含氨基葡萄糖和香豆素分子噻唑衍生物及其制法与用途的制作方法

文档序号:15885859发布日期:2018-11-09 18:52阅读:286来源:国知局

本发明涉及药物制备领域,具体涉及一种含氨基葡萄糖和香豆素分子噻唑衍生物及其制备方法和作为乙酰胆碱酯酶抑制剂的应用。

背景技术

随着人口老龄化的加快,阿尔茨海默病(alzheimer’sdisease,ad)已成为威胁人类健康的重要杀手之一。ad的发生发展与年龄的增长密切相关,研究表明60-64岁的老人,ad患病率为0.39%,90岁以后的老人患病率高达10.48%。主要临床表现为认知和记忆功能不断恶化、日常生活能力进行性减退,并伴有各种神经精神症状和行为障碍。目前,世界上较为接受的ad病理为“胆碱能缺失学说”。学说认为老年性痴呆症患者大脑内神经递质-乙酰胆碱的缺失是导致ad疾病的关键原因。乙酰胆碱的缺失导致ad患者认知功能下降,记忆能力丧失。

d-氨基葡萄糖是一种重要的天然单糖,不仅参与糖蛋白、细胞膜和人体组织等的构建,而且对受损的软骨具有修复作用,有效地防治骨关节炎,具有丰富的生物活性。研究发现,d-氨基葡萄糖的n位官能团对乙酰胆碱酯酶(ache)存在着抑制作用。

香豆素又名苯并α-吡喃酮,是自然界很重要的一大类天然杂环化合物,研究发现香豆素类化合物具有抗hiv、抗癌、抗菌、降压、抗心律失常、抗骨质疏松、镇痛及平喘等生物学活性。此外,香豆素类化合物还具有抗ache活性。

噻唑类化合物是一类重要的杂环活性基团,由于其独特的结构特点,具有丰富的电子,易形成氢键,与金属离子配位以及静电、疏水等作用,这些结构赋予了噻唑类化合物许多特殊的生物性能,其中包含乙酰胆碱酯酶抑制活性。



技术实现要素:

本发明的目的在于克服现有技术的不足,提供一种新的含氨基葡萄糖和香豆素分子的噻唑衍生物。

本发明的目的在于克服现有技术的不足,提供了一种快速,高效,高产合成含氨基葡萄糖和香豆素分子的噻唑衍生物的方法。

本发明另一个目的在于提供上述含氨基葡萄糖和香豆素分子的噻唑衍生物在乙酰胆碱酯酶抑制方面的应用。

本发明基于现有的ache抑制剂已经成为治疗ad的主流药物,本发明将上述三种均存在ache抑制活性的化合物,氨基葡萄糖和香豆素引入到噻唑分子中,设计合成一系列具有较高抗ad活性的化合物。

本发明所要解决的技术问题是通过以下技术方案来实现的。本发明是一种含氨基葡萄糖和香豆素分子的噻唑衍生物,其特点是:其结构式如式所示:

其中,所述的r选自h-;6-ch3-;6-och3-;8-och3-;6,8-br2-;6-no2-;6-cl-;6-br-;6-f-;8-oc2h5-;7-och3-;6-i-;5-f-;8-no2-;6,8-cl2-;6,8-i2-;5-f-;6-cl-8-br-。

本发明所要解决的技术问题还可以通过以下的技术方案来进一步实现。本发明还公开了一种如以上技术方案所述的含氨基葡萄糖和香豆素分子噻唑衍生物的合成方法,其特点是,其步骤如下:

(1)2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-o-苄基-β-d-吡喃葡萄糖制备:先将2-脱氧-2-氨基-1,3,4,6-四-o-苄基-β-d-吡喃糖盐酸盐、二硫化碳与三乙胺进行反应,再与对甲苯磺酰氯反应得到2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-o-苄基-β-d-吡喃葡萄糖;反应以乙腈为溶剂,2-脱氧-2-氨基-1,3,4,6-四-o-苄基-β-d-吡喃糖盐酸盐与二硫化碳、三乙胺、对甲苯磺酰氯的摩尔比为(1-1.5):(1-1.5):(3.0-4.0):(1-1.5),反应温度为0℃,反应时间为1-2小时。

(2)n-(1,3,4,6-四-o-苄基-2-脱氧-β-d-吡喃葡萄糖-2-基)硫脲制备:将2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-o-苄基-β-d-吡喃葡萄糖与氨气反应得到n-(1,3,4,6-四-o-苄基-2-脱氧-β-d-吡喃葡萄糖-2-基)硫脲;反应以二氯甲烷为溶剂,在2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-o-苄基-β-d-吡喃葡萄糖中通入氨气,反应温度为10-20℃,反应时间为0.3-0.5小时。

(3)n-(1,3,4,6-四-o-苄基-β-d-吡喃葡萄糖-2-基)-4-(取代香豆素-3-基)-1,3-噻唑-2-胺制备:n-(1,3,4,6-四-o-苄基-2-脱氧-β-d-吡喃葡萄糖-2-基)硫脲先与取代的3-(溴乙酰基)香豆素反应得到n-(1,3,4,6-四-o-苄基-β-d-吡喃葡萄糖-2-基)-4-(取代香豆素-3-基)-1,3-噻唑-2-胺;反应以乙醇为溶剂,n-(1,3,4,6-四-o-苄基-2-脱氧-β-d-吡喃葡萄糖-2-基)硫脲先与取代的3-(溴乙酰基)香豆素的摩尔比为1:(1-2),反应温度为60-70℃,反应时间为0.5-1小时。取代的3-(溴乙酰基)香豆素的取代基选自h-;6-ch3-;6-och3-;8-och3-;6,8-br2-;6-no2-;6-cl-;6-br-;6-f-;8-oc2h5-;7-och3-;6-i-;5-f-;8-no2-;6,8-cl2-;6,8-i2-;5-f-;6-cl-8-br-。

本发明所述的合成方法的步骤(1)所述的原料2-脱氧-2-氨基-1,3,4,6-四-o-苄基-β-d-吡喃糖盐酸盐的优选的制备方法如下:先将市售氨基葡萄糖盐酸盐与氢氧化钠反应得到氨基葡萄糖,再与对甲氧基苯甲醛反应得到对甲氧基苯甲醛缩-β-d-氨基葡萄糖稀夫碱;氨基葡萄糖盐酸盐与氢氧化钠摩尔比为1:(1-1.5),反应温度为10-30℃,反应时间为0.5-2小时;氨基葡萄糖盐酸盐与对甲氧基苯甲醛的摩尔比为1:(1-2),反应温度为10-30℃,反应时间为2-8小时;继而与溴化苄、氢化钠在n,n-二甲基甲酰胺溶剂下反应制得对甲氧基苯甲醛缩-β-d-氨基葡萄糖四苄基醚;希夫碱与溴化苄的摩尔比为1:(4-10),反应温度为0-15℃,反应时间为5-10小时;希夫碱与氢化钠的摩尔比为1:(4-10),反应温度为0-15℃,反应时间为5-10小时;最后在丙酮溶剂中与浓盐酸反应制得2-脱氧-2-氨基-1,3,4,6-四-o-苄基-β-d-吡喃糖盐酸盐,对甲氧基苯甲醛缩-β-d-氨基葡萄糖四苄基醚与浓盐酸的摩尔比为1:(1.2-2),反应温度为50-80℃,反应时间为0.5-1小时。

本发明所述的合成方法的步骤(2)所述的n-(1,3,4,6-四-o-苄基-2-脱氧-β-d-吡喃葡萄糖-2-基)硫脲优选制备方法如下:用二氯甲烷将2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-o-苄基-β-d-吡喃葡萄糖溶解,向溶液中通入氨气,反应温度为10-20℃,反应时间为0.3-0.5小时,反应液冷却室温,有白色固体析出,抽滤得n-(1,3,4,6-四-o-苄基-2-脱氧-β-d-吡喃葡萄糖-2-基)硫脲。

本发明所述的合成方法的步骤(3)所述的n-(1,3,4,6-四-o-苄基-β-d-吡喃葡萄糖-2-基)-4-(取代香豆素-3-基)-1,3-噻唑-2-胺优选制备如下:用乙醇将n-(1,3,4,6-四-o-苄基-2-脱氧-β-d-吡喃葡萄糖-2-基)硫脲溶解,向该反应液中滴加含有取代的3-(溴乙酰基)香豆素的乙醇溶液,反应温度为60-70℃,反应时间为0.5-1小时,溶液由澄清变为浑浊,反应液减压蒸馏,乙醇溶液重结晶得n-(1,3,4,6-四-o-苄基-β-d-吡喃葡萄糖-2-基)-4-(取代香豆素-3-基)-1,3-噻唑-2-胺。

本发明所述的合成方法的步骤(3)中,n-(1,3,4,6-四-o-苄基-2-脱氧-β-d-吡喃葡萄糖-2-基)硫脲与取代的3-(溴乙酰基)香豆素的摩尔比为1:(1-2)。

本发明所述的一种含氨基葡萄糖和香豆素分子噻唑衍生物可以在制备治疗或者预防阿尔茨海默病药物中得到应用。

本发明合成方法的路线如下:

与现有技术相比:本发明的优点主要是:操作简便、安全且产率高,反应副产物较少,产物容易分离纯化;拓宽了该方法的适用范围;在氨基葡萄糖结构中引入香豆素和噻唑结构,有望得到生物活性更高的物质;合成的目标化合物对乙酰胆碱酯酶有强的抑制活性,因此合成的此类衍生物在制备抗乙酰胆碱酯酶药物方面,具有广阔的应用前景。

具体实施方式

通过下述实施例子将有助于理解本发明,但并未限制本发明的内容。

实施例1,一种含氨基葡萄糖和香豆素分子的噻唑衍生物,其分子式如下式:

其中,所述的r选自h-;6-ch3-;6-och3-;8-och3-;6,8-br2-;6-no2-;6-cl-;6-br-;6-f-;8-oc2h5-;7-och3-;6-i-;5-f-;8-no2-;6,8-cl2-;6,8-i2-;5-f-;6-cl-8-br-。

实施例2,一种如实施例1所述的含氨糖和香豆素分子的噻唑衍生物的合成方法,其步骤如下:

(1)2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-o-苄基-β-d-吡喃葡萄糖制备:先将2-脱氧-2-氨基-1,3,4,6-四-o-苄基-β-d-吡喃糖盐酸盐、二硫化碳与三乙胺进行反应,再与对甲苯磺酰氯反应得到2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-o-苄基-β-d-吡喃葡萄糖;反应以乙腈为溶剂,2-脱氧-2-氨基-1,3,4,6-四-o-苄基-β-d-吡喃糖盐酸盐与二硫化碳、三乙胺、对甲苯磺酰氯的摩尔比为1:1:3:1,反应温度为0℃,反应时间为1小时。

(2)n-(1,3,4,6-四-o-苄基-2-脱氧-β-d-吡喃葡萄糖-2-基)硫脲制备:在2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-o-苄基-β-d-吡喃葡萄糖中通入氨气,反应得到n-(1,3,4,6-四-o-苄基-2-脱氧-β-d-吡喃葡萄糖-2-基)硫脲;反应以二氯甲烷为溶剂,反应温度为10℃,反应时间为0.5小时。

(3)n-(1,3,4,6-四-o-苄基-β-d-吡喃葡萄糖-2-基)-4-(取代香豆素-3-基)-1,3-噻唑-2-胺制备:n-(1,3,4,6-四-o-苄基-2-脱氧-β-d-吡喃葡萄糖-2-基)硫脲先与取代的3-(溴乙酰基)香豆素反应得到n-(1,3,4,6-四-o-苄基-β-d-吡喃葡萄糖-2-基)-4-(取代香豆素-3-基)-1,3-噻唑-2-胺;反应以乙醇为溶剂,n-(1,3,4,6-四-o-苄基-2-脱氧-β-d-吡喃葡萄糖-2-基)硫脲先与取代的3-(溴乙酰基)香豆素的摩尔比为1:1,反应温度为70℃.反应时间为1小时。取代的3-(溴乙酰基)香豆素的取代基选自h-,6-ch3-,6-och3-,8-och3-,6,8-br2-,6-no2-,6-cl-,6-br-,6-f-,8-oc2h5-,7-och3-,6-i-,5-f-,8-no2-,6,8-cl2-,6,8-i2-,5-f-,6-cl-8-br-。

实施例3,一种如实施例1所述的含氨基葡萄糖和香豆素分子的噻唑衍生物的合成方法,其步骤如下:

(1)2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-o-苄基-β-d-吡喃葡萄糖制备:先将2-脱氧-2-氨基-1,3,4,6-四-o-苄基-β-d-吡喃糖盐酸盐、二硫化碳与三乙胺进行反应,再与对甲苯磺酰氯反应得到2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-o-苄基-β-d-吡喃葡萄糖;反应以乙腈为溶剂,2-脱氧-2-氨基-1,3,4,6-四-o-苄基-β-d-吡喃糖盐酸盐与二硫化碳、三乙胺、对甲苯磺酰氯的摩尔比为1:1.3:3.5:1.3,反应温度为0℃,反应时间为2小时。

(2)n-(1,3,4,6-四-o-苄基-2-脱氧-β-d-吡喃葡萄糖-2-基)硫脲制备:在2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-o-苄基-β-d-吡喃葡萄糖中通入氨气,反应得到n-(1,3,4,6-四-o-苄基-2-脱氧-β-d-吡喃葡萄糖-2-基)硫脲;反应以二氯甲烷为溶剂,反应温度为15℃,反应时间为0.4小时。

(3)n-(1,3,4,6-四-o-苄基-β-d-吡喃葡萄糖-2-基)-4-(取代香豆素-3-基)-1,3-噻唑-2-胺制备:n-(1,3,4,6-四-o-苄基-2-脱氧-β-d-吡喃葡萄糖-2-基)硫脲先与取代的3-(溴乙酰基)香豆素反应得到n-(1,3,4,6-四-o-苄基-β-d-吡喃葡萄糖-2-基)-4-(取代香豆素-3-基)-1,3-噻唑-2-胺;反应以乙醇为溶剂,n-(1,3,4,6-四-o-苄基-2-脱氧-β-d-吡喃葡萄糖-2-基)-n'-氨基硫脲先与取代的3-(溴乙酰基)香豆素的摩尔比为1:1.5,反应温度为65℃.反应时间为0.8小时。取代的3-(溴乙酰基)香豆素的取代基选自h-;6-ch3-;6-och3-;8-och3-;6,8-br2-;6-no2-;6-cl-;6-br-;6-f-;8-oc2h5-;7-och3-;6-i-;5-f-;8-no2-;6,8-cl2-;6,8-i2-;5-f-;6-cl-8-br-。

实施例4,一种如实施例1所述的含氨基葡萄糖和香豆素分子的噻唑衍生物衍生物的合成方法,其步骤如下:

(1)2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-o-苄基-β-d-吡喃葡萄糖制备:先将2-脱氧-2-氨基-1,3,4,6-四-o-苄基-β-d-吡喃糖盐酸盐、二硫化碳与三乙胺进行反应,再与对甲苯磺酰氯反应得到2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-o-苄基-β-d-吡喃葡萄糖;反应以乙腈为溶剂,2-脱氧-2-氨基-1,3,4,6-四-o-苄基-β-d-吡喃糖盐酸盐与二硫化碳、三乙胺、对甲苯磺酰氯的摩尔比为1:1.5:4.0:1.5,反应温度为0℃,反应时间为1.5小时。

(2)n-(1,3,4,6-四-o-苄基-2-脱氧-β-d-吡喃葡萄糖-2-基)硫脲制备:在2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-o-苄基-β-d-吡喃葡萄糖通入氨气,反应得到n-(1,3,4,6-四-o-苄基-2-脱氧-β-d-吡喃葡萄糖-2-基)硫脲;反应以二氯甲烷为溶剂,反应温度为20℃,反应时间为0.3小时。

(3)n-(1,3,4,6-四-o-苄基-β-d-吡喃葡萄糖-2-基)-4-(取代香豆素-3-基)-1,3-噻唑-2-胺制备:n-(1,3,4,6-四-o-苄基-2-脱氧-β-d-吡喃葡萄糖-2-基)硫脲先与取代的3-(溴乙酰基)香豆素反应得到n-(1,3,4,6-四-o-苄基-β-d-吡喃葡萄糖-2-基)-4-(取代香豆素-3-基)-1,3-噻唑-2-胺;反应以乙醇为溶剂,n-(1,3,4,6-四-o-苄基-2-脱氧-β-d-吡喃葡萄糖-2-基)硫脲先与取代的3-(溴乙酰基)香豆素的摩尔比为1:2,反应温度为60℃.反应时间为0.5小时。取代的3-(溴乙酰基)香豆素的取代基选自h-;6-ch3-;6-och3-;8-och3-;6,8-br2-;6-no2-;6-cl-;6-br-;6-f-;8-oc2h5-;7-och3-;6-i-;5-f-;8-no2-;6,8-cl2-;6,8-i2-;5-f-;6-cl-8-br-。

实施例5,实施例2-4所述的含氨基葡萄糖和香豆素分子的噻唑的合成方法中:步骤(1)所述的2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-o-苄基-β-d-吡喃葡萄糖的具体制备方法如下:用乙腈将2-脱氧-2-氨基-1,3,4,6-四-o-苄基-β-d-吡喃糖盐酸盐溶解,搅拌下滴加三乙胺,与二硫化碳反应,反应温度为0℃,反应时间为1.5小时,再向该溶液中滴加对甲苯磺酰氯的乙腈溶液,反应温度为0℃,反应时间为0.5小时;2-脱氧-2-氨基-1,3,4,6-四-o-苄基-β-d-吡喃糖盐酸盐与二硫化碳、三乙胺、对甲苯磺酰氯的摩尔比为1:1.3:3.5:1.3;得到2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-o-苄基-β-d-吡喃葡萄糖。

实施例6,实施例2-4所述的含氨基葡萄糖和香豆素分子的噻唑的合成方法中:步骤(1)所述的2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-o-苄基-β-d-吡喃葡萄糖的具体制备方法如下:用乙腈将2-脱氧-2-氨基-1,3,4,6-四-o-苄基-β-d-吡喃糖盐酸盐溶解,搅拌下滴加三乙胺,与二硫化碳反应,反应温度为0℃,反应时间为2小时,再向该溶液中滴加对甲苯磺酰氯的乙腈溶液,反应温度为0℃,反应时间为1小时;2-脱氧-2-氨基-1,3,4,6-四-o-苄基-β-d-吡喃糖盐酸盐与二硫化碳、三乙胺、对甲苯磺酰氯的摩尔比为1:1.5:3:1;得到2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-o-苄基-β-d-吡喃葡萄糖。

实施例7,实施例2-6所述的含氨基葡萄糖和香豆素分子的噻唑的合成方法中:步骤(1)所述的2-脱氧-2-氨基-1,3,4,6-四-o-苄基-β-d-吡喃糖盐酸盐的制备方法如下:先将市售氨基葡萄糖盐酸盐与氢氧化钠反应得到氨基葡萄糖,再与对甲氧基苯甲醛反应得到对甲氧基苯甲醛缩-β-d-氨基葡萄糖稀夫碱;氨基葡萄糖盐酸盐与氢氧化钠摩尔比为1:1-1.5,反应温度为10-30℃,反应时间为0.5-2小时;氨基葡萄糖盐酸盐与对甲氧基苯甲醛的摩尔比为1:(1-2),反应温度为10-30℃,反应时间为2-8小时;继而与溴化苄、氢化钠在n,n-二甲基甲酰胺溶剂下反应制得对甲氧基苯甲醛缩-β-d-氨基葡萄糖四苄基醚;希夫碱与溴化苄的摩尔比为1:(4-10),反应温度为0-15℃,反应时间为5-10小时;希夫碱与氢化钠的摩尔比为1:(4-10),反应温度为0-15℃,反应时间为5-10小时;最后在丙酮溶剂中与浓盐酸反应制得2-脱氧-2-氨基-1,3,4,6-四-o-苄基-β-d-吡喃糖盐酸盐,对甲氧基苯甲醛缩-β-d-氨基葡萄糖四苄基醚与浓盐酸的摩尔比为1:(1.2-2),反应温度为50-80℃,反应时间为0.5-1小时。

实施例8,实施例2-6所述的含氨糖和香豆素分子的噻唑的合成方法中:步骤(1)所述的2-脱氧-2-氨基-1,3,4,6-四-o-苄基-β-d-吡喃糖盐酸盐的制备方法如下:先将市售氨基葡萄糖盐酸盐与氢氧化钠反应得到氨基葡萄糖,再与对甲氧基苯甲醛反应得到对甲氧基苯甲醛缩-β-d-氨基葡萄糖稀夫碱;氨基葡萄糖盐酸盐与氢氧化钠摩尔比为1:1.5,反应温度为20℃,反应时间为1小时;氨基葡萄糖盐酸盐与对甲氧基苯甲醛的摩尔比为1:1.5,反应温度为20℃,反应时间为6小时;继而与溴化苄、氢化钠在n,n-二甲基甲酰胺溶剂下反应制得对甲氧基苯甲醛缩-β-d-氨基葡萄糖四苄基醚;希夫碱与溴化苄的摩尔比为1:7,反应温度为10℃,反应时间为7小时;希夫碱与氢化钠的摩尔比为1:7,反应温度为10℃,反应时间为7小时;最后在丙酮溶剂中与浓盐酸反应制得2-脱氧-2-氨基-1,3,4,6-四-o-苄基-β-d-吡喃糖盐酸盐,对甲氧基苯甲醛缩-β-d-氨基葡萄糖四苄基醚与浓盐酸的摩尔比为1:1.2,反应温度为65℃,反应时间为1小时。

实施例9,实施例1所述的含氨糖和香豆素分子的噻唑的合成方法,其步骤如下:

(1)化合物ⅳ(化合物的代号与前述的反应路线中的一致,下同)的制备:化合物ⅰ先与氢氧化钠反应,再与对甲氧基苯甲醛作用,得化合物ⅱ,化合物ⅰ与氢氧化钠的摩尔比为1:1.5,反应温度30℃,反应时间0.5小时;化合物ⅰ与对甲氧基苯甲醛的摩尔比为1:2,反应温度30℃,反应时间2小时;化合物ⅱ在冰水浴条件下与溴化苄、氢化钠作用,合成化合物ⅲ,化合物ⅱ与溴化苄、氢化钠的摩尔比分别为1:4,1:4,反应温度为15℃,反应时间5小时;化合物ⅲ与盐酸在丙酮中反应,合成化合物ⅳ,化合物ⅲ与盐酸的摩尔比为1:2.5,反应温度为50℃,反应时间1小时;

(2)化合物ⅴ的制备:用乙腈将化合物ⅳ溶解,搅拌下滴加三乙胺,与二硫化碳反应,反应温度为0℃,反应时间为1.2小时,再向该溶液中滴加对甲苯磺酰氯的乙腈溶液,反应温度为0℃,反应时间为1.5小时,化合物ⅳ与二硫化碳、三乙胺、对甲苯磺酰氯的摩尔比为1.2:1.2:3.5:1.2。

(3)化合物ⅵ的制备:用二氯甲烷将化合物ⅴ溶解,搅拌下通入氨气,合成化合物ⅵ,反应温度为10℃,反应时间为0.5小时。

(4)化合物ⅶ的制备:用乙醇将化合物ⅵ在加热条件下溶解,滴加含有取代的3-(溴乙酰基)香豆素的乙醇溶液,反应温度为60℃,反应时间为0.5小时,化合物ⅵ与取代的3-(溴乙酰基)香豆素的摩尔比为1:2。

实施例10,实施例1所述的含氨基葡萄糖和香豆素分子的噻唑的合成方法,其步骤如下:

(1)化合物ⅳ的制备:化合物ⅰ先与氢氧化钠反应,再与对甲氧基苯甲醛作用,得化合物ⅱ,化合物ⅰ与氢氧化钠的摩尔比为1:2,反应温度10℃,反应时间1小时;化合物ⅰ与对甲氧基苯甲醛的摩尔比为1:1.6,反应温度20℃,反应时间4小时;化合物ⅱ在冰水浴条件下与溴化苄、氢化钠作用,合成化合物ⅲ,化合物ⅱ与溴化苄、氢化钠的摩尔比分别为1:8,1:8,反应温度为5℃,反应时间9小时;化合物ⅲ与盐酸在丙酮中反应,合成化合物ⅳ,化合物ⅲ与盐酸的摩尔比为1:1.5,反应温度为70℃,反应时间1小时;

(2)化合物ⅴ的制备:用乙腈将化合物ⅳ溶解,搅拌下滴加三乙胺,与二硫化碳反应,反应温度为0℃,反应时间为1.5小时,再向该溶液中滴加对甲苯磺酰氯的乙腈溶液,反应温度为0℃,反应时间为1小时,化合物ⅳ与二硫化碳、三乙胺、对甲苯磺酰氯的摩尔比为1:1.3:3.5:1.3。

(3)化合物ⅵ的制备:用二氯甲烷将化合物ⅴ溶解,通入氨气,合成化合物ⅵ,反应温度为15℃,反应时间为0.4小时。

(4)化合物ⅶ的制备:用乙醇将化合物ⅵ在加热条件下溶解,滴加含有取代的3-(溴乙酰基)香豆素的乙醇溶液,反应温度为65℃,反应时间为0.8小时,化合物ⅵ与取代的3-(溴乙酰基)香豆素的摩尔比为1:1.5。

实施例11,实施例1所述的含氨基葡萄糖和香豆素分子的噻唑的合成方法,其步骤如下:

(1)化合物ⅳ的制备:化合物ⅰ先与氢氧化钠反应,再与对甲氧基苯甲醛作用,得化合物ⅱ,化合物ⅰ与氢氧化钠的摩尔比为1:1,反应温度10℃,反应时间0.5小时;化合物ⅰ与对甲氧基苯甲醛的摩尔比为1:1,反应温度10℃,反应时间8小时;化合物ⅱ在冰水浴条件下与溴化苄、氢化钠作用,合成化合物ⅲ,化合物ⅱ与溴化苄、氢化钠的摩尔比分别为1:10,1:10,反应温度为0℃,反应时间10小时;化合物ⅲ与盐酸在丙酮中反应,合成化合物ⅳ,化合物ⅲ与盐酸的摩尔比为1:1.2,反应温度为80℃,反应时间0.5小时;

(2)化合物ⅴ的制备:用乙腈将化合物ⅳ溶解,搅拌下滴加三乙胺,与二硫化碳反应,反应温度为0℃,反应时间为1小时,再向该溶液中滴加对甲苯磺酰氯的乙腈溶液,反应温度为0℃,反应时间为0.5小时,化合物ⅳ与二硫化碳、三乙胺、对甲苯磺酰氯的摩尔比为1:1:3:1。

(3)化合物ⅵ的制备:用二氯甲烷将化合物ⅴ溶解,通入氨气,合成化合物ⅵ,反应温度为20℃,反应时间为0.3小时。

(4)化合物ⅶ的制备:用乙醇将化合物ⅵ在加热条件下溶解,滴加含有取代的3-(溴乙酰基)香豆素的乙醇溶液,反应温度为70℃,反应时间为1小时,化合物ⅵ与取代的3-(溴乙酰基)香豆素的摩尔比为1:1。

实施例12,一种如实施例1所述的含氨基葡萄糖和香豆素分子的噻唑衍生物的合成实验:

将化合物ⅳ10g溶于50ml乙腈搅拌,加入三乙胺2.5ml二硫化碳1.3ml,上述混合物在0℃反应1.5小时,随后加入3.8g对甲苯磺酰氯,在0℃反应1小时;过滤,减压蒸出溶剂。剩余物用乙醇重结晶,过滤,干燥得7.6g白色固体,即为2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-o-苄基-β-d-吡喃葡萄糖,产率75%,mp.56-57℃,ir(kbr)v:3433,3030,2873,2078,1454,1359,1313,1068;1hnmr(500mhz,dmso),δ:7.45-7.25(m,18h),7.24-7.17(dd,j=7.3,1.9hz,2h),4.81(dd,j=16.7,9.8hz,4h),4.73-4.62(m,2h),4.61-4.48(m,3h),3.95-3.87(m,2h),3.67(ddd,j=14.3,11.7,6.9hz,3h),3.54(dd,j=11.7,6.9hz,1h)。

将化合物ⅴ5g溶于20ml二氯甲烷中搅拌,反应液在20℃加热,通入氨气,反应0.3小时,反应毕,蒸馏水洗涤,重复3-4次,无水硫酸镁干燥,蒸除溶剂,干燥得化合物ⅵ;取化合物ⅵ3g溶于乙醇中,缓慢滴加2ml的3-(溴乙酰基)香豆素的乙醇溶液,反应温度为60℃,反应时间为0.5小时,反应液减压蒸馏,甲醇重结晶,干燥,得到3.3g最终产物ⅶ,即n-(1,3,4,6-四-o-苄基-β-d-吡喃葡萄糖-2-基)-4-(香豆素-3-基)-1,3-噻唑-2-胺,淡黄色固体,产率86%。mp.184-185℃,ir(kbr)v/cm-1:3433,3025,2921,1733,1621,1540,1061,928.1hnmr(500mhz,dmso),δ:8.53(s,1h,ar-h),8.07(d,j=9.0hz,1h,n-h),7.88(dd,j=6.5,1.5hz,1h,ar-h),7.64-7.57(m,2h,ar-h),7.45(d,j=8.5hz,1h,ar-h),7.41-7.28(m,9h,ar-h),7.26-7.10(m,12h,ar-h),4.86(d,j=13.0hz,1h,hglu),4.77-4.66(m,4h,-ch2ph),4.65-4.53(m,4h,-ch2ph),3.87-3.70(m,4h,hglu),3.65-3.58(m,2h,hglu).

实施例13,一种如实施例1所述的含氨糖和香豆素分子的噻唑衍生物的合成实验:

将化合物ⅳ2g溶于20ml乙腈搅拌,加入三乙胺0.5ml二硫化碳0.25ml,上述混合物在0℃反应2小时,随后加入0.75g对甲苯磺酰氯,在0℃反应0.5小时;过滤,减压蒸出溶剂。剩余物用乙醇重结晶,过滤,干燥得1.7g白色固体,即为2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-o-苄基-β-d-吡喃葡萄糖,产率85%,mp.56-57℃,ir(kbr)v:3433,3030,2873,2078,1454,1359,1313,1068;1hnmr(500mhz,dmso),δ:7.457.25(m,18h),7.24-7.17(dd,j=7.3,1.9hz,2h),4.81(dd,j=16.7,9.8hz,4h),4.73-4.62(m,2h),4.61-4.48(m,3h),3.95-3.87(m,2h),3.67(ddd,j=14.3,11.7,6.9hz,3h),3.54(dd,j=11.7,6.9hz,1h)。

将化合物ⅴ1g溶于15ml二氯甲烷中搅拌,反应液温度为15℃,通入氨气,反应0.4小时,反应毕,蒸馏水洗涤,重复3-4次,无水硫酸镁干燥,蒸除溶剂,干燥得化合物ⅵ;取化合物ⅵ0.6g溶于乙醇中,缓慢滴加0.5ml的3-(溴乙酰基)-6-甲氧基香豆素的乙醇溶液,反应温度为60℃,反应时间为0.5小时,反应液减压蒸馏,甲醇重结晶,干燥,得到0.59g最终产物ⅶ,即n-(1,3,4,6-四-o-苄基-β-d-吡喃葡萄糖-2-基)-4-(6-甲氧基香豆素-3-基)-1,3-噻唑-2-胺,黄色固体,产率74%。mp.117-118℃,ir(kbr)v:3429,3025,2924,1720,1613,1553,1085,928.1hnmr(500mhz,dmso),δ:8.53(s,1h,ar-h),8.07(d,j=9.0hz,1h,n-h),7.60(s,1h,ar-h),7.45(d,j=2.5hz,1h,ar-h),7.41-7.35(m,5h,ar-h),7.34-7.28(m,4h,ar-h),7.27-7.12(m,13h,ar-h),4.85(d,j=12.5hz,1h,hglu),4.77-4.72(m,3h,-ch2ph),4.65-4.54(m,5h,-ch2ph),3.81(s,3h,-och3),3.79-3.71(m,3h,hglu),3.66-3.56(m,3h,hglu).

实施例14,一种如实施例1所述的含氨糖和香豆素分子的噻唑衍生物的合成方法实验:

(1)实验方法参照实施例12-13;

(2)制备化合物ⅶ的取代基结构、反应条件和产物收率如下表所示:

(3)

(3)对制得的化合物进行乙酰胆碱胆碱酯酶抑制实验:

采用碘化乙酰胆碱(atci)为底物,二硫硝基苯甲酸(dtnb)为显色剂,在96孔板上测定样品对ache的抑制活性。在96孔板中加入样品10μl(甲醇溶解),ache酶液20μl,使用synergyht全自动酶标仪,在410nm波长下,读取每孔光密度od值(样品本底od值),25℃保温20min后,加入底物与显色剂以及磷酸缓冲液至总体积为200μl,底物与显色剂终浓度分别为0.5μmol/l和0.25mmol/l,20℃保温20min后,读取每孔的od值,并记录数据。用如下公式来计算酶活性:

抑制率(%)=[(b-s)/b]×100%;

其中b为加空白甲醇时的吸光度变化值,s为样品的吸光度变化值。

结果测得合成的目标化合物氨糖香豆素噻唑衍生物对乙酰胆碱酯酶均有不同程度的抑制作用,当化合物取代基为6-och3时,抑制率最佳为85%。而当取代基为h时,抑制率为最高为48%,而实验测得氨基葡萄糖盐酸盐和香豆素的抑制率分别为1.7%和35%,因此可知将氨基葡萄糖上引入香豆素时,抗乙酰胆碱酯酶酶活性会有很大程度上的提高。

综上可知,本发明采用操作简单安全、适用范围广的方法合成出含氨基葡萄糖和香豆素分子的噻唑衍生物,且此方法后处理简便、收率高,是一种快速高效的合成方法;同时合成出的含氨基葡萄糖和香豆素分子的噻唑衍生物对乙酰胆碱酯酶均有不同程度的抑制作用,因而此类结构化合物可在制备抗乙酰胆碱酯酶药物方面具有广阔的应用前景,可以用来制备治疗或者预防阿尔茨海默病的药物。

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