PEG化诺氟沙星及其抑菌应用的制作方法

文档序号:15885932发布日期:2018-11-09 18:53
PEG化诺氟沙星及其抑菌应用的制作方法

本发明涉及农药合成领域,具体涉及一种PEG化诺氟沙星及其抑菌应用。



背景技术:

诺氟沙星(Norfloxacin,又名Noroxin、Fulgram)为第三代喹诺酮类抗菌药,为类 白色至淡黄色结晶性粉末,无臭,味微苦。暴露在空气中易吸湿,形成半水合物。遇光色 渐变深。在水或乙醇中,溶解度微溶。但在酸性或碱性溶液中易溶。

诺氟沙星对大肠杆菌、痢疾杆菌、沙门氏杆菌、变形杆菌、绿脓杆菌等革兰阴性菌有 高度抗菌活性,对葡萄球菌、肺炎双球菌等革兰阳性菌也有良好抗菌作用。但是诺氟沙星 水溶性较差,半衰期不长,副作用较大。

聚乙二醇简称“PEG”,乙二醇经分子间脱水缩合而成的高分子化合物。依相对分子 质量不同而性质不同,从无色无臭黏稠液体至蜡状固体。分子量200~600者常温下是液 体,分子量在600以上者就逐渐变为半固体状,随着平均分子量的不同,性质也有差异。 从无色无臭粘稠液体至蜡状固体。本品溶于水、乙醇和许多其它有机溶剂。由于聚乙二醇 的蒸气压低,对热、酸、碱稳定。与许多化学品不起作用。有良好的吸湿性、润滑性、粘 结性。无毒,无刺激。故在医药、材料和工程等领域具有很重要的应用前景。



技术实现要素:

为了解决上述问题,本发明给出了一种把PEG与诺氟沙星连接起来的技术方案。PEG 负载的诺氟沙星化合物不仅具有良好的水溶性,而且大大延长了它的半衰期,从而提高其 抑菌和杀菌活性。

本发明的目的在于提供一种PEG化诺氟沙星的制备方法及其在抑菌中的应用,PEG化 诺氟沙星,其结构式为:

其中,聚乙二醇(PEG)的分子式为:为氨基,羧基,甲氧基,卤素,巯基等,其分子量为:1000-20000;

进一步地,A为甲氧基或卤素;

进一步地,聚乙二醇分子量为2000-10000。

PEG化诺氟沙星的合成方法,其特征是合成路线如图1所示,

步骤1)聚乙二醇经TEMPO(2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物)氧化成端羧基聚乙二醇;

步骤2)端羧基聚乙二醇制成聚乙二醇酰氯;

步骤3)聚乙二醇酰氯在碱的作用下与诺氟沙星制成PEG化诺氟沙星。

进一步地,其特征在于,所述步骤1)是以二氯甲烷为溶剂的条件下于0-30℃的反应 温度,6-12h的反应时间下进行的。

所述步骤1)的物料比为聚乙二醇:TEMPO:次氯酸钠:亚氯酸钠=1:0.05:2:2。

更进一步地,所述步骤1)的反应溶剂具有碳酸氢钠的缓冲体系。

进一步地,其特征在于,所述步骤2)是以草酰氯为溶剂的条件下于60-80℃的反应温 度,6-12h的反应时间下进行的。

进一步地,其特征在于,所述步骤3)是以二氯甲烷为溶剂的条件下于0-30℃的反应 温度,4-10h的反应时间下进行的。

更进一步地,所述步骤3)的所需碱为三乙胺。

本发明具有以下有益效果:

1.PEG修饰后的诺氟沙星,其药物水溶性增强,增加了药物活性。

2.PEG修饰后的诺氟沙星半衰期延长,减少施药量。

附图说明

图1是PEG化诺氟沙星的合成路线。

具体实施方式

下面结合实施例描述本发明的结合物的制备方法及其抑菌应用,它不限制本发明,本 发明的范围由权利要求限定。

实施例1:化合物1的制备

(1)在1L烧瓶中加入100g MPEG2000,500ml二氯甲烷,20ml饱和碳酸氢钠溶液, 0.4gTEMPO。在冰浴控温下,滴加20ml次氯酸钠溶液,搅拌1h后继续滴加20ml亚氯酸 钠溶液,升温至20℃搅拌6h,反应完毕。经结晶纯化后得到92g产物。收率:92%。核 磁数据如下:1HNMR(400MHz,CDCl3):δ:3.579~3.540(m,182H);2.423(t,J =6.8Hz,2H)。

(2)取10g步骤(1)产物,加入到50ml草酰氯中,升温至65℃反应8h。反应完 毕后,冷却至室温,直接旋干,无水乙醚打浆后得到10g产物,可直接下一步,无需进 一步纯化。

(3)将10g步骤(2)产物加入到100ml二氯甲烷中,加入1.6g诺氟沙星,1.5g三 乙胺。20℃反应4h。反应完毕后,50ml水洗2次,无水硫酸钠干燥,旋干。经结晶纯化, 无水乙醚打浆后得到10.5g产品。产率:91.3%。核磁数据如下:1HNMR(400MHz,CDCl3): δ:7.959(m,1H);7.126(d,J=4.4Hz,1H);5.936(d,J=4.4Hz,1H);3.679~ 3.560(m,184H);3.423(m,4H);3.124(t,J=4.8Hz,2H);2.373(t,J=5.2Hz, 2H);1.141(s,3H)。

实施例2:化合物2的制备

(1)在1L烧瓶中加入100g MPEG3400,500ml二氯甲烷,12ml饱和碳酸氢钠溶液, 0.24gTEMPO。在冰浴控温下,滴加12ml次氯酸钠溶液,搅拌1h后继续滴加12ml亚氯酸 钠溶液,升温至20℃搅拌6h,反应完毕。经结晶纯化后得到93g产物。收率:93%。核 磁数据如下:1HNMR(400MHz,CDCl3):δ:3.579~3.540(m,310H);2.423(t,J =6.8Hz,2H)。

(2)取10g步骤(1)产物,加入到50ml草酰氯中,升温至65℃反应8h。反应完 毕后,冷却至室温,直接旋干,无水乙醚打浆后得到10g产物,可直接下一步,无需进 一步纯化。

(3)将10g步骤(2)产物加入到100ml二氯甲烷中,加入0.95g诺氟沙星,0.88g 三乙胺。20℃反应4h。反应完毕后,50ml水洗2次,无水硫酸钠干燥,旋干。经结晶纯 化,无水乙醚打浆后得到10.4g产品。产率:94.3%。核磁数据如下:1HNMR(400MHz, CDCl3):δ:7.959(m,1H);7.126(d,J=4.4Hz,1H);5.936(d,J=4.4Hz,1H); 3.679~3.560(m,312H);3.423(m,4H);3.124(t,J=4.8Hz,2H);2.373(t, J=5.2Hz,2H);1.141(s,3H)。

实施例3:化合物3的制备

(1)在1L烧瓶中加入100g MPEG5000,500ml二氯甲烷,8ml饱和碳酸氢钠溶液, 0.16gTEMPO。在冰浴控温下,滴加8ml次氯酸钠溶液,搅拌1h后继续滴加8ml亚氯酸钠 溶液,升温至20℃搅拌6h,反应完毕。经结晶纯化后得到94g产物。收率:94%。核磁 数据如下:1HNMR(400MHz,CDCl3):δ:3.579~3.545(m,454H);2.425(t,J= 6.0Hz,2H)。

(2)取10g步骤(1)产物,加入到50ml草酰氯中,升温至65℃反应10h。反应 完毕后,冷却至室温,直接旋干,无水乙醚打浆后得到10g产物,可直接下一步,无需 进一步纯化。

(3)将10g步骤(2)产物加入到100ml二氯甲烷中,加入0.64g诺氟沙星,0.6g三 乙胺。20℃反应6h。反应完毕后,50ml水洗2次,无水硫酸钠干燥,旋干。经结晶纯化, 无水乙醚打浆后得到10.0g产品。产率:94.0%。核磁数据如下:1HNMR(400MHz,CDCl3): δ:7.959(m,1H);7.126(d,J=4.4Hz,1H);5.936(d,J=4.4Hz,1H);3.679~ 3.560(m,456H);3.423(m,4H);3.124(t,J=4.8Hz,2H);2.373(t,J=5.2Hz, 2H);1.141(s,3H)。

实施例4:化合物4的制备

(1)在1L烧瓶中加入100g MPEG10000,500ml二氯甲烷,4ml饱和碳酸氢钠溶液, 0.08gTEMPO。在冰浴控温下,滴加4ml次氯酸钠溶液,搅拌1h后继续滴加4ml亚氯酸钠 溶液,升温至20℃搅拌6h,反应完毕。经结晶纯化后得到91g产物。收率:91%。核磁 数据如下:1HNMR(400MHz,CDCl3):δ:3.579~3.540(m,910H);2.423(t,J= 6.8Hz,2H)。

(2)取10g步骤(1)产物,加入到50ml草酰氯中,升温至80℃反应12h。反应 完毕后,冷却至室温,直接旋干,无水乙醚打浆后得到10g产物,可直接下一步,无需 进一步纯化。

(3)将10g步骤(2)产物加入到100ml二氯甲烷中,加入0.32g诺氟沙星,0.3g三 乙胺。20℃反应4h。反应完毕后,50ml水洗2次,无水硫酸钠干燥,旋干。经结晶纯化, 无水乙醚打浆后得到10.0g产品。产率:96.9%。核磁数据如下:1HNMR(400MHz,CDCl3): δ:7.959(m,1H);7.126(d,J=4.4Hz,1H);5.936(d,J=4.4Hz,1H);3.679~ 3.560(m,912H);3.423(m,4H);3.124(t,J=4.8Hz,2H);2.373(t,J=5.2Hz, 2H);1.141(s,3H)。

实施例5:各目标化合物的体外抑菌实验

1)试验菌株为鸡大肠杆菌、猪大肠杆菌、猪金黄色葡萄球菌、鸡金黄色葡萄球菌、 链球菌;

2)用平板打孔法做抑菌试验,测定抑菌圈大小。抑菌直径≥16mm为高敏,抑菌 直径11~15mm为中敏,抑菌直径≤10mm为低敏或耐药。

3)菌液的制备:将菌株接入肉汤培养基,置37℃培养24h。

4)抗菌药液的制备:将1mg药物溶于20ml无菌水中,摇匀,制成5%浓度。

5)平板培养:将肉汤培养液和抗菌药液按1:1混合置于培养基上,然后取0.1ml 的菌液加入其中,置37℃培养24h。做两组平行试验。

表1单位 (mm)

由表可知,PEG化诺氟沙星化合物和诺氟沙星对革兰阴性菌和革兰阳性菌均具有敏感 性,5种菌株对各化合物都表现为高敏性。鸡大肠杆菌对化合物2具有最高敏感性,猪金 黄色葡萄球菌对化合物1具有最高敏感性。各个PEG化诺氟沙星化合物相对于诺氟沙星的 抑菌活性具有优势。

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