本发明涉及物质合成技术领域，尤其涉及一种美罗培南中间体的制备方法。
背景技术
美罗培南是继亚胺培南-西司他丁在美国上市后的另一个非肠道给药的半合成碳青霉烯类抗生素。通过其共价键与参与细胞壁合成的青霉素结合蛋白(pbps)结合而抑制细菌细胞壁的合成，从而起抗菌作用。对革兰阳性菌、革兰阴性菌均敏感，尤对革兰阴性菌有很强的抗菌活性。如对约90％肠杆菌属的最小抑菌浓度(mic)为0.08-0.15mg/l，90％以上的铜绿假单胞菌菌株对其高度敏感(mic＜4mg/l)，全部嗜血菌包括耐氨苄西林菌株对其均高度敏感(mic为0.06-1mg/l)。淋球菌对美罗培南也高度敏感，其活性强于亚胺培南15倍。表皮葡萄球菌、腐生葡萄球菌和其它凝固酶阴性葡萄球菌对美罗培南敏感，粪肠球菌的大多数菌株对美罗培南高度或中度敏感。美罗培南可抑制几乎全部的脆弱拟杆菌。厌氧菌如消化链球菌属、丙酸杆菌属、放线菌属等也对美罗培南敏感。
溴丙酰螺苯并噁嗪环己烷作为合成美罗培南的关键中间体之一，其质量的好坏直接影响到美罗培南的收率和质量。然而，采用溴丙酰螺苯并噁嗪环己烷制得的美罗培南的收率和纯度较低。同时，制备溴丙酰螺苯并噁嗪环己烷所需要的原料α-溴丙酰溴价格昂贵、气味较大，毒性较高，同时，制备中需要采用生产过程复杂、且价格昂贵的磁性固体碱催化剂，反应过程复杂，反应危险系统较高，后处理复杂，环境污染严重，成本较高；由于酰化时生成的氯化氢与游离氨结合成盐，降低了n-酰化反应的速度，因此在反应过程中一般要加入缚酸剂来中和生成的氯化氢，通常采用吡啶作为催化剂,其一是为了加速酰化反应的速度,并防止氯化烷的生成；其二,吡啶是常用的缚酸剂,本身的结构较稳定,再加上它呈透明无色的溶液状态,故不会对反应物与反应液造成不良影响；然而使用吡啶作为缚酸剂会有严重的气味问题。
技术实现要素：
本发明的目的在于克服现有技术中的缺陷，提供了一种美罗培南中间体的制备方法，用一正丙胺代替吡啶作附酸剂，有效的解决气味问题，通过控制反应温度及物料配比，产品一次性收率92.4％，本工艺简单可靠，生产周期短，产品质量优。
本发明是这样实现的：
本发明提供了一种美罗培南中间体的制备方法，其包括如下步骤：
步骤1、将水杨酰胺与环已酮，加入有机溶剂甲苯，在催化剂对甲苯磺酸的作用下，加热回流反应后，离心甩料，再漂洗甩干，得白色晶体；所述反应路线如下：
步骤2、升温至所述步骤1所得物料溶解后投入加入有机溶剂甲苯和催化剂一正丙胺，投料结束后降温，然后滴加2-氯丙酰氯反应至完全，然后减压蒸除甲苯，再结晶后甩料，甩干后出料干燥，得料；所述反应路线如下：
所述各组分的摩尔比为，水杨酰胺：环已酮：对甲苯磺酸：一正丙胺：2-氯丙酰氯＝1：1.3-1.7：0.01-0.04：0.2-0.5：0.2-0.5。
优选地，所述步骤1中的具体操作为，在反应釜中，先放入甲苯，然后再投入水杨酰胺，对甲苯磺酸，环已酮，加热回流3小时，回流结束后，降温至10～15℃并保温1小时，离心甩料，待甩干，再用甲苯漂洗，再甩干，得白色晶体。
优选地，所述步骤1中，反应完得白色晶体后，将母液抽至釜内常压蒸馏至残液基本上无甲苯为止，然后用外标法检测馏出液内的环已酮含量，套用到下一批回收利用。
优选地，所述步骤2中，在反应釜中投入甲苯，升温至100℃至物料溶解，保温搅拌10分钟，降温至20～30℃，然后投入一正丙胺，投料结束后继续降温至10℃，然后滴加2-氯丙酰氯，滴加温度保持在20～25℃。
优选地，所述步骤2中滴加结束后再在此温度下保温30分钟后升温至65～75℃，升温时间为1.5-2.5小时，待温度到45～55℃后再保温搅拌3小时，保温结束后，再降温至10～15℃，待温度到后，静置保温1小时。
优选地，所述步骤2中所述减压蒸除甲苯的具体步骤为，将反应后的产物压滤至另一个反应釜内，并用甲苯洗滤饼一并转入蒸馏釜内，水浴保持55℃以下减压蒸除甲苯。
优选地，所述步骤2中所述结晶及甩料的具体步骤为：测甲苯残留在3％以下时再转料至结晶釜，待温度在25～35℃时，加入甲醇，搅拌降温至10～15℃，并保温1小时后甩料，待甩干后用冰甲醇冲洗滤饼。
优选地，所述步骤2中所述干燥为40℃真空干燥。
优选地，所述步骤2中得料后，母液抽至反应釜内常压回收甲醇。
本发明具有的有益效果是：
1、本工艺简单可靠，生产周期短，产品质量优。
2、第一步一次性收率达97％，无需烘干可以直接酰化。
3、第二步反应中用一正丙胺代替吡啶作附酸剂，有效的解决气味问题，并且收率大大提高并且稳定。
4、本发明采用水杨酰胺、环已酮和2-氯丙酰氯为原料，甲苯、对甲苯磺酸和一正丙胺为催化剂，并通过进一步控制反应温度及物料配比，不但不会减少反应收率，反而使得反应收率有较大的提高；同时，使得参与反应的副反应较少，进而得到的产物杂质较少。获得了收率和纯度更高的氯丙酰螺苯并噁嗪环己烷，收率大大提高并且稳定，产品一次性收率92.4％，母液回收5％。
具体实施方式
实施例1
1、第一步的合成：
在反应釜中，先放入甲苯，然后再投入137.14g水杨酰胺，1.72g对甲苯磺酸，127.58g环已酮，加热回流3小时。回流结束后，降温至10～15℃并保温1小时，离心甩料，待甩干，再用甲苯漂洗，再甩干。得白色晶体的成品(折干后的重量)。hplc含量在99％以上。m1母液抽至釜内常压蒸馏至残液基本上无甲苯为止，然后用外标法检测馏出液内的环已酮含量，套用到下一批，釜残装桶处理。
2、第二步的合成：
在反应釜中投入甲苯，升温至100℃至物料溶解，然后保温搅拌10分钟，降温至20～30℃，然后投入11.82g一正丙胺，投料结束后继续降温至10℃，然后滴加25.39g2-氯丙酰氯(原料)，滴加温度保持在20～25℃，2小时滴加完毕。滴加结束后再在此温度下保温30分钟后升温至65～75℃，升温时间约为2小时。待温度到45～55℃后再保温搅拌3小时。保温结束后，再降温至10～15℃，待温度到后，静置保温1小时，然后压滤至另一个反应釜内，并用甲苯洗滤饼一并转入蒸馏釜内。水浴保持55℃以下减压蒸除甲苯，测甲苯残留在3％以下时转料至结晶釜，待温度在30℃时，加入甲醇。搅拌降温至10～15℃，并保温1小时后甩料，待甩干后用冰甲醇洗滤饼。甩干后出料40℃真空干燥，得料。hplc含量在99％以上，单杂小于0.5％。m3母液抽至反应釜内常压回收甲醇，套用釜残装桶处理。所述各组分的摩尔比为，水杨酰胺：环已酮：对甲苯磺酸：一正丙胺：2-氯丙酰氯＝1：1.3：0.01：0.2：0.2。
3、最后得到的氯丙酰螺苯并噁嗪环己烷(3-(2-氯-1-氧代丙基)螺[2h-1,3-氧代杂萘-2,1'环乙烷]-4(3h)-酮)。其摩尔收率为90.9％，经hplc测得其纯度为99.1％。
实施例2
1、第一步的合成：
在反应釜中，先放入甲苯，然后再投入137.14g水杨酰胺，6.89g对甲苯磺酸，166.84g环已酮，加热回流3小时。回流结束后，降温至10～15℃并保温1小时，离心甩料，待甩干，再用甲苯漂洗，再甩干。得白色晶体的成品(折干后的重量)。hplc含量在99％以上。m1母液抽至釜内常压蒸馏至残液基本上无甲苯为止，然后用外标法检测馏出液内的环已酮含量，套用到下一批，釜残装桶处理。
2、第二步的合成：
在反应釜中投入甲苯，升温至100℃至物料溶解，然后保温搅拌10分钟，降温至20～30℃，然后投入29.56g一正丙胺，投料结束后继续降温至10℃，然后滴加63.49g2-氯丙酰氯(原料)，滴加温度保持在20～25℃，2小时滴加完毕。滴加结束后再在此温度下保温30分钟后升温至65～75℃，升温时间约为2小时。待温度到45～55℃后再保温搅拌3小时。保温结束后，再降温至10～15℃，待温度到后，静置保温1小时，然后压滤至另一个反应釜内，并用甲苯洗滤饼一并转入蒸馏釜内。水浴保持55℃以下减压蒸除甲苯，测甲苯残留在3％以下时转料至结晶釜，待温度在30℃时，加入甲醇。搅拌降温至10～15℃，并保温1小时后甩料，待甩干后用冰甲醇洗滤饼。甩干后出料40℃真空干燥，得料。hplc含量在99％以上，单杂小于0.5％。m3母液抽至反应釜内常压回收甲醇，套用釜残装桶处理。所述各组分的摩尔比为，水杨酰胺：环已酮：对甲苯磺酸：一正丙胺：2-氯丙酰氯＝1：1.7：0.04：0.5：0.5。
3、最后得到的氯丙酰螺苯并噁嗪环己烷(3-(2-氯-1-氧代丙基)螺[2h-1,3-氧代杂萘-2,1'环乙烷]-4(3h)-酮)。其摩尔收率为89.8％，经hplc测得其纯度为98.2％。
实施例3
1、第一步的合成：
在反应釜中，先放入甲苯，然后再投入137.13g水杨酰胺，5.17g对甲苯磺酸，147.21g环已酮，加热回流3小时。回流结束后，降温至10～15℃并保温1小时，离心甩料，待甩干，再用甲苯漂洗，再甩干。得白色晶体的成品(折干后的重量)。hplc含量在99％以上。m1母液抽至釜内常压蒸馏至残液基本上无甲苯为止，然后用外标法检测馏出液内的环已酮含量，套用到下一批，釜残装桶处理。
2、第二步的合成：
在反应釜中投入甲苯，升温至100℃至物料溶解，然后保温搅拌10分钟，降温至20～30℃，然后投入23.65g一正丙胺，投料结束后继续降温至10℃，然后滴加50.79g2-氯丙酰氯，滴加温度保持在20～25℃，2小时滴加完毕。滴加结束后再在此温度下保温30分钟后升温至65～75℃，升温时间约为2小时。待温度到45～55℃后再保温搅拌3小时。保温结束后，再降温至10～15℃，待温度到后，静置保温1小时，然后压滤至另一个反应釜内，并用甲苯洗滤饼一并转入蒸馏釜内。水浴保持55℃以下减压蒸除甲苯，测甲苯残留在3％以下时转料至结晶釜，待温度在30℃时，加入甲醇。搅拌降温至10～15℃，并保温1小时后甩料，待甩干后用冰甲醇洗滤饼。甩干后出料40℃真空干燥，得料。hplc含量在99％以上，单杂小于0.5％。m3母液抽至反应釜内常压回收甲醇，套用釜残装桶处理。所述各组分的摩尔比为，水杨酰胺：环已酮：对甲苯磺酸：一正丙胺：2-氯丙酰氯＝1：1.5：0.03：0.4：0.4。
3、最后得到的氯丙酰螺苯并噁嗪环己烷(3-(2-氯-1-氧代丙基)螺[2h-1,3-氧代杂萘-2,1'环乙烷]-4(3h)-酮)。其摩尔收率为91.1％，经hplc测得其纯度为99.2％。
实施例4
1、第一步的合成：
在反应釜中，先放入甲苯，然后再投入137.14g水杨酰胺，4.13g对甲苯磺酸，146.23g环已酮，加热回流3小时。回流结束后，降温至10～15℃并保温1小时，离心甩料，待甩干，再用甲苯漂洗，再甩干。得白色晶体的成品(折干后的重量)。hplc含量在99％以上。m1母液抽至釜内常压蒸馏至残液基本上无甲苯为止，然后用外标法检测馏出液内的环已酮含量，套用到下一批，釜残装桶处理。第一步一次性收率达97％，无需烘干可以直接酰化。
2、第二步的合成：
在反应釜中投入甲苯，升温至100℃至物料溶解，然后保温搅拌10分钟，降温至20～30℃，然后投入21.28g一正丙胺，投料结束后继续降温至10℃，然后滴加43.17g2-氯丙酰氯(原料)，滴加温度保持在20～25℃，2小时滴加完毕。滴加结束后再在此温度下保温30分钟后升温至65～75℃，升温时间约为2小时。待温度到45～55℃后再保温搅拌3小时。保温结束后，再降温至10～15℃，待温度到后，静置保温1小时，然后压滤至另一个反应釜内，并用甲苯洗滤饼一并转入蒸馏釜内。水浴保持55℃以下减压蒸除甲苯，测甲苯残留在3％以下时转料至结晶釜，待温度在30℃时，加入甲醇。搅拌降温至10～15℃，并保温1小时后甩料，待甩干后用冰甲醇洗滤饼。甩干后出料40℃真空干燥，得料。hplc含量在99％以上，单杂小于0.5％。m3母液抽至反应釜内常压回收甲醇，套用釜残装桶处理。所述各组分的摩尔比为，水杨酰胺(137.136)：环已酮(98.14)：对甲苯磺酸(172.2)：一正丙胺(59.11)：2-氯丙酰氯(126.97)＝1：1.49：0.024：0.36：0.34。
3、最后得到的氯丙酰螺苯并噁嗪环己烷(3-(2-氯-1-氧代丙基)螺[2h-1,3-氧代杂萘-2,1'环乙烷]-4(3h)-酮)。其摩尔收率为92.4％，经hplc测得其纯度为99.3％。该实施例为最佳实施例。
对比例1
除吡啶代替一正丙胺外，其余条件同实施例4。
最后得到的氯丙酰螺苯并噁嗪环己烷(3-(2-氯-1-氧代丙基)螺[2h-1,3-氧代杂萘-2,1'环乙烷]-4(3h)-酮)103.0g。其摩尔收率为70.1％，纯度为79.2％。
对比例2
除所述各组分的摩尔比不在本发明的范围外，其余条件与实施例4一致，具体为水杨酰胺：环已酮：对甲苯磺酸：一正丙胺：2-氯丙酰氯＝1：3：1：0.2-0.5：2。
最后得到的氯丙酰螺苯并噁嗪环己烷(3-(2-氯-1-氧代丙基)螺[2h-1,3-氧代杂萘-2,1'环乙烷]-4(3h)-酮)80.0g。其摩尔收率为79.2％，纯度为82.3％。
通过上述实施例以及比较例，可以看出，本发明采用水杨酰胺、环已酮和2-氯丙酰氯为原料，甲苯、对甲苯磺酸和一正丙胺为催化剂(用一正丙胺代替吡啶作附酸剂，有效的解决气味问题)，并通过进一步控制反应温度及物料配比，不但不会减少反应收率，反而使得反应收率有较大的提高；同时，使得参与反应的副反应较少，进而得到的产物杂质较少。获得了收率和纯度更高的氯丙酰螺苯并噁嗪环己烷,产品一次性收率92.4％，收率大大提高并且稳定，母液回收5％，而这种收率和纯度更高的氯丙酰螺苯并噁嗪环己烷可以取代溴丙酰螺苯并噁嗪环己烷制备美罗培南。另外，本发明提供的氯丙酰螺苯并噁嗪环己烷的合成工艺中，反应条件更为安全，反应路线简单，后处理方便，原料及催化剂价廉易得，安全环保，制备成本较低，更适合工业化生产。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。