回流反应3小时,TLC检测原料点消失,降至室温,硅藻土过滤,滤饼用乙醇进行淋洗,滤液减压浓缩至干,加入二氯甲烷120mL,水层用5%碳酸氢钠水溶液调节pH=9-10,饱和氯化钠洗,无水硫酸钠干燥,过滤减压浓缩,采用正庚烷/乙酸乙酯10:1至6:1进行柱层析分离,得到黄色油状液体14.6g,收率91%。1H NMR(400MHz,CDCl3):7.44(s,2H),7.10-7.13(m,1H),6.91-6.93(m,1H),6.77-6.79(m,1H),6.69-6.71(m,1H),5.06(s,2H),4.53(d,2H),2.52(t,1H);m/z=162.20(M+H)。

实施例3

第三步:2-[(3-苯基-2-炔氧基)甲基]-苯胺6的合成

将碘苯(10.7g,1.05eq)、碘化亚铜(0.5g,5mol%)和双(三苯基)二氯化钯(0.86g,2.5mol%)加入到100mL三乙胺,室温滴加含2-(丙炔基氧基甲基)-苯胺5(8g,0.05mol)和18mL三乙胺混合溶液,滴加过程中,溶液逐渐变澄清,然后室温反应过夜,体系有盐析出,逐渐变为悬浮溶液。HPLC检测产物与原料比例大于80:1,减压浓缩除去三乙胺,加入80mL二氯甲烷萃取,饱和氨水洗涤,饱和食盐水洗,无水硫酸镁干燥,过滤旋蒸后,采用正庚烷/乙酸乙酯15:1至6:1进行柱层析分离,得到黄色油状液体11.7g,收率98%。1H NMR(400MHz,CDCl3):7.42(s,2H),7.38-7.42(m,4H),7.22-7.25(m,2H),7.05-7.08(m,3H),5.05(s,2H),4.94(s,2H);m/z=238.16(M+H)。

将邻硝基苄醇3(15.3g,0.1mol)、苯炔丙醇11(13.5g,0.102mol)和三苯基磷(31.4g,0.12mol)加入到200mL二氯甲烷后,搅拌完全溶清后,室温下开始滴加含有偶氮二甲酸二乙酯(20.9g,1.2eq)和50mL二氯甲烷混合溶液,滴毕继续室温搅拌过夜,TLC检测原料消失,体系降温至-40℃静置,过滤掉络合物固体副产物,滤液浓缩后,直接加入加入到250mL乙醇和3.5eq还原铁粉后,控制温度55-65℃滴加醋酸溶液(2.5eq),滴加完毕升温至回流反应3小时,TLC检测原料基本消失,降温至50℃,硅藻土过滤,滤饼用乙醇进行淋洗,滤液减压浓缩至干,加入二氯甲烷150mL,水层用饱和碳酸钠水溶液调节pH=9-10,饱和氯化钠洗,无水硫酸钠干燥,过滤减压浓缩,采用正庚烷/乙酸乙酯10:1至6:1进行柱层析分离,得到黄色油状液体19.2g,两步收率81%。1H NMR(400MHz,CDCl3):7.42(s,2H),7.38-7.42(m,4H),7.22-7.25(m,2H),7.05-7.08(m,3H),5.05(s,2H),4.94(s,2H);m/z=238.16(M+H)。

采用1.0当量氢化钠或1.0当量丁基锂先与苯丙炔醇在-10℃至0℃去质子,随后再与0.95当量邻硝基溴苄室温反应,接着再3.5eq铁粉/2.5eq乙酸/乙醇,回流条件下还原,两步分离收率分别为63%和67%。

实施例4

第四步:2-[(3-苯基-2-炔氧基)甲基]-PG苯胺7的合成

7a:PG=Ac:2-[(3-苯基-2-炔氧基)甲基]-苯胺6(8.8g,37mmol)、13mL吡啶、0.3g DMAP和65mL二氯甲烷混合后,搅拌下完全溶解。将温度降低至0℃,控制温度在0-5℃下滴加醋酸酐(4.2g,1.1eq)和20mL二氯甲烷混合溶液,滴加完毕后保温搅拌1h。随后自然升至室温反应4小时,TLC检测反应结束。依次采用5%盐酸洗涤,饱和碳酸氢钠溶液洗涤,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤旋蒸后,采用正庚烷/乙酸乙酯10:1至5:1柱层析分离,得到浅黄色固体9.8g,收率96%。1H NMR(400MHz,CDCl3):8.38(d,1H),7.82(s,1H),7.40-7.44(m,3H),7.30-7.35(m,2H),7.06-7.08(m,3H),5.08(s,2H),4.97(s,2H),2.19(s,3H);m/z=280.11(M+H)。

7b:PG=Bz:采用上述同样的方法,将苯甲酰氯替代乙酸酐进行反应,处理后浅黄色固体,收率91%。1H NMR(400MHz,CDCl3):8.53-8.66(m,2H),7.88-7.90(m,3H),7.33-7.52(m,7H),7.06-7.12(m,3H),5.04(s,2H),4.98(s,2H);m/z=342.16(M+H)。

7c:PG=Ts:2-[(3-苯基-2-炔氧基)甲基]-苯胺6(8.8g,37mmol)、三乙胺(2eq)、0.3g DMAP和65mL二氯甲烷混合后,搅拌下完全溶解。将温度降低至0℃,控制温度在0-5℃下滴加TsCl(7.8g,1.1eq)和20mL二氯甲烷混合溶液,滴加完毕后保温搅拌1h。随后自然升至室温反应4小时,TLC检测反应结束。依次采用5%盐酸洗涤,饱和碳酸氢钠溶液洗涤,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤旋蒸后,采用乙醇和庚烷重结晶,得到浅黄色固体13.5g,收率93%。1H NMR(400MHz,CDCl3):8.43-8.55(m,2H),7.78-7.88(m,3H),7.21-7.46(m,6H),7.01-7.06(m,3H),5.03(s,2H),4.92(s,2H),2.43(s,3H);m/z=392.20(M+H)。

实施例5

第五步:(E)-2-亚苄基-1,2,3,5-四氢苯并[e][1,4]氧氮杂卓1和2-苄基-1,5-二氢苯并[e][1,4]氧氮杂卓2的合成

将7a(9.8g,35mmol)、CuBr-Me2S(0.3eq)、四丁基溴化铵(1eq)、碳酸铯(11.4g,1eq)和1,4-二氧六环250mL混合均匀。随后再缓慢升温至回流反应过夜,TLC显示原料基本消失,生成两个新点,比例约为2:1,停止反应,硅藻土过滤,旋干有机溶剂后,加入150mL二氯甲烷和水分液,有机相再依次用浓氨水、饱和食盐水洗,旋干有机溶剂,采用正庚烷/乙酸乙酯15:1至5:1柱层析分离得到5.2g关环异构体8a和2.1g关环异构体9b。随后,将各自产物加入30%氢氧化钠5eq和6倍体积甲醇升温至回流脱保护反应6小时,TLC检测原料消失,终止反应,减压浓缩除去甲醇,加入5%盐酸溶液调节pH=2-3,二氯甲烷萃取两次,有机层再用5%碳酸氢钠水溶液调节pH=8-9,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,采用正庚烷/乙酸乙酯10:1至3:1柱层析分离各自得到3.7g浅黄色液体,经结构确定为化合物1,收率45%和1.6g浅黄色固体,经结构确定为化合物2,收率19%。

采用同样的方法,以7b为原料,分别得到化合物1和2分离收率为41%和32%。

(E)-2-亚苄基-1,2,3,5-四氢苯并[e][1,4]氧氮杂卓1,1H NMR(400MHz,CDCl3):8.52(s,1H),7.60(d,2H),7.33-7.39(m,3H),7.02-7.10(m,2H),6.79(m,1H),6.47(d,1H),6.08(s,1H),4.66(s,2H),4.08(s,2H);13C NMR(100MHz,CDCl3):142.9,141.5,136.8,135.1,128.6,128.5,126.2,124.3,109.4,104.5,76.2,75.0;m/z=237.11(M+H)。

2-苄基-1,5-二氢苯并[e][1,4]氧氮杂卓2,1H NMR(400MHz,CDCl3):8.48(s,1H),7.37(m,2H),7.22-7.26(m,3H),7.02-7.08(m,2H),6.78(m,1H),6.47(d,1H),5.15(s,1H),5.22(s,2H),4.23(s,2H);13C NMR(100MHz,CDCl3):141.3,140.6,135.5,129.0,128.6,128.5,128.4,125.9,125.7,124.4,115.3,110.2,70.6,39.7;m/z=237.11(M+H)。

将7c(13.5g,35mmol)、CuI(0.3eq)、四丁基溴化铵(1eq)、碳酸铯(11.4g,1eq)和1,4-二氧六环250mL混合均匀。随后再缓慢升温至回流反应过夜,TLC显示原料基本消失,生成两个新点,比例约为1:1,停止反应,硅藻土过滤,旋干有机溶剂后,加入150mL二氯甲烷和水分液,有机相再依次用浓氨水、饱和食盐水洗,旋干有机溶剂,采用正庚烷/乙酸乙酯15:1至5:1柱层析分离得到5.6g关环异构体8c和5.1g关环异构体9c。随后,将各自产物加入萘溶液中,采用4eq金属钠脱保护反应,控制反应温度50-90℃,反应4小时,TLC检测原料消失,降温至0℃缓慢滴加入甲醇淬灭,减压浓缩除去甲醇,加入5%盐酸溶液调节pH=2-3,二氯甲烷萃取两次,有机层再用5%碳酸氢钠水溶液调节pH=8-9,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,采用正庚烷/乙酸乙酯10:1至3:1柱层析分离各自得到3.6g浅黄色液体,经结构确定为化合物1,收率44%和3.1g浅黄色固体,经结构确定为化合物2,收率38%。

以上所述,仅为本发明较佳的具体实施方式,但本发明的保护范围并不局限于此,任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内,根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变,都应涵盖在本发明的保护范围之内。

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