含苯并脂肪环结构的氨基乙酰胺类化合物及其用途的制作方法

本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体地说，涉及含苯并脂肪环结构的氨基乙酰胺类化合物及其制备方法和用途。

背景技术

癫痫是一种由多种原因引起的脑部神经元群阵发性异常放电所致的发作性运动、感觉、意识、精神、植物神经功能异常的疾病，其临床症状有肌阵挛、突发性精神活动中断、意识丧失、感觉异常及情感和精神运动障碍，严重时有突发性意识丧失、先强直后阵挛性痉挛、伴有尖叫、面色青紫、口吐白沫、瞳孔扩散等，若发作持续不断，常常会危及生命。其是神经内科最常见的疾病之一，该病患者的死亡危险性为一般人群的2～3倍，作为神经内科仅次于脑血管病的第二大疾病，它严重威胁着人类的健康。据世界卫生组织(who)统计的数据显示，目前全球共有约5000万人正遭受着癫痫的侵袭，其中80％的患者在发展中国家，与此同时，每年另有200万人罹患癫痫。

目前通用的癫痫分类是国际抗癫痫联盟(internationalleagueagainstepilepsy，ilae)1981年及1989年的国际分类方案，按发作的临床表现和脑电图特征将癫痫分为部分性(局灶性、局限性)发作、全面性(全身性)发作和不能分类的癫痫发作(如某些新生儿发作)。部分性发作根据有无意识障碍分为单纯部分性、复杂部分性和部分性继发全面性发作。全面性发作按有无惊厥及惊厥的不同类型分为失神、不典型失神、肌阵挛、阵挛、强直、强直阵挛和失张力发作；按病因将癫痫分为特发性(原发性)、症状性(继发性)和隐原性癫痫；按癫痫患者的发病年龄、脑电图改变、发作类型、病因等将癫痫分为不同的综合征，如青少年肌阵挛癫痫、lennox-gastaurt综合征、west综合征等。

近些年来，脑功能基础研究的飞速进展促进了抗癫痫药物的快速诞生，但以现在的医疗水平还是不能将该病完全治愈，大多以控制为主。尽管科研工作者在探讨癫痫发病机制方面做了大量的研究，但由于其发病机制的复杂性迄今尚未完全阐明。近年来的研究表明，这种神经元的异常放电与神经递质、离子通道、神经胶质细胞、突触联系、遗传及免疫等的异常有密切关系。明确癫痫发病机制，将有利于癫痫的诊断、预防与治疗。

癫痫的主要治疗手段有以下三种：癫痫外科手术法，迷走神经刺激法，药物治疗法。药物治疗是目前最主要的治疗手段，约有70％的患者通过药物治疗痊愈，但仍有30％左右的患者的病情无法得到解决。现阶段即使是药物治疗癫痫都需要2种或者3种抗癫痫药物同时治疗，使用外科手术或者是迷走神经刺激术也都需要合理的抗癫痫药物进行辅佐治疗，其重要性不言而喻。当前抗癫痫药物根据其作用机制的不同大致可分为3类：①作用于na⁺通道：通过选择性稳定非活性状态的na⁺通道，降低神经元迅速发动动作电位的能力。②影响gaba能神经传递：通过提高gaba的生物利用率，或增强gaba对其受体的作用，从而增强gaba介导的抑制性突触传递功能，提高突触前或突触后抑制。③作用于ca²⁺通道：通过抑制ca²⁺通道，尤其是t型ca²⁺通道，治疗癫痫，特别是失神发作。多数抗癫痫药具有以上一种或数种作用，有些药物还具备其它作用，如有的通过改变谷氨酸的代谢或直接阻断其受体，使谷氨酸能神经递质活性降低。

尽管对癫痫进行了持续深入的研究，我们对癫痫病的发病原理依然所知甚少，而且目前所使用的药物对发展性部分性癫痫的病人只有50％的有效率，对发展性大发作病人的有效率也只有60％～70％。也就是说，至少有30％的病人对现有的药物无效，这就需要开发新的药物来治疗癫痫。在过去的20年间，随着人类卫生保健意识的增强以及对癫痫疾病认知的不断提升，开发出的抗癫痫药物无论是数量还是种类都有了大幅增加。然而，由于部分类型癫痫发病机制尚未完全明确，因此抗癫痫治疗领域至今仍有着尚未满足的需求期待填补。

虽然已经有一个世纪的药物治疗学和神经学的研究，但由于对癫痫发病机制上认识的不足，新型抗癫痫药物的合理设计仍然处于起始阶段。当前常用治疗癫痫的药物有苯妥英钠、卡马西平、丙戊酸钠和苯巴比妥等，但都有着严重的副反应，而且不能有效地控制癫痫的发作，所以研究新的副反应低的抗癫痫药物势在必行。

技术实现要素：

本发明所涉及的化合物为全新的包含苯并脂肪环结构的氨基乙酰胺类化合物，利用小鼠最大电休克(maximalelectroshock，mes)模型，观察该类化合物抗小鼠mes作用，测试结果显示，本发明大部分化合物对mes诱导的癫痫小鼠具有较好的抗惊厥效果，为今后进一步设计开发新型抗癫痫药物奠定了结构基础。

本发明的一个目的是，提供一种含苯并脂肪环结构的氨基乙酰胺类化合物。

所述的氨基乙酰胺类化合物，为式i所示化合物，或其旋光异构体或在药学上可接受的盐：

式i中，r¹为氢(h)，c1～c6的直链或支链烷基或苯基；r²为c1～c7的直链或支链烷基，5～6元的芳环基、杂芳环基或环烷基，或取代的5～6元的芳环基、芳杂环基或环烷基；a为亚烷基或羰基n为1～3的整数；

其中，所述取代的5～6元的芳环基、杂芳环基或环烷基的取代基选自下列基团中一种或两种以上(含两种)：

卤素(f、cl、br或i)，c1～c3的烷基或烷氧基，c1～c3的含氟烷基或含氟烷氧基，硝基(no2)或氰基(cn)；

所述的芳杂环基的杂原子为氮(n)或硫(s)；m为1～3的整数；曲线标记位为取代位(下同)。

本发明另一个目的在于，揭示了上述氨基乙酰胺类化合物(式i所示化合物、或其旋光异构体或在药学上可接受的盐)的两种用途，即式i所示化合物、或其旋光异构体或在药学上可接受的盐在制备抗癫痫药物中的应用；和，

式i所示化合物、或其旋光异构体或在药学上可接受的盐在制备离子通道(主要包括钠离子和钙离子)阻滞剂中的应用。

此外，本发明一个目的在于，提供一种制备上述氨基乙酰胺类化合物。所述方法包括如下步骤：

以二氢香豆素为起始原料

(1)由二氢香豆素制备中间体4-羟基-1-茚酮(简记为：“中间体ii”，下同)的步骤；

(2)由中间体ii制备中间体4-茚醇(“中间体iii”)的步骤；

(3)由中间体iii制备中间体7-羟基-2,3-二氢-1-h-茚-4-甲醛(“中间体iv”)的步骤；

(4)由中间体iv与r²-aa-x或r²-cox反应，制备中间体7-(r²-a-氧基)-2,3-二氢-1-h-茚-4-甲醛(“中间体v”)的步骤；和，

(5)中间体v与2-氨基-r¹基乙酰胺盐酸盐反应，得到n为1的目标化合物(式ia所示化合物)

或，

以1-萘酚为起始原料

(1)由1-萘酚制备四氢萘酚(“中间体vi”)的步骤；

(2)由中间体vi制备4-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-甲醛(“中间体vii”)的步骤；

(3)由中间体vii与r²-aa-x或r²-cox反应，制备中间体(中间体viii)的步骤；和，

(4)由中间体viii与2-氨基-r¹基乙酰胺盐酸盐反应，得到n为2的目标化合物(式ib所示化合物)：

或，

以4-溴丁酸及2-羟基-5-甲基苯甲醛为起始原料

(1)分别由4-溴丁酸制备(3-甲氧羰基)丙基三苯基溴化膦(“中间体ix”)和由2-羟基-5-甲基苯甲醛制备2-乙氧基-5-甲基苯甲醛(“中间体x”)的步骤；

(2)由中间体ix与中间体x反应，制备(e)-5-(2-乙氧基-5-甲基苯基)戊-4-烯酸甲酯(“中间体xi”)的步骤；

(3)由中间体xi制备(e)-5-(2-乙氧基-5-甲基苯基)戊-4-烯酸(“中间体xii”)的步骤；

(4)由中间体xii制备5-(2-乙氧基-5-甲基苯基)戊酸(“中间体xiii”)的步骤；

(5)由中间体xiii制备1-乙氧基-4-甲基-6,7,8,9-四氢-5h-苯并[7]轮烯-5-酮(“中间体xiv”)的步骤；

(6)由中间体xiv制备1-乙氧基-4-甲基-6,7,8,9-四氢-5h-苯并[7]轮烯(“中间体xv”)的步骤；

(7)由中间体xv制备4-乙氧基-6,7,8,9-四氢-5h-苯并[7]轮烯-1-甲醛(“中间体xvi”)的步骤；

(8)由中间体xvi制备4-羟基-6,7,8,9-四氢-5h-苯并[7]轮烯-1-甲醛(“中间体xvii”)的步骤；

(9)由中间体xvii与r²-aa-x或r²-cox反应，制备4-(r²-a-基甲氧基)-6,7,8,9-四氢-5h-苯并[7]轮烯-1-甲醛(“中间体xviii”)的步骤；和，

(10)由中间体xviii与2-氨基-r¹基乙酰胺盐酸盐反应，得到n为3的目标化合物(式ic所示化合物)：

其中，r¹,r²和a的含义与前文所述相同，aa为m为1～3的整数，x为cl或br(下同)。

附图说明

图1.为化合物ib-3、ib-15和ic-2与阳性药沙芬酰胺在mes模型中的剂量-效应曲线；

图2.化合物ib-3、ib-15和ic-2与阳性药沙芬酰胺抑制钠通道的剂量-效应曲线(数据以平均值±标准误表示)；

图3.化合物ib-3、ib-15和ic-2与阳性药沙芬酰胺抑制钙通道的剂量-效应曲线(数据以平均值±标准误表示)。

具体实施方式

在本发明一个优选技术方案中，r¹为氢(h)，c1～c3的直链或支链烷基或苯基；

更优选的技术方案是：r¹为氢(h)，甲基，乙基，正丙基或苯基。

在本发明另一个优选技术方案中，r²为c4～c7的直链或支链烷基，苯基，噻吩基，吡啶基，环己烷基，或取代的苯基或吡啶基；

其中，所述取代的苯基或吡啶基的取代基选自下列基团中一种或两种以上(含两种)：

卤素(f、cl、br或i)，c1～c3的烷基或烷氧基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基等)，c1～c3的含氟烷基或含氟烷氧基(如三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟甲氧基(hcf2o)或三氟甲氧基等)，硝基(no2)或氰基(cn)。

进一步优选的技术方案是：r²为丁基，戊基，己基，庚基，苯基，噻吩基，吡啶基，环烷基，或取代的苯基或吡啶基；

其中，所述取代的苯基或吡啶基的取代基选自下列基团中一种或两种以上(含两种)：

卤素(f、cl、br或i)，甲基，甲氧基，三氟甲基、二氟甲氧基(hcf2o)，硝基(no2)或氰基(cn)。

更进一步优选的技术方案是：r²为正丁基，正戊基，正己基，正庚基，苯基，2-噻吩基3-噻吩基2-吡啶基3-吡啶基4-吡啶基环己烷基，2-氟苯基3-氟苯基3-氯苯基3-溴苯基3-碘苯基3-甲基苯基3-氰基苯基3-硝基苯基3-三氟甲基苯基3-甲氧基苯基3-二氟甲氧基苯基

4-氟苯基2,3-二氟苯基3,4-二氟苯基3,5-二氟苯基2,5-二氟苯基3-氟-4-氯苯基3-氟-4-甲氧基苯基3-氟-5-氯苯基2-氯-5-氟苯基3-氟-4-三氟甲基苯基3-氟-5-三氟甲基苯基2-甲基-5-氟苯基2-氰基-5-氟苯基2,3,5-三氟苯基6-氟-2-吡啶基或2-氟-4-吡啶基

在本发明又一个优选技术方案中，m为1或2。

本发明提供的制备式i所示化合物的方法，具体包括如下步骤：

以二氢香豆素为起始原料

(1)将氯化铝，氯化钠和二氢香豆素的混合物在200℃～210℃下搅拌1小时～2小时，将其加入到冰水中，再加入浓盐酸使反应体系成酸性，过滤，滤饼用乙醇洗涤及干燥后，得到中间体ii(4-羟基-1-茚酮)；

(2)将中间体ii，氰基硼氢化钠，以及碘化锌溶于1,2-二氯乙烷中，加热回流4小时～6小时，趁热过滤，收集滤液并浓缩，残余物经柱层析分离，得到中间体iii(4-茚醇)；

(3)将中间体iii溶于二氯甲烷中，然后在0℃，氮气保护下边搅拌边加入四氯化锡，体系搅拌5分钟后，滴加1,1-二氯甲醚，加完后在0℃下反应3小时，将其倒入冰水中，二氯甲烷萃取三次，收集合并有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩滤液，残余物经柱层析分离，得到中间体iv(7-羟基-2,3-二氢-1-h-茚-4-甲醛)；

(4)将中间体iv，r²-aa-x，碳酸钾加入到n,n-二甲基甲酰胺中，90℃下反应4小时，冷却至室温，向其中加入水和乙酸乙酯，水层用乙酸乙酯萃取，收集及合并有机层，分别用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，得有机层a；或，

将中间体iv，三乙胺加入到二氯甲烷中，室温下搅拌半小时，开始滴加r²-cox，在室温状态保持至少8小时，向体系中加入饱和碳酸钠，洗涤，分离，得有机层b；

用干燥剂(如无水硫酸镁等)对有机层a或有机层b干燥，过滤(滤除干燥剂)，浓缩所得滤液，残余物经柱层析分离，得到中间体v(7-(r²-a-氧基)-2,3-二氢-1-h-茚-4-甲醛)；

(5)2-氨基-r¹基乙酰胺盐酸盐,分子筛加入无水甲醇中，氮气保护，然后在氮气流的情况下，加入氰基硼氢化钠，体系20℃～30℃条件下搅拌15分钟，然后加入中间体v，反应至少12小时，过滤，浓缩所得滤液，残余物经柱层析分离，得到式ia所示化合物。

以1-萘酚为起始原料

(1)将1-萘酚溶于7.8％的氢氧化钠水溶液中，加热反应体系至90℃～95℃，控制温度并慢慢加入镍铝合金，反应8小时～10小时，趁热过滤，所得滤液温至20℃～30℃，用酸(如盐酸)调节其ph值为3～4，用乙酸乙酯萃取，所得有机层依次经干燥和过滤，浓缩所得滤液，残余物经柱层析分离，得到中间体vi(四氢萘酚)；

(2)将中间体vi溶于二氯甲烷中，然后在0℃，氮气保护下边搅拌边加入四氯化锡，体系搅拌5分钟后，慢慢滴加1,1-二氯甲醚，加完后在0℃下反应3小时，将体系倒入冰水混合物中，二氯甲烷萃取，收集有机层，干燥，过滤，浓缩，残余物经柱层析分离，得到中间体vii(4-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-甲醛)；

(3)将中间体vii，r²-aa-x，碳酸钾加入到n,n-二甲基甲酰胺中，90℃下反应4小时，冷却至室温，向其中加入水和乙酸乙酯，水层用乙酸乙酯萃取，收集及合并有机层，分别用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，得有机层a；或，

将中间体vii，三乙胺加入到二氯甲烷中，室温下搅拌半小时，开始滴加r²-cox，在室温状态保持至少8小时，向体系中加入饱和碳酸钠，洗涤，分离，得有机层b；

用干燥剂(如无水硫酸镁等)对有机层a或有机层b干燥，过滤(滤除干燥剂)，浓缩所得滤液，残余物经柱层析分离，得到中间体vii(7-(r²-a-氧基)-2,3-二氢-1-h-茚-4-甲醛)；

(4)2-氨基-r¹基乙酰胺盐酸盐,分子筛加入无水甲醇中，氮气保护，然后在氮气流的情况下，加入氰基硼氢化钠，体系室温下搅拌15分钟，然后加入中间体viii,室温条件下反应至少12小时，过滤，浓缩所得滤液，残余物经柱层析分离，得到式ib所示化合物。

以4-溴丁酸及2-羟基-5-甲基苯甲醛为起始原料

(1)将4-溴丁酸溶于甲醇中，0℃下加入乙酰氯，然后在20℃～30℃下反应至少24小时，将其浓缩后，再向该体系中加入乙腈，三苯基膦，回流至少24小时，再次浓缩后，用乙腈和乙酸乙酯的混合体系重结晶，得到中间体ix((3-甲氧羰基)丙基三苯基溴化膦)；和，

将2-羟基-5-甲基苯甲醛溶于n,n-二甲基甲酰胺中，然后加入碳酸钾，氮气保护，搅拌15分钟后，加入碘乙烷，室温搅拌至少12小时，向体系中加入水和乙酸乙酯萃取，收集有机相，再用水和饱和氯化钠各洗涤，依次经干燥、过滤和浓缩后，所得残余物经柱层析分离，得到中间体x(2-乙氧基-5-甲基苯甲醛)；

(2)将中间体ix，六甲基磷酰三胺加入到无水四氢呋喃中，0℃下氩气保护条件下，加入双三甲基硅基氨基锂，反应至少2小时，然后把体系置于零下78℃条件，加入中间体x，反应1小时～2小时，用饱和氯化铵淬灭体系，用稀酸(如稀盐酸等)将体系调成酸性，用乙酸乙酯萃取，收集有机相，有机相依次经干燥、过滤和浓缩等步骤，所得残余物经柱层析分离，得到中间体xi((e)-5-(2-乙氧基-5-甲基苯基)戊-4-烯酸甲酯)；

(3)将中间体xi，溶于四氢呋喃中，然后加入氢氧化锂的水溶液，室温反应6小时～8小时，用稀酸(如稀盐酸等)将体系调成酸性，再用乙酸乙酯萃取，收集有机相，有机相依次经干燥、过滤和浓缩等步骤，所得残余物经柱层析分离，得到中间体xii((e)-5-(2-乙氧基-5-甲基苯基)戊-4-烯酸)；

(4)将中间体xii，溶于甲醇中，然后放入钯碳催化剂，室温下，在氢气的氛围下反应8小时～10小时，过滤(滤除钯碳)，保留滤液，浓缩滤液，得到中间体xiii(5-(2-乙氧基-5-甲基苯基)戊酸)；

(5)在冰浴条件下，将中间体xiii，溶于伊顿试剂(7.5％的五氧化二磷的甲磺酸溶液)中，然后在20℃～30℃下反应12小时～15小时，将体系倒入冰水混合物中，然后用二氯甲烷萃取，收集有机相，有机相依次经干燥、过滤和浓缩等步骤，所得残余物经柱层析分离，得到中间体xiv(1-乙氧基-4-甲基-6,7,8,9-四氢-5h-苯并[7]轮烯-5-酮)；

(6)将中间体xiv，氰基硼氢化钠，以及碘化锌溶于1,2-二氯乙烷中，加热回流4小时～6小时，趁热过滤，浓缩所得滤液，残余物经柱层析分离，得到中间体xv(1-乙氧基-4-甲基-6,7,8,9-四氢-5h-苯并[7]轮烯)；

(7)将中间体xv，氯铬酸吡啶盐加入到无水乙腈中，回流8小时～10小时，浓缩体系，然后向残留物中加入水和二氯甲烷萃取，收集有机相，有机相依次经干燥、过滤和浓缩等步骤，所得残余物经柱层析分离，得到中间体xvi(4-乙氧基-6,7,8,9-四氢-5h-苯并[7]轮烯-1-甲醛)；

(8)将中间体xvi，氯化铝加入到二氯甲烷中，室温反应24小时，向体系中加入水和饱和氯化钠溶液，用二氯甲烷萃取，收集有机相，有机相依次经干燥、过滤和浓缩等步骤，所得残余物经柱层析分离，得到中间体xvii(4-羟基-6,7,8,9-四氢-5h-苯并[7]轮烯-1-甲醛)；

(9)将中间体xvii，r²-aa-x，碳酸钾加入到n,n-二甲基甲酰胺中，90℃下反应4小时，冷却至室温，向其中加入水和乙酸乙酯，水层用乙酸乙酯萃取，收集及合并有机层，分别用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，得有机层a；或，

将中间体xvii，三乙胺加入到二氯甲烷中，室温下搅拌半小时，开始滴加r²-cox，室温下反应8小时，向体系中加入饱和碳酸钠，洗涤，分离，得有机层b；

用干燥剂(如无水硫酸镁等)对有机层a或有机层b干燥，过滤(滤除干燥剂)，浓缩所得滤液，残余物经柱层析分离，得到中间体xviii(4-(r²基甲氧基)-6,7,8,9-四氢-5h-苯并[7]轮烯-1-甲醛)；

(10)将2-氨基-r¹基乙酰胺盐酸盐,分子筛加入无水甲醇中，氮气保护，然后在氮气流的情况下，加入氰基硼氢化钠，体系室温下搅拌15分钟，然后加入中间体xviii,室温条件下反应至少12小时，过滤，浓缩所得滤液，残余物经柱层析分离，得到式ic所示化合物。

根据上述制备方法的教导，本领域技术人员无需创造性劳动，即可获得式i所包含的所有化合物。

以下通过实施例对本发明作一步阐述，其目的仅在于更好理解本发明的内容。因此，所举之例不限制本发明的保护范围。

下列实施例中所述的室温为15℃～35℃

实施例1

(1)4-羟基-1-茚酮(中间体ii)的制备：

将20克氯化铝，4克氯化钠和4克二氢香豆素的混合物在200℃～210℃下搅拌1.5小时，冷却到室温，将体系倒入到适量冰水中，加入30毫升浓盐酸使体系成强酸性，然后用三角漏斗抽滤，保留滤饼，再用20毫升乙醇洗涤滤饼，最后将滤饼烘干，从而得标题化合物(中间体ii)，3.24克棕色固体，收率81％。

¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.94(s,1h),7.24(t,j＝7.6hz,1h),7.09(d,j＝7.4hz,1h),7.04(d,j＝7.8hz,1h),2.91(t,j＝5.8hz,2h),2.60(t,j＝5.8hz,2h)。

(2)4-茚醇(中间体iii)的制备：

将2克中间体ii，2.6克氰基硼氢化钠，以及13克碘化锌溶于50毫升1,2-二氯乙烷中，加热回流6个小时，将体系趁热倒入放有硅藻土的砂芯漏斗中抽滤，浓缩滤液，残余物经柱层析分离，得到标题化合物(中间体iii)，815毫克油状物，收率45％。

¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ7.05(t,j＝7.7hz,1h),6.84(d,j＝7.4hz,1h),6.62(d,j＝8.0hz,1h),4.70(s,1h),2.94(t,j＝7.5hz,2h),2.86(t,j＝7.4hz,2h),2.18-2.05(m,2h)。

(3)7-羟基-2,3-二氢-1-h-茚-4-甲醛(中间体iv)的制备：

将150毫克中间体iii溶于4毫升二氯甲烷中，然后在0℃，氮气保护下边搅拌边加入307微升四氯化锡，体系搅拌5分钟后，慢慢滴加112微升1,1-二氯甲醚，加完后在0℃下反应3小时，将体系倒入适量冰水混合物中，二氯甲烷萃取三次，收集有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，残余物经柱层析分离，得到标题化合物(中间体iv)，58毫克黄色固体，收率32％。

¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ9.99(s,1h),7.59(d,j＝8.3hz,1h),6.77(d,j＝8.3hz,1h),5.65(s,1h),3.32(t,j＝7.6hz,2h),2.86(t,j＝7.5hz,2h),2.30-2.05(m,2h)。

实施例2

(1)7-(3-氟苄氧基)-2,3-二氢-1-h-茚-4-甲醛(式v-1所示化合物，简记为“中间体v-1”，下同)的制备：

将120毫克中间体iv，107微升3-氟苄氯，255毫克碳酸钾加入到3毫升n,n-二甲基甲酰胺中，90℃下反应4小时，将体系冷却到室温，向其中加入水和乙酸乙酯，水层用乙酸乙酯萃取两遍，收集有机层，再用水洗涤有机层两遍，饱和氯化钠洗一遍，加入无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，残余物经柱层析分离，得到标题化合物(中间体v-1)，120毫克黄色固体，收率65％。

¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ10.02(s,1h),7.63(d,j＝7.7hz,1h),7.42-7.31(m,1h),7.17(dd,j＝17.2,8.4hz,2h),7.03(t,j＝8.2hz,1h),6.81(d,j＝7.6hz,1h),5.18(s,2h),3.32(t,j＝6.9hz,2h),2.93(t,j＝6.7hz,2h),2.29-2.04(m,2h)。

(2)(s)-2-{[7-(3-氟苄氧基)-2,3-二氢-1-h-茚-4-基]甲胺基}丙酰胺(式ia-1所示化合物，简记为“化合物ia-1”，下同)的制备：

将63毫克(s)-2-丙氨酰胺盐酸盐，240毫克分子筛加入5毫升无水甲醇中，氮气保护，然后在氮气流的情况下，加入25毫克氰基硼氢化钠，体系20℃～30℃下搅拌15分钟，然后加入120毫克中间体v-1,反应12小时，直接将体系通过放有硅藻土的砂芯漏斗抽滤，浓缩滤液，残余物经硅胶柱柱层析分离(洗脱液为甲醇/二氯甲烷＝1：50，v/v)，得到70毫克白色固体(标题化合物)，纯度：98％，ee＝100％，m.p.102-104℃，收率46％。

¹h-nmr(500mhz,dmso-d6)δ7.46–7.36(m,1h),7.29–7.19(m,3h),7.16–7.08(m,1h),7.03(d,j＝8.2hz,1h),6.94(s,1h),6.73(d,j＝8.3hz,1h),5.11(s,2h),3.52(d,j＝12.9hz,1h),3.41(d,j＝12.9hz,1h),3.02–2.93(m,1h),2.87–2.76(m,4h),2.06(s,1h),2.03–1.93(m,2h),1.09(d,j＝6.9hz,3h)；

hrms(ei)m/zcalcdfor(理论值)c20h23fn2o2(m⁺)342.1744,found(实验值)342.1747；

hplc(chiralpakod-h，t(柱温，下同)＝30℃，hexane(己烷)/2-propanol(丙醇-2)＝95:5，flowrate(流速)＝1.0ml/min，λ＝220nm):tminor＝49.62min,tmajor＝63.71min)。

实施例3

(r)-2-{[7-(3-氟苄氧基)-2,3-二氢-1-h-茚-4-基]甲胺基}丙酰胺(化合物ia-2)的制备：

除了将(s)-2-丙氨酰胺盐酸盐换成(r)-2-丙氨酰胺盐酸盐之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2，得到75毫克白色固体(标题化合物)纯度：98％，ee＝100％，m.p.103-105℃，收率是47％。

¹h-nmr(500mhz,dmso-d6)δ7.43(dd,j＝14.1,7.9hz,1h),7.26(dd,j＝14.4,8.5hz,3h),7.18–7.10(m,1h),7.05(d,j＝8.2hz,1h),6.96(s,1h),6.75(d,j＝8.2hz,1h),5.13(s,2h),3.54(d,j＝13.0hz,1h),3.43(d,j＝13.1hz,1h),2.99(d,j＝6.7hz,1h),2.90–2.78(m,3h),2.08(s,1h),2.05–1.96(m,2h),1.11(d,j＝6.9hz,2h)；

hrms(esi)m/zcalcdforc20h24fn2o2[m+h]⁺343.1822,found343.1816；

hplc(chiralpakod-h；t＝30℃，hexane/2-propanol＝95:5，flowrate＝1.0ml/min，λ＝220nm):tminor＝49.62min,tmajor＝63.71min)。

实施例4

(1)四氢萘酚(中间体vi)的制备：

将2克1-萘酚溶于40毫升7.8％的氢氧化钠水溶液中，加热反应体系至90℃～95℃，控制温度并慢慢加入13克镍铝合金，反应9小时，趁热抽滤反应液，待体系降至室温后，加入适量稀盐酸，调ph值为3～4，然后用乙酸乙酯萃取三遍，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，残余物经柱层析分离，得到标题化合物，1.6克棕色固体，收率80％。

¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ7.01(t,j＝7.7hz,1h),6.72(d,j＝7.6hz,1h),6.65(d,j＝7.9hz,1h),2.80(t,j＝6.0hz,2h),2.69(t,j＝6.2hz,2h),1.92–1.76(m,4h)。

(2)4-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-甲醛(中间体vii)的制备：

将200毫克中间体vi溶于5毫升二氯甲烷中，然后在0℃，氮气保护下边搅拌边加入284微升四氯化锡，体系搅拌5分钟后，慢慢滴加134微升1,1-二氯甲醚，加完后在0℃下反应3小时，将体系倒入冰水混合物中，二氯甲烷萃取三次，收集有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，残余物经柱层析分离，得到标题化合物，57毫克黄色固体，收率24％。

¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ10.09(s,1h),7.59(d,j＝8.3hz,1h),6.77(d,j＝8.3hz,1h),5.82(s,1h),3.21(t,j＝5.8hz,2h),2.66(t,j＝5.8hz,2h),1.96–1.75(m,4h)。

实施例5

(1)4-(3-氟苄氧基)-5,6,7,8-四氢萘-1-甲醛(中间体viii-1)的制备：

将50毫克中间体vii，41微升3-氟苄氯，98毫克碳酸钾加入到3毫升n,n-二甲基甲酰胺中，90℃下反应4小时，将体系冷却到室温，向其中加入水和乙酸乙酯，水层用乙酸乙酯萃取两遍，收集有机层，再用水洗涤有机层两遍，饱和氯化钠洗一遍，加入无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，残余物经柱层析分离，得到标题化合物，73毫克黄色固体，收率90％。

¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ10.11(s,1h),7.64(d,j＝8.5hz,1h),7.40–7.32(m,1h),7.17(dd,j＝16.6,8.6hz,2h),7.03(td,j＝8.4,2.2hz,1h),6.81(d,j＝8.5hz,1h),5.14(s,2h),3.20(t,j＝4.5hz,2h),2.75(t,j＝4.5hz,2h),1.85–1.75(m,4h)。

(2)(s)-2-{[4-(3-氟苄氧基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基]甲胺基}丙酰胺(化合物ib-1)的制备：

将60毫克(s)-2-丙氨酰胺盐酸盐，200毫克分子筛加入5毫升无水甲醇中，氮气保护，然后在氮气流的情况下，加入25毫克氰基硼氢化钠，体系室温下搅拌15分钟，然后加入100毫克中间体viii-1，室温条件下反应12小时，直接将体系通过放有硅藻土的砂芯漏斗抽滤，浓缩滤液，残余物经硅胶柱柱层析分离(洗脱液为甲醇/二氯甲烷＝1：50，v/v)，得到65毫克白色固体(标题化合物)纯度：100％，ee＝100％，m.p.101-104℃，收率52％。

¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.44(dd,j＝14.1,7.9hz,1h),7.38–7.21(m,3h),7.15(t,j＝8.6hz,1h),7.04(d,j＝8.3hz,1h),6.98(s,1h),6.76(d,j＝8.4hz,1h),5.10(s,2h),3.53(d,j＝13.0hz,1h),3.42(d,j＝13.4hz,1h),3.07–2.99(m,1h),2.71–2.60(m,4h),2.00(s,1h),1.74–1.64(m,4h),1.12(d,j＝6.9hz,3h)；

hrms(ei)m/zcalcdforc21h25fn2o2(m⁺)356.1900,found356.1898；

hplc(chiralpakod-h；t＝30℃；hexane/2-propanol＝95:5；flowrate＝1.0ml/min；λ＝220nm):tminor＝42.10min,tmajor＝58.33min)。

实施例6

(r)-2-{[4-(3-氟苄氧基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基]甲胺基}丙酰胺(化合物ib-2)的制备：

除了将(s)-2-丙氨酰胺盐酸盐换成(r)-2-丙氨酰胺盐酸盐之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例5，得到60毫克白色固体(标题化合物)，纯度：99％，ee＝100％，m.p.107-110℃；收率是49％。

¹h-nmr(500mhz,dmso-d6)δ7.44(d,j＝7.4hz,1h),7.28(t,j＝11.1hz,3h),7.14(t,j＝8.5hz,1h),7.04(d,j＝8.2hz,1h),6.96(s,1h),6.75(d,j＝8.3hz,1h),5.10(s,2h),3.52(d,j＝12.6hz,1h),3.42(d,j＝13.3hz,1h),3.03(s,1h),2.67(d,j＝17.4hz,4h),1.99(s,1h),1.70(s,4h),1.12(d,j＝6.7hz,3h)；

hrms(esi)m/zcalcdforc21h26fn2o2[m+h]⁺357.1978,found357.1974；

hplc(chiralpakod-h；t＝30℃；hexane/2-propanol＝95:5；flowrate＝1.0ml/min；λ＝220nm):tminor＝42.10min,tmajor＝58.33min)。

实施例7

(s)-2-{[4-(苄氧基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基]甲胺基}丙酰胺(化合物ib-3)的制备：

除了将3-氟苄氯换成苄溴之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例5，得到70毫克白色固体(标题化合物)，纯度：100％，ee＝100％，m.p.113-115℃，收率是35％。

¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.45(d,j＝7.2hz,2h),7.40(t,j＝7.5hz,2h),7.32(t,j＝7.1hz,2h),7.04(d,j＝8.3hz,1h),7.00(s,1h),6.78(d,j＝8.3hz,1h),5.08(s,2h),3.53(d,j＝13.0hz,1h),3.42(d,j＝13.0hz,1h),3.03(q,j＝6.8hz,1h),2.69(t,j＝5.9hz,2h),2.64(t,j＝6.1hz,2h),1.76–1.62(m,4h),1.13(d,j＝7.0hz,3h)；

hrms(esi)m/zcalcdforc21h26n2nao2[m+na]⁺361.1892,found361.1896；

hplc(chiralpakod-h；t＝25℃；hexane/2-propanol＝95:5；flowrate＝1.0ml/min；λ＝220nm):tminor＝67.72min,tmajor＝76.88min)。

实施例8

(s)-2-{[4-(3-氯苄氧基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基]甲胺基}丙酰胺(化合物ib-4)的制备：

除了将3-氟苄氯换成3-氯苄溴之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例5，得到75毫克白色固体(标题化合物)，纯度：99％，ee＝100％，m.p.105-107℃，收率是38％。

¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.50(s,1h),7.46–7.36(m,3h),7.31(s,1h),7.04(d,j＝8.2hz,1h),7.00(s,1h),6.75(d,j＝8.3hz,1h),5.09(s,2h),3.52(d,j＝13.2hz,1h),3.43(d,j＝4.8hz,1h),3.07–2.96(m,1h),2.55–2.75(m,4h),2.00(s,1h),1.77–1.62(m,4h),1.12(d,j＝6.7hz,2h)；

hrms(esi)m/zcalcdforc21h25cln2nao2[m+na]⁺395.1502,found395.1504；

hplc(chiralpakod-h；t＝25℃；hexane/2-propanol＝90:10；flowrate＝1.0ml/min；λ＝220nm):tminor＝21.74min,tmajor＝28.12min)。

实施例9

(s)-2-{[4-(4-氟苄氧基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基]甲胺基}丙酰胺(化合物ib-5)的制备。

除了将3-氟苄氯换成4-氟苄氯之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例5，得到62毫克白色固体(标题化合物)，纯度：98％，ee＝100％，m.p.132-134℃，收率是31％。

¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.53–7.44(m,2h),7.32(s,1h),7.22(t,j＝8.8hz,2h),7.04(d,j＝8.4hz,1h),7.00(s,1h),6.77(d,j＝8.3hz,1h),5.05(s,2h),3.52(d,j＝12.9hz,1h),3.41(d,j＝12.3hz,1h),3.04(q,j＝6.8,hz,1h),2.68(t,j＝6.0hz,2h),2.62(t,j＝6.1hz,2h),2.00(s,1h),1.75–1.61(m,4h),1.12(d,j＝6.8hz,3h)；

hrms(esi)m/zcalcdforc21h25fn2nao2[m+na]⁺379.1798,found379.1805；

hplc(chiralpakod-h；t＝25℃；hexane/2-propanol＝90:10；flowrate＝1.0ml/min；λ＝220nm):tminor＝19.88min,tmajor＝25.23)。

实施例10

(s)-2-{[4-(3-溴苄氧基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基]甲胺基}丙酰胺(化合物ib-6)的制备：

除了将3-氟苄氯换成3-溴苄溴之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例5，得到80毫克白色固体(标题化合物)，纯度：98％，ee＝100％，m.p.150-152℃，收率是42％。

¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.62(s,1h),7.50(d,j＝7.8hz,1h),7.44(d,j＝7.7hz,1h),7.34(t,j＝7.1hz,1h),7.29(s,1h),7.02(d,j＝8.3hz,1h),6.98(s,1h),6.73(d,j＝8.3hz,1h),5.07(s,2h),3.50(d,j＝13.2hz,1h),3.39(d,j＝12.1hz,1h),3.00(s,1h),2.64(d,j＝17.7hz,4h),1.98(s,1h),1.68(s,4h),1.09(t,j＝11.6hz,3h)；

hrms(esi)m/zcalcdforc21h26brn2o2[m+h]⁺419.1157,found419.1153；

hplc(chiralpakad-h；t＝20℃；hexane/2-propanol＝90:10；flowrate＝1.0ml/min；λ＝220nm):tminor＝12.99min,tmajor＝20.44).

实施例11

(s)-2-{[4-(3-碘苄氧基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基]甲胺基}丙酰胺(化合物ib-7)的制备：

除了将3-氟苄氯换成3-碘苄溴之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例5，得到60毫克白色固体(标题化合物)，纯度：98％，ee＝100％，m.p.152-155℃，收率是32％。

¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.82(s,1h),7.68(d,j＝7.7hz,1h),7.47(d,j＝7.8hz,1h),7.32(s,1h),7.21(t,j＝7.7hz,1h),7.04(d,j＝8.3hz,1h),7.00(s,1h),6.75(d,j＝8.1hz,1h),5.05(s,2h),3.52(d,j＝13.4hz,1h),3.41(d,j＝12.8hz,1h),3.03(s,1h),2.65(d,j＝21.4hz,4h),2.00(s,1h),1.70(s,4h),1.12(d,j＝6.8hz,3h)；

hrms(esi)m/zcalcdforc21h26in2o2[m+h]⁺465.1039,found465.1038；

hplc(chiralpakad-h；t＝20℃；hexane/2-propanol＝90:10；flowrate＝1.0ml/min；λ＝220nm):tminor＝13.78min,tmajor＝21.57).

实施例12

(s)-2-{[4-(3-甲基苄氧基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基]甲胺基}丙酰胺(化合物ib-8)的制备：

除了将3-氟苄氯换成3-甲基苄溴之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例5，得到55毫克白色固体(标题化合物)，纯度：98％，ee＝100％，m.p.115-117℃，收率是27％。

¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.37–7.19(m,4h),7.13(d,j＝7.1hz,1h),7.03(d,j＝8.3hz,1h),7.01(s,1h),6.76(d,j＝8.2hz,1h),5.02(s,2h),3.52(d,j＝12.6hz,1h),3.41(d,j＝12.8hz,1h),3.02(s,1h),2.68(s,2h),2.63(s,2h),2.32(s,3h),2.00(s,1h),1.69(s,4h),1.12(d,j＝6.6hz,3h)；

hrms(esi)m/zcalcdforc22h29n2o2[m+h]⁺353.2229,found353.2230；

hplc(chiralpakad-h；t＝20℃；hexane/2-propanol＝90:10；flowrate＝1.0ml/min；λ＝220nm):tminor＝9.62min,tmajor＝13.76)。

实施例13

(s)-2-{[4-(3-硝基苄氧基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基]甲胺基}丙酰胺(化合物ib-9)的制备：

除了将3-氟苄氯换成3-硝基苄溴之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例5，得到85毫克白色固体(标题化合物)，纯度：97％，ee＝100％，m.p.179-181℃，收率是43％。

¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.32(s,1h),8.19(d,j＝8.2hz,1h),7.92(d,j＝7.7hz,1h),7.71(t,j＝7.9hz,1h),7.31(s,1h),7.06(d,j＝8.4hz,1h),6.99(s,1h),6.79(d,j＝8.2hz,1h),5.24(s,2h),3.53(d,j＝13.0hz,1h),3.42(d,j＝13.1hz,1h),3.03(d,j＝6.4hz,1h),2.68(s,4h),2.02(s,1h),1.71(s,4h),1.12(d,j＝6.8hz,3h)；

hrms(esi)m/zcalcdforc21h26n3o4[m+h]⁺384.1923,found384.1917；

hplc(chiralpakad-h；t＝20℃；hexane/2-propanol＝90:10；flowrate＝1.0ml/min；λ＝220nm):tminor＝33.74min,tmajor＝51.75)。

实施例14

(s)-2-{[4-(3-氰基苄氧基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基]甲胺基}丙酰胺(化合物ib-10)的制备：

除了将3-氟苄氯换成3-氰基苄溴之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例5，得到80毫克白色固体(标题化合物)，纯度：98％，ee＝100％，m.p.155-158℃，收率是40％。

¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.90(s,1h),7.80(d,j＝7.7hz,2h),7.62(t,j＝7.8hz,1h),7.30(s,1h),7.05(d,j＝8.2hz,1h),6.99(s,1h),6.76(d,j＝8.4hz,1h),5.14(s,2h),3.53(d,j＝13.0hz,1h),3.42(d,j＝13.1hz,1h),3.02(s,1h),2.67(d,j＝12.0hz,4h),2.01(s,1h),1.70(s,4h),1.12(d,j＝6.8hz,3h)；

hrms(esi)m/zcalcdforc22h26n3o2[m+h]⁺364.2025,found364.2029；

hplc(chiralpakad-h；t＝20℃；hexane/2-propanol＝90:10；flowrate＝1.0ml/min；λ＝220nm):tminor＝29.63min,tmajor＝47.25)。

实施例15

(s)-2-{[4-(3-三氟甲基苄氧基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基]甲胺基}丙酰胺(化合物ib-11)的制备：

除了将3-氟苄氯换成3-三氟甲基苄溴之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例5，得到90毫克白色固体(标题化合物)，纯度：99％，ee＝100％，m.p.152-155℃，收率是46％。

¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.81(s,1h),7.77(d,j＝7.5hz,1h),7.67(dt,j＝15.2,7.6hz,2h),7.32(s,1h),7.06(d,j＝8.3hz,1h),7.01(s,1h),6.78(d,j＝8.2hz,1h),5.18(s,2h),3.53(d,j＝12.8hz,1h),3.42(d,j＝13.9hz,1h),3.02(s,1h),2.67(d,j＝15.0hz,4h),1.99(s,1h),1.70(s,4h),1.12(d,j＝6.8hz,3h)；

hrms(esi)m/zcalcdforc22h26f3n2o2[m+h]⁺407.1946,found407.1940；

hplc(chiralpakad-h；t＝20℃；hexane/2-propanol＝90:10；flowrate＝1.0ml/min；λ＝220nm):tminor＝10.33min,tmajor＝15.64)。

实施例16

(s)-2-{[4-(3-甲氧基苄氧基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基]甲胺基}丙酰胺(化合物ib-12)的制备：

除了将3-氟苄氯换成3-甲氧基苄溴之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例5，得到90毫克白色固体(标题化合物)，纯度：99％，ee＝100％，m.p.104-107℃，收率是45％。

¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.37–7.24(m,2h),7.10–6.95(m,4h),6.88(d,j＝9.1hz,1h),6.76(d,j＝8.4hz,1h),5.05(s,2h),3.76(s,3h),3.52(d,j＝13.1hz,1h),3.41(d,j＝12.2hz,1h),3.01(s,1h),2.66(d,j＝17.0hz,4h),1.99(s,1h),1.69(s,4h),1.12(d,j＝6.8hz,3h)；

hrms(esi)m/zcalcdforc22h29n2o3[m+h]⁺369.2178,found369.2182；

hplc(chiralpakad-h；t＝20℃；hexane/2-propanol＝90:10；flowrate＝1.0ml/min；λ＝220nm):tminor＝14.79min,tmajor＝22.68)。

实施例17

(s)-2-{[4-(3-氟苯乙氧基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基]甲胺基}丙酰胺(化合物ib-13)的制备。

除了将3-氟苄氯换成3-氟苯乙基溴之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例5，得到25毫克灰色固体(标题化合物)，纯度：95％，ee＝100％，m.p.104-107℃，收率是20％。

¹h-nmr(400mhz,meod)δ7.31(td,j＝7.9,6.1hz,1h),7.13(d,j＝7.7hz,1h),7.07(d,j＝8.2hz,2h),6.95(td,j＝8.2,2.3hz,1h),6.70(d,j＝8.3hz,1h),4.18(t,j＝6.3hz,2h),3.67(d,j＝12.8hz,1h),3.59(d,j＝12.8hz,1h),3.28(q,j＝7.0hz,1h),3.10(t,j＝6.3hz,2h),2.75(t,j＝6.0hz,2h),2.59(t,j＝6.0hz,2h),1.83–1.67(m,4h),1.30(d,j＝6.9hz,3h)；

hrms(esi)m/zcalcdforc22h28fn2o2[m+h]⁺371.2135,found371.2135；

hplc(chiralpakad-h；t＝20℃；hexane/2-propanol＝90:10；flowrate＝1.0ml/min；λ＝220nm):tminor＝16.67min,tmajor＝24.57)。

实施例18

(1)4-(3-氟苯甲酰氧基)-5,6,7,8-四氢萘-1-甲醛(中间体viii-2)的制备：

将100毫克中间体vii，118微升三乙胺加入到4毫升二氯甲烷中，室温下搅拌半小时，逐滴滴加104微升苯甲酰氯，室温下体系反应8小时，向体系中加入饱和碳酸钠，洗涤一次，用乙酸乙酯萃取水层，收集有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，残余物经柱层析分离，得到100毫克中间体viii-2(黄色固体)，收率59％。

¹h-nmr(400mhz,acetone-d6)δ10.31(s,1h),8.07(d,j＝7.5hz,1h),7.99–7.85(m,2h),7.82(d,j＝8.2hz,1h),7.72(d,j＝8.0hz,1h),7.33(d,j＝8.2hz,1h),3.28(s,2h),2.72(s,2h),1.81(s,4h)。

(2)(s)-2-{[4-(3-氟苯甲酰氧基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基]甲胺基}丙酰胺(化合物ib-14)的制备：

除了将中间体viii-1换成中间体viii-2之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例5的步骤(2)，得到50毫克黄色固体(标题化合物)，纯度：90％，ee＝94％；m.p.96-97℃，收率是27％。

¹h-nmr(400mhz,meod)δ8.04(d,j＝7.8hz,1h),7.89(d,j＝9.5hz,1h),7.68–7.59(m,1h),7.54–7.45(m,1h),7.30(d,j＝8.2hz,1h),7.01(d,j＝8.2hz,1h),3.84(d,j＝13.1hz,1h),3.77(d,j＝13.1hz,1h),3.48–3.39(m,1h),2.86(d,j＝4.6hz,2h),2.64(t,j＝6.4hz,2h),1.91–1.72(m,4h),1.38(d,j＝6.9hz,3h)；

hrms(esi)m/zcalcdforc21h24fn2o3[m+h]⁺371.1771,found371.1761；

hplc(chiralpakad-h；t＝20℃；hexane/2-propanol＝90:10；flowrate＝1.0ml/min；λ＝220nm):tminor＝12.57min,tmajor＝21.15)。

实施例19

(s)-2-{[4-(3-氟苄氧基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基]甲胺基}乙酰胺(化合物ib-15)的制备：

除了将(s)-2-丙氨酰胺盐酸盐换成甘氨酰胺盐酸盐之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例5，得到55毫克白色固体(标题化合物)，纯度：98％，m.p.163-167℃，收率是30％。

¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.44(dd,j＝14.6,7.2hz,1h),7.34–7.21(m,3h),7.15(t,j＝8.3hz,1h),7.04(d,j＝7.3hz,2h),6.76(d,j＝8.1hz,1h),5.10(s,2h),3.54(s,2h),3.04(s,2h),2.68(d,j＝18.8hz,4h),2.25(s,1h),1.70(s,4h)；

hrms(esi)m/zcalcdforc20h24fn2o2[m+h]⁺343.1822,found343.1824。

实施例20

(s)-2-{[4-(3-氟苄氧基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基]甲胺基}丁酰胺(化合物ib-16)的制备：

除了将(s)-2-丙氨酰胺盐酸盐换成(s)-2-氨基丁酰胺盐酸盐之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例5，得到100毫克白色固体(标题化合物)，纯度：99％，ee＝100％，m.p.96-100℃，收率是51％。

¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.50–7.40(m,1h),7.33(s,1h),7.28(t,j＝9.8hz,2h),7.15(t,j＝8.2hz,1h),7.08–6.97(m,2h),6.75(d,j＝8.4hz,1h),5.10(s,2h),3.54(d,j＝13.2hz,1h),3.39(d,j＝12.8hz,1h),2.86(s,1h),2.67(d,j＝18.7hz,4h),1.90(s,1h),1.70(s,4h),1.48(dd,j＝14.9,7.3hz,2h),0.85(t,j＝7.2hz,3h)；

hrms(esi)m/zcalcdforc22h28fn2o2[m+h]⁺371.2135,found371.2132；

hplc(chiralpakad-h；t＝20℃；hexane/2-propanol＝90:10；flowrate＝1.0ml/min；λ＝220nm):tminor＝10.02min,tmajor＝14.09)。

实施例21

(s)-2-{[4-(3-氟苄氧基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基]甲胺基}-3-甲基丁酰胺(化合物ib-17)的制备：

除了将(s)-2-丙氨酰胺盐酸盐换成(l)-缬氨酰胺盐酸盐之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例5，得到130毫克白色固体(标题化合物)，纯度：97％，ee＝100％，m.p.109-111℃，收率是64％。

¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.44(d,j＝7.2hz,1h),7.36(s,1h),7.28(t,j＝9.8hz,2h),7.15(t,j＝8.7hz,1h),7.04(s,2h),6.75(d,j＝8.1hz,1h),5.10(s,2h),3.55(d,j＝12.6hz,1h),3.42(d,j＝12.6hz,1h),2.68(d,j＝24.6hz,5h),1.81(s,1h),1.70(s,4h),0.86(d,j＝5.7hz,7h)；

hrms(esi)m/zcalcdforc23h30fn2o2[m+h]⁺385.2291,found385.2293；

hplc(chiralpakad-h；t＝20℃，hexane/2-propanol＝90:10；flowrate＝1.0ml/min；λ＝220nm):tminor＝8.77min,tmajor＝11.94)。

实施例22

(s)-2-{[4-(3,4-二氟苄氧基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基]甲胺基}丙酰胺(化合物ib-18)的制备：

除了将3-氟苄氯换成3,4-二氟苄溴之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例5，得到85毫克灰色固体(标题化合物)，纯度：98％，ee＝100％，m.p.126-128℃，收率是43％。

¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.48(dt,j＝19.0,9.5hz,2h),7.31(s,2h),7.05(d,j＝8.3hz,1h),6.99(s,1h),6.75(d,j＝8.2hz,1h),5.06(s,2h),3.52(d,j＝12.9hz,1h),3.42(d,j＝13.5hz,1h),3.02(s,1h),2.66(d,j＝18.7hz,4h),2.00(s,1h),1.69(s,4h),1.12(d,j＝6.7hz,3h)；

hrms(esi)m/zcalcdforc21h25f2n2o2[m+h]⁺375.1884,found375.1883；

hplc(chiralpakad-h；t＝20℃；hexane/2-propanol＝90:10；flowrate＝1.0ml/min；λ＝220nm):tminor＝13.67min,tmajor＝19.97)。

实施例23

(s)-2-{[4-(2-氟苄氧基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基]甲胺基}丙酰胺(化合物ib-19)的制备：

除了将3-氟苄氯换成2-氟苄氯之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例5，得到90毫克白色固体(标题化合物)，纯度：97％，ee＝100％，m.p.134-136℃，收率是45％。

¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.56(t,j＝7.4hz,1h),7.41(d,j＝6.4hz,1h),7.31(s,1h),7.25(t,j＝9.6hz,2h),7.06(d,j＝8.2hz,1h),6.99(s,1h),6.83(d,j＝8.1hz,1h),5.10(s,2h),3.53(d,j＝11.8hz,1h),3.42(d,j＝13.9hz,1h),3.03(s,1h),2.68(s,2h),2.59(s,2h),2.00(s,1h),1.68(s,4h),1.13(d,j＝6.4hz,3h)；

hrms(esi)m/zcalcdforc21h26fn2o2[m+h]⁺357.1978,found357.1980；

hplc(chiralpakad-h；t＝20℃；hexane/2-propanol＝90:10；flowrate＝1.0ml/min；λ＝220nm):tminor＝9.93min,tmajor＝15.72)。

实施例24

(s)-2-{[4-(2,3-二氟苄氧基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基]甲胺基}丙酰胺(化合物ib-20)的制备：

除了将3-氟苄氯换成2,3-二氟苄溴之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例5，得到90毫克白色固体(标题化合物)，纯度：98％，ee＝100％，m.p.154-157℃，收率是45％。

¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.41(dt,j＝13.9,7.5hz,2h),7.31(s,1h),7.29–7.21(m,1h),7.07(d,j＝8.3hz,1h),6.99(s,1h),6.83(d,j＝8.1hz,1h),5.16(s,2h),3.53(d,j＝12.9hz,1h),3.42(d,j＝13.1hz,1h),3.08–2.97(m,1h),2.68(s,2h),2.59(s,2h),2.02(s,1h),1.68(s,4h),1.13(d,j＝6.7hz,3h)；

hrms(esi)m/zcalcdforc21h25f2n2o2[m+h]⁺375.1884,found375.1887；

hplc(chiralpakad-h；t＝20℃；hexane/2-propanol＝90:10；flowrate＝1.0ml/min；λ＝220nm):tminor＝10.79min,tmajor＝17.61)。

实施例25

(s)-2-{[4-(3,5-二氟苄氧基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基]甲胺基}丙酰胺(化合物ib-21)的制备：

除了将3-氟苄氯换成3,5-二氟苄溴之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例5，得到80毫克白色固体(标题化合物)，纯度：99％，ee＝100％，m.p.97-99℃，收率是40％。

¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.30(s,1h),7.18(t,j＝10.2hz,3h),7.05(d,j＝8.0hz,1h),6.99(s,1h),6.73(d,j＝8.2hz,1h),5.11(s,2h),3.52(d,j＝13.1hz,1h),3.42(d,j＝13.9hz,1h),3.02(s,1h),2.67(s,4h),2.00(s,1h),1.70(s,4h),1.12(d,j＝6.7hz,3h)；

hrms(esi)m/zcalcdforc21h25f2n2o2[m+h]⁺375.1884,found375.1885；

hplc(chiralpakad-h；t＝20℃；hexane/2-propanol＝90:10；flowrate＝1.0ml/min；λ＝220nm):tminor＝10.76min,tmajor＝16.23)。

实施例26

(s)-2-{[4-(2,5-二氟苄氧基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基]甲胺基}丙酰胺(化合物ib-22)的制备：

除了将3-氟苄氯换成2,5-二氟苄溴之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例5，得到90毫克白色固体(标题化合物)，纯度：99％，ee＝100％，m.p.150-153℃，收率是45％。

¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.32(t,j＝25.4hz,4h),7.07(d,j＝8.0hz,1h),6.99(s,1h),6.82(d,j＝8.1hz,1h),5.10(s,2h),3.53(d,j＝13.0hz,1h),3.42(d,j＝13.1hz,1h),3.03(d,j＝5.3hz,1h),2.68(s,2h),2.61(s,2h),2.03(s,1h),1.68(s,4h),1.13(d,j＝6.6hz,3h)；

hrms(esi)m/zcalcdforc21h25f2n2o2[m+h]⁺375.1884,found375.1881；

hplc(chiralpakad-h；t＝20℃；hexane/2-propanol＝90:10；flowrate＝1.0ml/min；λ＝220nm):tminor＝9.74min,tmajor＝14.41)。

实施例27

(s)-2-{[4-(3-氟-4-氯苄氧基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基]甲胺基}丙酰胺(化合物ib-23)的制备：

除了将3-氟苄氯换成3-氟-4-氯苄溴之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例5，得到80毫克白色固体(标题化合物)，纯度：99％，ee＝100％，m.p.145-147℃，收率是41％。

¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.62(t,j＝7.9hz,1h),7.48(d,j＝10.4hz,1h),7.32(d,j＝9.4hz,2h),7.04(d,j＝8.2hz,1h),6.99(s,1h),6.74(d,j＝8.1hz,1h),5.09(s,2h),3.52(d,j＝13.2hz,1h),3.42(d,j＝13.0hz,1h),3.07–2.95(m,1h),2.68(s,2h),2.65(s,2h),2.00(s,1h),1.70(s,4h),1.12(d,j＝6.6hz,3h)；

hrms(esi)m/zcalcdforc21h25clfn2o2[m+h]⁺391.1589,found391.1592；

hplc(chiralpakad-h；t＝20℃；hexane/2-propanol＝90:10；flowrate＝1.0ml/min；λ＝220nm):tminor＝14.06min,tmajor＝19.22)。

实施例28

(s)-2-{[4-(3-氯-5-氟苄氧基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基]甲胺基}丙酰胺(化合物ib-24)的制备：

除了将3-氟苄氯换成3-氯-5-氟苄溴之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例5，得到51毫克白色固体(标题化合物)，纯度：99％，ee＝100％，m.p.137-139℃，收率是26％。

¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.39(d,j＝8.8hz,2h),7.29(d,j＝10.6hz,2h),7.05(d,j＝8.4hz,1h),7.00(s,1h),6.73(d,j＝8.0hz,1h),5.11(s,2h),3.53(d,j＝12.9hz,1h),3.42(d,j＝12.6hz,1h),3.03(d,j＝5.9hz,1h),2.67(d,j＝11.5hz,4h),2.05(s,1h),1.70(s,4h),1.13(d,j＝6.5hz,3h)；

hrms(esi)m/zcalcdforc21h25clfn2o2[m+h]⁺391.1589,found391.1586；

hplc(chiralpakad-h；t＝20℃；hexane/2-propanol＝90:10；flowrate＝1.0ml/min；λ＝220nm):tminor＝10.82min,tmajor＝15.14)。

实施例29

(s)-2-{[4-(2-溴-5-氟苄氧基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基]甲胺基}丙酰胺(化合物ib-25)的制备：

除了将3-氟苄氯换成2-溴-5-氟苄溴之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例5，得到100毫克白色固体(标题化合物)，纯度：99％，ee＝100％，m.p.145-148℃，收率是52％。

¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.73(dd,j＝8.6,5.3hz,1h),7.43(dd,j＝9.4,2.5hz,1h),7.31(s,1h),7.26–7.16(m,1h),7.08(d,j＝8.2hz,1h),7.00(s,1h),6.76(d,j＝8.3hz,1h),5.05(s,2h),3.54(d,j＝13.1hz,1h),3.43(d,j＝13.2hz,1h),3.03(d,j＝6.8hz,1h),2.67(d,j＝14.0hz,4h),2.05(s,1h),1.70(s,4h),1.13(d,j＝6.8hz,3h)；

hrms(esi)m/zcalcdforc21h25brfn2o2[m+h]⁺435.1083,found435.1075；

hplc(chiralpakad-h；t＝20℃；hexane/2-propanol＝90:10；flowrate＝1.0ml/min；λ＝220nm):tminor＝9.15min,tmajor＝13.41)。

实施例30

(s)-2-{[4-(3-氟-4-三氟甲基苄氧基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基]甲胺基}丙酰胺(化合物ib-26)的制备：

除了将3-氟苄氯换成3-氟-4-三氟甲基苄溴之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例5，得到70毫克白色固体(标题化合物)，纯度：96％，ee＝100％，m.p.133-136℃，收率是35％。

¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.83(t,j＝7.7hz,1h),7.56(d,j＝11.5hz,1h),7.49(d,j＝7.4hz,1h),7.30(s,1h),7.05(d,j＝8.2hz,1h),6.98(s,1h),6.74(d,j＝8.2hz,1h),5.20(s,2h),3.53(d,j＝13.0hz,1h),3.42(d,j＝13.0hz,2h),3.03(s,1h),2.69(s,4h),2.00(s,1h),1.71(s,4h),1.12(d,j＝6.2hz,3h)；

hrms(esi)m/zcalcdforc22h25f4n2o2[m+h]⁺425.1852,found425.1866；

hplc(chiralpakad-h；t＝20℃；hexane/2-propanol＝90:10；flowrate＝1.0ml/min；λ＝220nm):tminor＝12.76min,tmajor＝15.68)。

实施例31

(s)-2-{[4-(3-氟-5-三氟甲基苄氧基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基]甲胺基}丙酰胺(化合物ib-27)的制备：

除了将3-氟苄氯换成3-氟-5-三氟甲基苄溴之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例5，得到80毫克白色固体(标题化合物)，纯度：97％，ee＝100％，m.p.137-139℃，收率是40％。

¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.69(s,1h),7.64(t,j＝9.7hz,2h),7.30(s,1h),7.06(d,j＝8.1hz,1h),6.99(s,1h),6.77(d,j＝8.3hz,1h),5.19(s,2h),3.53(d,j＝12.5hz,1h),3.43(d,j＝12.7hz,1h),3.04(s,1h),2.67(s,4h),2.01(s,1h),1.70(s,4h),1.13(d,j＝6.6hz,3h)；

hrms(esi)m/zcalcdforc22h25f4n2o2[m+h]⁺425.1852,found425.1847；

hplc(chiralpakad-h；t＝20℃；hexane/2-propanol＝90:10；flowrate＝1.0ml/min；λ＝220nm):tminor＝8.61min,tmajor＝11.29)。

实施例32

(s)-2-{[4-(2-甲基-5-氟苄氧基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基]甲胺基}丙酰胺(化合物ib-28)的制备：

除了将3-氟苄氯换成2-甲基-5-氟苄溴之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例5，得到80毫克白色固体(标题化合物)，纯度：98％，ee＝100％，m.p.128-132℃，收率是43％。

¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.31(s,1h),7.25(d,j＝7.9hz,2h),7.07(d,j＝8.1hz,2h),6.99(s,1h),6.83(d,j＝8.3hz,1h),5.03(s,2h),3.54(d,j＝13.0hz,1h),3.43(d,j＝13.1hz,1h),3.03(d,j＝6.7hz,1h),2.69(s,2h),2.63(s,2h),2.29(s,3h),2.02(s,1h),1.70(s,4h),1.13(d,j＝6.7hz,3h)；

hrms(esi)m/zcalcdforc22h28fn2o2[m+h]⁺371.2135,found371.2130；

hplc(chiralpakad-h；t＝20℃；hexane/2-propanol＝90:10；flowrate＝1.0ml/min；λ＝220nm):tminor＝9.71min,tmajor＝15.45)。

实施例33

(s)-2-{[4-(2-氰基-5-氟苄氧基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基]甲胺基}丙酰胺(化合物ib-29)的制备：

除了将3-氟苄氯换成2-氰基-5-氟苄溴之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例5，得到55毫克白色固体(标题化合物)，纯度：97％，ee＝97％，m.p.118-121℃，收率是28％。

¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.03(dd,j＝8.4,5.6hz,1h),7.63(d,j＝7.4hz,1h),7.46(t,j＝8.5hz,1h),7.32(s,1h),7.08(d,j＝8.3hz,1h),7.00(s,1h),6.82(d,j＝8.4hz,1h),5.21(s,2h),3.54(d,j＝13.0hz,1h),3.46–3.39(m,1h),3.04(d,j＝6.8hz,1h),2.66(d,j＝17.7hz,4h),2.07(s,1h),1.68(s,4h),1.13(d,j＝6.8hz,3h)；

hrms(esi)m/zcalcdforc22h25fn3o2[m+h]⁺382.1931,found382.1932

hplc(chiralpakad-h；t＝20℃；hexane/2-propanol＝90:10；flowrate＝1.0ml/min；λ＝220nm):tminor＝24.39min,tmajor＝38.45)。

实施例34

(s)-2-{[4-(3-氟-4-甲氧基苄氧基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基]甲胺基}丙酰胺(化合物ib-30)的制备：

除了将3-氟苄氯换成3-氟-4-甲氧基苄溴之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例5，得到70毫克白色固体(标题化合物)，纯度：99％，ee＝100％，m.p.127-129℃，收率是38％。

¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.36–7.13(m,4h),7.03(d,j＝8.2hz,1h),6.99(s,1h),6.76(d,j＝8.2hz,1h),4.99(s,2h),3.83(s,3h),3.52(d,j＝13.1hz,1h),3.41(d,j＝13.1hz,1h),3.02(d,j＝6.5hz,1h),2.68(s,2h),2.58(s,2h),1.99(s,1h),1.68(s,4h),1.12(d,j＝6.7hz,3h)；

hrms(esi)m/zcalcdforc22h28fn2o3[m+h]⁺387.2084,found387.2092；

hplc(chiralpakad-h；t＝20℃；hexane/2-propanol＝90:10；flowrate＝1.0ml/min；λ＝220nm):tminor＝17.88min,tmajor＝26.28)。

实施例35

(s)-2-{[4-(2,3,5-三氟苄氧基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基]甲胺基}丙酰胺(化合物ib-31)的制备：

除了将3-氟苄氯换成2,3,5-三氟苄溴之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例5，得到60毫克白色固体(标题化合物)，纯度：99％，ee＝100％，m.p.122-125℃，收率是31％。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.56(s,1h),7.31(s,2h),7.07(d,j＝8.1hz,1h),6.99(s,1h),6.82(d,j＝8.1hz,1h),5.16(s,2h),3.53(d,j＝12.7hz,1h),3.43(d,j＝13.2hz,1h),3.03(d,j＝6.5hz,1h),2.68(s,2h),2.61(s,2h),2.04(s,1h),1.69(s,4h),1.13(d,j＝6.6hz,3h)；

hrms(esi)m/zcalcdforc21h24f3n2o2[m+h]⁺393.1790,found393.1799；

hplc(chiralpakad-h；t＝20℃；hexane/2-propanol＝90:10；flowrate＝1.0ml/min；λ＝220nm):tminor＝9.87min,tmajor＝14.09)。

实施例36

(s)-2-{[4-(3-二氟甲氧基苄氧基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基]甲胺基}丙酰胺(化合物ib-32)的制备：

除了将3-氟苄氯换成3-二氟甲氧基苄溴之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例5，得到70毫克白色固体(标题化合物)，纯度：98％，ee＝100％，m.p.94-97℃，收率是38％。

¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.46(d,j＝7.9hz,1h),7.32(d,j＝8.3hz,2h),7.26(s,2h),7.13(d,j＝7.9hz,1h),7.10–7.02(m,1h),6.98(s,1h),6.77(d,j＝8.4hz,1h),5.10(s,2h),3.53(d,j＝13.0hz,1h),3.42(d,j＝12.7hz,1h),3.04(s,1h),2.67(d,j＝15.4hz,4h),2.02(s,1h),1.70(s,4h),1.13(d,j＝6.4hz,3h)；

hrms(esi)m/zcalcdforc22h27f2n2o3[m+h]⁺405.1990,found405.1989；

hplc(chiralpakad-h；t＝20℃；hexane/2-propanol＝90:10；flowrate＝1.0ml/min；λ＝220nm):tminor＝15.20min,tmajor＝23.23)。

实施例37

(s)-2-{[4-(3-氟苄氧基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基]甲胺基}-2-苯基乙酰胺(化合物ib-33)的制备：

除了将(s)-2-丙氨酰胺盐酸盐换成(l)-苯甘氨酰胺之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例5，得到70毫克白色固体(标题化合物)，纯度：97％，ee＝100％，m.p.138-140℃，收率是32％。

¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.51(s,1h),7.42(dd,j＝18.9,7.6hz,3h),7.29(dd,j＝17.4,8.5hz,5h),7.20–7.07(m,2h),7.03(d,j＝9.0hz,1h),6.76(d,j＝7.9hz,1h),5.10(s,2h),4.11(s,1h),3.57–3.41(m,2h),2.65(s,4h),1.69(s,4h)；

hrms(esi)m/zcalcdforc26h28fn2o2[m+h]⁺419.2135,found419.2137；

hplc(chiralpakad-h；t＝20℃；hexane/2-propanol＝90:10；flowrate＝1.0ml/min；λ＝220nm):tminor＝22.48min,tmajor＝26.87)。

实施例38

(s)-2-{[4-(苄氧基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基]甲胺基}乙酰胺(化合物ib-34)的制备：

除了将3-氟苄氯换成苄溴(实施例5步骤(1))，及将(s)-2-丙氨酰胺盐酸盐换成甘氨酰胺盐酸盐(实施例5步骤(2))之外，以其余所需原料、试剂及制备方法同实施例5，得到55毫克白色固体(标题化合物)，纯度：98％，m.p.142-143℃，收率是30％。

¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.44(s,2h),7.43–7.35(m,3h),7.33(d,j＝7.1hz,1h),7.15(s,1h),7.07(d,j＝7.5hz,1h),6.81(d,j＝7.9hz,1h),5.09(s,2h),3.64(s,2h),3.44(s,2h),3.16(s,2h),2.67(d,j＝26.4hz,4h),1.70(s,4h)；

hrms(esi)m/zcalcdforc20h25n2o2[m+h]⁺325.1916,found325.1919。

实施例39

(s)-2-{[4-(苄氧基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基]甲胺基}丁酰胺(化合物ib-35)的制备：

除了将3-氟苄氯换成苄溴(实施例5步骤(1))，及将(s)-2-丙氨酰胺盐酸盐换成(s)-2-氨基丁酰胺盐酸盐(实施例5步骤(2))之外，以其余所需原料、试剂及制备方法同实施例5，得到70毫克白色固体(标题化合物)，纯度：96％，ee＝100％，m.p.101-105℃，收率是35％。

¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.44(s,2h),7.38(d,j＝7.5hz,2h),7.33(s,2h),7.11–6.95(m,2h),6.77(d,j＝7.7hz,1h),5.07(s,2h),3.54(d,j＝12.6hz,1h),3.39(d,j＝13.0hz,1h),2.86(s,1h),2.70(s,2h),2.64(s,2h),1.90(s,1h),1.69(s,4h),1.48(d,j＝7.3hz,2h),0.84(d,j＝7.1hz,3h)；

hrms(esi)m/zcalcdforc22h29n2o2[m+h]⁺353.2229,found353.2227；

hplc(chiralpakad-h；t＝20℃；hexane/2-propanol＝90:10；flowrate＝1.0ml/min；λ＝220nm):tminor＝9.23min,tmajor＝12.62)。

实施例40

(s)-2-{[4-(苄氧基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基]甲胺基}-3-甲基丁酰胺(化合物ib-36)的制备：

除了将3-氟苄氯换成苄溴(实施例5步骤(1))，及将(s)-2-丙氨酰胺盐酸盐换成(l)-缬氨酰胺盐酸盐(实施例5步骤(2))之外，以其余所需原料、试剂及制备方法同实施例5，得到80毫克白色固体(标题化合物)，纯度：98％，ee＝100％，m.p.165-167℃，收率是39％。

¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.51–7.24(m,6h),7.03(s,2h),6.77(d,j＝8.9hz,1h),5.07(s,2h),3.55(d,j＝12.5hz,1h),3.37(s,1h),2.72(s,2h),2.64(s,3h),1.80(s,1h),1.69(s,5h),0.86(d,j＝5.6hz,6h)；

hrms(esi)m/zcalcdforc23h31n2o2[m+h]⁺367.2386,found367.2382；

hplc(chiralpakad-h；t＝20℃；hexane/2-propanol＝90:10；flowrate＝1.0ml/min；λ＝220nm):tminor＝8.13min,tmajor＝10.93)。

实施例41

(s)-2-{[4-(3-氟苄氧基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基]甲胺基}-2-苯基乙酰胺(化合物ib-37)的制备：

除了将3-氟苄氯换成苄溴(实施例5步骤(1))，及将(s)-2-丙氨酰胺盐酸盐换成(l)-苯甘氨酰胺(实施例5步骤(2))之外，以其余所需原料、试剂及制备方法同实施例5，得到70毫克白色固体标题化合物，纯度：95％，ee＝100％，m.p.109-115℃，收率是31％。

¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.51(s,1h),7.45(d,j＝7.0hz,2h),7.39(s,4h),7.32(s,3h),7.26(d,j＝6.3hz,1h),7.10(s,1h),7.03(d,j＝8.0hz,1h),6.78(d,j＝8.2hz,1h),5.07(s,2h),4.11(s,1h),3.57–3.40(m,2h),2.64(s,4h),1.68(s,4h)；

hrms(esi)m/zcalcdforc26h29n2o2[m+h]⁺401.2229,found401.2228；

hplc(chiralpakad-h；t＝20℃；hexane/2-propanol＝90:10；flowrate＝1.0ml/min；λ＝220nm):tminor＝21.34min,tmajor＝25.53)。

实施例42

(s)-2-{[4-(吡啶-3-甲氧基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基]甲胺基}丙酰胺(化合物ib-38)的制备：

除了将3-氟苄氯换成3-氯甲基吡啶之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例5，得到75毫克白色固体(标题化合物)，纯度：95％，ee＝100％，m.p.86-90℃，收率是36％。

¹h-nmr(400mhz,meod-d4)δ8.63(s,1h),8.49(d,j＝4.9hz,1h),7.94(d,j＝7.8hz,1h),7.46(dd,j＝7.8,4.9hz,1h),7.09(d,j＝8.3hz,1h),6.79(d,j＝8.3hz,1h),5.14(s,2h),3.65(d,j＝12.4hz,1h),3.56(d,j＝12.8hz,1h),3.28–3.20(m,1h),2.76(d,j＝6.0hz,2h),2.72(d,j＝6.2hz,2h),1.78(s,4h),1.28(d,j＝6.9hz,3h)；

hrms(esi)m/zcalcdforc20h26n3o2[m+h]⁺340.2025,found340.2029；

hplc(chiralpakad-h；t＝20℃；hexane/2-propanol＝90:10；flowrate＝1.0ml/min；λ＝220nm):tminor＝27.36min,tmajor＝48.43)。

实施例43

(s)-2-{[4-(吡啶-4-甲氧基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基]甲胺基}丙酰胺(化合物ib-39)的制备：

除了将3-氟苄氯换成4-氯甲基吡啶之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例5，得到55毫克白色固体(标题化合物)，纯度：99％，ee＝100％，m.p.84-87℃，收率是31％。

¹h-nmr(400mhz,meod-d4)δ8.54(dd,j＝4.6,1.5hz,2h),7.54(d,j＝5.5hz,2h),7.10(d,j＝8.3hz,1h),6.74(d,j＝8.3hz,1h),5.19(s,2h),3.69(d,j＝12.8hz,1h),3.60(d,j＝12.8hz,1h),3.32–3.24(m,1h),2.88–2.71(m,4h),1.83(s,4h),1.30(d,j＝6.9hz,3h)；

hrms(esi)m/zcalcdforc20h26n3o2[m+h]⁺340.2025,found340.2029；

hplc(chiralpakad-h；t＝20℃；hexane/2-propanol＝90:10；flowrate＝1.0ml/min；λ＝220nm):tminor＝34.16min,tmajor＝50.11)。

实施例44

(s)-2-{[4-(吡啶-2-甲氧基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基]甲胺基}丙酰胺(化合物ib-40)的制备：

除了将3-氟苄氯换成2-氯甲基吡啶之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例5，得到70毫克白色固体(标题化合物)，纯度：98％，ee＝100％，m.p.194-195℃，收率是39％。

¹h-nmr(400mhz,meod-d4)δ8.55(d,j＝4.7hz,1h),7.95–7.83(m,1h),7.63(d,j＝7.8hz,1h),7.43–7.34(m,1h),7.09(d,j＝8.4hz,1h),6.75(d,j＝8.3hz,1h),5.17(s,2h),3.67(d,j＝12.8hz,1h),3.58(d,j＝12.7hz,1h),3.30–3.24(m,1h),2.79(s,4h),1.82(s,4h),1.30(d,j＝6.9hz,3h)；

hrms(esi)m/zcalcdforc20h26n3o2[m+h]⁺340.2025,found340.2027；

hplc(chiralpakad-h；t＝20℃；hexane/2-propanol＝90:10；flowrate＝1.0ml/min；λ＝220nm):tminor＝23.12min,tmajor＝41.70)。

实施例45

(s)-2-{[4-(噻吩-3-甲氧基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基]甲胺基}丙酰胺(化合物ib-41)的制备：

除了将3-氟苄氯换成3-溴甲基噻吩之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例5，得到70毫克白色固体(标题化合物)，纯度：99％，ee＝100％，m.p.118-120℃，收率是37％。

¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.59–7.47(m,2h),7.30(s,1h),7.17(dd,j＝4.6,1.6hz,1h),7.04(d,j＝8.3hz,1h),6.98(s,1h),6.80(t,j＝9.8hz,1h),5.05(s,2h),3.52(d,j＝12.9hz,1h),3.42(d,j＝13.1hz,1h),3.03(d,j＝6.5hz,1h),2.68(s,2h),2.60(s,2h),2.00(s,1h),1.68(s,4h),1.12(d,j＝6.9hz,3h)；

hrms(esi)m/zcalcdforc19h25n2o2s[m+h]⁺345.1637,found345.1639；

hplc(chiralpakad-h；t＝20℃；hexane/2-propanol＝90:10；flowrate＝1.0ml/min；λ＝220nm):tminor＝12.78min,tmajor＝21.18)。

实施例46

(s)-2-{[4-(环己基甲氧基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基]甲胺基}丙酰胺(化合物ib-42)的制备：

除了将3-氟苄氯换成溴甲基环己烷之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例5，得到75毫克白色固体(标题化合物)，纯度：98％，ee＝100％，m.p.129-131℃，收率是42％。

¹h-nmr(400mhz,meod-d4)δ7.04(d,j＝8.3hz,1h),6.63(d,j＝8.3hz,1h),3.73(d,j＝6.2hz,2h),3.64(d,j＝12.7hz,1h),3.55(d,j＝12.7hz,1h),3.25(q,j＝6.9hz,1h),2.73(d,j＝6.0hz,2h),2.65(d,j＝6.4hz,2h),1.87(d,j＝13.0hz,2h),1.84–1.63(m,8h),1.41–1.19(m,6h),1.12(ddd,j＝24.0,12.3,3.0hz,2h)；

hrms(esi)m/zcalcdforc21h33n2o2[m+h]⁺345.2542,found345.2541；

hplc(chiralpakad-h；t＝20℃；hexane/2-propanol＝90:10；flowrate＝1.0ml/min；λ＝220nm):tminor＝6.79min,tmajor＝13.05)。

实施例47

(s)-2-{[4-(6-氟-吡啶-2-甲氧基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基]甲胺基}丙酰胺(化合物ib-43)的制备：

除了将3-氟苄氯换成6-氟-2-溴甲基吡啶之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例5，得到70毫克白色固体(标题化合物)，纯度：97％，ee＝100％，m.p.188-191℃，收率是40％。

¹h-nmr(500mhz,meod-d4)δ7.97(dd,j＝15.7,8.0hz,1h),7.48(dd,j＝7.4,1.7hz,1h),7.09(d,j＝8.3hz,1h),7.00(dd,j＝8.2,2.0hz,1h),6.73(d,j＝8.3hz,1h),5.10(s,2h),3.70(d,j＝12.9hz,1h),3.61(d,j＝12.8hz,1h),3.31–3.26(m,1h),2.79(s,4h),1.88–1.76(m,4h),1.31(d,j＝6.9hz,3h)；

hrms(esi)m/zcalcdforc20h25fn3o2[m+h]⁺358.1931,found358.1923；

hplc(chiralpakad-h；t＝20℃；hexane/2-propanol＝90:10；flowrate＝1.0ml/min；λ＝220nm):tminor＝16.77min,tmajor＝30.38)。

实施例48

(s)-2-{[4-(2-氟-吡啶-4-甲氧基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基]甲胺基}丙酰胺(化合物ib-44)的制备：

除了将3-氟苄氯换成2-氟-4-溴甲基吡啶之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例5，得到60毫克白色固体标题化合物，纯度：99％，ee＝100％，m.p.180-183℃，收率是40％。

¹h-nmr(400mhz,meod-d4)δ8.19(d,j＝5.2hz,1h),7.39(d,j＝4.6hz,1h),7.15(s,1h),7.08(d,j＝8.3hz,1h),6.72(d,j＝8.4hz,1h),5.19(s,2h),3.66(d,j＝12.8hz,1h),3.58(d,j＝12.8hz,1h),3.29–3.22(m,1h),2.78(s,4h),1.90–1.61(m,4h),1.28(d,j＝6.9hz,3h)；

hrms(esi)m/zcalcdforc20h25fn3o2[m+h]⁺358.1931,found358.1927；

hplc(chiralpakad-h；t＝20℃；hexane/2-propanol＝90:10；flowrate＝1.0ml/min；λ＝220nm):tminor＝23.54min,tmajor＝34.62)。

实施例49

(s)-2-{[4-(呋喃-2-甲氧基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基]甲胺基}丙酰胺(化合物ib-45)的制备：

除了将3-氟苄氯换成2-溴甲基呋喃之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例5，得到65毫克白色固体(标题化合物)，纯度：98％，ee＝100％，m.p.160-162℃，收率是36％。

¹h-nmr(500mhz,meod-d4)δ7.51(dd,j＝1.8,0.8hz,1h),7.09(d,j＝8.3hz,1h),6.83(d,j＝8.3hz,1h),6.44(d,j＝3.0hz,1h),6.40(dd,j＝3.2,1.9hz,1h),4.99(s,2h),3.66(d,j＝12.8hz,1h),3.58(d,j＝12.8hz,1h),3.27(q,j＝6.9hz,1h),2.76(t,j＝6.1hz,2h),2.63(t,j＝6.1hz,2h),1.83–1.68(m,4h),1.29(d,j＝6.9hz,3h)；

hrms(esi)m/zcalcdforc19h25n2o3[m+h]⁺329.1865,found329.1862；

hplc(chiralpakad-h；t＝20℃；hexane/2-propanol＝90:10；flowrate＝1.0ml/min；λ＝220nm):tminor＝11.77min,tmajor＝20.54)。

实施例50

(s)-2-{[4-(己氧基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基]甲胺基}丙酰胺(化合物ib-46)的制备：

除了将3-氟苄氯换成溴己烷之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例5，得到70毫克白色固体(标题化合物)，纯度：99％，ee＝100％，m.p.96-98℃，收率是42％。

¹h-nmr(400mhz,meod-d4)δ7.07(d,j＝8.3hz,1h),6.68(d,j＝8.3hz,1h),3.95(t,j＝6.3hz,2h),3.67(d,j＝12.8hz,1h),3.58(d,j＝12.7hz,1h),3.28(q,j＝7.0hz,1h),2.76(t,j＝6.0hz,2h),2.66(t,j＝5.5hz,2h),1.94–1.69(m,6h),1.51(dd,j＝15.0,7.0hz,2h),1.38(td,j＝7.0,3.4hz,4h),1.30(d,j＝6.9hz,3h),0.95(t,j＝7.1hz,3h)；

hrms(esi)m/zcalcdforc20h33n2o2[m+h]⁺333.2542,found333.2537；

hplc(chiralpakad-h；t＝20℃；hexane/2-propanol＝90:10；flowrate＝1.0ml/min；λ＝220nm):tminor＝5.65min,tmajor＝9.78)。

实施例51

(s)-2-{[4-(戊氧基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基]甲胺基}丙酰胺(化合物ib-47)的制备：

除了将3-氟苄氯换成溴戊烷之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例5，得到34毫克白色固体(标题化合物)，纯度：97％，ee＝100％，m.p.94-96℃，收率是24％。

¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.31(s,1h),7.02(d,j＝8.3hz,1h),6.99(s,1h),6.67(d,j＝8.3hz,1h),3.90(t,j＝6.3hz,2h),3.51(d,j＝13.0hz,1h),3.40(d,j＝13.0hz,1h),3.02(q,j＝6.8hz,1h),2.67(s,2h),2.55(s,2h),2.02(s,1h),1.81–1.57(m,6h),1.53–1.26(m,4h),1.12(d,j＝6.9hz,3h),0.89(t,j＝7.1hz,3h)；

hrms(esi)m/zcalcdforc19h31n2o2[m+h]⁺319.2386,found319.2380；

hplc(chiralpakad-h；t＝20℃；hexane/2-propanol＝90:10；flowrate＝1.0ml/min；λ＝220nm):tminor＝6.05min,tmajor＝13.32)。

实施例52

(s)-2-{[4-(庚氧基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基]甲胺基}丙酰胺(化合物ib-48)的制备：

除了将3-氟苄氯换成溴庚烷之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例5，得到40毫克白色固体(标题化合物)，纯度：96％，ee＝100％，m.p.109-111℃，收率是32％。

¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.30(s,1h),7.02(d,j＝8.3hz,1h),6.99(s,1h),6.66(d,j＝8.3hz,1h),3.90(t,j＝6.3hz,2h),3.51(d,j＝13.0hz,1h),3.40(d,j＝13.0hz,1h),3.02(q,j＝6.8hz,1h),2.67(s,2h),2.55(s,2h),2.06(s,1h),1.82–1.57(m,6h),1.49–1.37(m,2h),1.37–1.20(m,6h),1.12(d,j＝6.9hz,3h),0.87(t,j＝6.7hz,3h)；

hrms(esi)m/zcalcdforc21h35n2o2[m+h]⁺347.2699,found347.2693；

hplc(chiralpakad-h；t＝20℃；hexane/2-propanol＝90:10；flowrate＝1.0ml/min；λ＝220nm):tminor＝5.38min,tmajor＝8.76)。

实施例53

(s)-2-{[4-(辛氧基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基]甲胺基}丙酰胺(化合物ib-49)的制备：

除了将3-氟苄氯换成溴辛烷之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例5，得到70毫克白色固体(标题化合物)，纯度：96％，ee＝100％，m.p.93-95℃，收率是47％。

¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.31(s,1h),7.02(d,j＝8.3hz,1h),7.00(s,1h),6.66(d,j＝8.3hz,1h),3.90(t,j＝6.3hz,2h),3.51(d,j＝13.0hz,1h),3.40(d,j＝13.0hz,1h),3.02(q,j＝6.7hz,1h),2.67(s,2h),2.55(s,2h),2.04(s,1h),1.76–1.60(m,6h),1.48–1.37(m,2h),1.36–1.19(m,8h),1.12(d,j＝6.9hz,3h),0.86(t,j＝6.8hz,3h)；

hrms(esi)m/zcalcdforc22h37n2o2[m+h]⁺361.2855,found361.2850；

hplc(chiralpakad-h；t＝20℃；hexane/2-propanol＝90:10；flowrate＝1.0ml/min；λ＝220nm):tminor＝5.14min,tmajor＝8.66)。

实施例54

(s)-2-{[4-(己氧基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基]甲胺基}乙酰胺(化合物ib-50)的制备：

除了将3-氟苄氯换成溴己烷外(实施例5步骤(1))，及将(s)-2-丙氨酰胺盐酸盐换成甘氨酰胺盐酸盐之外(实施例5步骤(2))，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例5，得到33毫克白色固体(标题化合物)，纯度：97％，m.p.111-113℃，收率是16％。

¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.26(s,1h),7.05(s,1h),7.02(d,j＝8.3hz,1h),6.67(d,j＝8.3hz,1h),3.90(t,j＝6.3hz,2h),3.52(s,2h),3.03(s,2h),2.68(s,2h),2.56(s,2h),2.28(s,1h),1.75–1.60(m,6h),1.48–1.37(m,2h),1.35–1.25(m,4h),0.88(t,j＝7.0hz,3h)；

hrms(esi)m/zcalcdforc19h31n2o2[m+h]⁺319.2386,found319.2380。

实施例55

(1)三甲氧羰基丙基三苯基溴化膦(中间体ix)和2-乙氧基-5-甲基苯甲醛(中间体x)的制备：

将10克4-溴丁酸溶于60毫升甲醇中，0℃下加入1毫升乙酰氯，然后在25℃下反应24小时，将体系旋干，再向体系中加入60毫升乙腈，16克三苯基膦，回流24小时，将体系浓缩，然后用乙腈和乙酸乙酯的混合体系重结晶，得到18.9克白色固体(中间体ix)，收率71％。

¹h-nmr(400mhz,meod-d4)δ7.98–7.71(m,15h),3.72(s,3h),3.58–3.40(m,2h),2.73–2.54(m,2h),2.04–1.84(m,2h)。

将2克2-羟基-5-甲基苯甲醛溶于25毫升n,n-二甲基甲酰胺中，然后加入4克碳酸钾，氮气保护，搅拌15分钟后，加入1.8毫升碘乙烷，室温搅拌12小时，向体系中加入水和乙酸乙酯萃取，收集有机相，再用水和饱和氯化钠各洗涤一次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，残余物经柱层析分离，得到2.3克淡黄色固体(中间体x)，收率95％。

¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ10.48(s,1h),7.63(d,j＝2.1hz,1h),7.33(dd,j＝8.5,2.1hz,1h),6.87(d,j＝8.5hz,1h),4.12(q,j＝7.0hz,2h),2.31(s,4h),1.46(t,j＝7.0hz,3h)。

(2)(e)-5-(2-乙氧基-5-甲基苯基)戊-4-烯酸甲酯(中间体xi)的制备：

将19克中间体ix，51毫升六甲基磷酰三胺加入到102毫升无水四氢呋喃中，0℃下氩气保护条件下，加入41毫升双三甲基硅基氨基锂，反应2小时，然后把体系置于零下78℃中，最后加入4克中间体x，反应1小时后，用饱和氯化铵淬灭体系，稀盐酸将体系调成酸性，乙酸乙酯萃取4次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，残余物经柱层析分离，得到5.5克淡黄色油状物(中间体xi)，收率91％。

¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ7.00(dd,j＝14.1,5.8hz,2h),6.76(d,j＝8.2hz,1h),6.55(d,j＝11.6hz,1h),5.63(dt,j＝11.6,7.2hz,1h),4.01(q,j＝7.0hz,2h),3.67(s,3h),2.58(p,j＝8.0hz,2h),2.42(dd,j＝14.2,7.2hz,2h),2.29(s,3h),1.39(t,j＝7.0hz,3h)。

(3)(e)-5-(2-乙氧基-5-甲基苯基)戊-4-烯酸(中间体xii)的制备：

将4.7克中间体xi，溶于30毫升四氢呋喃中，然后加入1.4克氢氧化锂的20毫升水溶液，室温反应8小时后，加入稀盐酸调体系至酸性，然后用乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，残余物经柱层析分离，得到3.4克无色油状物(中间体xii)，收率77％。

¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ7.01(d,j＝8.3hz,2h),6.76(d,j＝8.0hz,1h),6.56(d,j＝11.6hz,1h),5.64(dt,j＝11.6,7.1hz,1h),4.07–3.95(m,2h),2.66–2.53(m,2h),2.47(t,j＝7.5hz,2h),2.29(s,3h),1.39(t,j＝7.0hz,3h)。

(4)5-(2-乙氧基-5-甲基苯基)戊酸(中间体xiii)的制备：

将3.4克中间体xii，溶于30毫升甲醇中，然后放入670毫克钯碳催化剂，室温下，在氢气的氛围下反应10小时后，用三角漏斗将钯碳抽滤出去，保留滤液，浓缩，得到3.2克无色油状物(中间体xiii)，收率93％。

¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ6.93(d,j＝6.9hz,2h),6.71(d,j＝8.9hz,1h),3.99(q,j＝7.0hz,2h),2.60(t,j＝7.2hz,2h),2.39(t,j＝7.2hz,2h),2.26(s,3h),1.75–1.56(m,4h),1.39(t,j＝7.0hz,3h)。

(5)1-乙氧基-4-甲基-6,7,8,9-四氢-5h-苯并[7]轮烯-5-酮(中间体xiv)的制备：

在冰浴下，将3.2克中间体xiii，溶于50毫升伊顿试剂(7.5％的五氧化二磷的甲磺酸溶液)中，然后在25℃下反应12小时，将体系倒入冰水混合物中，然后二氯甲烷萃取4次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，残余物经柱层析，得到777毫克淡黄色油状物(中间体xiv)，收率26％。

¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ7.01(d,j＝8.3hz,1h),6.82(d,j＝8.3hz,1h),4.00(q,j＝7.0hz,2h),2.82(t,j＝6.2hz,2h),2.57(t,j＝6.2hz,2h),2.22(s,3h),1.80–1.68(m,4h),1.40(t,j＝7.0hz,3h)。

(6)1-乙氧基-4-甲基-6,7,8,9-四氢-5h-苯并[7]轮烯(中间体xv)的制备：

将770毫克中间体xiv，520毫克氰基硼氢化钠，以及2.6克碘化锌溶于30毫升1,2-二氯乙烷中，加热回流6个小时，将体系趁热倒入放有硅藻土的砂芯漏斗中抽滤，浓缩滤液，残余物经柱层析分离，得到500毫克无色油状物(中间体xv)，收率80％。

¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ6.86(d,j＝8.3hz,1h),6.58(d,j＝8.3hz,1h),3.92(q,j＝7.0hz,2h),2.91–2.83(m,2h),2.79–2.71(m,2h),2.20(s,3h),1.78(dt,j＝11.8,6.0hz,2h),1.54(dq,j＝11.3,5.6hz,4h),1.34(t,j＝7.0hz,3h)。

(7)4-乙氧基-6,7,8,9-四氢-5h-苯并[7]轮烯-1-甲醛(中间体xvi)的制备：

将375毫克中间体xv，430毫克氯铬酸吡啶盐加入到15毫升无水乙腈中，回流反应10小时，浓缩反应体系，然后向残留物中加入水和二氯甲烷萃取，收集有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，残余物经柱层析，得到100毫克淡黄色油状物(中间体xvi)，收率22％。

¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ7.64(d,j＝8.7hz,1h),6.81(d,j＝8.7hz,1h),4.09(q,j＝7.0hz,2h),3.37–3.28(m,2h),3.01–2.89(m,2h),1.84(dt,j＝11.8,6.0hz,2h),1.72–1.62(m,2h),1.62–1.52(m,2h),1.45(t,j＝7.0hz,3h)。

(8)4-羟基-6,7,8,9-四氢-5h-苯并[7]轮烯-1-甲醛(中间体xvii)的制备：

将100毫克中间体xvi，183毫克氯化铝加入到5毫升二氯甲烷中，室温反应24小时，向体系中加入少许水和饱和氯化钠，然后用二氯甲烷萃取三次，收集有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，残余物经柱层析，得到60毫克黄色固体(中间体xvii)，收率69％。

¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ10.18(s,1h),7.58(d,j＝8.5hz,1h),6.73(d,j＝8.5hz,1h),3.39–3.24(m,2h),2.99–2.84(m,2h),1.86(dt,j＝11.9,6.1hz,2h),1.74–1.56(m,4h)。

(9)4-(3-氟苄氧基)-6,7,8,9-四氢-5h-苯并[7]轮烯-1-甲醛(中间体xviii-1)的制备：

将50毫克中间体xvii，41微升3-氟苄氯，98毫克碳酸钾加入到3毫升n,n-二甲基甲酰胺中，90℃下反应4小时，将体系冷却到室温，向其中加入水和乙酸乙酯，水层用乙酸乙酯萃取两遍，收集有机层，再用水洗涤有机层两遍，饱和氯化钠洗一遍，加入无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，残余物经柱层析分离，得到60毫克黄色油状物(中间体xviii-1)，收率是64％。

¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ10.20(s,1h),7.64(d,j＝8.7hz,1h),7.36(dd,j＝13.8,7.8hz,1h),7.16(dd,j＝19.2,8.6hz,2h),7.03(t,j＝8.4hz,1h),6.85(d,j＝8.7hz,1h),5.14(s,2h),3.43–3.27(m,2h),3.10–2.98(m,2h),1.86(dt,j＝11.8,5.9hz,2h),1.75–1.54(m,4h)。

(10)(s)-2-{[4-(3-氟苄氧基)-6,7,8,9-四氢-5h-苯并[7]轮烯-1-基]甲胺基}丙酰胺(化合物ic-1)的制备：

将60毫克(s)-2-丙氨酰胺盐酸盐，200毫克分子筛加入5毫升无水甲醇中，氮气保护，然后在氮气流的情况下，加入25毫克氰基硼氢化钠，体系室温下搅拌15分钟，然后加入100毫克中间体xviii-1，室温条件下反应12小时，直接将体系通过放有硅藻土的砂芯漏斗抽滤，浓缩滤液，残余物经硅胶柱柱层析分离(洗脱液为甲醇/二氯甲烷＝1：50，v/v)，得到28毫克白色固体(标题化合物)，纯度：97％，ee＝100％，m.p.113-115℃，收率是38％。

¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.44(dd,j＝14.0,7.9hz,1h),7.30(s,1h),7.25(dd,j＝13.5,8.8hz,2h),7.15(dd,j＝11.7,5.2hz,1h),7.02(s,1h),6.98(d,j＝8.4hz,1h),6.78(d,j＝8.5hz,1h),5.09(s,2h),3.58(d,j＝11.9hz,1h),3.45(d,j＝12.3hz,1h),3.03(s,1h),2.97–2.86(m,2h),2.81(s,2h),1.76(d,j＝5.3hz,2h),1.50(s,4h),1.11(d,j＝6.8hz,3h)；

hrms(esi)m/zcalcdforc22h28fn2o2[m+h]⁺371.2135,found371.2129；

hplc(chiralpakad-h；t＝30℃；hexane/2-propanol＝90:10；flowrate＝1.0ml/min；λ＝220nm):tminor＝10.32min,tmajor＝14.03min)。

实施例56

(s)-2-{[4-(3-氟苄氧基)-6,7,8,9-四氢-5h-苯并[7]轮烯-1-基]甲胺基}乙酰胺(化合物ic-2)的制备。

除了将(s)-2-丙氨酰胺盐酸盐换成甘氨酰胺盐酸盐之外，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例55，得到40毫克白色固体(标题化合物)，纯度：97％，m.p.115-118℃，收率是56％。

¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.44(dd,j＝14.0,7.8hz,1h),7.25(dd,j＝12.4,7.7hz,3h),7.15(dd,j＝11.7,5.4hz,1h),7.06(s,1h),6.99(d,j＝8.4hz,1h),6.79(d,j＝8.4hz,1h),5.09(s,2h),3.57(s,2h),3.03(s,2h),2.90(d,j＝9.7hz,2h),2.82(d,j＝9.8hz,2h),1.77(s,2h),1.51(s,4h)；

hrms(esi)m/zcalcdforc21h26fn2o2[m+h]⁺357.1978,found357.1973。

实施例57

本发明提供的含苯并脂肪环结构的氨基乙酰胺类化合物对mes诱导的小鼠癫痫模型的预防治疗作用实验：

利用小鼠mes模型，观察本发明所述的氨基乙酰胺类化合物的抗惊厥作用，结果以动物后肢强直性伸直为惊厥指标，受试动物未发生全身强直则表示药物对其有保护作用。

动物筛选：利用yls-9a型生理药理电子刺激仪诱导昆明小鼠发生电惊厥(参数：配置8，刺激电压160v)。实验时用生理盐水充分润湿小鼠耳尖位置，耳夹电极给予动物电刺激1次，实验前一天进行动物筛选，淘汰死亡及不发生全身强直动物，将符合要求的动物随机装笼，自由饮水，正式试验前动物禁食8h。

药物处理和给药方式：试验当天，各待测化合物均新鲜配制，先用终体积5％的二甲基亚砜(dmso)充分溶解，再加入所需体积的1％吐温80(tween80)充分混悬，配制成一定药物浓度的混悬液，小鼠经口灌胃给予各剂量待测药物和溶媒(5％dmso+95％(1％tween80))(0.2ml/10g)，1h后进行mes检测。

经测试，本发明提供的含苯并脂肪环结构的氨基乙酰胺类化合物在100mg/kg剂量(给药剂量)下，对所有动物均有保护作用；在给药剂量为50mg/kg和25mg/kg剂量下，显示不同程度的抗惊厥作用。

表1.为在给药剂量为25mg/kg条件下，本发明所述氨基乙酰胺类化合物对mes诱导的小鼠模型的抗惊厥作用测试结果：

表1.

*沙芬酰胺(safinamide，133865-89-1，纽朗制药开发的处于二期临床的抗癫痫药物)为阳性对照物。

由表1可知，在给药剂量为25mg/kg条件下，还发现了14个化合物对mes诱导的惊厥小鼠有很强的保护作用，其中保护率为100％的化合物有2个：ib-15和ic-2；75％≤保护率<100％的化合物有2个：ib-3和ib-46；50％≤保护率<75％的化合物有10个：为ib-8、ib-11、ib-12、ib-13、ib-22、ib-34、ib-37、ib-42、ib-43和ic-1。阳性对照物(沙芬酰胺)在小鼠mes模型中的保护率维持在87.5％～100％。说明本发明公开的含苯并脂肪环结构的氨基乙酰胺类化合物具有发展为新型抗癫痫药物的潜力。

实施例58

本发明的部分化合物在小鼠mes模型中的半数有效剂量(ed50)值测定实验结果

根据实施例57的实验结果，本发明共有14个化合物在经口灌胃给予25mg/kg剂量下的惊厥保护率在50％以上，其中化合物ib-3、ib-15和ic-2的惊厥保护率为75％以上，与阳性对照物(沙芬酰胺)相当，因此我们选择以上四个化合物进行进一步ed50值的测定。

实验方法同实施例57，化合物ib-3、ib-15和ic-2的给药剂量范围均为5～35mg/kg，阳性对照物(沙芬酰胺)的给药剂量范围为2.5～25mg/kg。根据记录的各组发生强直性惊厥的动物数量，计算化合物各剂量对mes诱导的惊厥小鼠的保护率，利用graphpadprism5软件进行非线性拟合，绘制各化合物的剂量-效应曲线，详见图1。

如图1可知，在mes模型中，经口灌胃给予化合物ib-3、ib-15、ic-2和阳性对照物(沙芬酰胺)的抗惊厥作用均具有剂量依赖性，计算得到它们的ed50值分别为：化合物ib-3为19.3mg/kg，其95％置信区间(95％ci)为12.9-29.0mg/kg，ib-15为20.5mg/kg，其95％ci为13.6-31.1mg/kg，ic-2为13.7mg/kg，其95％ci为12.0-15.7mg/kg，阳性对照物(沙芬酰胺)为7.7mg/kg，其95％ci为5.9-10.0mg/kg。

以上结果表明，本发明提供的含苯并脂肪环结构的氨基乙酰胺类部分化合物具有与阳性对照物(沙芬酰胺)相当或稍逊的抗癫痫作用效果，说明该结构化合物有望进一步开发成为新型的抗癫痫活性药物。

实施例59

本发明的部分化合物对钠、钙离子通道抑制作用的实验结果

根据实施例57和58的实验结果，化合物ib-3、ib-15和ic-2表现较强的抗惊厥作用，因此我们对这3个化合物及阳性对照物(沙芬酰胺)进行电生理检测并比较它们与阳性对照物(沙芬酰胺)对钠或钙离子通道的抑制作用强度。

海马神经元原代分离培养：包被终浓度为0.05mg/ml的多聚赖氨酸的24孔板备用。取新生24h内的spraguedawley大鼠，断头取脑后分离海马，胰蛋白酶消化，吹打和过滤后收集细胞悬液，离心和重悬，接种于24孔培养皿中，置于37℃、含5％co2培养箱培养，之后每隔3天半换液。培养7-9天的原代神经元用于检测化合物对钠通道的作用，培养12-14天的神经元用于检测化合物对钙通道的作用。

全细胞膜片钳记录：电生理记录所用电压钳采用axonpatch700b放大器，pclamp10.0软件用于数据采集和分析，采样频率设置为10khz，滤波为2khz。称取适量待测化合物溶解于终浓度1％的dmso中，用细胞外液稀释成所需工作液的浓度，玻璃电极冲灌电极内液，其电阻为3-5兆欧，23-25℃条件下进行全细胞电生理记录。

化合物ib-3、ib-15和ic-2与阳性对照物(沙芬酰胺)对钠通道电流的作用如图2所示。

如图2可知，化合物ib-3、ib-15和ic-2与阳性对照物(沙芬酰胺)均对钠离子通道电流具有显著的抑制作用。剂量-效应曲线显示阳性对照物(沙芬酰胺)抑制钠通道的ic50为84.56±7.35μm(n＝9)，化合物ib-3、ib-15和ic-2的ic50值分别为18.02±1.59μm(n＝7)、90.55±24.5μm(n＝6)和6.03±0.80μm(n＝6)，与阳性对照物(沙芬酰胺)相比，ib-3和ic-2具有显著性的抑制增强效应。因此，化合物ib-3、ib-15和ic-2与阳性药沙芬酰胺一样均是钠通道阻滞剂，且化合物ib-3和ic-2的效应强于阳性对照物(沙芬酰胺)。

化合物ib-3、ib-15和ic-2与阳性对照物(沙芬酰胺)对钙通道电流的作用如图3所示。

如图3可知，化合物ib-3、ib-15和ic-2与阳性对照物(沙芬酰胺)均对钙离子通道电流具有显著的抑制作用。剂量-效应曲线显示本发明3个化合物ib-3、ib-15和ic-2抑制钙通道的ic50值分别为4.04±1.04μm(n＝7)、5.77±0.48μm(n＝7)和5.13±0.46μm(n＝6)，均强于阳性对照物(沙芬酰胺)(ic50＝8.12±0.32μm，n＝7)，且化合物ib-3和ic-2具有显著性的抑制增强效应。因此，化合物ib-3、ib-15和ic-2与阳性对照物(沙芬酰胺)一样是钙通道阻滞剂。

综上，本发明提供的包含苯并脂肪环结构的氨基乙酰胺类化合物分子结构较为简单，制备工艺简洁，生产成本低，在mes诱导的小鼠惊厥模型中，显示出较强的抗癫痫活性。同时，本发明所述的氨基乙酰胺类化合物对钠、钙离子通道均具有强效的抑制作用。因此，所述的氨基乙酰胺类化合物有望开发成新型的靶向钠、钙离子通道的抗癫痫药物。