S1P1受体调节剂及其盐的制备方法与流程

本发明涉及用于制备式(ia)的(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸或者其盐的方法以及中间体，其为用于治疗s1p1受体相关的病症的s1p1受体调节剂，所述病症为例如淋巴细胞介导的疾病和病症、移植排斥、自身免疫疾病和病症、炎性疾病和病症(例如急性和慢性炎性病症)、癌症以及特征在于血管完整性具有潜在缺陷的病症或者与血管发生相关的病症诸如可以是病理性的(例如可发生在炎症、肿瘤发展和动脉粥样硬化中)。
背景技术：
：已经显示s1p1受体激动剂例如通过调节白细胞运输、隔离(sequester)次级淋巴组织中的淋巴细胞和/或者增强血管完整性从而具有至少一种免疫抑制、抗炎和/或者止血活性。因此，s1p1受体激动剂可用作免疫抑制剂，所述免疫抑制剂用于至少以下疾病而具有较小的副作用(诸如对全身性感染的免疫应答的损伤)：自身免疫性疾病和病症、炎性疾病和病症(例如急性和慢性炎性病症)、移植排斥、癌症，和/或者血管完整性具有潜在缺陷的病症或者与血管发生相关的病症，诸如可以是病理性的(例如可发生在炎症、肿瘤发展和动脉粥样硬化中)。1-磷酸-鞘氨醇(s1p，sphingosine-1-phosphate)受体1-5构成了具有七个跨膜结构域的g蛋白偶联受体的一个家族。这些受体称为s1p1至s1p5(以前分别称为内皮分化基因(edg，endothelialdifferentiationgene)受体-1、-5、-3、-6和-8；chunetal.,pharmacologicalreviews,54：265-269,2002)，通过与鞘氨醇激酶催化的鞘氨醇磷酸化所产生的1-磷酸-鞘氨醇结合而活化。s1p1、s1p4和s1p5受体活化gi但不活化gq，而s1p2和s1p3受体活化gi和gq两者。s1p3受体(而不是s1p1受体)响应于激动剂，伴随细胞内钙的增加。考虑到对用于治疗s1p1受体相关的病症的s1p1激动剂的不断增长的需求，式(ia)的化合物(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸已经显示为重要的新化合物，参见pct专利申请pct/us2009/004265，将其内容通过引用的方式全文并入本申请。因此，需要获得式(ia)的(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸、盐和与其相关的中间体的新的且有效途径。本申请所述的方法和化合物有助于满足这些和其它需求。技术实现要素：本发明的方法和中间体用于制备式(ia)的(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸。式(ia)的(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸用于治疗s1p1受体相关的病症，诸如牛皮癣和多发性硬化，且披露于pct专利申请pct/us2009/004265，将其内容通过引用的方式并入本申请。本发明的一方面涉及用于制备(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸的l-精氨酸盐的方法和中间体，发现该盐令人惊奇地且出人意料地不同于先前报道于pct专利申请pct/us2009/004265中的盐。本发明特别地提供用于制备式(ia)的(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸的l-精氨酸盐的方法：包括以下步骤：a)使溴戊烷与式(iia)的化合物在以下物质的存在下交叉偶联以形成1-环戊基-2-(三氟甲基)苯(式(iib))：i)元素镁；ii)铁催化剂；iii)交叉偶联步骤溶剂；和iv)交叉偶联试剂；所述式(iia)的化合物为：其中lg1选自cl、br、i、tfo和tso；所述1-环戊基-2-(三氟甲基)苯(式(iib))为：b)使1-环戊基-2-(三氟甲基)苯(式(iib))与1,3,5-三噁烷(trioxane)在酸和氯化剂的存在下反应以形成式(iic)的4-(氯甲基)-1-环戊基-2-(三氟甲基)苯：c)使式(iig)的化合物与式(iih)的化合物或者其盐在形成吲哚的酸(indole-formingacid)的存在下反应以形成式(iii)的化合物，所述式(iig)的化合物为：其中r1和r2各自独立为c1-c6烷基，或者r1和r2与它们共同连接的氮原子一起形成5-元或者6-元杂环，且r3为c1-c6烷基；所述式(iih)的化合物为：其中r4、r5和r6各自独立选自h、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、卤素、c1-c4卤代烷基、c1-c4卤代烷氧基和硝基；所述式(iii)的化合物为：d)将式(iii)的化合物在还原步骤试剂和还原步骤催化剂的存在下还原以形成式(iij)的化合物或者其盐：e)将式(iij)的化合物或者其盐用4-(氯甲基)-1-环戊基-2-(三氟甲基)苯(式(iic))在烷基化步骤碱和烷基化步骤溶剂的存在下进行烷基化以形成式(iik)的化合物：f)将式(iik)的化合物在脂肪酶和水解步骤溶剂的存在下水解以形成式(ia)的(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸：以及g)使(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(式(ia))与l-精氨酸或者其盐在接触步骤溶剂和h2o的存在下接触以形成式(ia)的(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸的l-精氨酸盐。本发明还提供用于制备式(ia)的(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸的l-精氨酸盐的方法：包括以下步骤：a)将式(iik)的化合物在脂肪酶和水解步骤溶剂的存在下水解以形成式(ia)的(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸，所述式(iik)的化合物为：其中r3为c1-c6烷基；以及b)使(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(式(ia))与l-精氨酸或者其盐在接触步骤溶剂和h2o的存在下接触以形成式(ia)的(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸的l-精氨酸盐。本发明还提供用于制备式(ia)的(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸的方法：包括将式(iik)的化合物在脂肪酶和水解步骤溶剂的存在下水解以形成式(ia)的(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸的步骤，所述式(iik)的化合物为：其中r3为c1-c6烷基。本发明还提供用于制备式(iik)的化合物的方法：其中r3为c1-c6烷基；包括将式(iij)的化合物用4-(氯甲基)-1-环戊基-2-(三氟甲基)苯(式(iic))在烷基化步骤碱和烷基化步骤溶剂的存在下进行烷基化以形成式(iik)的化合物的步骤，所述式(iij)的化合物为：所述4-(氯甲基)-1-环戊基-2-(三氟甲基)苯(式(iic))为：条件是所述烷基化步骤溶剂不为二甲基甲酰胺(dmf)或者二甲基乙酰胺(dma)。本发明还提供用于制备式(iij)的化合物的方法：其中r3为c1-c6烷基；包括将式(iii)的化合物在还原步骤试剂和还原步骤催化剂的存在下还原以形成式(iij)的化合物的步骤，所述式(iii)的化合物为：其中r3为c1-c6烷基；且r4、r5和r6各自独立选自h、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、卤素、c1-c4卤代烷基、c1-c4卤代烷氧基和硝基。本发明还提供用于制备式(iii)的化合物的方法：其中r3为c1-c6烷基；且r4、r5和r6各自独立选自h、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、卤素、c1-c4卤代烷基、c1-c4卤代烷氧基和硝基；包括使式(iig)的化合物与式(iih)的化合物或者其盐在形成吲哚的酸的存在下反应以形成式(iii)的化合物的步骤，所述式(iig)的化合物为：其中r1和r2各自独立为c1-c6烷基，或者r1和r2与它们共同连接的氮原子一起形成5-元或者6-元杂环；所述式(iih)的化合物为：本发明还提供用于制备式(iic)的4-(氯甲基)-1-环戊基-2-(三氟甲基)苯的方法：包括使1-环戊基-2-(三氟甲基)苯(式(iib))与1,3,5-三噁烷在酸和氯化剂的存在下反应以形成式(iic)的4-(氯甲基)-1-环戊基-2-(三氟甲基)苯的步骤，所述式(iib)为：本发明还提供用于制备1-环戊基-2-(三氟甲基)苯(式(iib))的方法：包括使溴戊烷与式(iia)的化合物在以下物质的存在下交叉偶联以形成1-环戊基-2-(三氟甲基)苯的步骤：i)元素镁；ii)铁催化剂；iii)交叉偶联步骤溶剂；和iv)交叉偶联试剂；所述式(iia)的化合物为：其中lg1选自cl、br、i、tfo和tso。本发明还提供药物组合物，包含式(ia)的(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸或者其盐以及药用载体：其中式(ia)的(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸根据本申请所述的任何方法制备。本发明还提供用于制备药物组合物的方法，包括使式(ia)的(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸或者其盐与药用载体混合，所述式(ia)为：其中式(ia)的(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸根据本申请所述的任何方法制备。本发明还提供药物组合物，包含式(ia)的(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸的l-精氨酸盐以及药用载体：其中式(ia)的(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸的l-精氨酸盐根据本申请所述的任何方法制备。本发明还提供制备药物组合物的方法，包括使式(ia)的(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸的l-精氨酸盐与药用载体混合，所述式(ia)为：其中式(ia)的(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸的l-精氨酸盐根据本申请所述的任何方法制备。本发明还提供本申请所述的任何化学式表示的化合物。本发明还提供本申请所述的任何化学式表示的化合物，其用于制备在个体中治疗s1p1受体相关的病症的药物组合物的方法中。本发明还提供根据本申请所述的任何方法制备的本申请所述的任何化学式表示的化合物。本发明还提供根据本申请所述的任何方法制备的本申请所述的任何化学式表示的化合物，其用于制备在个体中治疗s1p1受体相关的病症的药物组合物的方法中。随着本专利公开的进行，本申请披露的这些和其它方面将得到更详细的陈述。附图说明图1显示在给予balb/c小鼠中的1mg/kg口服剂量后，(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(式(ia)的化合物)在外周淋巴细胞降低(pll)测定中的作用。图2显示在给予雄性sprague-dawley大鼠中的1mg/kg口服剂量后，(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(式(ia)的化合物)在外周淋巴细胞降低(pll)测定中的作用。图3显示在雌性lewis大鼠胶原诱导的关节炎测定中，在给予0.3mg/kg、1mg/kg和3mg/kg的(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(式(ia)的化合物)后平均踝直径的降低。图4显示在第3-21天每日口服给予0.3mg/kg、1mg/kg和3mg/kg的剂量后，(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(式(ia)的化合物)在实验性自身免疫性脑脊髓炎(eae)测定中的作用。图5显示(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(式(ia)的化合物)的l-精氨酸盐的粉末x射线衍射(pxrd)图。图6显示(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(式(ia)的化合物)的l-精氨酸盐的差示扫描量热法(dsc)热解曲线。图7显示(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(式(ia)的化合物)的l-精氨酸盐的热重量分析(tga)热解曲线。图8显示(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(式(ia)的化合物)的l-精氨酸盐的吸湿分析(moisturesorptionanalysis)。具体实施方式本发明的方法和中间体用于制备式(ia)的(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸及其盐。式(ia)的(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸用于治疗本申请所述的以及pct专利申请pct/us2009/004265中所述的s1p1受体相关的病症，将其内容通过引用的方式并入本申请。定义为了清楚和一致，下述定义在该专利文件中通篇使用。术语“c1-c4烷氧基”意指直接与氧原子相连的如本申请所定义的c1-c4烷基。一些实施方案是1至3个碳，以及一些实施方案是1或者2个碳。实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基等。术语“c1-c6烷基”意指含有1至6个碳的直链或者支链碳基。一些实施方案是1至5个碳，一些实施方案是1至4个碳，一些实施方案是1至3个碳，以及一些实施方案是1或者2个碳。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、1-甲基丁基[即，-ch(ch3)ch2ch2ch3]、2-甲基丁基[即，-ch2ch(ch3)ch2ch3]、正己基等。术语“c1-c4卤代烷氧基”意指直接与氧原子相连的如本申请定义的c1-c4卤代烷基。实例包括但不限于二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、五氟乙氧基等。术语“c1-c4卤代烷基”意指本申请定义的c1-c4烷基，其中所述烷基被一个至全取代的卤素取代，且全取代的c1-c4卤代烷基可由式cnl2n+1表示，其中l为卤素且“n”为1、2、3或者4。当多于一个卤素存在时，它们可相同或者不同且选自氟、氯、溴或者碘，优选为氟。一些实施方案为1至4个碳，一些实施方案为1至3个碳以及一些实施方案为1或者2个碳。卤代烷基的实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯二氟甲基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基等。术语“卤素”或者“卤代”意指氟、氯、溴或者碘基团。术语“硝基”意指下式的基团：-no2。术语“c1-c4烷基醇”意指含有1至4个碳的直链或者支链碳烷，其中一个氢已经被替代为oh基团。c1-c4烷基醇的实例包括但不限于甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇等。术语“激动剂”意指与受体诸如s1p1受体相互作用并活化所述受体，从而引起所述受体的特征性生理学或者药理学应答的部分(moiety)，例如，与所述受体结合时活化细胞内应答(intracellularresponse)，或者增强gtp对膜的结合的部分。本申请使用的术语“水合物”意指这样的化合物包括但不限于所述化合物的药用盐，其进一步包含通过非共价分子间力结合的化学计量或者非化学计量的水。术语“个体”意指任意动物包括哺乳动物，优选小鼠、大鼠、其它啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马或者灵长类动物，以及最优选为人类。术语“药物组合物”意指包含至少一种活性成分的组合物，所述活性成分包括但不限于式(ia)的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物，由此所述组合物可在哺乳动物(例如但不限于人类)中经受得住有关具体有效结果的研究。本领域技术人员应该理解和知晓适于确定活性成分是否基于技术人员需要而具有所需有效结果的技术手段。本申请使用的术语“溶剂化物”意指这样的化合物包括但不限于所述化合物的药用盐，其进一步包含通过非共价分子间力结合的化学计量或者非化学计量的溶剂。优选的溶剂为挥发性的、无毒的和/或者对于以痕量给药至人是可接受的本申请使用的术语“治疗”包括如下的一种或者多种：(1)预防疾病，例如在可能易患所述疾病、病症或者障碍但尚未经历或者表现出所述疾病的病理或者症状的个体中预防所述疾病、病症或者障碍；(2)抑制疾病，例如在正在经历或者正在表现出所述疾病、病症或者障碍的病理学或者症状学的个体中抑制所述疾病、病症或者障碍(即阻止所述病理和/或者症状的进一步发展)；和(3)缓解疾病，例如在正在经历或者正在表现出所述疾病、病症或者障碍的病理学或者症状学的个体中缓解所述疾病、病症或者障碍(即逆转所述病理和/或者症状)。个体是否需要治疗是由护理者(例如就人类而言为从业护士、医师、医师助手、护士等；就动物(包括非人类哺乳动物)而言为兽医)作出的有关个体或者动物需要治疗或者将受益于治疗的判断。这种判断基于各种因素而作出，所述因素在护理者的专业知识范围内而且包括有关个体或者动物由于可用式(ia)的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物治疗的疾病、病症或者障碍而生病或者将要生病的知识。因此，式(ia)的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物可按保护性或者预防性方式来使用；或者式(ia)的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物可用于缓解、抑制或者改善所述疾病、病症或者障碍。本发明的方法本发明特别地涉及用于制备式(ia)的(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸和/或者其相关盐的方法和中间体。在如下方案i中提供了本发明的代表性交叉偶联和氯甲基化步骤以及式(iia)、(iib)和(iic)的中间体。方案i在如下方案ii中提供了本发明的代表性烯胺步骤和与式(iif)的化合物的反应以及式(iid)、(iie)、(iif)和(iig)的中间体。方案ii在如下方案iii中提供了本发明的代表性吲哚形成步骤以及式(iig)、(iih)和(iii)的中间体。方案iii在如下方案iv中提供了本发明的代表性还原步骤以及式(iii)和(iij)的中间体。方案iv在如下方案v中提供了本发明的代表性烷基化步骤以及式(iij)和(iik)的中间体。方案v在如下方案vi中提供了本发明的代表性水解步骤以及式(iik)的中间体和式(ia)的化合物。方案vi在如下方案vii中提供了由式(ia)的化合物生成式(ia)的化合物的l-精氨酸盐的本发明的代表性盐形成步骤。方案vii本发明的一方面涉及诸如方案i、ii、iii、iv、v、vi和vii(如上)中示例说明的方法，其涉及化合物(ia)、(iia)、(iib)、(iic)、(iid)、(iie)、(iif)、(iig)、(iih)、(iii)、(iij)和(iik)。本发明的一方面涉及如在方案i、ii、iii、iv、v、vi和vii(如上)中示例说明的中间体、化合物(ia)、(iia)、(iib)、(iic)、(iid)、(iie)、(iif)、(iig)、(iih)、(iii)、(iij)和(iik)，其用于制备式(ia)的化合物和/或者其相关盐，例如式(ia)的化合物的l-精氨酸盐。本发明的一方面涉及如在方案i、ii、iii、iv、v、vi和vii(如上)中示例说明的中间体，其涉及式(ia)、(iia)、(iib)、(iic)、(iid)、(iie)、(iif)、(iig)、(iih)、(iii)、(iij)和(iik)的化合物，其中：lg1选自cl、br、i、tfo和tso；r1和r2各自独立为c1-c6烷基，或者r1和r2与它们共同连接的氮原子一起形成5-元或者6-元杂环；r3为c1-c6烷基；且r4、r5和r6各自独立选自h、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、卤素、c1-c4卤代烷基、c1-c4卤代烷氧基和硝基。在一些实施方案中，lg1为tfo或者tso。在一些实施方案中，lg1为tfo。在一些实施方案中，lg1选自cl、br和i。在一些实施方案中，lg1为br或者i。在一些实施方案中，lg1为br。在一些实施方案中，r1和r2各自独立为c1-c6烷基。在一些实施方案中，r1和r2与它们共同连接的氮原子一起形成5-元或者6-元杂环。在一些实施方案中，r1和r2与它们共同连接的氮原子一起形成6-元杂环。在一些实施方案中，r1和r2与它们共同连接的氮原子一起形成5-元杂环。在一些实施方案中，r1和r2与它们共同连接的氮原子一起形成吗啉基环。在一些实施方案中，r1和r2与它们共同连接的氮原子一起形成吡咯烷基环。在一些实施方案中，r3为甲基或者乙基。在一些实施方案中，r3为乙基。在一些实施方案中，r4、r5和r6各自独立选自h、ch3、och3、och2ch3、f、cl、br、cf3、ocf3和硝基。在一些实施方案中，r4、r5和r6各自独立选自h、ch3、och3、och2ch3、f、cl、cf3、ocf3。在一些实施方案中，r4、r5和r6各自独立选自h和och3。在一些实施方案中，r4、r5和r6各自为h。本发明的一方面涉及式(iii)的化合物：其中：r3为c1-c6烷基。在一些实施方案中，r3为乙基。应当理解的是，为了清楚，在分开的实施方案的上下文中描述的本发明的一些特征也可在单一实施方案中组合提供。反过来，为了简洁，在单一实施方案的上下文中描述的本发明的各种特征也可分开提供或者以任意合适的亚组合提供。实施方案(涉及由包含在本申请描述的一般化学式中的变量(例如lg1、r1、r2、r3、r4、r5和r6)表示的化学基团)的所有组合被明确地包括在本发明中，就如同每种和各种组合被单独明确地引用，达到的程度是所述组合包括得到稳定化合物(即，可被分离、表征和针对生物活性进行试验的化合物)的化合物。此外，在描述所述变量的实施方案中所列的化学基团的所有亚组合，以及本申请描述的用途和医学适应症的所有亚组合也由本发明明确地包括，就如同化学基团的每种和各种亚组合，以及用途和医学适应症的亚组合在本申请被单独且明确地引用。i.交叉偶联步骤本发明的一方面涉及制备式(iib)的1-环戊基-2-(三氟甲基)苯的方法：包括使溴戊烷与式(iia)的化合物在以下物质的存在下交叉偶联以形成1-环戊基-2-(三氟甲基)苯的步骤：i)元素镁；ii)铁催化剂；iii)交叉偶联步骤溶剂；和iv)交叉偶联试剂；所述式(iia)的化合物为：其中lg1选自cl、br、i、tfo和tso。在一些实施方案中，lg1为tfo或者tso。在一些实施方案中，lg1为tfo。在一些实施方案中，lg1选自cl、br和i。在一些实施方案中，lg1为br或者i。在一些实施方案中，lg1为br。在一些实施方案中，所述元素镁为镁屑、镁带、镁粉或者镁条的形式。在一些实施方案中，所述元素镁为镁屑的形式。在一些实施方案中，所述铁催化剂为fe(iii)催化剂(即fe+3)。在一些实施方案中，所述铁催化剂包括fef3、fef3·3h2o、fecl3、fecl3·6h2o、fe(acac)3[即fe(ch3cochcoch3)3]或者fe(salen)cl络合物。所述铁催化剂fe(salen)cl络合物具有下式：在一些实施方案中，所述铁催化剂包括fecl3。在一些实施方案中，所述交叉偶联步骤溶剂包括任何适当的溶剂。在一些实施方案中，所述交叉偶联步骤溶剂包括醚溶剂。在一些实施方案中，所述交叉偶联步骤溶剂包括四氢呋喃(thf)、2-甲基-四氢呋喃、乙醚、二丁基醚、叔丁基甲基醚或者四氢吡喃。在一些实施方案中，所述交叉偶联步骤溶剂包括四氢呋喃(thf)。在一些实施方案中，所述交叉偶联试剂包括二甲基乙酰胺(dma)、二甲基甲酰胺(dmf)、n-甲基吡咯烷酮(nmp)、六甲基磷酸三酰胺(hmpa)、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1h)-嘧啶酮(dmpu)或者n,n,n’,n’-四甲基亚乙基二胺(tmeda)。在一些实施方案中，所述交叉偶联试剂包括n,n,n’,n’-四甲基亚乙基二胺(tmeda)。在一些实施方案中，所述交叉偶联步骤溶剂包括四氢呋喃(thf)且所述交叉偶联试剂包括n,n,n’,n’-四甲基亚乙基二胺(tmeda)。在一些实施方案中，所述交叉偶联步骤溶剂基本不含有水。在一些实施方案中，所述交叉偶联试剂基本不含有水。在一些实施方案中，所述使溴戊烷与式(iia)的化合物的交叉偶联步骤在基本上惰性气氛下进行。在一些实施方案中，所述使溴戊烷与式(iia)的化合物的交叉偶联步骤在包含氩气或者氮气的基本上惰性气氛下进行。在一些实施方案中，所述使溴戊烷与式(iia)的化合物的交叉偶联步骤在包含氮气的基本上惰性气氛下进行。在一些实施方案中，所述溴戊烷和式(iia)的化合物之间的摩尔比为约1.0:1.0至约10.0:1.0。在一些实施方案中，所述溴戊烷和式(iia)的化合物之间的摩尔比为约1.0:1.0至约5.0:1.0。在一些实施方案中，所述溴戊烷和式(iia)的化合物之间的摩尔比为约1.0:1.0至约2.0:1.0。在一些实施方案中，所述溴戊烷和式(iia)的化合物之间的摩尔比为约1.2:1.0。在一些实施方案中，所述式(iia)的化合物和所述铁催化剂之间的摩尔比为约1.0:0.01至约1.0:1.0。在一些实施方案中，所述式(iia)的化合物和所述铁催化剂之间的摩尔比为约1.0:0.05至约1.0:0.5。在一些实施方案中，所述式(iia)的化合物和所述铁催化剂之间的摩尔比为约1.0:0.10至约1.0:0.3。在一些实施方案中，所述式(iia)的化合物和所述铁催化剂之间的摩尔比为约1.0:0.15。在一些实施方案中，所述式(iia)的化合物和所述元素镁之间的摩尔比为约1.0:1.0至约1.0:5.0。在一些实施方案中，所述式(iia)的化合物和所述元素镁之间的摩尔比为约1.0:1.0至约1.0:3.0。在一些实施方案中，所述式(iia)的化合物和所述元素镁之间的摩尔比为约1.0:1.0至约1.0:2.5。在一些实施方案中，所述式(iia)的化合物和所述元素镁之间的摩尔比为约1.0:1.5。在一些实施方案中，所述溴戊烷、式(iia)的化合物、元素镁和所述铁催化剂之间的摩尔比为约1.2:1.0:1.5:0.15。在一些实施方案中，溴戊烷与式(iia)的化合物的交叉偶联步骤在约0℃至约75℃的温度进行。在一些实施方案中，溴戊烷与式(iia)的化合物的交叉偶联步骤在约10℃至约55℃的温度进行。在一些实施方案中，溴戊烷与式(iia)的化合物的交叉偶联步骤在约10℃至约45℃的温度进行。在一些实施方案中，溴戊烷与式(iia)的化合物的交叉偶联步骤通过如下进行：将所述交叉偶联试剂加入至包含所述元素镁、铁催化剂和交叉偶联步骤溶剂的混合物中以形成第一交叉偶联混合物。在一些实施方案中，以如下速率来进行将所述交叉偶联试剂加入至包含所述元素镁、铁催化剂和交叉偶联步骤溶剂的混合物中：使得在将所述交叉偶联试剂加入至包含所述元素镁、铁催化剂和交叉偶联步骤溶剂的混合物中的过程中的内部温度保持在约0℃至约45℃。在一些实施方案中，以如下速率来进行将所述交叉偶联试剂加入至包含所述元素镁、铁催化剂和交叉偶联步骤溶剂的混合物中：使得在将所述交叉偶联试剂加入至包含所述元素镁、铁催化剂和交叉偶联步骤溶剂的混合物中的过程中的内部温度保持在约10℃至约30℃。在一些实施方案中，以如下速率来进行将所述交叉偶联试剂加入至包含所述元素镁、铁催化剂和交叉偶联步骤溶剂的混合物中：使得在将所述交叉偶联试剂加入至包含所述元素镁、铁催化剂和交叉偶联步骤溶剂的混合物中的过程中的内部温度保持在约15℃至约25℃。在一些实施方案中，所述第一交叉偶联混合物保持在约10℃至约55℃的温度。在一些实施方案中，所述第一交叉偶联混合物保持在约20℃至约50℃的温度。在一些实施方案中，溴戊烷与式(iia)的化合物的交叉偶联步骤还包括将包含所述溴戊烷和式(iia)的化合物的混合物加入至所述第一交叉偶联混合物中以形成第二交叉偶联混合物的步骤。在一些实施方案中，以如下速率来进行将包含所述溴戊烷和式(iia)的化合物的混合物加入至所述第一交叉偶联混合物中：使得在将包含所述溴戊烷和式(iia)的化合物的混合物加入至所述第一交叉偶联混合物中的过程中的内部温度保持在约20℃至约35℃。在一些实施方案中，以如下速率来进行将包含所述溴戊烷和式(iia)的化合物的混合物加入至所述第一交叉偶联混合物中：使得在将包含所述溴戊烷和式(iia)的化合物的混合物加入至所述第一交叉偶联混合物中的过程中的内部温度保持在约25℃至约30℃。在一些实施方案中，所述第二交叉偶联混合物保持在约20℃至约35℃的温度。在一些实施方案中，所述第二交叉偶联混合物保持在约20℃至约30℃的温度。在一些实施方案中，所述第二交叉偶联混合物保持在约23℃至约27℃的温度。在一些实施方案中，溴戊烷与式(iia)的化合物的交叉偶联步骤还包括将所述第二交叉偶联混合物用hcl水溶液淬灭的步骤。在一些实施方案中，如下进行溴戊烷与式(iia)的化合物的交叉偶联步骤，其中：式(iia)的化合物为：所述元素镁为镁屑的形式；所述铁催化剂为fecl3；所述交叉偶联步骤溶剂包括四氢呋喃(thf)；且所述交叉偶联试剂包括n,n,n’,n’-四甲基亚乙基二胺(tmeda)。在一些实施方案中，溴戊烷和式(iia)的化合物之间的摩尔比为约1.0:1.0至约2.0:1.0。在一些实施方案中，如下进行溴戊烷与式(iia)的化合物的交叉偶联步骤，其中式(iia)的化合物和所述铁催化剂之间的摩尔比为约1.0:0.10至约1.0:0.3。在一些实施方案中，如下进行溴戊烷与式(iia)的化合物的交叉偶联步骤，其中式(iia)的化合物和所述元素镁之间的摩尔比为约1.0:1.0至约1.0:2.5。在一些实施方案中，如下进行溴戊烷与式(iia)的化合物的交叉偶联步骤，其中：式(iia)的化合物为：所述元素镁为镁屑的形式；所述铁催化剂为fecl3；所述交叉偶联步骤溶剂包括四氢呋喃(thf)；且所述交叉偶联试剂包括n,n,n’,n’-四甲基亚乙基二胺(tmeda)；且其中：溴戊烷和式(iia)的化合物之间的摩尔比为约1.0:1.0至约2.0:1.0；式(iia)的化合物和所述铁催化剂之间的摩尔比为约1.0:0.10至约1.0:0.3；且式(iia)的化合物和所述元素镁之间的摩尔比为约1.0:1.0至约1.0:2.5。ii.氯甲基化步骤本发明的一方面涉及制备式(iic)的4-(氯甲基)-1-环戊基-2-(三氟甲基)苯的方法：包括使1-环戊基-2-(三氟甲基)苯(式(iib))与1,3,5-三噁烷在酸和氯化剂的存在下反应以形成式(iic)的4-(氯甲基)-1-环戊基-2-(三氟甲基)苯的步骤，所述式(iib)为：在一些实施方案中，所述酸包括硫酸、乙酸、三氟乙酸或者甲磺酸。在一些实施方案中，所述酸包括三氟乙酸。在一些实施方案中，所述酸包括硫酸。在一些实施方案中，所述氯化剂包括亚硫酰氯、草酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧化磷或者氯磺酸。在一些实施方案中，所述氯化剂包括氯磺酸。在一些实施方案中，所述氯化剂包括亚硫酰氯。在一些实施方案中，使1-环戊基-2-(三氟甲基)苯(式iib)与1,3,5-三噁烷在酸和氯化剂的存在下反应的步骤在适当的溶剂的存在下进行。在一些实施方案中，使1-环戊基-2-(三氟甲基)苯(式iib)与1,3,5-三噁烷在酸和氯化剂的存在下反应的步骤在基本上惰性气氛下进行。在一些实施方案中，使1-环戊基-2-(三氟甲基)苯(式iib)与1,3,5-三噁烷在酸和氯化剂的存在下反应的步骤在包含氩气或者氮气的基本上惰性气氛下进行。在一些实施方案中，使1-环戊基-2-(三氟甲基)苯(式iib)与1,3,5-三噁烷在酸和氯化剂的存在下反应的步骤在包含氮气的基本上惰性气氛下进行。在一些实施方案中，所述1-环戊基-2-(三氟甲基)苯(式(iib))、1,3,5-三噁烷和氯化剂之间的摩尔比为约1.0:0.3:1.0至约1.0:3.0:3.0。在一些实施方案中，所述1-环戊基-2-(三氟甲基)苯(式(iib))、1,3,5-三噁烷和氯化剂之间的摩尔比为约1.0:1.0:1.5至约1.0:2.0:2.5。在一些实施方案中，所述1-环戊基-2-(三氟甲基)苯(式(iib))、1,3,5-三噁烷和氯化剂之间的摩尔比为约1.0:1.5:2.0。在一些实施方案中，所述1-环戊基-2-(三氟甲基)苯(式(iib))、1,3,5-三噁烷、氯化剂和酸之间的摩尔比为约1.0:1.5:2.0:8.0。在一些实施方案中，使1-环戊基-2-(三氟甲基)苯(式iib)与1,3,5-三噁烷在酸和氯化剂的存在下反应的步骤在约-15℃至约35℃的温度进行。在一些实施方案中，使1-环戊基-2-(三氟甲基)苯(式iib)与1,3,5-三噁烷在酸和氯化剂的存在下反应的步骤在约-10℃至约25℃的温度进行。在一些实施方案中，使1-环戊基-2-(三氟甲基)苯(式iib)与1,3,5-三噁烷在酸和氯化剂的存在下反应的步骤在约-5℃至约15℃的温度进行。在一些实施方案中，使1-环戊基-2-(三氟甲基)苯(式iib)与1,3,5-三噁烷在酸和氯化剂的存在下反应的步骤还包括将1-环戊基-2-(三氟甲基)苯(式(iib))加入至包含酸、氯化剂和1,3,5-三噁烷的混合物中的步骤。在一些实施方案中，以如下速率来进行将1-环戊基-2-(三氟甲基)苯(式(iib))加入至包含酸、氯化剂和1,3,5-三噁烷的混合物中：使得在将1-环戊基-2-(三氟甲基)苯(式(iib))加入至包含酸、氯化剂和1,3,5-三噁烷的混合物中的过程中的内部温度保持在约-25℃至约15℃。在一些实施方案中，以如下速率来进行将1-环戊基-2-(三氟甲基)苯(式(iib))加入至包含酸、氯化剂和1,3,5-三噁烷的混合物中：使得在将1-环戊基-2-(三氟甲基)苯(式(iib))加入至包含酸、氯化剂和1,3,5-三噁烷的混合物中的过程中的内部温度保持在约-15℃至约10℃。在一些实施方案中，以如下速率来进行将1-环戊基-2-(三氟甲基)苯(式(iib))加入至包含酸、氯化剂和1,3,5-三噁烷的混合物中：使得在将1-环戊基-2-(三氟甲基)苯(式(iib))加入至包含酸、氯化剂和1,3,5-三噁烷的混合物中的过程中的内部温度保持在约-10℃至约0℃。在一些实施方案中，所述酸包括硫酸；且所述氯化剂包括亚硫酰氯。iii.吲哚形成步骤本发明的一方面涉及制备式(iii)的化合物的方法：其中r3为c1-c6烷基；且r4、r5和r6各自独立选自h、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、卤素、c1-c4卤代烷基、c1-c4卤代烷氧基和硝基；包括使式(iig)的化合物与式(iih)的化合物或者其盐在形成吲哚的酸的存在下反应以形成式(iii)的化合物的步骤，所述式(iig)的化合物为：其中r1和r2各自独立为c1-c6烷基，或者r1和r2与它们共同连接的氮原子一起形成5-元或者6-元杂环；所述式(iih)的化合物为：在一些实施方案中，使式(iig)的化合物与式(iih)的化合物或者其盐在形成吲哚的酸的存在下反应的步骤任选包括干燥剂。在一些实施方案中，使式(iig)的化合物与式(iih)的化合物或者其盐在形成吲哚的酸的存在下反应的步骤包括干燥剂。在一些实施方案中，所述干燥剂选自硫酸镁、硫酸钠和分子筛。在一些实施方案中，所述干燥剂为硫酸镁。在一些实施方案中，所述干燥剂为硫酸钠。在一些实施方案中，所述干燥剂为分子筛。在一些实施方案中，r1和r2各自独立为c1-c6烷基。在一些实施方案中，r1和r2各自独立为甲基或者乙基。在一些实施方案中，r1和r2与它们共同连接的氮原子一起形成5-元或者6-元杂环。在一些实施方案中，r1和r2与它们共同连接的氮原子一起形成5-元杂环。在一些实施方案中，r1和r2与它们共同连接的氮原子一起形成吡咯烷基。在一些实施方案中，r1和r2与它们共同连接的氮原子一起形成6-元杂环。在一些实施方案中，r1和r2与它们共同连接的氮原子一起形成哌啶基或者吗啉基。在一些实施方案中，r1和r2与它们共同连接的氮原子一起形成哌啶基。在一些实施方案中，r1和r2与它们共同连接的氮原子一起形成吗啉基。在一些实施方案中，r3为甲基或者乙基。在一些实施方案中，r3为乙基。在一些实施方案中，r4、r5和r6各自独立选自h、ch3、och3、och2ch3、f、cl、br、cf3、ocf3和硝基。在一些实施方案中，r4、r5和r6各自独立选自h、ch3、och3、och2ch3、f、cl、cf3、ocf3。在一些实施方案中，r4、r5和r6各自独立选自h和och3。在一些实施方案中，r4、r5和r6各自为h。在一些实施方案中，式(iii)的化合物为：在一些实施方案中，式(iii)的化合物为：在一些实施方案中，式(iig)的化合物为：在一些实施方案中，式(iih)的化合物或者其盐为(4-(苄基氧基)苯基)肼：在一些实施方案中，式(iih)的化合物为(4-(苄基氧基)苯基)肼盐酸盐。在一些实施方案中，所述形成吲哚的酸包括布朗斯台德酸(acid)或者路易斯酸。在一些实施方案中，所述形成吲哚的酸包括乙酸、三氟乙酸、p-tsoh、h3po4、h2so4、甲磺酸、甲酸、hcl、zncl2、fecl3、hcl、cucl、cui、bf3oet2、zn(tf)2、yb(tf)2、sc(tf)2和alcl3。在一些实施方案中，所述形成吲哚的酸包括布朗斯台德酸。在一些实施方案中，所述形成吲哚的酸包括乙酸、三氟乙酸、p-tsoh、h3po4、h2so4、甲磺酸、甲酸或者hcl。应该理解的是p-tsoh为对甲苯磺酸(即4-甲苯磺酸)。在一些实施方案中，所述形成吲哚的酸包括乙酸。在一些实施方案中，所述形成吲哚的酸包括三氟乙酸。在一些实施方案中，所述形成吲哚的酸包括乙酸和三氟乙酸的混合物。在一些实施方案中，所述形成吲哚的酸包括路易斯酸。在一些实施方案中，所述形成吲哚的酸包括zncl2、fecl3、hcl、cucl、cui、bf3oet2、zn(tf)2、yb(tf)2、sc(tf)2或者alcl3。在一些实施方案中，使式(iig)的化合物与式(iih)的化合物或者其盐在形成吲哚的酸的存在下反应的步骤在适当的溶剂的存在下进行。在一些实施方案中，使式(iig)的化合物与式(iih)的化合物或者其盐在形成吲哚的酸的存在下反应的步骤在质子溶剂、卤化溶剂、醚溶剂或者非质子溶剂的存在下进行。在一些实施方案中，使式(iig)的化合物与式(iih)的化合物或者其盐在形成吲哚的酸的存在下反应的步骤在质子溶剂的存在下进行。在一些实施方案中，所述质子溶剂包括c1-c4烷基醇溶剂。在一些实施方案中，使式(iig)的化合物与式(iih)的化合物或者其盐在形成吲哚的酸的存在下反应的步骤在卤化溶剂的存在下进行。在一些实施方案中，所述卤化溶剂包括二氯甲烷。在一些实施方案中，使式(iig)的化合物与式(iih)的化合物或者其盐在形成吲哚的酸的存在下反应的步骤在醚溶剂的存在下进行。在一些实施方案中，使式(iig)的化合物与式(iih)的化合物或者其盐在形成吲哚的酸的存在下反应的步骤在非质子溶剂的存在下进行。在一些实施方案中，所述非质子溶剂包括乙腈或者甲苯。在一些实施方案中，所述非质子溶剂包括乙腈。在一些实施方案中，所述非质子溶剂包括甲苯。在一些实施方案中，使式(iig)的化合物与式(iih)的化合物或者其盐在形成吲哚的酸的存在下反应的步骤在c1-c4烷基醇溶剂的存在下进行。在一些实施方案中，所述c1-c4烷基醇溶剂包括甲醇或者乙醇。在一些实施方案中，所述c1-c4烷基醇溶剂包括乙醇。在一些实施方案中，使式(iig)的化合物与式(iih)的化合物或者其盐在形成吲哚的酸的存在下反应的步骤在基本上惰性气氛下进行。在一些实施方案中，使式(iig)的化合物与式(iih)的化合物或者其盐在形成吲哚的酸的存在下反应的步骤在包含氩气或者氮气的基本上惰性气氛下进行。在一些实施方案中，使式(iig)的化合物与式(iih)的化合物或者其盐在形成吲哚的酸的存在下反应的步骤在包含氮气的基本上惰性气氛下进行。在一些实施方案中，所述式(iig)的化合物和式(iih)的化合物或者其盐之间的摩尔比为约1.0:1.0至约1.0:2.0。在一些实施方案中，所述式(iig)的化合物和式(iih)的化合物或者其盐之间的摩尔比为约1.0:1.0至约1.0:1.5。在一些实施方案中，所述式(iig)的化合物和式(iih)的化合物或者其盐之间的摩尔比为约1.0:1.0至约1.0:1.3。在一些实施方案中，所述式(iig)的化合物和式(iih)的化合物或者其盐之间的摩尔比为约1.0:1.0至约1.0:1.1。在一些实施方案中，使式(iig)的化合物与式(iih)的化合物或者其盐在形成吲哚的酸的存在下反应的步骤在约25℃至约80℃的温度进行。在一些实施方案中，使式(iig)的化合物与式(iih)的化合物或者其盐在形成吲哚的酸的存在下反应的步骤在约50℃至约70℃的温度进行。在一些实施方案中，使式(iig)的化合物与式(iih)的化合物或者其盐在形成吲哚的酸的存在下反应的步骤约60℃至约65℃的温度进行。在一些实施方案中，使式(iig)的化合物与式(iih)的化合物或者其盐在形成吲哚的酸的存在下反应的步骤包括式(iii)的亚胺中间体的形成：在一些实施方案中，r3为乙基。在一些实施方案中，r4、r5和r6各自为h。在一些实施方案中，r3为乙基，且r4、r5和r6各自为h。在一些实施方案中，使式(iig)的化合物与式(iih)的化合物或者其盐在形成吲哚的酸的存在下反应的步骤包括下式的亚胺中间体的形成：在一些实施方案中，持续进行使式(iig)的化合物与式(iih)的化合物或者其盐在形成吲哚的酸的存在下反应的步骤直到如经hplc所确定，存在约8.0％或者更少的式(iii)的化合物。在一些实施方案中，持续进行使式(iig)的化合物与式(iih)的化合物或者其盐在形成吲哚的酸的存在下反应的步骤直到如经hplc所确定，存在约6.0％或者更少的式(iii)的化合物。在一些实施方案中，持续进行使式(iig)的化合物与式(iih)的化合物或者其盐在形成吲哚的酸的存在下反应的步骤直到如经hplc所确定，存在约5.0％或者更少的式(iii)的化合物。在一些实施方案中，持续进行使式(iig)的化合物与式(iih)的化合物或者其盐在形成吲哚的酸的存在下反应的步骤直到如经hplc所确定，存在约4.0％或者更少的式(iii)的化合物。在一些实施方案中，使式(iig)的化合物与式(iih)的化合物或者其盐在形成吲哚的酸的存在下反应的步骤还包括使式(iii)的化合物在约20℃至约25℃的温度异构化和结晶以形成包含所述式(iii)的化合物的混悬液的步骤。在一些实施方案中，使式(iig)的化合物与式(iih)的化合物或者其盐在形成吲哚的酸的存在下反应的步骤还包括将包含所述式(iii)的化合物的混悬液冷却至约0℃至约5℃的温度的步骤。在一些实施方案中，使式(iig)的化合物与式(iih)的化合物或者其盐在形成吲哚的酸的存在下反应的步骤还包括分离所述式(iii)的化合物的步骤。在一些实施方案中，通过滤过来进行分离所述式(iii)的化合物。iv.制备式(iig)的化合物的方法本发明的一方面涉及制备式(iig)的化合物的方法：其中r3为c1-c6烷基；包括以下步骤：a)使环戊酮与式(iid)的仲胺反应以形成式(iie)的化合物，所述式(iid)的仲胺为：其中r1和r2各自独立为c1-c6烷基，或者r1和r2与它们共同连接的氮原子一起形成5-元或者6-元杂环；所述式(iie)的化合物为：以及b)使式(iie)的化合物与式(iif)的化合物反应以形成式(iig)的化合物，所述式(iie)的化合物为：其中r3为c1-c6烷基。iva.烯胺形成,步骤a)在一些实施方案中，r1和r2与它们共同连接的氮原子一起形成5-元或者6-元杂环。在一些实施方案中，r1和r2与它们共同连接的氮原子一起形成5-元杂环。在一些实施方案中，r1和r2与它们共同连接的氮原子一起形成吡咯烷基。在一些实施方案中，r1和r2与它们共同连接的氮原子一起形成6-元杂环。在一些实施方案中，r1和r2与它们共同连接的氮原子一起形成哌啶基或者吗啉基。在一些实施方案中，r1和r2与它们共同连接的氮原子一起形成吗啉基。在一些实施方案中，式(iie)的化合物为：在一些实施方案中，使环戊酮与式(iid)的仲胺反应的步骤在共沸溶剂的存在下进行。在一些实施方案中，所述共沸溶剂包括苯、甲苯、环己烷或者茴香醚。在一些实施方案中，所述共沸溶剂包括环己烷。在一些实施方案中，使环戊酮与式(iid)的仲胺反应的步骤在基本上惰性气氛下进行。在一些实施方案中，使环戊酮与式(iid)的仲胺反应的步骤在包含氩气或者氮气的气氛下进行。在一些实施方案中，使环戊酮与式(iid)的仲胺反应的步骤在包含氮气的气氛下进行。在一些实施方案中，环戊酮和式(iid)的仲胺的摩尔比为约1.0:1.0至约1.0:2.0。在一些实施方案中，环戊酮和式(iid)的仲胺的摩尔比为约1.0:1.0至约1.0:1.5。在一些实施方案中，环戊酮和式(iid)的仲胺的摩尔比为约1.0:1.0至约1.0:1.2。在一些实施方案中，环戊酮和式(iid)的仲胺的摩尔比为约1.0:1.0至约1.0:1.05。在一些实施方案中，环戊酮和式(iid)的仲胺的摩尔比为约1.0:1.0至约1.0:1.005。在一些实施方案中，使环戊酮与式(iid)的仲胺反应的步骤在约60℃至约155℃的温度进行。在一些实施方案中，使环戊酮与式(iid)的仲胺反应的步骤在约65℃至约111℃的温度进行。在一些实施方案中，使环戊酮与式(iid)的仲胺反应的步骤在约85℃至约95℃的温度进行。在一些实施方案中，使环戊酮与式(iid)的仲胺反应的步骤还包括除去水的步骤。在一些实施方案中，使环戊酮与式(iid)的仲胺反应的步骤还包括经迪安-斯达克分水器除去水的步骤。在一些实施方案中，进行所述除去水的步骤直到如经气相色谱法所确定，存在约10％或者更少的环戊酮。在一些实施方案中，进行所述除去水的步骤直到如经气相色谱法所确定，存在约6％或者更少的环戊酮。在一些实施方案中，进行所述除去水的步骤直到如经气相色谱法所确定，存在约3％或者更少的环戊酮。在一些实施方案中，进行所述除去水的步骤直到如经气相色谱法所确定，存在约10％或者更少的式(iid)的仲胺。在一些实施方案中，进行所述除去水的步骤直到如经气相色谱法所确定，存在约6％或者更少的式(iid)的仲胺。在一些实施方案中，进行所述除去水的步骤直到如经气相色谱法所确定，存在约3％或者更少的式(iid)的仲胺。iva.使式(iie)的烯胺与式(iif)的化合物反应,步骤b)在一些实施方案中，使式(iie)的化合物与式(iif)的化合物反应的步骤在共沸溶剂的存在下进行。在一些实施方案中，所述共沸溶剂包括苯、甲苯、环己烷或者茴香醚。在一些实施方案中，所述共沸溶剂包括环己烷。在一些实施方案中，使式(iie)的化合物与式(iif)的化合物反应的步骤在基本上惰性气氛下进行。在一些实施方案中，使式(iie)的化合物与式(iif)的化合物反应的步骤在包含氩气或者氮气的气氛下进行。在一些实施方案中，使式(iie)的化合物与式(iif)的化合物反应的步骤在包含氮气的气氛下进行。在一些实施方案中，所述式(iie)的化合物和式(iif)的化合物之间的摩尔比为约1.0:1.0至约1.0:2.0。在一些实施方案中，所述式(iie)的化合物和式(iif)的化合物之间的摩尔比为约1.0:1.0至约1.0:1.8。在一些实施方案中，所述式(iie)的化合物和式(iif)的化合物之间的摩尔比为约1.0:1.0至约1.0:1.4。在一些实施方案中，所述式(iie)的化合物和式(iif)的化合物之间的摩尔比为约1.0:1.0至约1.0:1.2。在一些实施方案中，所述式(iie)的化合物和式(iif)的化合物之间的摩尔比为约1.0:1.1。在一些实施方案中，使式(iie)的化合物与式(iif)的化合物反应的步骤在约25℃至约105℃的温度进行。在一些实施方案中，使式(iie)的化合物与式(iif)的化合物反应的步骤在约55℃至约100℃的温度进行。在一些实施方案中，使式(iie)的化合物与式(iif)的化合物反应的步骤在约60℃至约95℃的温度进行。在一些实施方案中，使式(iie)的化合物与式(iif)的化合物反应的步骤还包括除去水的步骤。在一些实施方案中，使式(iie)的化合物与式(iif)的化合物反应的步骤还包括经迪安-斯达克分水器(dean-starktrap)除去水的步骤。在一些实施方案中，进行所述除去水的步骤直到如经气相色谱法所确定，存在约5.0％或者更少的式(iie)的化合物。在一些实施方案中，进行所述除去水的步骤直到如经气相色谱法所确定，存在约2.5％或者更少的式(iie)的化合物。在一些实施方案中，进行所述除去水的步骤直到如经气相色谱法所确定，存在约2.0％或者更少的式(iie)的化合物。在一些实施方案中，进行所述除去水的步骤直到如经气相色谱法所确定，存在约1.0％或者更少的式(iie)的化合物。在一些实施方案中，进行所述除去水的步骤直到如经气相色谱法所确定，存在约0.5％或者更少的式(iie)的化合物。v.还原步骤本发明的一方面涉及制备式(iij)的化合物或者其盐的方法：其中r3为c1-c6烷基；包括将式(iii)的化合物在还原步骤试剂和还原步骤催化剂的存在下还原以形成式(iij)的化合物的步骤，所述式(iii)的化合物为：其中r4、r5和r6各自独立选自h、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、卤素、c1-c4卤代烷基、c1-c4卤代烷氧基和硝基。在一些实施方案中，式(iij)的化合物为：或者其盐。在一些实施方案中，r3为甲基或者乙基。在一些实施方案中，r3为乙基。在一些实施方案中，所述还原步骤试剂包括甲酸和还原性碱。在一些实施方案中，所述还原性碱包括无机碱。在一些实施方案中，所述还原性碱包括碳酸盐碱。在一些实施方案中，所述还原性碱包括碳酸钠、碳酸钾或者碳酸铯。在一些实施方案中，所述还原性碱包括碳酸钠。在一些实施方案中，所述还原性碱包括碳酸钾。在一些实施方案中，所述还原性碱包括有机胺碱。在一些实施方案中，所述还原性碱包括氨、二甲胺、二乙胺、三甲胺或者三乙胺。在一些实施方案中，所述还原性碱包括三乙胺。在一些实施方案中，所述还原步骤催化剂包括钯。在一些实施方案中，所述还原步骤催化剂包括钯/炭。在一些实施方案中，所述还原步骤催化剂包括约2％的钯/炭至约10％的钯/炭。在一些实施方案中，所述还原步骤催化剂包括约10％的钯/炭。在一些实施方案中，将式(iii)的化合物在还原步骤试剂和还原步骤催化剂的存在下还原的步骤在适当的溶剂的存在下进行。在一些实施方案中，将式(iii)的化合物在还原步骤试剂和还原步骤催化剂的存在下还原的步骤在还原步骤溶剂的存在下进行。在一些实施方案中，将式(iii)的化合物在还原步骤试剂和还原步骤催化剂的存在下还原的步骤在包含c1-c4烷基醇的还原步骤溶剂的存在下进行。在一些实施方案中，将式(iii)的化合物在还原步骤试剂和还原步骤催化剂的存在下还原的步骤在包含甲醇或者乙醇的还原步骤溶剂的存在下进行。在一些实施方案中，将式(iii)的化合物在还原步骤试剂和还原步骤催化剂的存在下还原的步骤在包含乙酸乙酯的还原步骤溶剂的存在下进行。在一些实施方案中，所述乙酸乙酯基本上不含溶解氧。在一些实施方案中，将式(iii)的化合物在还原步骤试剂和还原步骤催化剂的存在下还原的步骤在基本上惰性气氛下进行。在一些实施方案中，将式(iii)的化合物在还原步骤试剂和还原步骤催化剂的存在下还原的步骤在包含氩气或者氮气的基本上惰性气氛下进行。在一些实施方案中，将式(iii)的化合物在还原步骤试剂和还原步骤催化剂的存在下还原的步骤在包含氮气的基本上惰性气氛下进行。在一些实施方案中，所述式(iii)的化合物、甲酸和还原性碱之间的摩尔比为约1.0:1.0:1.0至约1.0:6.0:6.0。在一些实施方案中，所述式(iii)的化合物、甲酸和还原性碱之间的摩尔比为约1.0:1.0:1.0至约1.0:5.0:5.0。在一些实施方案中，所述式(iii)的化合物、甲酸和还原性碱之间的摩尔比为约1.0:2.0:2.0至约1.0:4.0:4.0。在一些实施方案中，所述式(iii)的化合物、甲酸和还原性碱之间的摩尔比为约1.0:2.0:2.0至约1.0:3.0:3.0。在一些实施方案中，所述式(iii)的化合物、甲酸和还原性碱之间的摩尔比为约1.0:3.0:3.0。在一些实施方案中，将式(iii)的化合物在还原步骤试剂和还原步骤催化剂的存在下还原的步骤在约15℃至约55℃的温度进行。在一些实施方案中，将式(iii)的化合物在还原步骤试剂和还原步骤催化剂的存在下还原的步骤约20℃至约45℃的温度进行。在一些实施方案中，将式(iii)的化合物在还原步骤试剂和还原步骤催化剂的存在下还原的步骤约25℃至约35℃的温度进行。在一些实施方案中，将式(iii)的化合物在还原步骤试剂和还原步骤催化剂的存在下还原的步骤通过如下进行：将还原性碱加入至包含式(iii)的化合物、甲酸、还原步骤催化剂和还原步骤溶剂的混合物中。在一些实施方案中，将式(iii)的化合物在还原步骤试剂和还原步骤催化剂的存在下还原的步骤通过如下进行：将三乙胺在约25℃至约35℃的温度加入至包含式(iii)的化合物、甲酸、还原步骤催化剂和还原步骤溶剂的混合物中，其中式(iii)的化合物为：在一些实施方案中，将式(iii)的化合物在还原步骤试剂和还原步骤催化剂的存在下还原的步骤还包括将式(iij)的化合物在乙酸乙酯和庚烷的存在下结晶的步骤。在一些实施方案中，使式(iij)的化合物结晶在约0℃至约20℃的温度进行。在一些实施方案中，使式(iij)的化合物结晶在约5℃至约15℃的温度进行。在一些实施方案中，使式(iij)的化合物结晶在约10℃的温度进行。在一些实施方案中，将式(iii)的化合物在还原步骤试剂和还原步骤催化剂的存在下还原的步骤还包括分离所述式(iij)的化合物的步骤。在一些实施方案中，分离所述式(iij)的化合物经滤过来进行。vi.烷基化步骤本发明的一方面涉及制备式(iik)的化合物的方法：其中r3为c1-c6烷基；包括将式(iij)的化合物或者其盐用4-(氯甲基)-1-环戊基-2-(三氟甲基)苯(式(iic))在烷基化步骤碱和烷基化步骤溶剂的存在下进行烷基化以形成式(iik)的化合物的步骤，所述式(iij)的化合物为：所述式(iic)为：在一些实施方案中，所述烷基化步骤溶剂不为二甲基甲酰胺(dmf)。在一些实施方案中，所述烷基化步骤溶剂不为二甲基乙酰胺(dma)。在一些实施方案中，所述烷基化步骤溶剂不为包含二甲基甲酰胺(dmf)和二甲基乙酰胺(dma)的溶剂。在一些实施方案中，式(iik)的化合物为：在一些实施方案中，r3为甲基或者乙基。在一些实施方案中，r3为乙基。在一些实施方案中，所述烷基化步骤碱为无机碱。在一些实施方案中，所述烷基化步骤碱包括碳酸盐碱。在一些实施方案中，所述烷基化步骤碱包括碳酸钠、碳酸钾或者碳酸铯。在一些实施方案中，所述烷基化步骤碱包括碳酸铯。在一些实施方案中，所述烷基化步骤溶剂包括适当的溶剂。在一些实施方案中，所述烷基化步骤溶剂包括非质子溶剂。在一些实施方案中，所述烷基化步骤溶剂包括丙酮、2-丁酮、二甲基甲酰胺(dmf)、二甲基乙酰胺(dma)、四氢呋喃(thf)或者乙腈。在一些实施方案中，所述烷基化步骤溶剂包括乙腈。在一些实施方案中，所述烷基化步骤溶剂基本不含有水。在一些实施方案中，将式(iij)的化合物或者其盐用4-(氯甲基)-1-环戊基-2-(三氟甲基)苯(式(iic))在烷基化步骤碱和烷基化步骤溶剂的存在下进行烷基化的步骤如下进行，其中：式(iij)的化合物为：或者其盐；所述烷基化步骤碱包括碳酸铯；且所述烷基化步骤溶剂包括乙腈。在一些实施方案中，将式(iij)的化合物或者其盐用4-(氯甲基)-1-环戊基-2-(三氟甲基)苯(式(iic))在烷基化步骤碱和烷基化步骤溶剂的存在下进行烷基化的步骤在基本上惰性气氛下进行。在一些实施方案中，将式(iij)的化合物或者其盐用4-(氯甲基)-1-环戊基-2-(三氟甲基)苯(式(iic))在烷基化步骤碱和烷基化步骤溶剂的存在下进行烷基化的步骤在包含氩气或者氮气的基本上惰性气氛下进行。在一些实施方案中，将式(iij)的化合物或者其盐用4-(氯甲基)-1-环戊基-2-(三氟甲基)苯(式(iic))在烷基化步骤碱和烷基化步骤溶剂的存在下进行烷基化的步骤在包含氮气的基本上惰性气氛下进行。在一些实施方案中，所述4-(氯甲基)-1-环戊基-2-(三氟甲基)苯(式(iic))、式(iij)的化合物或者其盐和烷基化步骤碱之间的摩尔比为约1.0:1.0:0.5至约2.0:1.0:3.0。在一些实施方案中，所述4-(氯甲基)-1-环戊基-2-(三氟甲基)苯(式(iic))、式(iij)的化合物或者其盐和烷基化步骤碱之间的摩尔比为约1.0:1.0:1.0至约1.5:1.0:2.0。在一些实施方案中，所述4-(氯甲基)-1-环戊基-2-(三氟甲基)苯(式(iic))、式(iij)的化合物或者其盐和烷基化步骤碱之间的摩尔比为约1.0:1.0:1.0至约1.2:1.0:1.5。在一些实施方案中，所述4-(氯甲基)-1-环戊基-2-(三氟甲基)苯(式(iic))、式(iij)的化合物或者其盐和烷基化步骤碱之间的摩尔比为约1.1:1.0:1.3。在一些实施方案中，将式(iij)的化合物或者其盐用4-(氯甲基)-1-环戊基-2-(三氟甲基)苯(式(iic))在烷基化步骤碱和烷基化步骤溶剂的存在下进行烷基化的步骤在约15℃至约90℃的温度进行。在一些实施方案中，将式(iij)的化合物或者其盐用4-(氯甲基)-1-环戊基-2-(三氟甲基)苯(式(iic))在烷基化步骤碱和烷基化步骤溶剂的存在下进行烷基化的步骤在约21℃至约85℃的温度进行。在一些实施方案中，将式(iij)的化合物或者其盐用4-(氯甲基)-1-环戊基-2-(三氟甲基)苯(式(iic))在烷基化步骤碱和烷基化步骤溶剂的存在下进行烷基化的步骤在约65℃至约80℃的温度进行。在一些实施方案中，将式(iij)的化合物或者其盐用4-(氯甲基)-1-环戊基-2-(三氟甲基)苯(式(iic))在烷基化步骤碱和烷基化步骤溶剂的存在下进行烷基化的步骤还包括将4-(氯甲基)-1-环戊基-2-(三氟甲基)苯(式(iic))加入至包含式(iij)的化合物或者其盐、烷基化步骤碱和烷基化步骤溶剂的混合物中以形成烷基化混合物的步骤。在一些实施方案中，将4-(氯甲基)-1-环戊基-2-(三氟甲基)苯(式(iic))加入至包含式(iij)的化合物或者其盐、烷基化步骤碱和烷基化步骤溶剂的混合物中的步骤在加热的同时进行，使得在将4-(氯甲基)-1-环戊基-2-(三氟甲基)苯(式(iic))加入至包含式(iij)的化合物或者其盐、烷基化步骤碱和烷基化步骤溶剂的混合物中的过程中的内部温度为约20℃至约85℃。在一些实施方案中，所述烷基化混合物保持在约60℃至约85℃。在一些实施方案中，所述烷基化混合物保持在约70℃至约85℃。在一些实施方案中，所述烷基化混合物保持在约75℃至约80℃。在一些实施方案中，将式(iij)的化合物或者其盐用4-(氯甲基)-1-环戊基-2-(三氟甲基)苯(式(iic))在烷基化步骤碱和烷基化步骤溶剂的存在下进行烷基化的步骤还包括将烷基化混合物冷却至约50℃至约60℃的温度并将烷基化混合物滤过以形成经滤过的混合物的步骤。在一些实施方案中，将式(iij)的化合物或者其盐用4-(氯甲基)-1-环戊基-2-(三氟甲基)苯(式(iic))在烷基化步骤碱和烷基化步骤溶剂的存在下进行烷基化的步骤还包括将式(iik)的化合物由所述经滤过的混合物析出的步骤。在一些实施方案中，将式(iik)的化合物由所述经滤过的混合物析出的步骤包括减小经滤过的混合物的体积。在一些实施方案中，将式(iik)的化合物由所述经滤过的混合物析出的步骤包括将经滤过的混合物的体积减小约一半。在一些实施方案中，将式(iij)的化合物或者其盐用4-(氯甲基)-1-环戊基-2-(三氟甲基)苯(式(iic))在烷基化步骤碱和烷基化步骤溶剂的存在下进行烷基化的步骤还包括由经滤过的混合物分离式(iik)化合物的析出物的步骤。在一些实施方案中，分离式(iik)的化合物的析出物的步骤通过滤过来进行。vii.水解步骤本发明的一方面涉及制备式(ia)的(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸的方法：包括将式(iik)的化合物在脂肪酶和水解步骤溶剂的存在下水解以形成式(ia)的(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸的步骤，所述式(iik)的化合物为：r3为c1-c6烷基。在一些实施方案中，r3为甲基或者乙基。在一些实施方案中，r3为乙基。在一些实施方案中，所述脂肪酶选自南极假丝酵母脂肪酶b(lipasebcandidaantarctica)、米黑毛霉菌脂肪酶(lipasemucormiehei)和荧光假单胞菌(p.fluorescens)。在一些实施方案中，所述脂肪酶为南极假丝酵母脂肪酶b。在一些实施方案中，所述脂肪酶为固定化的南极假丝酵母脂肪酶b。在一些实施方案中，所述水解步骤溶剂包括适当的溶剂。在一些实施方案中，所述水解步骤溶剂包括二甲基甲酰胺(dmf)、二甲基乙酰胺(dma)、二甲基亚砜(dmso)、四氢呋喃(thf)或者乙腈。在一些实施方案中，所述水解步骤溶剂包括乙腈。在一些实施方案中，将式(iik)的化合物在脂肪酶和水解步骤溶剂的存在下水解的步骤如下进行，其中：式(iik)的化合物为：所述脂肪酶为固定化的南极假丝酵母脂肪酶b；且所述水解步骤溶剂包括乙腈。在一些实施方案中，将式(iik)的化合物在脂肪酶和水解步骤溶剂的存在下水解的步骤在磷酸盐缓冲液的存在下进行。在一些实施方案中，将式(iik)的化合物在脂肪酶和水解步骤溶剂的存在下水解的步骤在约6.0至约9.0的ph的磷酸盐缓冲液的存在下进行。在一些实施方案中，将式(iik)的化合物在脂肪酶和水解步骤溶剂的存在下水解的步骤在约7.0至约8.5的ph的磷酸盐缓冲液的存在下进行。在一些实施方案中，将式(iik)的化合物在脂肪酶和水解步骤溶剂的存在下水解的步骤在约7.3至约8.3的ph的磷酸盐缓冲液的存在下进行。在一些实施方案中，将式(iik)的化合物在脂肪酶和水解步骤溶剂的存在下水解的步骤在约7.6至约8.0的ph的磷酸盐缓冲液的存在下进行。在一些实施方案中，将式(iik)的化合物在脂肪酶和水解步骤溶剂的存在下水解的步骤在约7.8的ph的磷酸盐缓冲液的存在下进行。在一些实施方案中，所述磷酸盐缓冲液为磷酸钠缓冲液。在一些实施方案中，所述磷酸盐缓冲液为磷酸钾缓冲液。在一些实施方案中，将式(iik)的化合物在脂肪酶和水解步骤溶剂的存在下水解的步骤在约0℃至约75℃的温度进行。在一些实施方案中，将式(iik)的化合物在脂肪酶和水解步骤溶剂的存在下水解的步骤在约20℃至约65℃的温度进行。在一些实施方案中，将式(iik)的化合物在脂肪酶和水解步骤溶剂的存在下水解的步骤在约30℃至约55℃的温度进行。在一些实施方案中，将式(iik)的化合物在脂肪酶和水解步骤溶剂的存在下水解的步骤在约35℃至约45℃的温度进行。在一些实施方案中，将式(iik)的化合物在脂肪酶和水解步骤溶剂的存在下水解的步骤在约40℃的温度进行。在一些实施方案中，将式(iik)的化合物在脂肪酶和水解步骤溶剂的存在下水解的步骤还包括分离式(ia)的(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸的步骤。在一些实施方案中，在分离式(ia)的(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸的步骤后，式(ia)的(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸具有约95％或者更大的对映体过量。在一些实施方案中，在分离式(ia)的(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸的步骤后，式(ia)的(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸具有约98％或者更大的对映体过量。在一些实施方案中，在分离式(ia)的(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸的步骤后，式(ia)的(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸具有约99％或者更大的对映体过量。viii.水解步骤和盐形成步骤本发明的一方面涉及制备式(ia)的(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸的l-精氨酸盐的方法：包括以下步骤：a)将式(iik)的化合物在脂肪酶和水解步骤溶剂的存在下水解以形成式(ia)的(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸的步骤，所述式(iik)的化合物为：其中r3为c1-c6烷基；以及b)使(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(式(ia))与l-精氨酸或者其盐在接触步骤溶剂和h2o的存在下接触以形成式(ia)的(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸的l-精氨酸盐。viiia.水解步骤a)在一些实施方案中，r3为甲基或者乙基。在一些实施方案中，r3为乙基。在一些实施方案中，所述脂肪酶为南极假丝酵母脂肪酶b。在一些实施方案中，所述脂肪酶为固定化的南极假丝酵母脂肪酶b。在一些实施方案中，所述水解步骤溶剂包括适当的溶剂。在一些实施方案中，所述水解步骤溶剂包括二甲基甲酰胺(dmf)、二甲基乙酰胺(dma)、二甲基亚砜(dmso)、四氢呋喃(thf)或者乙腈。在一些实施方案中，所述水解步骤溶剂包括乙腈。在一些实施方案中，所述将式(iik)的化合物在脂肪酶和水解步骤溶剂的存在下水解的步骤如下进行，其中：式(iik)的化合物为：所述脂肪酶为固定化的南极假丝酵母脂肪酶b；且所述水解步骤溶剂包括乙腈。在一些实施方案中，所述将式(iik)的化合物在脂肪酶和水解步骤溶剂的存在下水解的步骤在磷酸盐缓冲液的存在下进行。在一些实施方案中，所述将式(iik)的化合物在脂肪酶和水解步骤溶剂的存在下水解的步骤在约6.0至约9.0的ph的磷酸盐缓冲液的存在下进行。在一些实施方案中，所述将式(iik)的化合物在脂肪酶和水解步骤溶剂的存在下水解的步骤在约7.0至约8.5的ph的磷酸盐缓冲液的存在下进行。在一些实施方案中，所述将式(iik)的化合物在脂肪酶和水解步骤溶剂的存在下水解的步骤在约7.3至约8.3的ph的磷酸盐缓冲液的存在下进行。在一些实施方案中，所述将式(iik)的化合物在脂肪酶和水解步骤溶剂的存在下水解的步骤在约7.6至约8.0的ph的磷酸盐缓冲液的存在下进行。在一些实施方案中，所述将式(iik)的化合物在脂肪酶和水解步骤溶剂的存在下水解的步骤在约7.8的ph的磷酸盐缓冲液的存在下进行。在一些实施方案中，所述磷酸盐缓冲液为磷酸钠缓冲液。在一些实施方案中，所述磷酸盐缓冲液为磷酸钾缓冲液。在一些实施方案中，所述将式(iik)的化合物在脂肪酶和水解步骤溶剂的存在下水解的步骤在约0℃至约75℃的温度进行。在一些实施方案中，所述将式(iik)的化合物在脂肪酶和水解步骤溶剂的存在下水解的步骤约20℃至约65℃的温度进行。在一些实施方案中，所述将式(iik)的化合物在脂肪酶和水解步骤溶剂的存在下水解的步骤在约30℃至约55℃的温度进行。在一些实施方案中，所述将式(iik)的化合物在脂肪酶和水解步骤溶剂的存在下水解的步骤约35℃至约45℃的温度进行。在一些实施方案中，所述将式(iik)的化合物在脂肪酶和水解步骤溶剂的存在下水解的步骤还包括分离式(ia)的(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸的步骤。在一些实施方案中，在分离式(ia)的(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸的步骤后，式(ia)的(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸具有约95％或者更大的对映体过量。在一些实施方案中，在分离式(ia)的(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸的步骤后，式(ia)的(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸具有约98％或者更大的对映体过量。在一些实施方案中，在分离式(ia)的(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸的步骤后，式(ia)的(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸具有约99％或者更大的对映体过量。用于化学纯度确定的代表性hplc方法应该理解的是提供本申请的保留时间的hplc方法是相近的且取决于本领域技术人员已知的众多参数，例如柱、柱温、流速、溶剂、hplc系统等。本申请所述的任何化合物的标准品可容易地制备，且可容易地确定对于除了本申请所述的hplc系统和条件而言的保留时间。用于确定式(ia)的(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸或者其l-精氨酸盐的代表性hplc方法如下所述：hplc条件：柱：agilentsb-cn,3.0×150mm,3.5μm流动相：a:含有0.05％三氟乙酸(tfa)的h2ob:70％甲醇/30％乙腈/0.05％(tfa)针头淋洗液：甲醇流速：0.75ml/min柱温：50℃检测器波长：225nm样品注射体积：5μl数据采集时间：26分钟样品稀释剂：甲醇样品浓度：0.69mg/ml梯度(使用如上所述的用于确定化学纯度的hplc条件)时间(分钟)0416222323.126％(a)*755535557575％(b)*25456595952525*(a)含有0.05％三氟乙酸(tfa)的h2o(b)70％甲醇/30％乙腈/0.05％(tfa)化合物鉴定(使用如上所述的用于确定化学纯度的hplc条件)化合物id保留时间(分钟)*式(iij,r3为乙基)的化合物6.2式(iib)的化合物10.9杂质111.6杂质212.2式(iic)的化合物12.8式(iii,r3为乙基,e异构体)的化合物15.1式(iii,r3为乙基,z异构体)的化合物16.8式(ia)的化合物18.0式(iik,r3为乙基)的化合物19.6*保留时间可根据hplc系统和条件来改变。用于对映异构体纯度确定的代表性hplc方法用于确定式(ia)的(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸的对映体过量的代表性hplc方法如下所述：hplc条件：柱：chiralpakib,5μm,4.6×250mm流动相：己烷/ipa/tfa(97:3:0.05)针头淋洗液：乙醇流速：1.0ml/min柱温：30℃检测器波长：269nm样品注射体积：10μl数据采集时间：45分钟样品稀释剂：甲醇样品浓度：1.2mg/ml使用上述条件确定的(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸的保留时间为约24.9分钟。使用上述条件确定的(s)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸的保留时间为约30.3分钟。viiib.接触步骤b)–盐形成步骤在一些实施方案中，所述接触步骤溶剂包括适当的溶剂。在一些实施方案中，所述接触步骤溶剂包括c1-c6醇。在一些实施方案中，所述接触步骤溶剂包括异丙醇。在一些实施方案中，步骤b)中的接触在基本上惰性气氛下进行。在一些实施方案中，步骤b)中的接触在包含氩气或者氮气的基本上惰性气氛下进行。在一些实施方案中，步骤b)中的接触在包含氮气的基本上惰性气氛下进行。在一些实施方案中，(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(式(ia))和l-精氨酸之间的摩尔比为约1.0:1.0至约1.0:1.2。在一些实施方案中，(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(式(ia))和l-精氨酸之间的摩尔比为约1.0:1.0。在一些实施方案中，步骤b)中的接触还包括将l-精氨酸水溶液加入至包含(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(式(ia))和c1-c6醇的第一接触混合物中以形成第二接触混合物的步骤。在一些实施方案中，所述第一接触混合物在约45℃至约75℃的温度。在一些实施方案中，所述第一接触混合物在约50℃至约70℃的温度。在一些实施方案中，所述第一接触混合物在约55℃至约65℃的温度。在一些实施方案中，所述第一接触混合物在约60℃的温度。在一些实施方案中，还包括将第二接触混合物冷却并使式(ia)的(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸的l-精氨酸盐结晶的步骤。在一些实施方案中，所述冷却以约0.04℃/分钟至约4.0℃/分钟的速率进行。在一些实施方案中，所述冷却以约0.1℃/分钟至约2.0℃/分钟的速率进行。在一些实施方案中，所述冷却以约0.4℃/分钟至约1.0℃/分钟的速率进行。在一些实施方案中，所述冷却以约0.4℃/分钟的速率进行。在一些实施方案中，使(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(式(ia))与l-精氨酸或者其盐在接触步骤溶剂和h2o的存在下接触的步骤还包括分离式(ia)的(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸的l-精氨酸盐的步骤。在一些实施方案中，所述分离通过滤过来进行。在一些实施方案中，分离后，如经hplc所确定，式(ia)的(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸的l-精氨酸盐具有约95％或者更大的纯度。在一些实施方案中，分离后，如经hplc所确定，式(ia)的(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸的l-精氨酸盐具有约98％或者更大的纯度。在一些实施方案中，分离后，如经hplc所确定，式(ia)的(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸的l-精氨酸盐具有约99％或者更大的纯度。在一些实施方案中，分离式(ia)的(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸的l-精氨酸盐后，式(ia)的(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸具有约95％或者更大的对映体过量。在一些实施方案中，分离式(ia)的(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸的l-精氨酸盐后，式(ia)的(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸具有约98％或者更大的对映体过量。在一些实施方案中，分离式(ia)的(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸的l-精氨酸盐后，式(ia)的(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸具有约99％或者更大的对映体过量。用于确定式(ia)的(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸的对映体过量的代表性hplc方法如上所述。用于分析式(ia)的(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸的l-精氨酸盐的l-精氨酸的代表性hplc方法如下所述。用于分析l-精氨酸的代表性hplc方法hplc条件柱：sequant2.1×150mm,5μm流动相：(a)20mm甲酸铵,ph6.2(b)乙腈针头淋洗液：甲醇流速：0.4ml/min柱温：30℃检测器波长：206nm样品注射体积：5μl数据采集时间：15分钟样品稀释剂：甲醇样品浓度：4.0mg/ml梯度程序时间(分钟)081010.115％(a)2080802020％(b)8020208080使用上述条件确定的存在于(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸的l-精氨酸盐中的(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸的保留时间为约1.2分钟。使用上述条件确定的存在于(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸的l-精氨酸盐中的l-精氨酸的保留时间为约8.6分钟。本申请所述的方法可根据本领域已知的任何适当的方法来监测。例如，产物形成可通过光谱方法诸如核磁共振光谱法(例如1h或者13c)、红外光谱法、分光光度法(例如uv-可见光)或者质谱法来监测或者通过色谱法诸如高效液相色谱法(hplc)或者薄层色谱法来监测。在一些实施方案中，化合物的制备可涉及各种化学基团的保护和脱保护。对保护和脱保护的需要以及适当的保护基团的选择可容易地由本领域的技术人员确定。保护基团的化学理论可出现在例如greeneandwuts,protectivegroupsinorganicsynthesis,3rded.,wiley&sons,1999中。本申请所述的方法中的反应可在适当的溶剂中进行，所述的溶剂可容易地由有机合成领域中的技术人员选择。适当的溶剂基本上不能与起始物质(反应物)、中间体或者产物在反应进行的温度反应，所述的温度例如可在范围为从溶剂的冷冻温度至溶剂的沸腾温度的温度。给定的反应可在一种溶剂或者多于一种溶剂的混合溶剂中进行。依照具体的反应步骤，可选择对于具体反应步骤的适当的溶剂。在一些实施方案中，反应可不在溶剂的存在下进行，诸如当反应物中的至少一种为液体或者气体时。适当的溶剂可包括卤化溶剂，诸如四氯化碳、溴二氯甲烷、二溴氯甲烷、溴仿、氯仿、溴氯甲烷、二溴甲烷、丁基氯、二氯甲烷、四氯乙烯、三氯乙烯、1,1,1-三氯乙烷、1,1,2-三氯乙烷、1,1-二氯乙烷、2-氯丙烷、六氟苯、1,2,4-三氯苯、1,2-二氯苯、1,3-二氯苯、1,4-二氯苯、氯苯、氟苯、氟三氯甲烷、氯三氟甲烷、溴三氟甲烷、四氟化碳、二氯氟甲烷、氯二氟甲烷、三氟甲烷、1,2-二氯四氟乙烷和六氟乙烷。适当的溶剂可包括醚溶剂，诸如：二甲氧基甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,3-二噁烷、1,4-二噁烷、呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、三乙二醇二甲醚、苯甲醚或者叔丁基甲醚。适当的溶剂可包括质子溶剂，诸如：水、甲醇、乙醇、2-硝基乙醇、2-氟乙醇、2,2,2-三氟乙醇、乙二醇、1-丙醇、2-丙醇、2-甲氧基乙醇、1-丁醇、2-丁醇、异丁基醇、叔丁基醇、2-乙氧基乙醇、二乙二醇、1-戊醇、2-戊醇或者3-戊醇、新戊基醇、叔戊基醇、二乙二醇单甲醚、二乙二醇单乙醚、环己醇、苯甲醇、苯酚或者丙三醇。适当的溶剂可包括非质子溶剂，诸如：苯、环己烷、戊烷、己烷、甲苯、环庚烷、甲基环己烷、庚烷、乙基苯、邻-二甲苯、间-二甲苯或者对-二甲苯、辛烷、茚满、壬烷、萘、四氢呋喃、乙腈、二甲基亚砜、丙腈、甲酸乙酯、乙酸甲酯、六氯丙酮、丙酮、乙基甲基酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、环丁砜、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1h)-嘧啶酮、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮、n-甲基吡咯烷酮、四甲基脲、硝基甲烷和硝基苯，以及酰胺，包括但不限于n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、甲酰胺、n-甲基乙酰胺、n-甲基甲酰胺、n,n-二甲基丙酰胺和六甲基磷酰胺。本领域技术人员应该理解的是术语酰胺是指下述化学式：其中r、r'和r”可为相同或者不同的。在一些实施方案中，r、r'和r”各自独立选自h和c1-c6烷基。在一些实施方案中，r、r'和r”各自独立选自h和c1-c4烷基。在一些实施方案中，r、r'和r”各自独立选自h和c1-c2烷基。也可使用超临界二氧化碳作为溶剂。本申请所述的方法中的反应可在适当的温度进行，所述的温度可容易地由本领域的技术人员确定。反应温度将取决于例如试剂和溶剂(如果存在)的熔点和沸点；反应的热力学(例如剧烈放热反应可能需要在降低的温度进行)；和反应的动力学(例如高活化能垒可能需要高温)。本申请所述的方法中的反应可在空气中或者惰性气氛下进行。典型地，含有基本上与空气反应的试剂或者产物的反应可使用本领域的技术人员已知的空气敏感(air-sensitive)的合成技术来进行。在一些实施方案中，化合物的制备可包括酸加成或者碱加成以实现例如预期反应的催化作用或者盐形式(诸如酸加成盐)的形成。实例酸可为无机酸或者有机酸。无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和硝酸。有机酸包括甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、丙炔酸、丁酸、2-丁酸、乙烯基乙酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸和癸酸。实例碱包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钠和碳酸钾。强碱的一些实例包括但不限于氢氧化物、醇盐、金属酰胺、金属氢化物、金属二烷基酰胺和金属芳胺；其中，醇盐包括甲基氧化物、乙基氧化物和叔丁基氧化物的锂盐、钠盐和钾盐；金属酰胺包括氨基钠、氨基钾和氨基锂；金属氢化物包括氢化钠、氢化钾和氢化锂；且金属二烷基酰胺包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、三甲基甲硅烷基和环己基取代的酰胺的钠盐和钾盐。本申请所述的化合物可为不对称的(例如具有一个或者多个立体中心)。除非另作说明，也预期了所有的立体异构体诸如对映异构体和非对映异构体。含有不对称取代的碳原子的本发明化合物可分离为旋光形式或者外消旋式。如何由旋光的起始物质制备旋光形式的方法在本领域已知，诸如通过拆分(resolution)外消旋混合物或者通过立体选择性合成。本申请所述的方法可为立体选择性的，也就是说任何给定的起始于富集一种立体异构体的一种或多种手性试剂的反应可形成同样富集一种立体异构体的产物。可进行如下的反应：反应的产物基本上保留一个或者多个存在于起始物质中的手性中心。也可进行如下的反应：反应的产物含有相对于存在于起始物质中的相应的手性中心基本上为翻转(inverted)的手性中心。化合物的外消旋混合物的拆分可通过在众多的本领域已知的任意方法来进行。实例方法包括分步重结晶(例如非对映异构体盐的拆分)，其使用“手性拆分酸”，为旋光的成盐性有机酸。对于分步重结晶方法的适当的拆分试剂为例如，旋光性酸，诸如酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或者各种旋光性的樟脑磺酸(诸如β-樟脑磺酸)的d和l形式。适于分步重结晶方法的其它拆分试剂包括β-甲基苄胺(例如s和r形式或者纯的非立体异构形式)、2-苯基甘氨醇(2-phenylglycinol)、去甲麻黄碱、麻黄碱、n-甲基麻黄碱、环己基乙基胺、1,2-二氨基环己烷等的纯的立体异构形式。外消旋混合物的拆分也可通过在装填有旋光性拆分试剂(例如，二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸)的色谱柱上洗脱来进行。适当的洗脱溶剂组合物可由本领域的技术人员确定。本申请所述的化合物及其盐也可包括出现在中间体或者最终化合物或者其盐中的原子的所有同位素。同位素包括那些具有相同原子数而不同质量数的原子。例如，氢的同位素包括氚和氘。本申请所述的化合物及其盐也可包括互变异构体形式，诸如酮烯醇互变异构体。互变异构体形式可为处于平衡中或者通过适当取代而空间锁定为一种形式。在根据本申请所述的方法制备化合物之后，可使用常规的分离和纯化操作(诸如浓缩、过滤、萃取、固相萃取、重结晶、色谱法等)以分离预期的产物。用途和中间体本发明的一方面特别地提供由本申请所述的任何方法制备的中间体。本发明还提供药物组合物，包含由本申请所述的任何方法制备的化合物。本发明还提供制备药物组合物的方法，包括使式(ia)的化合物或者其盐与药用载体混合，其中所述式(ia)的化合物或者其盐由本申请所述的任何方法制备。本发明还提供本申请所述的中间体，其用于制备在个体中治疗s1p1受体相关的病症的药物组合物的方法中。本发明还提供本申请所述的化合物在制备用于治疗s1p1受体相关的病症的药物组合物中的用途。本发明的一方面涉及本申请所述的任何化学式表示的化合物。本发明的一方面涉及本申请所述的任何化学式表示的化合物，其用于制备在个体中治疗s1p1受体相关的病症的药物组合物的方法中。本发明的一方面涉及根据本申请所述的任何方法制备的本申请所述的任何化学式表示的化合物。本发明的一方面涉及根据本申请所述的任何方法制备的本申请所述的任何化学式表示的化合物，其用于制备在个体中治疗s1p1受体相关的病症的药物组合物的方法中。式(iib)的化合物本发明的一方面涉及化合物，其为式(iib)的1-环戊基-2-(三氟甲基)苯：本发明的一方面涉及化合物，其用于制备在个体中治疗s1p1受体相关的病症的药物组合物的方法中，所述化合物为式(iib)的1-环戊基-2-(三氟甲基)苯：本发明的一方面涉及根据本申请所述的任何方法制备的化合物，其为式(iib)的1-环戊基-2-(三氟甲基)苯。本发明的一方面涉及根据本申请所述的任何方法制备的化合物，其用于制备在个体中治疗s1p1受体相关的病症的药物组合物的方法中，所述化合物为式(iib)的1-环戊基-2-(三氟甲基)苯。式(iic)的化合物本发明的一方面涉及化合物，其为式(iic)的4-(氯甲基)-1-环戊基-2-(三氟甲基)苯：本发明的一方面涉及化合物，其用于制备在个体中治疗s1p1受体相关的病症的药物组合物的方法中，所述化合物为式(iic)的4-(氯甲基)-1-环戊基-2-(三氟甲基)苯：本发明的一方面涉及根据本申请所述的任何方法制备的化合物，其为式(iic)的4-(氯甲基)-1-环戊基-2-(三氟甲基)苯。本发明的一方面涉及根据本申请所述的任何方法制备的化合物，其用于制备在个体中治疗s1p1受体相关的病症的药物组合物的方法中，所述化合物为式(iic)的4-(氯甲基)-1-环戊基-2-(三氟甲基)苯。式(iii)的化合物本发明的一方面涉及式(iii)的化合物：其中r3为c1-c6烷基；且r4、r5和r6各自独立选自h、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、卤素、c1-c4卤代烷基、c1-c4卤代烷氧基和硝基。在一些实施方案中，r3为乙基。在一些实施方案中，r4、r5和r6各自为h。在一些实施方案中，r3为乙基，且r4、r5和r6各自为h。本发明的一方面涉及式(iii)的化合物在制备用于治疗s1p1受体相关的病症的药物中的用途，所述式(iii)的化合物为：其中r3为c1-c6烷基；且r4、r5和r6各自独立选自h、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、卤素、c1-c4卤代烷基、c1-c4卤代烷氧基和硝基。本发明的一方面涉及下式化合物在制备用于治疗s1p1受体相关的病症的药物中的用途：本发明的一方面涉及式(iii)的化合物在制备用于在个体中治疗s1p1受体相关的病症的药物组合物中的用途，所述式(iii)的化合物为：其中r3为c1-c6烷基；且r4、r5和r6各自独立选自h、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、卤素、c1-c4卤代烷基、c1-c4卤代烷氧基和硝基。本发明的一方面涉及式(iii)的化合物，其用于制备在个体中治疗s1p1受体相关的病症的药物组合物的方法中，所述式(iii)的化合物为：其中r3为c1-c6烷基；且r4、r5和r6各自独立选自h、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、卤素、c1-c4卤代烷基、c1-c4卤代烷氧基和硝基。本发明的一方面涉及根据本申请所述的任何方法制备的式(iii)的化合物。本发明的一方面涉及根据本申请所述的任何方法制备的式(iii)的化合物，其用于制备在个体中治疗s1p1受体相关的病症的药物组合物的方法中。式(iij)的化合物本发明的一方面涉及式(iij)的化合物：其中r3为c1-c6烷基。本发明的一方面涉及式(iij)的化合物，其用于制备在个体中治疗s1p1受体相关的病症的药物组合物的方法中，所述式(iij)的化合物为：其中r3为c1-c6烷基。本发明的一方面涉及根据本申请所述的任何方法制备的式(iij)的化合物。本发明的一方面涉及根据本申请所述的任何方法制备的式(iij)的化合物，其用于制备在个体中治疗s1p1受体相关的病症的药物组合物的方法中。在一些实施方案中，r3为乙基。在一些实施方案中，r3不为乙基。在一些实施方案中，r3不为甲基。式(iik)的化合物本发明的一方面涉及式(iik)的化合物：其中r3为c1-c6烷基。本发明的一方面涉及式(iik)的化合物，其用于制备在个体中治疗s1p1受体相关的病症的药物组合物的方法中，所述式(iik)的化合物为：其中r3为c1-c6烷基。本发明的一方面涉及根据本申请所述的任何方法制备的式(iik)的化合物。本发明的一方面涉及根据本申请所述的任何方法制备的式(iik)的化合物，其用于制备在个体中治疗s1p1受体相关的病症的药物组合物的方法中。在一些实施方案中，r3为乙基。在一些实施方案中，r3不为乙基。在一些实施方案中，r3不为甲基。式(ia)的化合物本发明的一方面涉及药物组合物，包含式(ia)的(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸或者其盐以及药用载体，所述式(ia)为：其中式(ia)的(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸根据本申请所述的任何方法制备。在一些实施方案中，式(ia)的(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸用于治疗个体中的s1p1受体相关的病症，其中式(ia)的(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸根据本申请所述的任何方法制备。在一些实施方案中，包含式(ia)的(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸的药物组合物用于治疗个体中的s1p1受体相关的病症，其中所述式(ia)的(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸根据本申请所述的任何方法制备。本发明的一方面涉及制备药物组合物的方法，包括使式(ia)的(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸或者其盐与药用载体混合，所述式(ia)为：其中所述式(ia)的(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸根据本申请所述的任何方法制备。本发明的一方面涉及根据本申请所述的任何方法制备的式(ia)的(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸或者其盐。本发明的一方面涉及根据本申请所述的任何方法制备的式(ia)的(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸或者其盐，其用于制备在个体中治疗s1p1受体相关的病症的药物组合物的方法中。式(ia)的化合物的l-精氨酸盐本发明的一方面涉及药物组合物，包含式(ia)的(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸的l-精氨酸盐以及药用载体，所述式(ia)为：其中式(ia)的(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸的l-精氨酸盐根据本申请所述的任何方法制备。在一些实施方案中，式(ia)的(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸的l-精氨酸盐用于治疗个体中的s1p1受体相关的病症，其中式(ia)的(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸的l-精氨酸盐根据本申请所述的任何方法制备。在一些实施方案中，包含式(ia)的(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸的l-精氨酸盐的药物组合物用于治疗个体中的s1p1受体相关的病症，其中所述式(ia)的(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸的l-精氨酸盐根据本申请所述的任何方法制备。本发明的一方面涉及制备药物组合物的方法，包括使式(ia)的(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸的l-精氨酸盐与药用载体混合，所述式(ia)为：其中所述式(ia)的(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸的l-精氨酸盐根据本申请所述的任何方法制备。本发明的一方面涉及根据本申请所述的任何方法制备的式(ia)的(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸的l-精氨酸盐或者其盐。本发明的一方面涉及根据本申请所述的任何方法制备的式(ia)的(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸的l-精氨酸盐或者其盐，其用于制备在个体中治疗s1p1受体相关的病症的药物组合物的方法中。适应症已显示对于s1p1受体具有激动活性的s1p受体激动剂快速和可逆地诱导淋巴细胞减少(lymphopenia)(也称为外周淋巴细胞降低(pll，peripherallymphocytelowering)；haleetal.,bioorg.med.chem.lett.,14：3351-3355,2004)。这伴随着通过在次级淋巴组织(淋巴结和淋巴集结(peyer’spatches))中隔离t细胞和b细胞并由此远离炎症和器官移植位点，从而在临床上用于免疫抑制(rosenetal.,immunol.rev.,195:160-177,2003；schwabetal.,natureimmunol.,8:1295-1301,2007)。这种淋巴细胞隔离例如在淋巴结中的淋巴细胞隔离，被认为是同时发生的以下作用的结果：对t细胞上s1p1受体的激动剂驱动功能性拮抗作用(由此降低s1p动员t细胞从淋巴结中流出的能力)和s1p1受体对淋巴结内皮的持续激动作用(从而增加了对抗淋巴细胞迁移的屏障功能)(matloubianetal.,nature,427:355-360,2004；baumrukeretal.,expertopin.investig.drugs,16:283-289,2007)。已报道单独的s1p1受体激动作用足以实现淋巴细胞隔离(sannaetal.,jbiolchem.,279:13839-13848,2004)，并且这种作用发生时并未伴随对全身性感染的免疫应答的损伤(brinkmannetal.,transplantation,72:764-769,2001；brinkmannetal.,transplantproc.,33:530-531,2001)。内皮s1p1受体的激动作用在促进血管完整性方面发挥更宽泛的作用，这是由涉及s1p1受体对小鼠皮肤和肺中毛细管完整性作用的功能所支持的(sannaetal.,natchembiol.,2:434-441,2006)。血管完整性可被炎症性过程(例如可由败血病、严重创伤(majortrauma)和外科手术导致的炎症过程)所危害(compromise)，从而导致急性肺损伤或者呼吸窘迫综合征(johangroeneveld,vascul.pharmacol.,39:247-256,2003)。对s1p1受体具有激动活性的示例性s1p受体激动剂的实例为fty720(fingolimod)，其为正在进行临床试验的一种免疫抑制剂(martinietal.,expertopin.investig.drugs,16:505-518,2007)。fty720用作在体内磷酸化的前药；所得磷酸化衍生物为s1p1、s1p3、s1p4和s1p5受体(但不是s1p2受体)的激动剂(chiba,pharmacology&therapeutics,108:308-319,2005)。已显示fty720快速和可逆地诱导淋巴细胞减少(也称为外周淋巴细胞降低(pll)；haleetal.,bioorg.med.chem.lett.,14:3351-3355,2004)。这伴随着通过在次级淋巴组织(淋巴结和淋巴集结)中隔离t细胞和b细胞并由此远离炎症和器官移植位点，从而在临床上用于免疫抑制(rosenetal.,immunol.rev.,195:160-177,2003；schwabetal.,natureimmunol.,8:1295-1301,2007)。在临床试验中，fty720由于其对s1p3受体的激动作用而引发了不良事件(即一过性无症状心动过缓(transientasymptomaticbradycardia))(buddeetal.,j.am.soc.nephrol.,13:1073-1083,2002；sannaetal.,j.biol.chem.,279:13839-13848,2004；ogawaetal.,bbrc,361:621-628,2007)。已报道fty720在至少以下模型中具有治疗效果：针对自身免疫性心肌炎的大鼠模型和针对急性病毒性心肌炎的小鼠模型(kiyabayashietal.,j.cardiovasc.pharmacol.,35:410-416,2000；miyamotoetal.,j.am.coll.cardiol.,37:1713-1718,2001)；针对包括结肠炎在内的炎性肠病的小鼠模型(mizushimaetal.,inflamm.boweldis.,10:182-192,2004；deguchietal.,oncologyreports,16:699-703,2006；fujiietal.,am.j.physiol.gastrointest.liverphysiol.,291:g267-g274,2006；danieletal.,j.immunol.,178:2458-2468,2007)；针对进行性膜增生性肾小球肾炎(progressivemesangioproliferativeglomerulonephritis)的大鼠模型(martinietal.,am.j.physiol.renalphysiol.,292:f1761-f1770,2007)；针对哮喘的小鼠模型，根据使用s1p1受体激动剂sew2871的研究工作，显示主要通过s1p1受体发挥作用(idzkoetal,j.clin.invest.,116:2935-2944,2006)；针对气道炎症和诱发支气管高反应性的小鼠模型(sawickaetal.,j.immunol.,171；6206-6214,2003)；针对特应性皮炎的小鼠模型(kohnoetal.,biol.pharm.bull.,27:1392-1396,2004)；针对缺血-再灌注损伤的小鼠模型(kaudeletal.,transplant.proc,39:499-502,2007)；针对系统性红斑狼疮(sle)的小鼠模型(okazakietal.,j.rheumatol.,29:707-716,2002；herzingeretal,am.j.clin.dermatol.,8:329-336,2007)；针对类风湿性关节炎的大鼠模型(matsuuraetal.,int.j.immunopharmacol.,22:323-331,2000；matsuuraetal.,inflamm.res.,49:404-410,2000)；针对自身免疫性葡萄膜炎的大鼠模型(kuroseetal.,exp.eyeres.,70:7-15,2000)；针对i型糖尿病的小鼠模型(fuetal,transplantation,73:1425-1430,2002；makietal.,transplantation,74:1684-1686,2002；yangetal.,clinicalimmunology,107:30-35,2003；makietal.,transplantation,79:1051-1055,2005)；针对动脉粥样硬化的小鼠模型(noferetal.,circulation,115:501-508,2007；keuletal.,arterioscler.thromb.vasc.biol.,27:607-613,2007)；针对创伤性脑损伤(tbi)之后的脑炎症反应的大鼠模型(zhangetal.,j.cell.mol.med.,11:307-314,2007)；以及针对移植物冠状动脉疾病(graftcoronaryarterydisease)和移植物抗宿主病(gvhd)的小鼠模型(hwangetal.,circulation,100:1322-1329,1999；tayloretal.,blood,110:3480-3488,2007)。体外结果表明fty720对β-淀粉状蛋白相关的炎性疾病(β-amyloid-relatedinflammatorydisease)包括阿尔茨海默氏病可能具有治疗效果(kaneideretal.,fasebj.,18:309-311,2004)。已报道krp-203，即一种对s1p1受体具有激动活性的s1p受体激动剂，在针对自身免疫性心肌炎的大鼠模型中具有治疗效果(ogawaetal.,bbrc,361:621-628,2007)。使用s1p1受体激动剂sew2871已显示，对内皮s1p1受体的激动作用阻止了i型糖尿病血管内皮中的促炎单核细胞/内皮相互作用(whetzeletal.,circ.res.,99:731-739,2006)并保护脉管系统不遭受tnfα介导的单核细胞/内皮相互作用的损害(bolicketal.,arterioscler.thromb.vasc.biol.,25:976-981,2005)。此外，已报道fty720对大鼠和小鼠(针对人多发性硬化的模型)中的实验性自身免疫性脑脊髓炎(eae，experimentalautoimmuneencephalomyelitis)具有治疗效果(brinkmannetal.,j.biol.chem.,277:21453-21457,2002；fujinoetal.,j.pharmacol.exp.ther.,305:70-77,2003；webbetal.,j.neuroimmunol.,153:108-121,2004；rauschetal.,j.magn.reson.imaging,20:16-24,2004；kataokaetal.,cellular&molecularimmunology,2:439-448,2005；brinkmannetal.,pharmacology&therapeutics,115:84-105,2007；baumrukeretal.,expertopin.investig.drugs,16:283-289,2007；balatonietal.,brainresearchbulletin,74:307-316,2007)。此外，已发现fty720在临床试验中对多发性硬化具有治疗效果。在针对反复性-弛张性多发性硬化的ii期临床试验中，发现fty720降低了由磁共振成像(mri)检测到的损伤的数目和多发性硬化患者的临床疾病活动(kapposetal.,n.engl.j.med.,355:1124-1140,2006；martinietal.,expertopin.investig.drugs,16:505-518,2007；zhangetal.,mini-reviewsinmedicinalchemistry,7:845-850,2007；brinkmann,pharmacology&therapeutics,115:84-105,2007)。fty720目前正进行弛张性-反复性多发性硬化的ii期研究(brinkmann,pharmacology&therapeutics,115:84-105,2007；baumrukeretal.,expert.opin.investig.drugs,16:283-289,2007；devetal.,pharmacologyandtherapeutics,117:77-93,2008)。最近，已报道fty720具有抗病毒活性。具体数据已呈现在淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(lcmv，lymphocyticchoriomeningitisvirus)小鼠模型中，其中所述小鼠用armstrong或者lcmv的克隆13菌株感染(premenko-lanieretal.,nature,454,894,2008)。已报道fty720损害用土拉热弗朗西丝菌(francisellatularensis)感染的树突细胞向纵隔淋巴结的迁移，由此降低其的细菌寄居。土拉热弗朗西丝菌与土拉菌病(tularemia)、溃疡腺感染(ulceroglandularinfection)、呼吸道感染和伤寒病(typhoidaldisease)有关(e.bar-haimetal,plospathogens,4(11):e1000211.doi:10.1371/journal.ppat.1000211,2008)。最近还报道的是，短期高剂量的fty720快速降低实验性自身免疫性葡萄膜视网膜炎(experimentalautoimmuneuveoretinitis)中的眼部浸润(ocularinfiltrate)。当在眼部炎症的早期给药时，fty720快速阻止视网膜损害。据报道其不仅阻止对靶器官的浸润，还降低现存的浸润(raveneyetal.,arch.ophthalmol.126(10),1390,2008)。已报道用fty720治疗通过减少连接骨表面的成熟破骨细胞的数量来缓解在小鼠中卵巢切除术诱导的骨质疏松症。数据提供了以下证据：s1p控制破骨细胞前体的迁移行为，动力学上调节骨矿物质稳态(ishiietal.,nature,458(7237),524–528,2009)。对s1p1受体的激动作用已牵涉到少突胶质细胞祖细胞(oligodendrocyteprogenitorcell)存活率的增加。少突胶质细胞祖细胞的存活率是髓鞘再生过程的必须部分。多发性硬化损伤的髓鞘再生被视为可促进临床复发的恢复(mironetal.,ann.neurol.,63:61-71,2008；coelhoetal.,j.pharmacol.exp.ther.,323:626-635,2007；devetal.,pharmacologyandtherapeutics,117:77-93,2008)。还已显示s1p1受体在血小板衍生的生长因子(pdgf)诱导的少突胶质细胞祖细胞有丝分裂中发挥作用(jungetal.,glia,55:1656-1667,2007)。还已报道对s1p1受体的激动作用可调节神经干细胞向中枢神经系统(cns)的受损区域的迁移，包括在脊髓损伤的大鼠模型中(kimuraetal.,stemcells,25:115-124,2007)。对s1p1受体的激动作用已牵涉到角质形成细胞(keratinocyte)增殖的抑制(saueretal.,j.biol.chem.,279:38471-38479,2004)，这与关于s1p抑制角质形成细胞增殖的报道一致(kimetal.,cellsignal,16:89-95,2004)。由此在毛囊口(entrance)的角质形成细胞的过度增殖可被阻断，相关的炎症是痤疮的显著发病因素(korecketal.,dermatology,206:96-105,2003；webster,cutis,76:4-7,2005)。已报道fty720在抑制病理性血管发生(诸如可发生在肿瘤发展中的那些)时具有治疗效果。fty720对血管发生的抑制被认为涉及对s1p1受体的激动作用(ooetal.,j.biol.chem.,282；9082-9089,2007；schmidetal.,j.cellbiochem.,101:259-270,2007)。已报道fty720对于抑制黑素瘤小鼠模型中原发性和转移性肿瘤生长具有治疗效果(lamontagneetal.,cancerres.,66:221-231,2006)。已报道fty720在针对转移性肝细胞癌的小鼠模型中具有治疗效果(leeetal.,clin.cancerres.,11:84588466,2005)。已报道口服给药fty720至小鼠有力地阻断vegf诱导的血管渗透性(一种与血管发生相关的重要过程)、炎症和病理性状况诸如败血病、缺氧和实体瘤生长(tsanchezetal,j.biol.chem.,278(47),47281-47290,2003)。环孢菌素a和fk506(神经钙蛋白抑制剂)是用于防止对移植的器官排斥的药物。尽管它们有效地延迟或者抑制移植排斥，然而已知经典的免疫抑制剂诸如环孢菌素a和fk506可引起若干不期望的副作用，包括肾毒性、神经毒性、β-细胞毒性和胃肠不适。在器官移植中存在对没有这些副作用的免疫抑制剂的未满足的需要，这样的免疫抑制剂作为单一疗法或者与经典的免疫抑制剂联用时，对于抑制异型抗原反应性t细胞向移植组织的迁移是有效的，由此延长移植物存活率。已显示fty720不管是作为单一疗法还是与经典的免疫抑制剂包括环孢菌素a、fk506和rad(mtor抑制剂)以协同方式联用时对于移植排斥都具有治疗效果。已显示的是，与经典的免疫抑制剂环孢菌素a、fk506和rad不同，fty720对于延长移植物存活率具有功效而不诱导一般的免疫抑制，据信这种药物作用中的差异与就联用所观察到的协同作用有关(brinkmannetal.,transplantproc.,33:530-531,2001；brinkmannetal.,transplantation,72:764-769,2001)。已报道对s1p1受体的激动作用在小鼠和大鼠皮肤同种异体移植物模型中对延长同种异体移植物存活率具有治疗效果(limaetal.,transplantproc.,36:1015-1017,2004；yanetal.,bioorg.&med.chem.lett.,16:3679-3683,2006)。已报道fty720在大鼠心脏同种异体移植物模型中对于延长同种异体移植物存活率具有治疗效果(suzukietal.,transpl.immunol.,4:252-255,1996)。已报道fty720与环孢菌素a协同作用延长大鼠皮肤同种异体移植物存活率(yanagawaetal.,j.immunol.,160:5493-5499,1998)，与环孢菌素a协同作用以及与fk506协同作用延长大鼠心脏同种异体移植物存活率，与环孢菌素a协同作用延长犬肾脏同种异体移植物存活率和猴肾脏同种异体移植物存活率(chibaetal.,cellmol.biol.,3:11-19,2006)。已报道krp-203即一种s1p受体激动剂在大鼠皮肤同种异体移植物模型中对延长同种异体移植物存活率具有治疗效果，并且不管是作为单一疗法还是与环孢菌素a以协同方式联用时在大鼠心脏同种异体移植物模型中对延长同种异体移植物存活率具有治疗效果(shimizuetal.,circulation,111:222-229,2005)。还已报道的是，krp-203与麦考酚酸莫酯(mycophenolatemofetil)(mmf；一种前药，其活性代谢物为霉酚酸，为嘌呤生物合成的抑制剂)联用时在大鼠肾脏同种异体移植物模型中和大鼠心脏同种异体移植物模型中对于延长同种异体移植物存活率具有治疗效果(suzukietal.,j.heartlungtransplant,25:302-209,2006；fujishiroetal.,j.heartlungtransplant,25:825-833,2006)。已报道s1p1受体的激动剂auy954与亚治疗剂量的rad001(certican/依维莫司，mtor抑制剂)联用可延长大鼠心脏同种异体移植物存活率(panetal.,chemistry&biology,13:1227-1234,2006)。在大鼠小肠同种异体移植物模型中，已报道fty720与环孢菌素a协同作用延长小肠同种异体移植物存活率(sakagawaetal.,transpl.immunol.,13:161-168,2004)。已报道fty720在小鼠胰岛移植物模型中具有治疗效果(fuetal.,transplantation,73:1425-1430,2002；liuetal.,microsurgery,27:300-304；2007)，以及在使用人胰岛细胞证明对人胰岛功能无有害作用的研究中具有治疗效果(truongetal.,americanjournaloftransplantation,7:2031-2038,2007)。已报道fty720在针对不依赖于前列腺素合成的神经性疼痛的罕见神经损伤(sparednerveinjury)模型中降低神经性疼痛行为(o.costuetal,journalofcellularandmolecularmedicine12(3),995-1004,2008)。已报道fty720削弱鼠类接触过敏(chs)的开始。在致敏期经免疫的淋巴结细胞从用fty720处理的小鼠中的过继转移实际上不能诱导接受者中chs应答(d.nakashimaetal.,j.investigativedermatology(128(12),2833-2841,2008)。已报道对fty720(1mg/kg，一周三次)进行预防性口服给药，在c57bl/6小鼠中完全阻止了实验性自身免疫性重症肌无力(eamg)的发展(t.kohonoetal,biological&pharmaceuticalbulletin,28(4),736-739,2005)。在一个实施方案中本发明包括对s1p3受体具有选择性的作为s1p1受体激动剂的化合物。s1p3受体而不是s1p1受体，直接牵涉到心动过缓(sannaetal.,j.biol.chem.,279:13839-13848,2004)。至少对s1p3受体具有选择性的s1p1受体激动剂通过增强治疗窗、允许对更高剂量的更好耐受性以及由此改善疗法功效，从而具有优于现有疗法的优点。本发明包括作为s1p1受体激动剂以及对心动过缓(bradycardia)不显示或者基本不显示活性的化合物。s1p1受体激动剂用于治疗或者预防对免疫体系的抑制或者s1p1受体的激动作用依序的病症，诸如由淋巴细胞介导的疾病和病症、移植排斥、自身免疫性疾病和病症、炎性疾病和病症和血管完整性具有潜在缺陷的病症或者涉及血管发生的病症(诸如可能是病理性的那些)。s1p1受体激动剂用于治疗或者预防对免疫体系的抑制或者s1p1受体的激动作用依序的病症，诸如由淋巴细胞介导的疾病和病症、移植排斥、自身免疫性疾病和病症、炎性疾病和病症(例如急性和慢性炎性病症)、癌症和血管完整性具有潜在缺陷的病症或者涉及血管发生的病症(诸如可能是病理性的那些，例如可能发生在炎症、肿瘤发展和动脉粥样硬化中的那些)。对免疫体系的抑制或者s1p1受体的激动作用依序的那些病症包括由淋巴细胞介导的疾病和病症、血管完整性具有潜在缺陷的病症、自身免疫性疾病和病症、炎性疾病和病症(例如急性和慢性炎性病症)、急性或者慢性细胞、组织或者实体器官的排斥反应、关节炎包括牛皮癣性关节炎和类风湿性关节炎、糖尿病包括i型糖尿病、脱髓鞘病包括多发性硬化、缺血-再灌注损伤包括肾脏和心肌缺血-再灌注损伤、炎性皮肤病包括牛皮癣、特应性皮炎和痤疮、过度增殖性皮肤病(hyperproliferativeskindisease)包括痤疮、炎性肠病包括克罗恩病和溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、哮喘、葡萄膜炎、心肌炎、变态反应、动脉粥样硬化、脑炎症包括阿尔茨海默氏病和外伤性脑损伤之后的脑炎性反应、中枢神经系统疾病包括脊髓损伤或者脑梗塞、病理性血管发生(包括可发生在原发性和转移性肿瘤生长中的那些)、类风湿性关节炎、糖尿病视网膜病和动脉粥样硬化、癌症、慢性肺病、急性肺损伤、急性呼吸系统疾病综合征、败血病等。此外，s1p1受体激动剂用于治疗细菌感染以及病毒感染或者疾病。在一些实施方案中，所述s1p1受体相关的病症为淋巴细胞介导的疾病或者病症。在一些实施方案中，所述s1p1受体相关的病症为自身免疫疾病或者病症。在一些实施方案中，所述s1p1受体相关的病症为炎性疾病或者病症。在一些实施方案中，所述s1p1受体相关的病症为细菌感染或者细菌疾病。在一些实施方案中，所述s1p1受体相关的病症为病毒感染或者病毒疾病。在一些实施方案中，所述s1p1受体相关的病症为癌症。在一些实施方案中，所述s1p1受体相关的病症为个体中的病症，其中所述病症选自：牛皮癣、类风湿性关节炎、克罗恩病、移植排斥、多发性硬化、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、i型糖尿病、痤疮、心肌缺血-再灌注损伤、高血压性肾病、肾小球硬化症、胃炎、多肌炎、甲状腺炎、白癜风、肝炎和胆汁性肝硬变。在一些实施方案中，所述s1p1受体相关的病症为牛皮癣。在一些实施方案中，所述s1p1受体相关的病症为类风湿性关节炎。在一些实施方案中，所述s1p1受体相关的病症为克罗恩病。在一些实施方案中，所述s1p1受体相关的病症为移植排斥。在一些实施方案中，所述s1p1受体相关的病症为多发性硬化。在一些实施方案中，所述s1p1受体相关的病症为系统性红斑狼疮。在一些实施方案中，所述s1p1受体相关的病症为溃疡性结肠炎。在一些实施方案中，所述s1p1受体相关的病症为i型糖尿病。在一些实施方案中，所述s1p1受体相关的病症为痤疮。在一些实施方案中，所述s1p1受体相关的病症为心肌缺血-再灌注损伤。在一些实施方案中，所述s1p1受体相关的病症为高血压性肾病。在一些实施方案中，所述s1p1受体相关的病症为肾小球硬化症。在一些实施方案中，所述s1p1受体相关的病症为胃炎。在一些实施方案中，所述s1p1受体相关的病症为多肌炎。在一些实施方案中，所述s1p1受体相关的病症为甲状腺炎。在一些实施方案中，所述s1p1受体相关的病症为白癜风。在一些实施方案中，所述s1p1受体相关的病症为肝炎。在一些实施方案中，所述s1p1受体相关的病症为胆汁性肝硬变。药物组合物本发明的一方面涉及用于制备药物组合物的本申请所述的任何化学式表示的化合物。本发明的另一方面涉及药物组合物，包含式(ia)的化合物或者其药用盐以及一种或者多种药用载体。一些实施方案涉及药物组合物，包含式(ia)的化合物或者其药用盐以及药用载体。本发明的一些实施方案包括制备药物组合物的方法，包括使式(ia)的化合物或者其药用盐与药用载体混合。通过任意合适的方法制备制剂，通常通过以所需比例均匀混合式(ia)的化合物或者其药用盐与液体和/或者微细粉碎的固体载体制备，然后如果需要，使所得混合物形成所需的形状。常规赋型剂诸如粘合剂、填充剂、可接受的润湿剂、制片润滑剂和崩解剂可用在口服给药的片剂和胶囊剂中。用于口服给药的液体制剂可呈如下形式：溶液剂、乳剂、水性混悬剂或者油性混悬剂和糖浆剂。可选择地，口服制剂可呈干燥粉剂的形式，所述干燥粉剂可在使用前用水或者另一种合适的液体媒介物复原(reconstitute)。可将其它添加剂诸如助悬剂或者乳化剂、非水性媒介物(包括食用油)、防腐剂、矫味剂和着色剂加到液体制剂中。肠胃外剂型可如下制备：将式(ia)的化合物或者其药用盐溶解在合适的液体媒介物中，对溶液进行过滤灭菌，然后装填到合适的小瓶或者安瓿中并密封。这些方法只是本领域公知的用于制备剂型的多种合适方法中的几个实例。可使用本领域技术人员公知的技术将式(ia)的化合物或者其药用盐配制成药物组合物。除本申请提到的那些外，合适的药用载体是本领域已知的；例如参见remington,thescienceandpracticeofpharmacy,20thedition,2000,lippincottwilliams&wilkins,(editors：gennaroetal.)。对于治疗而言，尽管可能的是式(ia)的化合物或者其药用盐在可选择的用途中以粗化学物质或者纯化学物质的形式给药，但目前优选的是所述活性成分以还含有药用载体的药物制剂或者药物组合物的形式来提供。因此，本发明还提供如下药物制剂，所述药物制剂含有式(ia)的化合物或者其药用盐以及其一种或者多种药用载体和/或者预防性成分。载体必须是“可接受的”，意思是载体与制剂中的其它成分相容，并且对其接受者来说不是过度有毒的。除本申请所提及的之外，用于制备和鉴别适当的水合物和溶剂化物的典型方法在本领域中是熟知的；参见例如k.j.guillory,“generationofpolymorphs,hydrates,solvates,andamorphoussolids,”in:polymorphisminpharmaceuticalsolids,ed.harryg.brittain,vol.95,marceldekker,inc.,newyork,1999的第202-209页。药物制剂包括适于口服给药、直肠给药、鼻腔给药、局部给药(包括含服给药和舌下给药)、阴道给药或者肠胃外给药(包括肌内给药、皮下给药和静脉内给药)的那些药物制剂或者其形式适于吸入给药、吹入给药或者透皮贴剂给药的那些药物制剂。透皮贴剂以受控速率如下递送药物：以有效的方式提供用于吸收的药物并使药物的降解最小化。典型地，透皮贴剂包含不可渗透的背层、单一的压敏粘合剂层和具有剥离衬里的可除去的保护层。基于本领域技术人员的需要，本领域技术人员应该理解和知晓适于制备所需有效透皮贴剂的技术。因此，可将式(ia)的化合物或者其药用盐及常规辅料、载体或者稀释剂制成药物制剂及其单位剂量的形式，就上述形式而言，本发明化合物可按如下剂型用于口服使用：固体剂型(诸如片剂或者填充胶囊剂)或者液体剂型(诸如溶液剂、混悬剂、乳剂、酏剂、凝胶剂或者填充有这些剂型的胶囊剂)；按栓剂的形式用于直肠给药；或者按无菌可注射溶液剂的形式用于肠胃外(包括皮下)使用。上述药物组合物及其单位剂量形式可包含常规比例的常规成分及具有或者不具有其它活性成分，并且上述单位剂量形式可含有与所用预定每日剂量范围相称的任何合适有效量的活性成分。对于口服给药，药物组合物可呈以下形式：例如片剂、胶囊剂、混悬剂或者液体制剂。优选将药物组合物制成含有具体量活性成分的剂量单位形式。所述剂量单位的实例为胶囊剂、片剂、粉剂、颗粒剂或者混悬剂，其中常规添加剂为诸如乳糖、甘露醇、玉米淀粉或者马铃薯淀粉；其中粘合剂为诸如微晶纤维素、纤维素衍生物、阿拉伯胶、玉米淀粉或者明胶；其中崩解剂为诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉或者羧甲基纤维素钠；和其中润滑剂为诸如滑石或者硬脂酸镁。所述活性成分也可按组合物的形式通过注射来给药，其中例如盐水、右旋糖或者水可用作合适的药用载体。式(ia)的化合物及其药用盐可用作药物组合物中的活性成分，特别是作为s1p1受体调节剂。在“药物组合物”的上下文中定义术语“活性成分”，并意指提供主要药理学作用的药物组合物的组分，与通常被认为不提供药物益处的“非活性成分”相反。当使用式(ia)的化合物或者其药用盐时，剂量可在宽范围内变化，如对医师来说所习惯和已知的那样，对剂量进行调整以在每种个体情况下适应个体状况。例如，剂量取决于待治疗的疾病的性质和严重程度、患者的状况、所使用的制剂、治疗的是急性病症还是慢性病症、是否进行预防或者除式(ia)的化合物或者其药用盐外是否还给药其它活性成分。本发明的代表性剂量包括但不限于约0.001mg至约5000mg、约0.001mg至约2500mg、约0.001mg至约1000mg、0.001mg至约500mg、0.001mg至约250mg、约0.001mg至100mg、约0.001mg至约50mg和约0.001mg至约25mg。可在一天内给药多次剂量，特别是当认为需要相对大的量时，所述多次剂量为例如2、3或者4次剂量。基于个体状况并且当患者的医师或者护理人员认为合适时，可能需要上调或者下调本申请所述的剂量。治疗中所需要使用的活性成分的量不但随所选择的具体成分而变化，而且随给药途径、所治疗的病症的性质和患者的年龄和状况而变化，并且最终由护理医师或者临床医师来确定。通常，本领域技术人员理解如何将在一种模型系统(通常为动物模型)中得到的体内数据外推至另一种模型(例如人类)。在一些情况下，这些外推可仅基于一种动物模型与另一种动物模型的体重比较，所述动物为诸如哺乳动物，优选为人类，然而更常见的是，这些外推不是简单地基于体重而是结合了多种因素。代表性的因素包括患者的类型、年龄、体重、性别、饮食和医药情况、疾病的严重程度、给药途径、药理学所考虑的因素诸如所用具体成分的活性、效力、药代动力学和毒理学分布、是否使用药物递送系统、所治疗的病症是慢性的还是急性的、是否进行预防或者除式(ia)的化合物或者其药用盐外是否还给药其它活性成分并作为药物联用的部分。根据上面提到的各种因素来选择用式(ia)的化合物或者其药用盐治疗疾病病症的给药方案。因此，所使用的实际给药方案可变化很大，因此可偏离优选的给药方案，并且本领域技术人员应该意识到的是，可对除这些典型范围外的剂量和给药方案进行试验，以及当合适时，可用在本发明的方法中。所需剂量可便利地以单一剂量的形式来提供或者以分份剂量的形式来提供，所述分份剂量以合适的间隔来给药，例如每天两次、三次、四次或者更多次亚剂量(sub-dose)。亚剂量本身可被进一步分成例如多个离散的松散分开的给药形式。可将每日剂量分成数个(例如2、3或者4个)部分给药形式，特别是当认为给药相对大的量是合适的时。如果合适(取决于个体行为)，则可能需要上调或者下调所指出的每日剂量。式(ia)的化合物或者其药用盐可以多种口服和肠胃外剂型来给药。对于本领域技术人员明显的是下述剂型可包含作为活性成分的式(ia)的化合物或者其药用盐。为了由式(ia)的化合物或者其药用盐制备药物组合物，药用载体可以是固体、液体或者这两者的混合物。固体制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可以是一种或者多种物质，所述物质也可作为稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或者包囊材料。在粉剂中，载体是微细分散的固体，其与微细分散的活性组分形成混合物。在片剂中，将活性组分与具有必要粘合能力的载体以合适的比例混合，并压制成所需的形状和尺寸。粉剂和片剂可含有不同百分量的活性成分。代表性的在粉剂或者片剂中的量可含有0.5至约90％的活性成分。然而本领域技术人员应该知道何时需要上述范围外的量。对于粉剂和片剂，合适的载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、蔗糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制备”意在包括对活性成分与作为载体的包囊材料进行配制，由此提供活性组分(带有或者不带有载体)被载体包围并因此与载体结合的胶囊剂。类似地，本发明包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂可用作适于口服给药的固体形式。为了制备栓剂，首先使低熔点蜡(诸如脂肪酸甘油酯的混合物或者可可脂)熔化，并例如通过搅拌将活性组分均匀分散在其中。然后将熔化的均匀混合物倒入合适尺寸的模具中，使其冷却并由此固化。适于阴道给药的制剂可按如下剂型来提供：阴道栓剂、塞剂(tampon)、乳膏剂、凝胶剂、糊剂(paste)、泡沫剂或者喷雾剂，它们除活性成分外还含有本领域已知的合适载体。液体形式制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂(例如水溶液剂或者水-丙二醇溶液剂)。例如，可将肠胃外注射液体制剂配制成在水性聚乙二醇溶液中的溶液剂。注射剂(例如无菌可注射水性或者油性混悬剂)可按照已知的技术使用合适的分散剂或者润湿剂和助悬剂来配制。无菌注射剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或者溶剂中的无菌可注射溶液剂或者混悬剂(例如在1,3-丁二醇中的溶液剂)。可接受且可使用的媒介物和溶剂为水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。此外，通常将无菌非挥发油用作溶剂或者悬浮介质。出于此目的，可使用任意温和的非挥发油，其包括合成的甘油一酯或者甘油二酯。此外，脂肪酸例如油酸可用于制备注射剂。因此，可将式(ia)的化合物或者其药用盐配制成用于肠胃外给药(例如通过注射(例如推注或者连续输注))，并可按单位剂量形式存在于加有防腐剂的安瓿、预装填注射器、小体积输注容器或者多剂量容器中。药物组合物可呈如下形式：在油性或者水性媒介物中的混悬剂、溶液剂或者乳剂，并可含有配制试剂(formulatoryagent)例如助悬剂、稳定剂和/或者分散剂。可选择地，活性成分可呈粉末形式(其通过对无菌固体进行无菌分装或者通过对溶液进行冷冻干燥来得到)以在使用前用合适的媒介物(例如无菌的无热原的水)复原。适于口服使用的水性制剂可如下制备：将活性组分溶解或者悬浮在水中并根据需要加入合适的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂。适于口服使用的水性混悬剂可如下制备：将微细分散的活性组分分散在含有粘性物质的水中，所述粘性物质为诸如天然胶或者合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或者其它公知的助悬剂。本发明还包括这样的固体制剂，其被预期在使用前才转化成用于口服给药的液体制剂。这样的液体制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂。除活性组分外，这些制剂还可含有着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人造甜味剂和天然增甜剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。就局部给药至表皮而言，可将式(ia)的化合物或者其药用盐配制成软膏剂、乳膏剂、洗剂或者透皮贴剂。例如，软膏剂和乳膏剂可用水性或者油性基质配制，其中加入合适的增稠剂和/或者胶凝剂。洗剂可用水性或者油性基质配制，并通常还可含有一种或者多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或者着色剂。适于在口腔中局部给药的制剂包括：锭剂，其含有在经矫味的基质(flavoredbase)(通常为蔗糖和阿拉伯胶或者西黄蓍胶)中的活性剂；软锭剂(pastille)，其含有在惰性基质诸如明胶和甘油或者蔗糖和阿拉伯胶中的活性成分；和漱口剂，其含有在合适液体载体中的活性成分。通过常规手段例如用点滴器(dropper)、吸移管(pipette)或者喷雾器将溶液剂或者混悬剂直接施用至鼻腔中。所述制剂可按单一剂量形式或者多剂量形式来提供。就点滴器或者吸移管的多剂量形式而言，可通过患者使用合适的预定体积的溶液剂或者混悬剂来实现给药多剂量形式。就喷雾而言，这可例如通过计量雾化喷雾泵来实现。给药至呼吸道也可通过气雾剂制剂来实现，其中在具有合适推进剂的加压包装中提供活性成分。如果式(ia)的化合物或者其药用盐或者包含它们的药物组合物以气雾剂的形式(例如以鼻腔气雾剂的形式)或者通过吸入来给药，则其可例如使用喷雾器、雾化器、泵式雾化器(pumpnebulizer)、吸入装置、计量吸入器或者干燥粉末吸入器来进行。用于将式(ia)的化合物或者其药用盐以气雾剂的形式给药的药物形式可通过本领域技术人员公知的方法来制备。例如，对于这样的制剂，可使用式(ia)的化合物或者其药用盐于水、水/醇混合物或者合适盐水溶液中的溶液剂或者分散剂，它们使用常规添加剂(例如苯甲醇或者其它合适的防腐剂)、用于提高生物利用度的吸收促进剂、增溶剂、分散剂和其它添加剂，以及在合适时使用常规推进剂(例如包括二氧化碳、cfc，诸如例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或者二氯四氟乙烷等)。气雾剂也可便利地含有表面活性剂例如卵磷脂。药物剂量可通过提供计量阀来控制。在意在给药至呼吸道的制剂(包括鼻内制剂)中，所述化合物通常可具有小的粒度(例如10微米或者更小的粒度)。这样的粒度可通过本领域已知的方法例如通过微粉化来得到。当需要时，可使用适于得到活性成分持续释放的制剂。可选择地，活性成分可按干燥粉末的形式来提供，所述干燥粉末为例如所述化合物于合适粉末基质诸如乳糖、淀粉、淀粉衍生物诸如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(pvp)中的粉末混合物。便利地，粉末载体可在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可按单位剂量形式例如存在于胶囊或者药筒(cartridge)(例如明胶胶囊或者明胶药筒)或者泡罩包装(blisterpack)中，可从所述胶囊或者药筒或者泡罩包装中通过吸入器给药所述粉末。药物制剂优选呈单位剂量形式。在所述形式中，将制剂细分为含有合适量的活性组分的单位剂量。单位剂量形式可以是经包装的制剂、含有离散数量制剂的包装(诸如经包装的在小瓶或者安瓿中的片剂、胶囊剂和粉剂)。另外，单位剂量形式可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或者锭剂本身，或者其可以是合适数目的呈包装形式的上述剂型中的任意一种。用于口服给药的片剂或者胶囊剂以及用于静脉内给药的液体制剂为优选的组合物。本发明化合物可任选作为药用盐存在，包括由药用无毒酸制备的药用酸加成盐，所述药用无毒酸包括无机酸和有机酸。代表性酸包括但不限于乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、二氯乙酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、羟乙基磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、草酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸(sulfuric)、酒石酸、草酸、对甲苯磺酸等，诸如在journalofpharmaceuticalsciences,66：1-19(1977)中所列的那些药用盐。所述酸加成盐可作为化合物合成的直接产物获得。在可选择的方法中，可将游离碱溶解在含有适当酸的合适溶剂中，通过蒸发溶剂分离盐或者将盐和溶剂分离。使用本领域技术人员已知的方法，可以使式(ia)的化合物或者其药用盐与标准低分子量溶剂形成溶剂化物。可将式(ia)的化合物或者其药用盐转化成“前药”。术语“前药”是指已经用本领域已知的具体化学基团修饰的化合物，并且当给药到个体中时，这些基团经历生物转化，得到母体化合物。因此，前药可被视为含有一种或者多种专门化无毒保护性基团的以暂态方式使用以改变或者消除化合物性质的化合物。在一个一般方面中，采用所述“前药”方法以利于口服吸收。在t.higuchi和v.stella,pro-drugsasnoveldeliverysystemsvol.14ofthea.c.s.symposiumseries；和在bioreversiblecarriersindrugdesign,ed.edwardb.roche,americanpharmaceuticalassociationandpergamonpress,1987中提供了全面的讨论。本发明的一些实施方案包括生产用于“组合疗法”的药物组合物的方法，包括将式(ia)的化合物或者其药用盐与至少一种如本申请披露的已知的药剂和药用载体混合。应该注意的是，当s1p1受体激动剂在药物组合物中用作活性成分时，它们不仅意欲在人类中使用，而且意欲在其它非人类哺乳动物中使用。实际上，动物保健领域中的最新进展表明，应该考虑在伴侣动物(例如猫和狗)和在家畜(例如牛、鸡、鱼等)中使用活性剂例如s1p1受体激动剂用于治疗s1p1受体相关的疾病或者障碍。毫无疑义地相信本领域技术人员能理解所述化合物在上述情况下的用途。水合物和溶剂化物应该理解的是，当提及本申请的具体化合物使用短语“药用盐、溶剂化物和水合物”时，所述短语意在包括具体化合物的溶剂化物和/或者水合物，所述具体化合物的药用盐以及所述具体化合物的药用盐的溶剂化物和/或者水合物。本领域技术人员还应该理解的是水合物为溶剂化物的亚属。可以多种口服和肠胃外剂型给药式(ia)的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物。对本领域技术人员明显的是，下述剂型作为活性组分可包括式(ia)的化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物。此外，式(ia)的化合物及其药用盐的各种水合物和溶剂化物用作制备药物组合物中的中间体。除了本申请提到的那些方法外，用于制备和鉴定合适水合物和溶剂化物的通常方法是本领域公知的；参见例如，polymorphisminpharmaceuticalsolids,ed.harryg.brittan,vol.95,marceldekker,inc.,newyork,1999中202-209页，k.j.guillory,“generationofpolymorphs,hydrates,solvates,andamorphoussolids”。因此，本发明的一个方面涉及本申请描述的式(ia)的化合物和/或者其药用盐的水合物和溶剂化物，可通过本领域已知的方法分离和表征所述水合物和溶剂化物，所述方法为诸如热重量分析(tga)、tga-质谱、tga-红外广谱、粉末x-射线衍射(xrpd)、卡尔·费歇尔滴定(karlfishertitration)、高分辨x射线衍射等。存在提供用于按常规基础鉴定溶剂化合物和水合物的快速和有效服务的几个商业实体(commercialentity)。提供这些服务的示例性公司包括wilmingtonpharmatech(wilmington,de)、avantiumtechnologies(amsterdam)和aptuit(greenwich,ct)。本发明经通过具体实施例进行更详细地描述。针对示例说明的目的提供以下实施例，且不意在以任何方式限制本发明。本领域技术人员将容易地认识到多种非临界参数，其可改变或者修改以获得基本相同的结果。实施例本发明的示例性合成通过如下实施例来显示。提供下述实施例进一步定义本发明，然而不是将本发明限制为这些实施例的具体情况。按照cschemdrawultra7.0.1版、autonom2.2版或者cschemdrawultra9.0.7版对本申请上文和下文描述的化合物进行命名。在一些情况下使用通用名，并且应该理解的是，本领域技术人员可知晓这些通用名。质子核磁共振(1hnmr)光谱的化学位移以百万分数(ppm)给出，其中残余溶剂信号用作参考。如下所示使用nmr缩写：s＝单峰、d＝双峰、t＝三重峰、q＝四重峰、m＝多重峰、bs＝宽单峰、dd＝双二重峰。lcms光谱：hplc-泵：lc-10advp,shimadzuinc.；hplc系统控制器：scl-10avp,shimadzuinc；uv检测器：spd-10avp,shimadzuinc；自动进样器：ctchts,pal,leapscientific；质谱仪：带有turboionspraysource,ab/mdssciex的api150ex；软件：analyst1.2。实施例1:1-环戊基-2-(三氟甲基)苯(式(iib)的化合物)的制备方法11-环戊基-2-(三氟甲基)苯(式(iib)的化合物)的制备，500g规模反应在氮气下向10l夹套反应器中加入无水thf(2.4l)和镁屑(81.0g,3.33mol,1.5当量)。在分开的烧瓶中，在氮气下将fecl3(36g,0.22mol,0.1当量)溶解于thf(150ml)中(小心，放热)。将该深棕色溶液冷却至环境温度，然后历时10分钟在氮气下在约10℃的内部温度加入至反应器内容物中。将tmeda(402ml)加入至该黄/绿色混合物中，保持内部温度低于约20℃(轻微放热)。将所得的锈棕色混合物在环境温度在氮气下搅拌1小时，然后在45℃搅拌1小时。将反应器内容物冷却至低于约20℃并在氮气下以保持内部温度在约25-30℃之间的速率逐滴加入1-溴-2-(三氟甲基)苯(500g,2.22mol)和溴环戊烷(397g,2.66mol,1.2当量)的混合物。加入后，将反应混合物在约25℃在氮气下搅拌过夜，冷却至约0℃的内部温度并以保持内部温度低于约15℃的速率用6nhcl(2l)淬灭(小心，放热)[注意：加入完成且搅拌过夜后，ipc是相似的，表明反应已经更迅速地完成]。淬灭后，加入己烷(3l)并将反应器内容物在环境温度搅拌1小时。分离各相并将水层用己烷(1l)反萃取。将合并的有机层干燥(na2so4)，用硅胶(750g)浆化并滤过，将固体用己烷(1l)洗涤。将滤液减压浓缩(100托，37℃)得到琥珀色油状物(317g,经hplc确定的97.3面积百分数，经hplc确定的87.7wt％(经nmr确定含有残留的己烷)，校正收率58％)，其无需进一步纯化即可在下一步中使用。方法21-环戊基-2-(三氟甲基)苯(式(iib))的化合物的制备，1.5kg规模反应在氮气下向30l夹套反应器中加入无水thf(6l)和镁屑(243.0g,10mol,1.5当量)。在分开的烧瓶中，在氮气下将fecl3(162g,1.0mol,0.15当量)溶解于thf(800ml)中(小心，放热)。使用冰浴将该深棕色溶液冷却至环境温度，然后在氮气下在10℃的内部温度历时35分钟加入至30l反应器内容物中。向该黄/绿色混合物中加入tmeda(1.2l)，保持内部温度低于20℃(轻微放热)。将所得的锈棕色混合物在氮气下在45℃搅拌1小时。将反应器内容物冷却至低于20℃并在氮气下以保持内部温度在25-30℃之间的速率逐滴加入1-溴-2-(三氟甲基)苯(1500g,6.67mol)和溴环戊烷(1192g,8.00mol,1.2当量)的混合物(小心，放热)。在加入(3.33小时)且放热消退后，将反应混合物在氮气下在25℃搅拌过夜，冷却至0℃的内部温度并以保持内部温度低于15℃的速率用6nhcl(3l,1.5小时)淬灭(小心，非常剧烈放热)。淬灭后，加入乙酸乙酯(4l)并将反应器内容物在环境温度搅拌1小时。分离各相并将水层用乙酸乙酯(2.5l)反萃取。将合并的有机层用h2o(1l)、盐水(1.5l)洗涤并干燥(na2so4)。将溶剂在35℃进行旋转蒸发并将残留的馏分在高真空蒸馏(65-70℃,0.15托)得到823g产物(58％,非校正的wt％)，其为澄清的无色液体。1hnmr(bruker,400mhz,dmso-d6)δppm7.58-7.64(m,3h,arh),7.34-7.4(m,1h,arh),3.21-3.29(m,1h,-ch),1.95-2.04(m,2h,-ch2),1.76-1.88(m,2h,-ch2),1.49-1.71(m,4h,-ch2)。方法31-环戊基-2-(三氟甲基)苯(式(iib)的化合物)的制备，两步方法，使用1-溴-2-(三氟甲基)苯步骤a:1-(2-(三氟甲基)苯基)环戊醇的制备将1-溴-2-(三氟甲基)苯(0.5g,2.222mmol)在无水thf(10ml)中的溶液在氩气气氛下冷却至-78℃(干冰ipa浴)。逐滴加入buli(2.5m于己烷中,1.068ml,2.67mmol)，同时有效地搅拌。将反应混合物在-78℃搅拌40分钟。在-78℃缓慢加入(逐滴)环戊酮(0.243g,2.89mmol)在无水thf(1.5ml)中的溶液。将反应混合物在-78℃搅拌30分钟，逐渐达到室温，并搅拌1小时。将反应混合物经冰浴冷却，用水淬灭，并通过加入浓hcl酸化至ph4-5。将溶剂减压除去。将残留物溶解于二氯甲烷，用水洗涤(2次)，经na2so4干燥，滤过并减压浓缩。将残留物经硅胶色谱法纯化得到标题化合物，其为油状物(250mg)。lcmsm/z＝213.1[m-h2o+h]+。步骤b:1-环戊基-2-(三氟甲基)苯的制备向1-(2-(三氟甲基)苯基)环戊醇(5.1g,22.15mmol)在乙醇(32ml)中的溶液中加入10％pd-c(500mg；degussa；湿的)并将混合物用氢气囊氢化过夜。将反应混合物经滤过。将滤液倒入冰水(100ml)中并用ch2cl2(2×70ml)萃取。将合并的ch2cl2层用水(1×75ml)洗涤，经na2so4干燥，滤过并将溶剂减压除去得到标题化合物(4.3g)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm1.58-1.67(m,4h),1.81-1.90(m,2h),2.06-2.15(m,2h),3.32-3.43(m,1h),7.22-7.26(m,1h),7.45-7.51(m,2h),7.58(d,j＝8hz,1h)。实施例2:4-(氯甲基)-1-环戊基-2-(三氟甲基)苯(式(iic)的化合物)的制备方法14-(氯甲基)-1-环戊基-2-(三氟甲基)苯(式(iic)的化合物)的制备，使用1,3,5-三噁烷和氯磺酸在氮气下向5l夹套反应器中加入浓硫酸(718ml)并冷却至约-10℃的内部温度。将1-环戊基-2-(三氟甲基)苯(405g,89wt％,1.68mol)一次性加入至反应器内容物中。在氮气下向所得的深棕色溶液中加入氯磺酸(225ml,3.37mol,2当量)，同时保持内部温度低于约-10℃(小心，hcl释放)。然后，以保持内部温度低于约-10℃的速率加入1,3,5-三噁烷(606g,6.73mol,4当量)(小心，延迟放热：历时30分钟温度升至17℃，hcl释放。控制放热使得二聚体(即二(4-环戊基-3-(三氟甲基)-苯基)甲烷)形成最小化)。在加入且在氮气下在0℃搅拌1小时后(ipc显示无起始物质)，在搅拌的同时将反应混合物缓慢倒入冰水(5l)中，同时保持内部温度低于25℃。将反应器用冰水(1.5l)淋洗并将合并的水层用己烷(3.6l)萃取。分离各相并将水层用己烷(3.6l)反萃取。将合并的有机层经垫滤过并用饱和nahco3(1.44l)然后水(1.44l)洗涤。将有机相浓缩(30托，30℃)并将所得的深棕色油状物经过硅胶填料(用己烷洗脱并洗涤)。将溶剂进行旋转蒸发(30托，30℃)得到产物(314g,经nmr确定为81wt％，校正收率58％)，其为黄色油状物。将粗产物的样品在72℃和0.12atm(91托)进一步经蒸馏纯化得到标题化合物(经hplc确定为98wt％)，其为澄清的无色油状物。蒸馏残留物主要含有二聚体物质且几乎所有标题化合物在馏出物中回收。方法24-(氯甲基)-1-环戊基-2-(三氟甲基)苯(式(iic)的化合物)的制备，使用1,3,5-三噁烷和亚硫酰氯将硫酸(1.606l,3.01mol)转移至配备有温度探头、机械搅拌器、氮气入口且连接于冷却器/加热器的30l夹套反应容器中。将酸冷却至-4.5℃并在-4.5℃经加料漏斗加入亚硫酰氯(547ml,7.49mol)。在加入过程中将反应温度保持在-5至-3.5℃之间。将混合物冷却至-6.5℃并分四批加入(每批126.5g)1,3,5-三噁烷(506g,5.621mol)，保持反应混合物温度在-6.5至-2℃之间(加入三噁烷为放热的)。将混合物冷却至-5℃并经加料漏斗缓慢加入(控制加入)1-环戊基-2-(三氟甲基)苯(802.8g,3.747mol)，加入过程为放热的且将温度保持在-5至-2.5℃之间的放热温度。将反应混合物保持在-2.5至+3.5℃之间达1.5小时且保持在5℃达30分钟。将反应混合物逐渐温热至15℃并搅拌过夜。通过tlc(5％etoac-己烷)对反应混合物样品的分析显示仅存在产物。通过lc/ms的分析显示存在产物且少量存在二聚体(即二(4-环戊基-3-(三氟甲基)-苯基)甲烷)。将反应混合物冷却至-2℃并用通过控制加入水(11l)进行淬灭且在用水淬灭的过程中将温度保持低于15℃(小心：非常剧烈的放热)。将含水淤浆用mtbe萃取(两次：分别为5l和4l)。将合并的mtbe层用饱和nahco3(1x4l)、接着盐水(1l)溶液洗涤。将mtbe层最终用水(2l)和盐水(2l)洗涤。将mtbe层干燥(无水na2so4)，滤过并将溶剂减压除去得到产物，其为油状物，913g(粗重量)。将粗产物在90-93℃/0.15至0.2托经真空蒸馏纯化得到纯化产物，其为非常淡的黄色油状物，788.4g(80％)；1hnmr类似于之前试验；hplc纯度，98.37％(按峰面积计)。方法34-(氯甲基)-1-环戊基-2-(三氟甲基)苯(式(iic)的化合物)的制备步骤a:4-氯-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯的制备向4-氯-3-(三氟甲基)苯甲酸(10.37g,46.2mmol)在甲醇(100ml)中的溶液中加入浓硫酸(0.51ml,9.24mmol)。将混合物回流加热过夜。将混合物冷却至室温并减压浓缩形成固体。将固体滤过并用水洗涤。然后将固体与饱和碳酸氢钠水溶液搅拌，除去任何残留的硫酸，滤过并真空干燥得到标题化合物，其为白色固体(10.18g)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm3.96(s,3h),7.60(d,j＝8.34hz,1h),8.14(dd,j＝8.34,2.02hz,1h),8.37(d,j＝2.02hz,1h)。步骤b:4-环戊基-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯的制备向氯化锌(ii)(0.5m在四氢呋喃中的溶液,88.0ml,44.0mmol)中加入环戊基氯化镁(2m在乙醚中的溶液,20.5ml,41.1mmol)。将所得的混悬液在室温搅拌1小时。在室温向上述混悬液中加入4-氯-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(7.00g,29.3mmol)和二(三叔丁基膦)钯(1.35g,2.64mmol)。将混合物回流加热2小时。将混合物冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭并滤过。将滤液用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，减压浓缩并经硅胶柱色谱法纯化得到标题化合物，其为油状物(7.64g)。lcmsm/z＝273.2[m+h]+；1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm1.57-1.66(m,2h),1.68-1.82(m,2h),1.82-1.94(m,2h),2.04-2.21(m,2h),3.33-3.49(m,1h),3.93(s,3h),7.54(d,j＝8.21hz,1h),8.13(dd,j＝8.34,1.77hz,1h),8.27(s,1h)。步骤c:(4-环戊基-3-(三氟甲基)苯基)甲醇的制备向4-环戊基-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(8.16g,30.0mmol)在1,4-二噁烷(200ml)中的溶液中加入硼氢化锂溶液(2m在四氢呋喃中,30.0ml,59.9mmol)。将混合物回流加热2.5小时。将混合物冷却至室温并小心地用1nhcl水溶液淬灭为ph5。将有机层分离并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，减压浓缩并将硅胶柱色谱法纯化得到标题化合物，其为无色油状物(1.21g)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm1.56-1.63(m,2h),1.66-1.77(m,2h),1.81-1.91(m,2h),2.03-2.15(m,2h),3.37(五重峰,j＝8.00hz,1h),4.71(d,j＝4.29hz,2h),7.45-7.47(m,1h),7.49(d,j＝1.14hz,1h),7.60(s,1h)。步骤d:4-(氯甲基)-1-环戊基-2-(三氟甲基)苯的制备向(4-环戊基-3-(三氟甲基)苯基)甲醇(1.21g,4.95mmol)中加入亚硫酰氯(5.5ml,74.2mmol)。将混合物在50℃加热2小时，之后将其冷却至室温并在室温搅拌过夜。将混合物倒入冰中并搅拌5分钟，之后将其用二氯甲烷萃取。将有机萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩得到标题化合物，其为油状物(1.16g)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm1.55-1.63(m,2h),1.69-1.77(m,2h),1.82-1.90(m,2h),2.05-2.13(m,2h),3.37(五重峰,j＝8.59hz,1h),4.58(s,2h),7.46(d,j＝8.00hz,1h),7.52(d,j＝8.00hz,1h),7.61(d,j＝1.52hz,1h)。方法44-(氯甲基)-1-环戊基-2-(三氟甲基)苯(式(iic)的化合物)的制备步骤a:4-氯-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯的制备向4-氯-3-(三氟甲基)苯甲酸(200g,891mmol)在meoh(600ml,14.8mol)中的溶液中加入硫酸(27ml,445mmol)。将混合物回流搅拌6小时，冷却并将溶剂减压蒸发。将所得的液体残留物(～250ml)倒入冰水上，由此形成白色混悬液。将固体滤过并用0.05nnaoh(3×200ml)、接着h2o(3×200ml)洗涤。将固体真空干燥16小时，在40℃干燥4小时得到标题化合物，其为灰白色固体(197.0g)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm,3.98(s,3h),7.62(d,j＝8.4hz,1h),8.16(dd,j＝8.8hz,2.0hz,1h),8.39(d,j＝2.0hz,1h)。步骤b:4-环戊基-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯的制备在7.8℃向4-氯-3-(三氟甲基)苯甲酸酯(196.7g,824mmol)在thf(100ml)中的溶液中逐滴加入环戊基溴化锌(ii)(1979ml,989mmol)。加入结束时温度升至22℃。在相同温度将二(三叔丁基膦)钯(21.07g,41.2mmol)加入至深棕色溶液中，并将所得的混合物在70℃搅拌8小时。在0℃将混合物加入至饱和nahco3水溶液(100ml)中，在相同温度搅拌30分钟，然后在22℃搅拌2小时。将所得的混悬液经滤过并将滤液真空浓缩。将固体用etoac(3×300ml)洗涤，将滤液与之前的浓缩物合并并将合并的有机物用h2o(2×600ml)、盐水(2×500ml)洗涤，干燥(na2so4)，滗出并减压浓缩得到标题化合物，其为橙色油状物(227g)，无需进一步纯化。lcmsm/z＝273.4[m+h]+；1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm1.71-1.60(m,2h),1.83-1.75(m,2h),1.95-1.87(m,2h),2.21-2.11(m,2h),3.46(五重峰,j＝8.8hz,1h),3.97(s,3h),7.58(d,j＝8.4hz,1h),8.18(dd,j＝8.0hz,1.6hz,1h),8.31(d,j＝1.6hz,1h)。步骤c:(4-环戊基-3-(三氟甲基)苯基)甲醇的制备在22℃向4-环戊基-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(224g,823mmol)在1,4-二噁烷(600ml)中的溶液中逐滴加入libh4(494ml,987mmol,2m在thf中的溶液)。将所得的混悬液在85.5℃搅拌5.5小时。将深棕色溶液冷却至0℃并通过缓慢加入6nhcl(130ml)将ph调节为5。分离各层并向水相中加入h2o(250ml)和nacl(20g)。将合并的水层用etoac(2×250ml)萃取。将etoac层加入至先前分离的有机相中并将合并的有机物减压浓缩。将所得的混悬液经垫/na2so4滤过并将固体用etoac(3×400ml)洗涤。将合并的有机物进行旋转蒸发并使深棕色油状残留物进行硅胶色谱法得到标题化合物，其为无色液体(110g)。lcmsm/z＝243.3[m-h]+；1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm1.67-1.55(m,2h),1.82-1.69(m,2h),1.95-1.83(m,2h),2.19-2.04(m,2h),3.39(五重峰,j＝8.0hz,1h),4.72(s,2h),7.55-7.46(m,2h),7.62(s,1h)。步骤d:4-(氯甲基)-1-环戊基-2-(三氟甲基)苯的制备以保持内部温度在10-25℃之间(用冰水冷却)的速率向(4-环戊基-3-(三氟甲基)苯基)甲醇(110g,113mmol)中逐滴加入亚硫酰氯(329ml,4.50mol)。将所得的混合物在50℃搅拌3.5小时，接着在25℃搅拌6小时。将混合物减压浓缩并将所得的油状残留物在剧烈搅拌下倒入冰水(450ml)中。分离各层并将水相用ch2cl2(3×400ml)萃取。将合并的有机层用饱和nahco3(400ml)、盐水(2×400ml)洗涤，干燥(na2so4)，经新鲜na2so4滤过，并真空浓缩得到标题化合物，其为淡黄色油状物(113.3g)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm1.67-1.57(m,2h),1.81-1.71(m,2h),1.94-1.84(m,2h),2.16-2.07(m,2h),3.39(五重峰,j＝8.6hz,1h),4.61(s,2h),7.49(d,j＝8.4hz,1h),7.54(dd,j＝8.4hz,1.6hz,1h),7.63(d,j＝1.6hz,1h)。方法54-(氯甲基)-1-环戊基-2-(三氟甲基)苯(式(iic)的化合物)的制备步骤a:4-溴-1-环戊基-2-(三氟甲基)苯的制备向1-环戊基-2-(三氟甲基)苯(0.5g,2.334mmol)在乙酸(2.5ml)中的溶液中加入溴(1.202ml,23.34mmol)。将混合物搅拌均匀，加入浓h2so4(2.5ml)，并在40℃搅拌1.5小时。将反应混合物倒入冰水中并用ch2cl2萃取。将ch2cl2层用水、接着硫代硫酸钠溶液、然后水洗涤。将有机层经na2so4干燥并将溶剂减压除去。将残留物经硅胶色谱法纯化得到标题化合物(250mg)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.52-1.75(m,4h),1.78-1.88(m,2h),1.95-2.04(m,2h),3.16-3.26(m,1h),7.57(d,j＝8.4hz,1h),7.76(d,j＝2hz,1h),7.81(dd,j＝8.4hz,2hz,1h)。步骤b:4-环戊基-3-(三氟甲基)苯甲醛的制备在氩气气氛下向15ml圆底烧瓶中加入4-溴-1-环戊基-2-(三氟甲基)苯(0.186g,0.635mmol)和无水thf(1.86ml)。将溶液搅拌均匀并冷却至-78℃(干冰ipa浴)。逐滴加入(缓慢)buli(2.5m在己烷中的溶液,0.281ml,0.703mmol)并将反应混合物在低温搅拌25分钟。在-78℃(缓慢)逐滴加入无水dmf(0.1ml,0.766mmol)。将混合物在-78℃搅拌20分钟，然后在室温搅拌30分钟。将反应混合物用水淬灭，用2mhcl酸化并用etoac萃取。将etoac层用水洗涤，经na2so4干燥，并真空浓缩得到标题化合物，其为油状物(60mg)。lcmsm/z＝243.3[m+h]+。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.55-1.7(m,4h),1.79-1.94(m,2h),1.95-2.09(m,2h),3.29-3.37(m,1h),7.86(d,j＝8hz,1h),8.12(d,j＝8hz,1h),8.16(d,j＝1.2hz,1h),10.46(s,1h)。步骤c:(4-环戊基-3-(三氟甲基)苯基)甲醇的制备向4-环戊基-3-(三氟甲基)苯甲醛(0.25g,1.032mmol)在乙醇(2.5ml)中的溶液中加入硼氢化钠(0.047g,1.238mmol)并将混合物在室温搅拌2小时。将混合物用水淬灭，用6nhcl酸化，用更多的水稀释并用ch2cl2萃取。将ch2cl2层用水洗涤，经na2so4干燥，滤过并真空浓缩得到标题化合物(0.22g)。lcmsm/z＝227.5[m-h2o+h]+。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.54-1.72(m,4h),1.77-1.89(m,2h),1.93-2.05(m,2h),3.19-3.28(m,1h),4.52(d,j＝6hz,2h),5.28(t,j＝5.6hz,1h),7.52-7.6(m,3h)。步骤d:4-(氯甲基)-1-环戊基-2-(三氟甲基)苯的制备以保持内部温度在10-25℃之间的速率(用冰水冷却)向(4-环戊基-3-(三氟甲基)苯基)甲醇(110g,113mmol)中逐滴加入亚硫酰氯(329ml,4.50mol,10当量)。将所得的混合物在50℃搅拌3.5小时，接着在25℃搅拌6小时。将混合物减压浓缩并在剧烈搅拌下将所得的油状残留物倒入冰水(450ml)中。分离各层并将水相用ch2cl2(3×400ml)萃取。将合并的有机层用饱和nahco3(400ml)、盐水(2×400ml)洗涤，干燥(na2so4)，经新鲜na2so4滤过，并真空浓缩得到4-(氯甲基)-1-环戊基-2-(三氟甲基)苯，其为淡黄色油状物(113.3g,96％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm1.67–1.57(m,2h),1.81–1.71(m,2h),1.94–1.84(m,2h),2.16–2.07(m,2h),3.39(五重峰,j＝8.6hz,1h),4.61(s,2h),7.49(d,j＝8.4hz,1h),7.54(dd,j＝8.4hz,1.6hz,1h),7.63(d,j＝1.6hz,1h)。实施例3:2-(2-吗啉代环戊-2-亚烯基)乙酸乙酯(式(iig)的化合物，其中r3为乙基)的制备将环戊酮(4.00kg)、吗啉(4.16kg)和环己烷(7.96kg)加入至配备有顶置式振荡器、夹套温度控制器、氮气入口和迪安-斯达克分水器的50-l玻璃衬里(glass-lined)反应器中。将反应器内容物加热至约85℃至95℃且保持约26小时，以在所述迪安-斯达克分水器中收集约1.29kg水。当经gc确认吗啉量为按gc峰面积计小于3％时，认为形成烯胺(即4-环戊烯基吗啉，式(iie)的化合物，其中r1和r2与氮原子一起形成吗啉环)的反应完成。将反应器内容物冷却至约60℃并将乙醛酸乙酯(式(iif)的化合物，其中r3为乙基；10.70kg,50％在甲苯中的溶液)缓慢加入至混合物中，以保持内部温度<80℃。将反应器内容物加热至约85℃至95℃且保持约26小时，以在所述迪安-斯达克分水器中收集约0.94kg水。当经gc确认烯胺(即4-环戊烯基吗啉)量为按gc峰面积计小于0.5％时，认为形成烯胺酯的反应完成。将环己烷/甲苯混合物在41℃和4mmhg真空蒸馏，除去大部分环己烷(9.36kg)。然后，将乙醇(47.59kg)加入至反应器中，并将所得的溶液在28.1℃和4mmhg真空蒸馏，除去溶剂(48.15kg)。将乙醇(6.32kg)和水(8.00kg)加入至反应器中并将反应器内容物在25℃搅拌。将混合物在约0-5℃进一步搅拌16小时。将产物淤浆经滤过收集，用两批含水乙醇(6.31kg乙醇溶解于32.27kg水中)洗涤。将滤饼进一步用水(19.99kg)洗涤，在45℃至50℃真空干燥71小时。得到产物2-(2-吗啉代环戊-2-亚烯基)乙酸乙酯(4.84kg,(iig)的化合物,其中r3为乙基)，42.8％收率以及经hplc确定为99.6面积百分数。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ1.21(t,j＝7.2hz,3h),2.39-2.45(m,2h),2.73-2.79(m,4h),2.91-2.96(m,2h),3.64-3.70(m,4h),4.09(q,j＝7.2hz,2h),5.65-5.68(m,1h),5.89-5.92(m,1h)。lcmsm/zc13h19no3的计算值：237.29，实测值：238.2(m+h)+。实施例4:e/z2-(7-(苄基氧基)-1,2-二氢环戊二烯并[b]吲哚-3(4h)-亚基)乙酸乙酯(式(iii)的化合物，其中r3为乙基，且r4、r5和r6各自为h)的制备方法1向氮气净化的5-l反应器中加入(4-(苄基氧基)苯基)肼盐酸盐(538g,2.15mol)、2-(2-吗啉代环戊-2-亚烯基)乙酸乙酯(560g,2.36mol,1.1当量；式(iig)的化合物，其中r3为乙基)、乙醇(1.4l)和乙酸(0.75l)。内部温度升至60℃并经hplc监测反应混合物中起始物质消失。逐滴加入tfa(1.2当量,294g,2.58mol)，同时保持内部温度为62.5℃±2.5℃。经hplc监测反应完成，且当亚胺中间体小于4面积百分数时，认为反应完成。内部温度降低至室温(22℃)且保持>12小时以使z-异构体结晶并异构化为e-异构体。将反应混合物冷却至4℃±2℃并滤过。将滤饼用冷的乙醇(3×500ml，在5℃±3℃)淋洗。将滤饼用水(1×1.5l,1×500ml，在20±3℃)淋洗。将固体减压干燥(45±5℃,19hg)得到297.8g(40％)，其为黄色粉末状物。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ1.27(t,j＝7.0hz,3h),2.93(m,2h),3.49(m,2h),4.15(q,j＝7.0hz,2h),5.13(s,2h),6.02(m,1h),6.98(dd,j＝2.4,6.4hz,1h),7.16(m,1h),7.54-7.30(m,5h),11.27(s,1h)。lcmsm/zc22h20no3的计算值：347.41，实测值：348.4(m+h)+。方法2e/z2-(7-(苄基氧基)-1,2-二氢环戊二烯并[b]吲哚-3(4h)-亚基)乙酸乙酯(式(iii)的化合物，其中r3为乙基，且r4、r5和r6各自为h)的制备向配备有顶置式机械搅拌器和冷凝器的氮气净化的250-ml圆底烧瓶中加入(4-(苄基氧基)苯基)肼盐酸盐(40g,160mmol)和氯化锌无水珠子-10目筛(25.01g,183mmol)。可选择地，将反应器抽真空，然后用氮气回填(3次)。加入2-(2-吗啉代环戊-2-亚烯基)乙酸乙酯(41.6g,175mmol,1.1当量；式(iig)的化合物，其中r3为乙基)、乙醇(80ml)和乙酸(80ml)。内部温度升至约47℃的内部温度。将所得的混合物温热至约60℃并经hplc监测。内部温度降至约5℃，将混悬液滤过并将滤饼用乙醇(3x100ml)淋洗。将固体减压干燥(约40℃,19hg.)。nmr表明存在吗啉。将所得的固体用水(300ml)研磨并滤过。将固体减压干燥(45±5℃,19mmhg.)得到标题化合物(14.4g,26％)。方法3e/z2-(7-(苄基氧基)-1,2-二氢环戊二烯并[b]吲哚-3(4h)-亚基)乙酸乙酯(式(iii)的化合物，其中r3为乙基，且r4、r5和r6各自为h)的制备已经进行了制备e/z2-(7-(苄基氧基)-1,2-二氢环戊二烯并[b]吲哚-3(4h)-亚基)乙酸乙酯的额外方法，使用与如上方法1和2(实施例4)中列出的类似方法，除了以下不同：分别将方法1和2中的布朗斯台德酸或者路易斯酸用选自下列的布朗斯台德酸或者路易斯酸代替：p-tsoh、h2so4、甲磺酸、甲酸、zncl2、fecl3、hcl、cucl、cui、bf3oet2、zn(tf)2、yb(tf)2、sc(tf)2和alcl3。使用这些替代酸(即布朗斯台德酸或者路易斯酸)的反应显示为制备e/z2-(7-(苄基氧基)-1,2-二氢环戊二烯并[b]吲哚-3(4h)-亚基)乙酸乙酯。实施例5:2-(7-羟基-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸乙酯(式(iij)的化合物，其中r3为乙基)的制备方法12-(7-羟基-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸乙酯的制备将2-(7-(苄基氧基)-1,2-二氢环戊二烯并[b]吲哚-3(4h)-亚基)乙酸乙酯的e/z混合物(7.5g,21.59mmol)和10％pd/c(50％湿度；1.13g,10.58mmol)在乙酸乙酯(60ml,613mmol)中吸收。将混悬液用氮气脱气3次，随后通过加入甲酸(2.48ml,64.8mmol)将催化剂预先活化。将混合物搅拌1-2分钟。分批加入三乙胺(9.03ml,64.8mmol)，保持温度<35℃。加入三乙胺完成后，将混合物搅拌约5-10分钟，随后加热至50℃。经hplc监测反应进程，起始物质(即2-(7-(苄基氧基)-1,2-二氢环戊二烯并[b]吲哚-3(4h)-亚基)乙酸乙酯的e/z混合物)和脱苄基中间体消耗完成。在50℃保持约4小时后，将溶液冷却至约20℃，经真空滤过除去pd/c并用乙酸乙酯(30ml)淋洗。向滤液中加入水(75ml)并将二相混合物分配。将有机相用水(2×60ml)洗涤，在40℃的浴温真空浓缩为最小搅拌体积，用乙酸乙酯(1×37.5ml)精制并进一步真空浓缩为最小搅拌体积。将乙酸乙酯(11ml)加入至粗混合物中并将所得的溶液加热至60℃。加入庚烷(34ml)，同时保持内部温度为60℃。将溶液缓慢冷却至10℃并保持30分钟。将淤浆滤过，将滤饼用庚烷(2×52.5ml)淋洗并将固体在设置为40℃的真空烘箱中干燥得到标题化合物(2.78g,74.5％收率)，其为浅米色固体。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ1.20(t,j＝7.1hz,3h),2.02-2.11(m,1h),2.41(q,j＝8.9hz,1h),2.54-2.63(m,1h),2.63-2.72(m,2h),2.78(dd,j＝5.5,15.7hz,1h),3.41-3.50(m,1h),4.11(q,j＝7.1hz,2h),6.49(dd,j＝2.4,8.7hz,1h),6.62(d,j＝2.3hz,1h),7.07(d,j＝8.6hz,1h),8.47(s,1h),10.25(s,1h)。lcmsm/zc15h17no3的计算值：259.30，实测值：260.2(m+h)+。方法22-(7-羟基-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸乙酯(式(iij)的化合物，其中r3为乙基)的制备向3-颈250ml圆底烧瓶中加入2-(7-(苄基氧基)-1,2-二氢环戊二烯并[b]吲哚-3(4h)-亚基)乙酸乙酯的e/z混合物(15g,43.2mmol)并用氮气净化。加入10％pd/c(50％湿度；2.34g,22.02mmol)并将内容物用氮气脱气3次，接着加入乙酸乙酯(120ml,1226mmol)。将溶液用氮气脱气3次，接着通过加入甲酸(4.97ml,130mmol)将催化剂预先活化。将混合物搅拌1-2分钟。逐滴加入三乙胺(18.05ml,130mmol)，保持内部温度在约24℃至30℃之间。将反应混合物在30℃保持1小时，使得反应完成。经hplc监测反应进程。反应完成后，将溶液冷却至20℃并将催化剂pd/c经真空滤过除去并用30ml乙酸乙酯淋洗。将水(90ml)加入至滤液中并将二相混合物分配。将有机相用水(2×90ml)洗涤，在40℃浴温真空浓缩为最小搅拌体积，用乙酸乙酯(1×30ml)精制(chase)并进一步真空浓缩为最小搅拌体积。将乙酸乙酯(22.5ml)加入至粗物质中并将所得的溶液加热至60℃。加入庚烷(67.5ml)，同时保持内部温度在60℃，此时开始结晶。将淤浆冷却至40℃并老化1小时，进一步冷却至5-10℃并老化0.5小时。将淤浆滤过，将滤饼用庚烷(2×60ml)淋洗并将固体在设置为40℃的真空烘箱中干燥得到标题化合物(8.86g,79％收率)，其为浅米色固体。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ1.20(t,j＝7.1hz,3h),2.02-2.11(m,1h),2.41(q,j＝8.9hz,1h),2.54-2.63(m,1h),2.63-2.72(m,2h),2.78(dd,j＝5.5,15.7hz,1h),3.41-3.50(m,1h),4.11(q,j＝7.1hz,2h),6.49(dd,j＝2.4,8.7hz,1h),6.62(d,j＝2.3hz,1h),7.07(d,j＝8.6hz,1h),8.47(s,1h),10.25(s,1h)。lcmsm/zc15h17no3的计算值：259.30，实测值：260.2(m+h)+。方法32-(7-羟基-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸乙酯(式(iij)的化合物，其中r3为乙基)的制备步骤a:1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-氧代环戊烷羧酸乙酯的制备向2-氧代环戊烷羧酸乙酯(93.27g,597mmol)和2-溴乙酸乙酯(144.64g,866mmol)在丙酮(1.2l)中的溶液中加入k2co3(165g,1194mmol)。将混合物在56℃加热24小时。将固体滤出并将滤饼用丙酮(3×100ml)洗涤。将滤液浓缩并将所得的液体经硅胶填料纯化得到标题化合物，其为浅黄色液体(54.7g)。lcmsm/z＝243.3[m+h]+；1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm1.23(t,j＝7.14hz,3h),1.24(t,j＝7.14hz,3h),1.95-2.03(m,1h),2.06–2.15(m,2h),2.35-2.50(m,2h),2.55-2.60(m,1h),2.80(dd,j＝15.2,2.09hz,1h),2.95(dd,j＝15.2,2.09hz,1h),4.09(q,j＝7.14hz,2h),4.12(q,j＝7.14hz,2h)。步骤b:2-(2-氧代环戊基)乙酸的制备将1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-氧代环戊烷羧酸乙酯(50.0g,206mmol)在hoac(500ml)和6mhcl(250ml)中的溶液在100℃加热6小时。将溶剂减压除去并将残留物在etoac(500ml)和h2o(200ml)之间分配。分离水层并用etoac(2×250ml)萃取。将合并的有机层用h2o(300ml)、盐水(300ml)洗涤，经na2so4干燥，滗出并浓缩得到标题化合物，其为白色固体(22g)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm1.59-1.72(m,1h),1.75-1.90(m,1h),2.03-2.10(m,1h),2.20(dd,j＝10.9,8.9hz,1h),2.30-2.40(m,2h),2.40–2.50(m,2h),2.80(dd,j＝15.7,7.2hz,1h),11.5(s,1h)。步骤c:2-(2-氧代环戊基)乙酸乙酯的制备向2-(2-氧代环戊基)乙酸(23.6g,166mmol)在无水乙醇(400ml)中的溶液中加入h2so4(16.28g,166mmol)。将所得的溶液回流加热过夜。将反应混合物浓缩并将液体残留物加入至冰水(200ml)中。将含水混合物用dcm(3×200ml)萃取。将合并的有机层用h2o(300ml)、盐水(300ml)洗涤，经na2so4干燥，滗出，浓缩并真空干燥得到标题化合物，其为浅黄色液体(27.2g)。lcmsm/z＝171.3[m+h]+；1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm1.19(t,j＝7.14hz,3h),1.50-1.62(m,1h),1.65-1.80(m,1h),1.92-2.02(m,1h),2.12(dd,j＝16.7,8.86hz,1h),2.19-2.29(m,2h),2.30-2.44(m,2h),2.65(dd,j＝15.12,2.6hz,1h),4.07(q,j＝7.14hz,2h)。步骤d:2-(7-羟基-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸乙酯的制备将2-碘-4-甲氧基苯胺(2.0g,8.03mmol)和2-(2-氧代环戊基)乙酸乙酯(2.05g,12.1mmol)溶解于dmf(30ml)和原硅酸四乙酯(2.12g,10.4mmol)中并加入吡啶鎓对甲苯磺酸盐(ppts)(0.081g,0.321mmol)。将反应混合物在135℃加热并搅拌4小时。冷却至120℃后，加入diea(3.11g,24.09mmol)和乙酸钯(ii)(0.054g,0.241mmol)。将反应混合物搅拌3小时，然后在乙酸乙酯和水之间分配。将水层用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，滤过并减压浓缩。将所得的溶液用50％乙酸乙酯在己烷中的溶液稀释并经硅胶垫滤过。将滤液浓缩并经硅胶柱色谱法纯化得到1.9g含有残留的2-(2-氧代环戊基)乙酸乙酯的2-(7-甲氧基-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸乙酯。将混合物溶解于dcm(80ml)中并冷却至0℃。加入三溴化硼(21.0ml,21.0mmol,1.0m在dcm中的溶液)并将反应混合物搅拌1.5小时。加入冰水并使反应混合物达到室温。将含水混合物用dcm萃取三次。将合并的有机物经硫酸钠干燥，滤过并减压浓缩。将残留物经硅胶柱色谱法纯化得到标题化合物(650mg)。lcmsm/z＝260.3[m+h]+；1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm1.29(t,j＝7.2hz,3h),2.05-2.14(m,1h),2.50(dd,j＝16.8,11.2hz,1h),2.68-2.86(m,4h),3.48-3.58(m,1h),4.16-4.24(m,2h),6.66(dd,j＝8.6,2.4hz,1h),6.85(d,j＝2.4hz,1h),7.15(d,j＝8.7hz,1h),8.4(s,1h)。方法42-(7-羟基-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸乙酯(式(iij)的化合物，其中r3为乙基)的制备步骤a:2-(7-甲氧基-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸乙酯的制备向2-碘-4-甲氧基苯胺(20.0g,80mmol)、2-(2-氧代环戊基)乙酸乙酯(20.5g,120mmol,1.5当量)和原硅酸四乙酯(21.7g,104mmol,1.3当量)在无水dmf(100ml)中的溶液中加入吡啶鎓对甲苯磺酸盐(0.807g,3.21mmol,0.04当量)。将深棕色溶液在氮气下在135℃搅拌5小时，冷却至100℃，然后加入dipea(31.1g,241mmol,3当量)，接着加入pd(oac)2(0.541g,2.41mmol,0.03当量)。将所得的混合物在氮气下在120℃搅拌22小时，减压浓缩。将残留物吸收于dcm中，经硅胶垫滤过并将溶剂减压蒸发。将残留物经硅胶柱色谱法纯化得到标题化合物。lcmsm/z＝274.4[m+h]+。步骤b:2-(7-羟基-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸乙酯的制备将dcm(305ml)转移至1l3-颈圆底烧瓶中并冷却至-11℃(内部)(冰丙酮浴)。在搅拌的同时将bbr3(72.0ml,761mmol)加入至dcm中。逐滴加入2-(7-甲氧基-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸乙酯(41.62g,152mmol)在dcm(145ml)中的溶液，保持内部温度为约-5至0℃。加入后，将反应混合物在低于约0℃搅拌1小时。将反应混合物缓慢倒入冰(400ml)和饱和k2co3(400ml)的混合物中并搅拌均匀(ph保持在9-7)。将有机层分离，用盐水(1×100ml)洗涤，经mgso4干燥，滤过并减压浓缩。通过将残留的棕色油状物经过硅胶垫来将其纯化得到标题化合物(8.03g)。lcmsm/z＝260.2。实施例6:(r/s)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸乙酯(式(iik)的化合物，其中r3为乙基)的制备方法1(r/s)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸乙酯的制备将2-(7-羟基-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸乙酯(24.0g,1.0当量)加入至置于具有j-kem控制器的电热套(heatingmantel)中的1l3-颈圆底烧瓶中。将碳酸铯(39.2g,1.3当量)加入至烧瓶中。将乙腈(250ml)加入至烧瓶中并使用磁性搅拌棒搅拌反应混合物。历时20分钟缓慢加入4-(氯甲基)-1-环戊基-2-(三氟甲基)苯(26.7g,1.1当量)，同时加热反应混合物。在加入开始时内部温度为约21℃且在加入结束时内部温度为约82℃。反应温度保持在78℃。2.0小时后采用的ipc表明经hplc确定为95％转化为产物。2.5小时后，历时33分钟将反应温度由约78℃降至约54℃。将125ml乙腈(5体积)在250mlehrlenmeyer烧瓶中加热至50℃。将置于烧结玻璃过滤漏斗中并使用乙腈洗涤且填充助滤器。将乙腈洗涤液丢弃至废液中。填充的约为0.5英寸。将反应混合物冷却至约54℃并经烧结玻璃过滤漏斗中的助滤器滤过并用加热至约50℃的125ml乙腈洗涤。将乙腈滤液在氮气下在环境温度搅拌1.0小时。将滤液在约24℃减压浓缩，形成粘稠的淤浆；收集260ml馏出物。375ml甲醇用于将淤浆转移至1l圆底烧瓶中。将淤浆在氮气下在环境温度搅拌15.0小时。将淤浆置于冰/盐浴中并在氮气下搅拌1.2小时。将150ml甲醇置于冰/盐浴中。将固体在约-11℃在whatman一次性过滤杯中滤过并用冷的甲醇(125ml)洗涤。将灰白色固体置于设置在约29℃的真空烘箱中且保持22.5小时得到35.7g2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸乙酯(式(iik)的化合物，其中r3为乙基)，79％收率，经hplc确定为99.57面积百分数。1hnmr(400mhz,丙酮-d6)δ1.23(t,j＝7.1hz,3h),1.61-1.80(m,4h),1.83-1.95(m,2h),2.05-2.19(m,2h),2.53-2.61(m,2h),2.64-2.84(m,4h),3.31-3.42(m,1h),3.51-3.60(m,1h),4.15(q,j＝7.1,2h),5.16(s,2h),6.79(dd,j＝2.5,8.8hz,1h),7.01(d,j＝2.4hz,1h),7.27(d,j＝8.8hz,1h),7.63(d,j＝8.1hz,1h),7.73(d,j＝8.2hz,1h),7.77(s,1h),9.51(s,1h)。lcmsm/zc28h30f3no3的计算值：485.54，实测值：486.4(m+h)+。方法2(r/s)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸乙酯的制备向2-(7-羟基-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸乙酯(50.0mg,0.193mmol)和4-(氯甲基)-1-环戊基-2-(三氟甲基)苯(152.0mg,0.578mmol)在dmf(3ml)中的溶液中加入碳酸铯(75.0mg,0.231mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，经滤过，并减压浓缩。将残留物经hplc纯化得到标题化合物，其为浅粉色油状物(38.7mg)。lcmsm/z＝486.5[m+h]+。方法3(r/s)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸乙酯的制备在2l3-颈圆底烧瓶中在氮气气氛下加入2-(7-羟基-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸乙酯(55.85g,215mmol)、碳酸铯(84.2g,258mmol)、4-(氯甲基)-1-环戊基-2-(三氟甲基)苯(68g,259mmol)在dma(670ml)中的溶液。将混合物在室温搅拌15分钟并在50℃加热过夜。将混合物冷却至室温并滤过。将滤液真空浓缩。加入己烷(400ml)并将混合物加热至40℃得到深色溶液。历时周末将溶液冷却至室温。将混合物真空浓缩并真空干燥得到标题化合物(129.7g)。lcmsm/z＝486.2。实施例7:(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(式(ia)的化合物)和(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(式(ia)的化合物)的l-精氨酸盐的制备方法1(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(式(ia)的化合物)及其l-精氨酸盐的制备步骤a:(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸的制备在配备有磁性搅拌棒、氮气入口、热电偶和冷凝器的500ml三颈rbf中向外消旋-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸乙酯(20.00g,41.19mmol)在乙腈(185ml)中的溶液中加入磷酸钾缓冲液(15ml,1.0m,ph＝7.80)，接着加入来自酵母的南极假丝酵母脂肪酶b固定化的重组体(1.0g,5865u/g,5865u)。将所得的黄色混悬液在约40℃在氮气下搅拌16小时。向混合物中加入1m枸橼酸，将ph调节为3.96，然后将其在whatman过滤杯中滤过。将固体用acn(3×15ml)洗涤。将合并的滤液和洗涤液在约30℃在真空浓缩得到橙色残留物，将其在etoac(60ml)和盐水(60ml)之间分配。分离各层并将水层用etoac(2×40ml)萃取。将合并的有机层用h2o(2×80ml)、盐水(2×80ml)洗涤，经na2so4干燥，滗出，并在30℃在真空浓缩得到橙色油状物，将其在室温真空干燥得到含有(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸的浅橙色油状物(22.203g)。粗产物经测定为41.41wt％(9.194g)，99.42％ee。步骤b:(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(式(ia)的化合物)的l-精氨酸盐的制备在200ml圆底烧瓶中向含有作为酯杂质的(s)-异构体的粗物质(21.837g)(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(41.41％w/w；9.043g,19.77mmol)中加入ipa(150.72ml)。将混合物在60℃在氮气下加热直到油状残留物完全溶解。将所得的橙色油状物在约60℃加热5分钟。加入(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸乙酯的l-精氨酸盐的晶种(362mg)。将晶种混悬于橙色溶液中。历时30分钟将预先温热至约60℃的2.27ml-精氨酸水溶液(8.709ml,3.44g,19.77mmol)逐滴加入至混合物中。在加入过程中逐渐形成浅黄色析出物。将混悬液搅拌约另外的30分钟。将混悬液的温度以每分钟约0.4℃降至室温。将混合物在室温不时地振摇过夜。将混悬液滤过并将滤饼用ipa(3×6ml)和etoac(3×15ml)洗涤。将滤饼在室温在真空下干燥过夜得到(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸的l-精氨酸盐，其为白色固体(11.631g,44.7％)：hplc99.38面积百分数，99.6％ee。tga、pxrd、plm、sem和dsc表明该固体为非溶剂化的晶状化合物，具有18.05微米的平均聚集物尺寸(aggregatessize)以及202.69℃的熔点。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.53-1.80(m,8h),1.81-1.92(m,2h),1.93-2.13(m,3h),2.19(dd,j＝15.12,8.18hz,1h),2.46(dd,j＝15.12,6.61hz,1h),2.57-2.77(m,3h),3.03-3.19(m,2h),3.21-3.35(m,2h),3.39-3.51(m,1h),5.13(s,2h),6.70(dd,j＝8.75,2.40hz,1h),6.93(d,j＝2.40hz,1h),7.23(d,j＝8.75hz,1h),7.64(d,j＝8.08hz,1h),7.72(d,j＝8.08hz,1h),7.74(s,1h),7.10-8.70(宽单峰,6h),10.49(s,1h)。lcmsm/zc32h40f3n5o5的计算值：631.69，实测值：632.1(m盐+h)+,458.3(100,(m酸+h)+)。方法2(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(式(ia)的化合物)的制备采用了使用其它脂肪酶制备(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(式(ia)的化合物)的方法，例如如下显示将外消旋-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸乙酯水解为(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(式(ia)的化合物)。对于下述酶、南极假丝酵母脂肪酶b、米黑毛霉菌脂肪酶(mml)和荧光假单胞菌的一般水解条件和％对映体过量(％ee)如下显示。*游离酶(即非固定化的)上述各个酶提供了具有变化程度的％ee预期的(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(式(ia)的化合物)。实施例8:(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸的l-精氨酸盐的制备方法1将(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(174.7mg,0.381mmol)溶解于ipa(1.57ml)中并加入l-精氨酸(66.4mg,0.381mmol)在水(263μl)中的溶液。将均匀溶液温热至40℃。在该温度保持15分钟后，形成析出物。将反应混合物温热至70℃，引起析出物溶解。关闭加热浴。析出物在40℃开始形成并将反应混合物冷却约28℃，之后经滤过收集固体。将固体用14％水在ipa中的溶液洗涤得到(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸的l-精氨酸盐(130mg)。方法2实施例8:(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸的l-精氨酸盐的制备步骤a:1-环戊基-2-(三氟甲基)苯(式(iib)的化合物)的制备向配备有机械搅拌器、热电偶和氮气入口的50l三颈圆底烧瓶中加入无水thf(35l)并冷却至0-5℃。历时30-60分钟向该烧瓶中分批加入三氯化铁(iii)(2.7kg,0.15当量)。并搅拌15-30分钟，得到澄清的绿色溶液。在氮气气氛下在干燥100加仑玻璃衬里反应器中加入thf(87.5l)和镁屑(4.05kg,1.5当量)，并冷却至0-5℃。向thf和镁混合物中以保持内部温度低于10℃的速率加入fecl3在thf中的溶液。向所得的黄/绿色混合物中以保持内部温度低于20℃的速率加入tmeda(15.5kg,1.2当量)。将所得的反应混合物加热至40-45℃且保持1小时并以保持内部温度低于25℃的速率将1-溴-2-(三氟甲基)苯(25kg,1.0当量)和溴环戊烷(19.9kg,1.2当量)加入至反应混合物中。将所得的反应混合物在室温搅拌过夜并随后冷却至0-5℃的内部温度。向所得的混合物中以保持内部温度低于15℃的速率加入6nhcl(100l,1.5小时)(小心，非常剧烈放热)。淬灭后，加入mtbe(200l)并将反应器内容物搅拌30分钟。分离各相并将水层用mtbe(75l)反萃取。将合并的有机层用h2o(50l)、盐水(50l)洗涤并干燥(mgso4)。将混合物经在线(1微米)过滤柱、接着额外的在线(0.45微米)过滤柱滤过至干净的干燥反应器中。将溶剂真空蒸发(夹套≤30℃)并与庚烷(2×25l)共蒸发得到粘稠的液体。将粘稠的液体溶解于庚烷(100l)中并经过硅胶填料(25kg)。将硅胶填料用庚烷(tlc,rf～0.8,硅胶,庚烷)洗脱并将含有产物的馏分蒸发得到标题化合物，其为黄色液体，11.7kg(49.2％)，如经hplc所确定纯度为94.1％。1hnmr与参比标准品一致。步骤b:4-(氯甲基)-1-环戊基-2-(三氟甲基)苯(式(iic)的化合物)的制备向配备有搅拌器的100加仑玻璃衬里反应器中加入浓硫酸(48.6l)并在氮气气氛下冷却至约-5至-10℃的内部温度。以保持内部温度低于-5℃的速率向硫酸中加入亚硫酰氯(26.99kg,2当量)。以保持内部温度低于-5℃的速率向所得的混合物中分批加入1,3,5-三噁烷(15.3kg,1.5当量)。加入1,3,5-三噁烷完成后，历时约2-3小时的时间逐滴加入1-环戊基-2-(三氟甲基)苯(24.0kg)。将反应混合物在0℃搅拌约3-4小时，温热至室温过夜且随后冷却至0-5℃的内部温度。历时约5-6小时的时间向所得的混合物中逐滴加入水(316l)(注意：非常剧烈的放热)。用水淬灭后，将所得的含水混合物用mtbe(243l和123l)萃取。将合并的有机物用饱和nahco3(100l)、盐水(100l)、水(100l)、盐水(100l)洗涤，并干燥(mgso4)。将混合物经在线(1微米)过滤柱、接着额外的在线(0.45微米)过滤柱滤过至干净的干燥反应器中。将溶剂真空蒸发(夹套≤30℃)并进一步在35-40℃真空蒸发。将所得的油状物在高真空蒸馏得到标题化合物，其为黄色液体，24.8kg(83％)，如经hplc所确定纯度为99.47％。1hnmr与参比标准品一致。步骤c:2-(2-吗啉代环戊-2-亚烯基)乙酸乙酯(式(iig)的化合物，其中r3为乙基)的制备将环戊酮(22.00kg)、吗啉(22.88kg)和环己烷(43.78kg)加入至配备有顶置式振荡器、夹套温度控制器、氮气入口和迪安-斯达克分水器的400l玻璃衬里反应器中。将反应器内容物加热至约85℃至95℃且保持约26小时，同时使用迪安-斯达克分水器除去水。当经gc峰面积所证实吗啉量为≤3％时，认为形成烯胺(即4-环戊烯基吗啉，式(iie)的化合物，其中r1和r2与氮原子一起形成吗啉环)的反应完成。将反应器内容物冷却至约60℃并将乙醛酸乙酯(式(iif)的化合物，其中r3为乙基；58.74kg,50％在甲苯中的溶液)缓慢加入至混合物中，以保持内部温度为<80℃。将反应器内容物加热至约85℃至95℃且保持至少25小时，同时使用迪安-斯达克分水器除去水。当经gc峰面积证实烯胺(即4-环戊烯基吗啉)量为小于0.5％时，认为反应完成。将环己烷/甲苯混合物真空蒸馏，将乙醇(261.80kg)加入至反应器中，并将所得的溶液再次真空蒸馏。将乙醇(34.76kg)和水(44.00kg)加入至反应器中并将反应器内容物在25℃搅拌。将混合物在约0-5℃进一步搅拌6小时。将所得的产物淤浆经滤过收集，用含水乙醇(34.76kg乙醇溶解于176.00kg水中)洗涤。将滤饼进一步用水(110.00kg)洗涤，开始在约36℃真空干燥1小时且随后在约50℃真空干燥17小时。得到标题化合物，其为褐色固体(23.48kg,37.8％收率)。步骤d:e/z2-(7-(苄基氧基)-1,2-二氢环戊二烯并[b]吲哚-3(4h)-亚基)乙酸乙酯的制备向配备有顶置式搅拌器、夹套温度控制器和氮气入口的400l玻璃衬里反应器中加入(4-(苄基氧基)苯基)肼盐酸盐(21.08kg,1.000摩尔当量)、2-(2-吗啉代环戊-2-亚烯基)乙酸乙酯(22.02kg,1.104摩尔当量)、乙醇(51.2kg,2.429质量当量)和乙酸(36.8kg,1.746质量当量)。在将反应器内容物静置10分钟后，振摇，然后开始加热至60℃至65℃(60℃目标)。当在该温度搅拌时，将反应混合物的样品历时约30分钟的间隔采集并经hplc分析(4-(苄基氧基)苯基)肼、2-(2-吗啉代环戊-2-亚烯基)乙酸乙酯和腙内容物。当(4-(苄基氧基)苯基)肼hplc面积％为<1时，历时约1小时加入tfa(11.6kg,101.7mol,1.200摩尔当量，0.550质量当量)同时用反应器夹套冷却器将搅拌的反应混合物保持在60℃±5℃。在60℃至65℃继续搅拌的同时，将反应混合物的腙和亚胺内容物经hplc监测。在60℃至65℃搅拌至少12小时之后，经hplc监测反应混合物的亚胺内容物为<5面积％，且历时约3小时将搅拌的反应混合物冷却至20℃至25℃。在该温度保持搅拌，使得z异构体异构化为预期的e异构体。e异构体由反应混合物结晶。在20℃至25℃搅拌的过程中，将反应混合物的z异构体和e异构体面积％含量经hplc监测，继续搅拌直到经hplc监测反应混合物的z-异构体含量为<15面积％。历时至少2小时将搅拌的反应混合物冷却(0℃至5℃)，然后滤过。向反应器中加入乙醇(27.4kg,1.300质量当量)，将其搅拌并冷却至0℃至5℃，然后以两个大约相等的部分使用，将产物滤饼进行浆化-洗涤两次。向反应器中加入乙醇(13.8kg,0.655质量当量)，将其搅拌并冷却至0℃至5℃，然后用于通过置换(displacement)洗涤产物滤饼。向反应器中加入usp纯净水(100kg,4.744质量当量)，并将温度调节为20℃至25℃。然后将usp纯净水以三个大约相等的部分使用，将产物滤饼进行洗涤三次，前两份通过重新浆化来洗涤且第三份通过置换来洗涤。向反应器中加入乙醇(16.4kg,0.778质量当量)，搅拌并冷却至0℃至5℃，然后用于通过置换洗涤产物滤饼。将洗涤的产物滤饼首先在完全真空下在35℃的夹套温度干燥1小时，然后在50℃的夹套温度干燥。在50℃的夹套温度继续干燥的同时，将产物固体每1小时至3小时进行翻转，并且每≥4小时分析产物样品的干燥失重(lod)。当lod为<1％时，将产物冷却至<30℃。标题化合物的收率为13.06kg(37.59mol,44.7％)。步骤e:2-(7-羟基-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸乙酯的制备向200升hastelloy反应器中加入2-(7-(苄基氧基)-1,2-二氢环戊二烯并[b]吲哚-3(4h)-亚基)乙酸乙酯(e/z混合物，12kg)、10％pd/c(50％用水润湿；1.80kg)和乙酸乙酯(108kg)。将混悬液用氮气脱气3次并加入三乙胺(1.76kg)。向所得的混合物中加入甲酸(3.34kg)，同时保持内部温度低于35℃。反应进程经hplc跟踪以监测起始物质(即2-(7-(苄基氧基)-1,2-二氢环戊二烯并[b]吲哚-3(4h)-亚基)乙酸乙酯的e/z混合物)以及脱苄基中间体的完全消耗。约30分钟后，加入额外量的甲酸(0.50kg)并经hplc确定2-(7-(苄基氧基)-1,2-二氢环戊二烯并[b]吲哚-3(4h)-亚基)乙酸乙酯和相关脱苄基中间体的合并的峰面积为<1面积％。将反应器内容物经1.2μm筒式过滤器、接着在线0.2μm主线精制过滤器进行滤过。向滤液中加入水(60kg)并将二相混合物分配。分离有机相并在约60℃±5℃真空浓缩为最小搅拌体积，加入乙酸乙酯(21.6kg)并将混合物进一步真空浓缩为最小搅拌体积。再一次将乙酸乙酯(16.8kg)加入至粗混合物中并将所得的溶液加热至约60℃。加入庚烷(37.2kg)，保持内部温度在60℃。将溶液缓慢冷却至约0至5℃且保持约2-3小时以促进结晶。将淤浆滤过，将滤饼在庚烷(27.12kg)和乙酸乙酯(7.08kg)中重新进行浆化。将所得的混悬液滤过并将固体在约40±5℃真空干燥(直到干燥失重(lod)为＜1％)得到标题化合物(6.23kg,70.3％收率)，其为固体。步骤f:(r/s)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸乙酯(式(iik)的化合物，其中r3为乙基)的制备在氮气下向含有2-(7-羟基-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸乙酯(2.000kg,1.000当量)的50升玻璃反应器中加入碳酸铯(3.266kg,1.300当量)和乙腈(15.720kg)。历时约1小时向所得的混合物中加入4-(氯甲基)-1-环戊基-2-(三氟甲基)苯(2.228kg,1.100当量)，同时保持搅拌的反应器内容物在40℃±5℃。加入4-(氯甲基)-1-环戊基-2-(三氟甲基)苯后，在搅拌的同时将反应器内容物加热至65℃±5℃直到经hplc确定反应混合物中的2-(7-羟基-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸乙酯的浓度小于2.0面积％。将反应混合物冷却至50℃±5℃并经精细滤布使用抽吸在氮气下滤过，除去铯盐(注意：2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸乙酯可在低于30℃析出)。将滤饼用新鲜热的(50℃±5℃)乙腈(5.658kg，分为三个大约相等的部分)洗涤。将滤液返回至反应器中。将合并的滤液在60℃±10℃的夹套温度通过真空蒸馏浓缩。向反应器中加入乙醇(3.156kg)并再次在搅拌的同时在60℃±10℃的夹套温度通过真空蒸馏浓缩。再次将乙醇(3.156kg)加入至反应器中并将内容物在60℃±10℃的夹套温度通过真空蒸馏浓缩为约14l的反应器体积。将搅拌的反应器内容物冷却至0℃±5℃并将该温度保持4小时以促进产物结晶。将所得的淤浆滤过。将滤饼用冷的(0℃±5℃)乙醇(2×3.156kg)洗涤。将滤饼在35℃±5℃真空干燥直到历时≥1小时的失重为≤2％，得到3.0943kg(81.0％收率)的标题化合物，其为固体。步骤g:(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸的制备将1.0m缓冲溶液制备为含有磷酸二氢钾(29.1g,0.0335当量)在usp纯净水(213g)中的溶液以及磷酸氢二钾(368.2g,0.331当量)在usp纯净水(2.107g)中的溶液。向50升玻璃反应器中加入2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸乙酯(3.094kg,1.000当量)、固定化的南极假丝酵母脂肪酶b(88.18g,293250单位/kg的乙酯起始物质)和乙腈(22.32kg)。向搅拌的反应器内容物中加入预先制备的1.0m磷酸钾缓冲液。将所得的混合物在氮气下在40℃±5℃的温度搅拌直到如经hplc所确定，(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸浓度为≥35面积％(注意：尽管反应通常在约10小时后完成，但是可将反应混合物在40℃±5℃保持过夜)。将搅拌的反应器内容物冷却至25℃±5℃并通过加入枸橼酸(278.5g,0.228当量)在usp纯净水(1.454kg)中的溶液将ph调节为4和5之间。将反应器内容物滤过，除去固定化的脂肪酶以及磷酸盐和枸橼酸盐。将反应器和固体用乙腈(4.827kg)洗涤并将合并的滤液加回至反应器中。通过真空蒸馏在55℃±5℃的夹套温度将搅拌的反应器内容物浓缩为1.0l至2.0l的体积。向反应器中加入乙酸乙酯(5.582kg)和usp纯净水(6.188kg)。将内容物在20℃±5℃搅拌至少10分钟并加入氯化钠(1kg)在usp纯净水(1kg)中的溶液以促进相分离。在相分离完成后，将较低的水层排出。将氯化钠(5.569kg)在usp纯净水(12.38kg)中的溶液分为两个大约相等的部分，并洗涤乙酸乙酯相(2x)。将乙酸乙酯相转移至坛中并将反应器用乙酸乙酯(838.5g)淋洗并加入至含有乙酸乙酯相的坛中。将反应器先后用usp纯净水(12.38kg)、丙酮(4.907kg)和乙酸乙酯(838.5g)洗涤并将乙酸乙酯混合物由坛中转移回至反应器中并在搅拌的同时通过真空蒸馏在55℃±5℃的夹套温度浓缩为1l至2l的体积。向反应器中加入2-丙醇(14.67kg)并在搅拌后，将所得的混合物通过真空蒸馏在55℃±5℃的夹套温度浓缩为1l至2l的体积。向反应器中加入2-丙醇(7.333kg)并在搅拌的同时在60℃±5℃加热直到内容物溶解。将搅拌的反应器内容物冷却至20℃±5℃并经中度孔隙率多孔玻璃滤器滤过，除去任何无机固体，得到含有1.3188kg的标题化合物的2-丙醇溶液。步骤h:(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(式(ia)的化合物)的l-精氨酸盐的制备向含有步骤g中制备的(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(1.3188kg,1.000当量)的2-丙醇溶液的50升玻璃反应器中加入额外量的2-丙醇(6.3389kg)，调节(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸的总体积为约16.7l/kg。将反应器内容物搅拌并加热至60℃±5℃。向反应器中加入晶种物质((r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸的l-精氨酸盐,26.4g,0.0145当量)。将反应器内容物在60℃±5℃搅拌约5分钟并历时约1小时加入预先加热至60℃±5℃的l-精氨酸(502.5g,1.000当量)在usp纯净水(1.27kg)中的溶液，同时保持搅拌的反应器内容物在60℃±5℃。保持在60℃±5℃搅拌反应器内容物约1小时，然后以约0.2℃/min至1.0℃/min的速率冷却至25℃±5℃的温度。一旦达到约25℃，将反应器内容物搅拌约1小时，保持温度为25℃±5℃。将所得的淤浆滤过并将滤饼用2-丙醇(6.2511kg，分为三个大约相等的部分)以及乙酸乙酯(13.560kg，分为六个大约相等的部分)洗涤。将滤饼在40℃±5℃真空干燥(直到历时≥1小时的失重为≤2％)，得到1.657kg的标题化合物(32.9％收率)，其为晶状固体。hplc纯度：99.64面积百分数；对映异构体纯度：99.3％；dsc熔化开始温度：203.46℃；～110℃的tga失重为0.05％。nmr证实l盐的结构。已经使用如上所述的基本相同的方法制备了五批额外的l-精氨酸盐，来自各批的样品的dsc熔化开始温度如下：203.96℃、203.00℃、203.11℃、203.79℃和203.97℃；来自各批的样品的～110℃的tga失重如下：0.04％、0.04％、0.03％、0.10％和0.12％。实施例9:(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸的钙盐的制备使用前，将(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸在乙腈中进行浆化过夜，滤过并干燥，得到结晶形式。向该结晶形式(40mg)中加入乙腈(1ml)并将混合物温热至60℃。通过如下加入抗衡离子：加入20μl乙酸钙溶液(2m)和20μl水，然后用结晶盐种晶并缓慢冷却至室温。将所得的固体滤过并干燥得到(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸的钙盐，其为白色固体。实施例10:(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(式(ia)的化合物)在外周淋巴细胞降低(pll)测定中的作用a.小鼠pll测定动物:将雄性balb/c小鼠(charlesriverlaboratories,wilmington,ma)圈养(每个笼子四只)并维持在湿度为(40-60％)和温度为(68-72°f)受控实验室中，12小时:12小时亮/暗循环(在6:30am开灯)，自由进食(harlanteklad,orange,ca,rodentdiet8604)和进水。在试验前使小鼠对动物实验室习惯一周。pll测定:对小鼠给予1.00mg/kg口服剂量的(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸或者给药媒介物(0.5％甲基纤维素在无菌水中)，总体积10ml/kg。在给药5小时后收集外周血样。用异氟烷麻醉小鼠，经心脏穿刺收集血液。全细胞计数(cbc)(包括淋巴细胞计数)使用3700(abbottlaboratories,abbottpark,il)仪器获得。结果示于图1中，其中显示了5小时组的外周血淋巴细胞(pbl)计数。与媒介物相比测试化合物降低外周血淋巴细胞计数，这指示了测试化合物显示出诱导外周淋巴细胞降低的活性。从图1的检查结果显而易见的是，(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸在小鼠中显示出诱导外周淋巴细胞降低(淋巴细胞减少)的活性。b.大鼠pll测定动物:将雄性sprague-dawley大鼠(研究开始时为7周龄)(charlesriverlaboratories)圈养(每笼两只)并维持在湿度为(40-60％)和温度为(68-72°f)受控实验室中，12小时:12小时亮/暗循环(在6:30am开灯)，自由进食(harlanteklad,orange,ca,rodentdiet8604)和进水。在试验前使大鼠对动物实验室习惯约一周。pll测定:对大鼠给予1.00mg/kg口服剂量的(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸或者给药媒介物(0.5％甲基纤维素在无菌水中)，总体积1.00ml/kg。在给药5小时后收集外周血样。经留置导管收集血液。全细胞计数(cbc)(包括淋巴细胞计数)使用3700(abbottlaboratories,abbottpark,il)仪器获得。结果示于图2中，其中显示了5小时组的外周血淋巴细胞(pbl)计数。与媒介物相比测试化合物降低pbl计数，这指示了测试化合物显示出诱导外周淋巴细胞降低的活性。从图2的检查结果显而易见的是，(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸在大鼠中显示出诱导pbl降低(淋巴细胞减少)的活性。实施例11:(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸对关节炎大鼠模型的作用雌性路易大鼠(lewisrat)用于该研究。经适应的动物用异氟烷麻醉，然后第一次进行胶原注射(第0天)。在第6天，对它们再次进行麻醉以用于第二次胶原注射。胶原通过配制在0.01n乙酸中4mg/ml的溶液来制备。通过手工混合等体积的胶原和不完全弗氏佐剂来乳化，直到置于水中时该物质的小珠保持其形式。每只动物每次接受300μl混合物，涂抹在背上的3个皮下位点。治疗(口服，每天，5ml/kg给药体积)在第0天开始，并且一直到第16天，以24小时间隔给予媒介物或者化合物。在第0、3、6和9至17天对大鼠进行称重，在第9至17天测量踝的直径。化合物(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸以0.3、1和3mg/kg给药。从图3的检查结果中显而易见的是，(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸显示了降低大鼠平均踝直径的活性。实施例12:(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸对实验性自身免疫性脑脊髓炎(eae)的作用通过显示本发明化合物对实验性自身免疫性脑脊髓炎(eae)(一种用于多发性硬化的动物模型)具有治疗效果，可显示其对多发性硬化具有治疗效果。在某些示例性的充分确立的模型中，eae通过以下方式在啮齿类动物中诱发：注射髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(myelinoligodendrocyteglycoprotein，mog)肽，注射髓磷脂碱性蛋白(myelinbasicprotein，mbp)或者注射蛋白脂质蛋白质(plp)肽。a.mog在小鼠中诱发的eae动物:将雌性c57bl/6小鼠(在研究开始为8至10周龄)(jacksonlaboratory,barharbor,me)圈养(每个笼子四只)并维持在湿度为(40-60％)和温度为(68-72°f)受控实验室中，12小时:12小时亮/暗循环(在6:30am开灯)，自由进食(harlanteklad,orange,ca,rodentdiet8604)和进水。在试验前使小鼠对动物实验室习惯一周。eae的诱发：用总计100μg以完全弗氏佐剂1:1乳化的mog35-55肽对小鼠进行皮下免疫，每后胁腹(hindflank)50μl，所述完全弗氏佐剂含有4mg/ml加热灭活的结核分枝杆菌。在免疫的当天和48小时后小鼠以腹膜内方式接受200ng百日咳毒素。临床评分:疾病症状的严重程度如下评分(按严重程度的增加顺序)：0＝正常；1＝柔弱的尾部(limptail)或者后肢无力；2＝柔弱的尾部和肢无力(limbweakness)/2个或者更多的肢无力；3＝严重肢无力或者单个肢麻痹；4＝2个或者更多的肢麻痹；5＝死亡。药物处置:小鼠口服给予媒介物或者(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸，每天一次，从第3天直到第21天。给药体积为5ml/kg。化合物(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸以例如0.3mg/kg、1mg/kg和3mg/kg给予。小鼠每天称重。从第7天开始每天针对疾病症状监测小鼠。在第21天最后给药后，每天监测疾病进展，再持续2周。与媒介物相比(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸降低疾病症状的严重程度，这指示测试化合物显示了对eae的治疗效果。从图4的检查结果中显而易见的是，(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸显示了在小鼠eae测定中的活性。实施例13:在大鼠中化合物对心脏遥测(cardiactelemetry)的影响动物:在雄性sprague-dawley大鼠(在手术时为250-300g)中由charlesriverlaboratories(wilmington,ma)用插入到降主动脉(descendingaorta)的压力传感导管(pressure-sensingcatheter)将心脏传导装置(datasciencesphysiotelc50-pxt)植入到腹膜腔(peritonealspace)中。使大鼠恢复至少一周。将大鼠圈养在单独的笼子中并维持在湿度为(30-70％)和温度为(20-22℃)的受控实验室中，12小时:12小时亮/暗循环(在7:00am开灯)，自由进食(harlanteklad,orange,ca,rodentdiet8604)和进水。在试验前使大鼠对动物实验室习惯一周。心血管参数的测量：植入的传导装置传导自由活动的有意识动物中以下参数的连续测量结果：血压(收缩压、舒张压、平均动脉压和脉压)、心率、体温和运动活动(motoractivity)。这些数据经由射频传导至计算机中，所述计算机使用datasciencesart软件将所述数据二进制化(bin)为1分钟平均值。历时21小时进行记录遥测数据，从中午开始并持续到第二天的9:00am。一次最多测试八只大鼠，相同的八只大鼠在受试者间设计(within-subjectdesign)中用作所有的治疗组。药物处置:在1:00pm大鼠经口注射媒介物(peg400)和(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸。完全研究(媒介物+3个剂量)需要4次分别的试验期间，这发生在周一-周二和周四-周五。在每次试验期间，将八只大鼠分成四个治疗组，从而就任何给定的试验期间而言每组包含n＝2只大鼠。在随后的试验期间在交叉设计中对大鼠再次进行测试，使得在四个试验期间的末期，所有动物以假随机顺序接受所有治疗方案，每组包含n＝8只大鼠。示例性心动过缓测定：清楚预期的是，大鼠可用于显示本发明化合物对心动过缓没有或者基本没有活性。通过举例说明而非限制，对大鼠给药媒介物(peg400)和(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸，然后历时120分钟的时间测量心率。结果示于图5中。从图5的检查结果中显而易见的是，与对媒介物相比心率对用(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸治疗大鼠的响应没有或者基本没有降低。对于(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸表明心率没有或者基本没有降低，由此对心动过缓没有或者基本没有显示活性。实施例14:粉末x射线衍射(pxrd)在x'pertprompd粉末衍射仪(panalytical,inc.)上采集粉末x射线衍射(pxrd)数据，其中使用设定在45kv和40ma的cu源、用于除去cukβ辐射的ni过滤器和x'celerator检测器。销售商利用硅粉末标准物nist#640c校准该仪器。当用nist#675低角度衍射标准物对该仪器进行测试时发现校准是正确的。pxrd扫描用的样品如下制备：将几毫克轻轻磨碎的化合物置于样品架上，并用平的物体将称量纸向下压在样品上使样品尽可能平整。使用旋转样品平台对样品进行分析。扫描覆盖5°至40°2θ范围。使用连续的扫描模式，其中步长为0.0167°2θ。衍射数据借助x’pertdataviewer软件(1.0a版)和x’perthighscore软件(1.0b版)来观察和分析。图5显示了对于(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(式(ia)的化合物)的l-精氨酸盐的粉末x射线衍射(pxrd)图。实施例15:差示扫描量热法(dsc).在tainstruments,inc.dscq2000上以10℃/分钟由～25至～210℃进行差示扫描量热法(dsc)。销售商利用铟标准物的熔点和熔化焓(enthalpyoffusion)，以上述扫描速度校准仪器的温度和能量。通过将样品盘盖用图钉或者其它锋利工具刺穿并在mettlertoldeomx5天平上所述称量样品盘盖和样品盘底的皮重(taring)来制备样品。将样品置于已称皮重的样品盘的底部。将样品盘的盖紧密安在样品盘底上。再次称量样品和样品盘，得到样品重量。使用universalanalysis2000软件(4.1d,build4.1.0.16版)来计算热事件(thermalevent)(起始温度(onsettemperature)、熔化焓等)。图6显示了对于(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(式(ia)的化合物)的l-精氨酸盐的差示扫描量热法(dsc)热解曲线。实施例16:热重量分析(tga).在tainstruments,inc.tgaq500上进行热重量分析(tga)。销售商利用铁磁性标准物的居里点以10℃/分钟校准仪器的温度。用标准砝码校准天平。将样品以10℃/分钟由～25至～250℃进行扫描。将样品置于敞口样品盘(其预先在tga天平上称量皮重)中。使用universalanalysis2000软件(4.1d,build4.1.0.16版)来对热事件例如重量损失进行计算。图7显示了对于(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(式(ia)的化合物)的l-精氨酸盐的热重量分析(tga)热解曲线。实施例17:蒸汽吸附分析吸湿性使用动态吸湿分析仪(vticorporation,sga-100)来测量。在vti天平上将样品按原样置于经称量皮重的样品架中。干燥步骤在40℃和1％rh进行20分钟。等温条件为25℃，其中以20％rh的步幅从10％rh升至90％rh，然后返回到10％rh。每5分钟检查1次重量。在继续进行下一步骤前，要求连续重量变化百分比小于0.01％或者经过2小时(无论哪种情况首先发生)。图8显示了对于(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(式(ia)的化合物)的l-精氨酸盐的吸湿分析。实施例18:用于直接camp测量的均相时间分辨荧光(homogeneoustime-resolvedfluorescence，)测定使用用于直接camp测量(gabrieletal,assayanddrugdevelopmenttechnologies,1:291-303,2003)的测定，显示化合物(r)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸为s1p1受体(如人s1p1受体)的激动剂，并将重组cho-k1细胞用s1p1受体稳定转染。cho-k1细胞获自(manassas,va；目录号ccl-61)。化合物确定为s1p1受体的激动剂且其在用于直接camp测量的测定中检测，其为降低camp浓度的化合物。测定也用于确定s1p1受体激动剂的ec50值。测定原理:测定试剂盒购于cisbio-us,inc.(bedford,ma；目录号62am4pec)。由试剂盒支持的测定是由cho-k1细胞产生的内源性camp和用染料d2标记的示踪剂camp之间的竞争性免疫测定。示踪剂结合由用穴状化合物(cryptate)标记的单克隆抗-camp抗体显现。特异性信号(即荧光共振能量转移,fret)与标准品或者样品中未标记的camp的浓度成反比。标准曲线:根据试剂盒制造商的指示，对测定中包括的标准品(0.17至712nmcamp)的荧光比率(665nm/620nm)进行计算，并用于产生camp标准曲线。计算样品(测试化合物或者化合物缓冲液)的荧光比率，并用于通过参照camp标准曲线推导分别的camp浓度。测定的设定:基本上根据试剂盒制造商的指示，以384孔板格式(proxiplates；perkinelmer,fremont,ca；目录号6008280)中每孔20μl的总体积，使用两步方案进行测定。将于5μl磷酸盐缓冲生理盐水中的1500个重组cho-k1细胞转移至实验孔中的每孔中，所述磷酸盐缓冲生理盐水含有氯化钙和氯化镁(“pbs+”；invitrogen,carlsbad,ca；目录号14040)，补充有ibmx(250μm)和咯利普兰(rolipram)(20μm)(磷酸二酯酶抑制剂；sigma-aldrich,st.louis,mo；分别为目录号i5879和目录号r6520)，接着加入于5μl化合物缓冲液(pbs+补充有10μlnkh477(水溶性福斯高林衍生物；signagenlaboratories,gaithersburg,md；目录号pki-nkh477-010))中的测试化合物或者5μl化合物缓冲液。然后将板在室温孵育1小时。然后根据试剂盒制造商的指示向各孔中加入5μlcamp-d2结合物于溶解缓冲液中的溶液和5μl穴状化合物结合物于溶解缓冲液中的溶液。然后将板在室温再孵育1小时，之后对测定板进行读数。测定读数：读数使用pherastar(bmglabtechinc.,durham,nc)或者envisiontm(perkinelmer,fremontca)微量培养板读数器实现。某些本发明化合物和它们相应的活性值示于下表中。在本申请通篇引用的任何参考文献不应理解为承认所述参考文献为本申请的现有技术。本领域技术人员会意识到，可对本申请列出的示例性实施例进行各种改变、添加、取代和变化而不背离本发明的主旨，并因此认为所述改变、添加、取代和变化在本发明的范围内。当前第1页12