本发明属于药物化学制备领域，具体涉及到一种乙二醇类化合物制备方法。
背景技术
前列腺素i2(pgi2)是脂类中类花生酸家族中的一个成员，是血栓素的对抗剂，它的合成减少可促进血栓形成。激动pgi2受体(ip受体)不仅会抑制血小板介导的凝集过程还有强烈的血管舒张作用。ip受体激动剂可以治疗的疾病主要有肺动脉高压(pah)，与各种病相关的pah、动脉硬化闭塞症、冠状动脉病、心肌梗塞、短暂性缺血发作、绞痛、中风、缺血再灌注损伤、再狭窄、心房纤维性颤动、间歇性跛行、雷诺现象、静脉曲张、血栓症、糖尿病、糖尿病性肾病、高血压、高血脂、脑梗塞、类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺疾病(copd)等。
目前pgi2类的上市药物或多或少都有半衰期短、化学稳定性差、副作用大等问题，针对内源性pgi2类化合物的问题，目前有很多企业已经开始探索半衰期长、化学稳定性好、选择性更高、副作用小的非内源性pgi2类结构的ip受体激动剂，结构式如下。其中，nipponshinyaku和actelion共同开发的已上市药物selexipag是一种口服有效的、选择性高的前列环素的ip受体激动剂，其活性代谢物为mre-269；处于临床二期的化合物fk-788(由astellas公司开发)和ralinepag(由arena公司开发)；处于临床一期的化合物qcc-374(由novartis公司开发)和ono-1301(由ono公司开发)。
上述结构中，有两个化合物属于乙二醇链类ip受体激动剂，一个为selexipag，另一个为qcc-374。专利cn1516690a公开了化合物selexipag及其代谢活性化合物mre-269，还提供人血小板聚集抑制试验证明了该类化合物的体外活性；专利cn103097385a公开了化合物qcc-374，通过采用perkinelmeralphascreen实验测定在稳定表达ip受体的cho细胞(cho-ip)中的camp蓄积评价了该化合物对ip受体的活性。
专利wo2018019296公开了氨基吡嗪乙二醇链类ip受体激动剂，本发明是在此基础上通过对母核进行替换，得到的具有苯并吡嗪乙二醇类的ip受体激动剂，本发明提供了该新型结构的ip受体激动剂的制备方法。
技术实现要素：
本专利发明化合物ⅰ，还未在现有文献或专利中公开过，是基于长期大量筛选工作发现的一个新型ip受体激动剂，因此对其制备方法进行了研究。本发明设计了化合物ⅰ的合成路线，并考察了各步骤的反应条件。
本发明提供了结构式为ⅰ的ip受体激动剂的制备方法，包括以下步骤：
步骤(3)化合物ⅴ与中间体化合物ⅹ发生取代反应制得化合物ⅷ；
步骤(4)化合物ⅷ与溴乙酸叔丁酯或氯乙酸叔丁酯发生取代反应后制得化合物ⅸ；
步骤(5)化合物ⅸ脱叔丁基后制得化合物ⅰ；
其中r为异丙基或苄基，r1为溴或氯，其中r2为氯或溴。
当r为异丙基时，化合物ⅰ-1，x-1结构式如下式：
当r为苄基时，化合物i-2，x-2结构式如下式：
进一步地，化合物i的制备方法包括如下步骤：
步骤(3)化合物ⅴ与化合物ⅹ在130～190℃下反应8～24h，得到化合物ⅷ；
步骤(4)化合物ⅷ溶于反应溶剂中，加入碱，后滴加溴乙酸叔丁酯或氯乙酸叔丁酯，得到化合物ⅸ；
步骤(5)化合物ⅸ溶于反应溶剂中，加入碱，反应得到化合物ⅰ。
进一步地，步骤(3)中化合物ⅴ和化合物ⅹ的摩尔比为1:1-5，优选为1:2-4，反应溶剂为n-甲基吡咯烷酮；步骤(4)的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾或氢化钠，反应溶剂选自四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、甲苯，反应温度为室温至60℃，化合物viii和反应溶剂的摩尔体积比(mol/l)为1:2-15，优选为1:3-7；步骤(5)的碱选自氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，反应溶剂选自四氢呋喃、甲醇或乙醇，反应温度为0℃～30℃，化合物ⅸ和反应溶剂的摩尔体积比(mol/l)为1:4-20，优选为1:5-15。
本发明还提供了化合物ⅹ的制备方法，化合物ⅹ是由2-氨基乙氧基乙醇与苯甲醛或丙酮经缩合反应制得，反应式如下：
其中，r为异丙基或苄基。
进一步地，化合物ⅹ的制备方法为：将化合物ⅺ溶于反应溶剂中，加入苯甲醛或丙酮，反应8-24h后，加入还原剂，反应即得到化合物ⅹ，其中反应溶剂选自四氢呋喃、甲醇、乙醇，还原剂选自硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氢化铝锂、硼烷、9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(9-bbn)、二异丁基氢化铝(dibal)、硼氢化锂(libh4)、硼氢化钾(kbh4)或双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠(red-al)，优选为硼氢化钠、氰基硼氢化钠，反应温度为0℃～30℃。
本发明还提供了化合物v的制备方法，是采用如下反应式制备得到，
包括步骤(1)和步骤(2)，
步骤(1)化合物ⅱ与化合物ⅲ在碱性条件下环合制得化合物ⅳ；
步骤(2)化合物ⅳ卤代制得化合物ⅴ；
其中r2为氯或溴。
进一步地，步骤(1)中碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾，优选为氢氧化钠、氢氧化钾，反应溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷；步骤(2)中反应溶剂选自二甲苯、乙腈、甲苯，其中所述卤化剂为二氯亚砜、草酰氯、三氯化磷、二溴亚砜、草酰溴或三溴化磷，反应温度为回流。
进一步地，化合物ⅰ的制备方法包括如下步骤：
步骤(1)将化合物ⅱ、化合物ⅲ和碱依次加入到反应溶剂中，加热回流反应，反应完毕后，将反应液冷却到0～5℃，然后滴加hcl水溶液，再加入碳酸氢钠和水，过滤反应液，用水和甲醇分别洗涤固体，真空干燥得到白色固体，即为化合物ⅳ，反应溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃，碱选自氢氧化钠、氢氧化钾；
步骤(2)化合物ⅳ、卤化剂，加或不加反应溶剂，回流下搅拌反应，反应完毕后，冷却反应到室温并浓缩反应液，然后用乙酸乙酯萃取，用冷却的碳酸氢钠溶液、水、饱和盐水依次洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到灰色固体，即化合物ⅴ的粗品，然后乙酸乙酯打浆，过滤、干燥得白色固体，即为化合物ⅴ，卤化剂选自三氯氧磷、三溴氧磷、三氯化磷或三溴化磷，反应溶剂选自二甲苯、n,n-二甲基甲酰胺或甲苯；
步骤(6)室温下，将将化合物ⅺ溶于反应溶剂中，加入苯甲醛或丙酮，反应8-24h后，加入还原剂，反应完毕后，减压除去溶剂，加入水和乙酸乙酯，分液，有机相依次用水和饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到化合物ⅹ，还原剂选自硼氢化钠、氰基硼氢化钠，反应温度为0℃～30℃；
步骤(3)化合物ⅴ加入到化合物ⅹ中，加入n-甲基吡咯烷酮，130～190℃下反应8～24h，冷却反应并向反应液中加入冰水，用乙酸乙酯萃取，有机相用水、饱和盐水洗涤后，硫酸钠干燥、过滤、浓缩、再经层析硅胶柱纯化，减压收集，真空干燥得白色固体，即为化合物ⅷ；
步骤(4)化合物ⅷ溶于反应溶剂中，加入碱，滴加溴乙酸叔丁酯或氯乙酸叔丁酯，反应完毕后，将反应液倒入冰水，用甲基叔丁基醚萃取，有机相用水、饱和盐水洗涤后，硫酸钠干燥、过滤、浓缩、再经层析硅胶柱纯化，减压收集，真空干燥得化合物ⅸ，碱选自氢氧化钠、氢氧化钾或氢化钠，反应溶剂选自四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺或甲苯，反应温度为室温至60℃，化合物ⅷ和反应溶剂的摩尔体积比(mol/l)为1:2-15，优选为1:3-7；
步骤(5)室温下，将化合物ⅸ溶于反应溶剂中、加入碱，反应完全后，减压除去反应溶剂，加入乙酸乙酯和水萃取，水相合并后用盐酸调ph≤1，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，然后依次用水、饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、减压除溶剂、用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂打浆，固体过滤，真空干燥得固体，即为化合物ⅰ，碱选自氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，反应溶剂选自四氢呋喃、甲醇或乙醇，反应温度为0℃～30℃，化合物ⅸ和反应溶剂的摩尔体积比(mol/l)为1:4-20，优选为1:5-15。
进一步地，化合物i-1的制备方法包括如下步骤：
步骤(1)在氮气保护下，将化合物ⅱ(100g，0.925mol)，化合物ⅲ(90g，1.01mol)和氢氧化钠(40.5g，1.01mol)依次加入到2000ml甲醇溶剂中，加热回流3～4h，通过lc-ms监控反应，原料反应完全，将反应液冷却到0～5℃，然后滴加125ml12nhcl溶液，并在室温下搅拌反应液30min后，加入40g碳酸氢钠和400ml水，过滤反应液，用少量水和甲醇分别洗涤固体，真空干燥得到138.8g的白色固体3-甲基-2-羟基喹喔啉；
步骤(2)冰浴下，将化合物ⅳ(1.60g，0.01mol)加入到20ml无水甲苯中，氮气保护，向其中加入三溴化磷(2.7g，0.01mol)中，反应0.5h后，加热回流2h，冷却反应到室温，旋出大部份溶剂，再加入乙酸乙酯(50ml)，加入冰水(20ml)，用乙酸乙酯(50ml*3)萃取，收集有机相，然后依次用冷却的碳酸氢钠溶液(100ml)、水、饱和盐水(200ml*2)洗涤，硫酸钠干燥，过滤旋蒸得到灰色固体的粗品，然后乙酸乙酯打浆，过滤、真空干燥得2.89g的白色固体，即为化合物ⅴ；
步骤(6)在室温下，将2-氨基乙氧基乙醇(105.0g，1mol)溶解到500ml甲醇中，然后加入丙酮(69.6g，1.2mol)，室温反应12h，将硼氢化钠(45.6g，1.2mol)分批加入到反应液中，室温反应5h，tlc检测原料反应完全，减压除出去溶剂、向浓缩物中加入水和乙酸乙酯，分层，用乙酸乙酯(300ml*3)萃取，合并有机相，有机相依次用水(500ml)和饱和食盐水(300ml*2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩收集得到143.7g淡黄色液体2-异丙基氨基乙氧基乙醇，即为化合物ⅹ-1；
步骤(3)在氮气保护下，加3-甲基-2-氯-喹喔啉(1.78g，10mmol)加入到2-异丙基氨基乙氧基乙醇(5.88g，40mmol)的n-甲基吡咯烷酮溶液(100ml)中，加热到190℃回流15h，通过lc-ms监控反应，原料反应完全，冷却反应并向反应液中加入冰水(100ml)，用乙酸乙酯(50ml*3)萃取，有机混合相用水(100ml)、饱和盐水(100ml*2)洗涤后，无水硫酸钠干燥、过滤、减压去溶剂、再经层析硅胶柱纯化，减压收集，真空干燥得2.27g白色固体化合物ⅷ-1；
步骤(4)将化合物ⅷ-1(2.02g，7mmol)溶于100ml四氢呋喃中，分批加入氢化钠(350mg,8.4mmol),室温搅拌20分钟，在5℃下缓慢滴加溴乙酸叔丁酯(1.63g，8.4mmol)，滴完自然升温至室温反应12h，lc-ms检测反应，将反应液倒入冰水(100ml)，用甲基叔丁基醚(50ml*3)萃取，有机混合相依次用水(100ml)、饱和盐水(100ml*2)洗涤后，无水硫酸钠干燥、过滤、减压去溶剂、再经层析硅胶柱纯化，减压收集，真空干燥得2.32g的黄色油状物化合物ⅸ-1；
步骤(5)在室温条件下，将化合物ⅸ-1(403mg，1.00mmol)溶于10ml乙醇中、加入氢氧化锂(240mg，10mmol)、1ml水，反应2h，经减压除去乙醇后，加入甲基叔丁基醚(100ml)和水(50ml*2)萃取，水相合并后用2n盐酸调ph＝4-5，水相用乙酸乙酯(50ml*3)萃取，合并有机相，然后依次用水(50ml)、饱和盐水(50ml*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、减压去溶剂、真空干燥得320.7mg的化合物ⅰ-1；
反应式如下：
本发明还提供了化合物ⅷ和化合物ⅸ，具有如下的结构式，
其中，r为异丙基或苄基。
本发明还提供了化合物ⅷ和化合物ⅸ在制备化合物ⅰ中的用途。
本发明提供的化合物i的制备方法，路线短，产率高，操作简单。化合物ⅷ和ⅸ作为制备化合物ⅰ的中间体，由化合物ⅷ和ⅸ为中间体制备得到的化合物ⅰ，产率高，纯度高，适于工业化生产。
具体实施方式
以下将结合实施例对本发明作进一步的详细描述，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非对本发明的限制，凡依照本发明公开的内容所作的任何本领域的等同置换，均属于本发明的保护范围。
化合物的结构是核磁共振(1hnmr)或液质联用(lc-ms)来确定的。
质谱仪为安捷伦g6120b(与液相agilent1260配用)；核磁共振仪(1hnmr)为brukeravance-400，核磁共振(1hnmr)位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出，内标为四甲基硅烷(tms)，化学位移是以10-6(ppm)作为单位给出。
本发明的术语“室温”是指温度处于10～25℃之间。
实施例1：化合物ⅰ-1的制备
2-异丙基氨基乙氧基乙醇的制备
在室温下，将2-氨基乙氧基乙醇(5.25g，50mmol)溶解到100ml甲醇中，然后加入丙酮(5.80g，100mmol)，室温反应12h，将硼氢化钠(3.80g，100mmol)分批加入到反应液中，室温反应2h。tlc检测原料反应完全。减压除出去溶剂、向浓缩物中加入水和乙酸乙酯，分层，用乙酸乙酯(100ml*3)萃取，合并有机相，有机相依次用水(200ml)和饱和食盐水(200ml*2)洗涤后，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩收集得到7.10g淡黄色液体2-异丙基氨基乙氧基乙醇，收率96.5％，esi-ms:m/z＝148.2(m+h)+。
3-甲基-2-羟基喹喔啉的制备
在氮气保护下，将化合物ⅱ(5.4g，50mmol)，化合物ⅲ(5.28g，60mmol)和氢氧化钠(4.8g，120mmol)依次加入到250ml甲醇溶剂中，加热回流3～4h，通过lc-ms监控反应，原料反应完全。将反应液冷却到0～5℃，然后滴加6.25ml12nhcl溶液，并在室温下搅拌反应液30min后，加入2g碳酸氢钠和20ml水，过滤反应液，用少量水(5ml)和甲醇(5ml)分别洗涤固体，真空干燥得到7.31g的白色固体3-甲基-2-羟基喹喔啉，收率：91.2％，esi-ms:m/z＝161.2(m+h)+。
3-甲基-2-氯-喹喔啉的制备
在氮气保护下，将3-甲基-2-羟基喹喔啉(7.30g，45.6mmol)加入到30ml三氯氧磷溶剂中，加热回流，通过lc-ms监控反应，直到原料反应完全，冷却反应到室温并减压旋蒸，然后用乙酸乙酯(100ml*3)萃取，然后依次用冷却的碳酸氢钠溶液(100ml)、水(200ml)、饱和盐水(200ml*2)洗涤，硫酸钠干燥，过滤旋蒸得到灰色固体3-甲基-2-氯-喹喔啉的粗品，然后乙酸乙酯打浆，过滤、真空干燥得6.69g的白色固体3-甲基-2-氯-喹喔啉，收率：82.1％，esi-ms:m/z＝179.6(m+h)+。
化合物ⅷ-1的制备
在氮气保护下，加3-甲基-2-氯-喹喔啉(1.78g，10mmol)加入到2-异丙基氨基乙氧基乙醇(5.88g，40mmol)的n-甲基吡咯烷酮溶液(100ml)中，加热到190℃回流15h，通过lc-ms监控反应，原料反应完全，冷却反应并向反应液中加入冰水(100ml)，用乙酸乙酯(50ml*3)萃取，有机混合相用水(100ml)、饱和盐水(100ml*2)洗涤后，无水硫酸钠干燥、过滤、减压去溶剂、再经层析硅胶柱纯化，减压收集，真空干燥得2.27g白色固体化合物ⅷ-1，收率：78.5％，esi-ms:m/z＝290.3(m+h)+。
化合物ⅸ-1的制备
将化合物ⅷ-1(2.02g，7mmol)溶于100ml四氢呋喃中，分批加入氢化钠(350mg,8.4mmol)，室温搅拌20分钟，在5℃下缓慢滴加溴乙酸叔丁酯(1.63g，8.4mmol)，滴完自然升温至室温反应12h，lc-ms检测反应，将反应液倒入冰水(100ml)，用甲基叔丁基醚(50ml*3)萃取，有机混合相依次用水(100ml)、饱和盐水(100ml*2)洗涤后，无水硫酸钠干燥、过滤、减压去溶剂、再经层析硅胶柱纯化，减压收集，真空干燥得2.32g的黄色固体化合物ⅸ-1，收率：82.5％，esi-ms:m/z＝404.2(m+h)+。
化合物ⅰ-1的制备
在室温条件下，将化合物ⅸ-1(2.01g，5mmol)溶于100ml无水甲醇中、加入氢氧化锂(1.2g，50mmol)，反应2h，通过lc-ms监控反应，原料反应完全。经减压除去甲醇后，加入乙酸乙酯和水萃取两次，水相合并后用2n盐酸调ph＝1，水相用乙酸乙酯(50ml*3)萃取，合并有机相，然后依次用水(100ml)、饱和盐水(100ml*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、减压去溶剂、真空干燥得1.52g的黄色固体。收率：87.6％，纯度为99.3％。
esi-ms:m/z＝348.2(m+h)+。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.84(dd,j＝8.1,1.2hz,1h),7.75(dd,j＝8.2,1.1hz,1h),7.65–7.58(m,1h),7.53(m,1h),3.91(s,2h),3.85(m,1h),3.75–3.50(m,8h),2.62(s,3h),1.16(d,j＝6.6hz,6h).
实施例2：化合物ⅰ-2的制备
【1】2-苄基氨基乙氧基乙醇的制备
在室温下，将2-氨基乙氧基乙醇(5.25g，50mmol)溶解到100ml甲醇中，然后加入苯甲醛(6.3g，60mmol)，室温反应12h，将硼氢化钠(3.8g，100mmol)分批加入到反应液中，室温反应2h。tlc检测原料反应完全。减压除出去溶剂、向浓缩物中加入水和乙酸乙酯，分层，用乙酸乙酯(100ml*3)萃取，合并有机相，有机相依次用水(100ml)和饱和食盐水(100ml*2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩收集得到9.35g淡黄色液体2-异丙基氨基乙氧基乙醇，收率95.4％，esi-ms:m/z＝196.2(m+h)+。
【2】化合物ⅷ-2的制备
在氮气保护下，加3-甲基-2-氯-喹喔啉(1.78g，10mmol)加入到2-苄基氨基乙氧基乙醇(9.76g，50mmol)的n-甲基吡咯烷酮溶液(100ml)中，加热到190℃回流15h，通过lc-ms监控反应，原料反应完全，冷却反应并向反应液中加入冰水，用乙酸乙酯(50ml*3)萃取，有机混合相用水(100ml)、饱和盐水(100ml*2)洗涤后，无水硫酸钠干燥、过滤、减压去溶剂、再经层析硅胶柱纯化，减压收集，真空干燥得2.58g白色固体化合物ⅷ-2，收率：76.8％，esi-ms:m/z＝338.4(m+h)+。
【3】化合物ⅸ-2的制备
将化合物ⅷ-2(2.36g，7mmol)溶于50ml四氢呋喃中，分批加入氢化钠(350mg，8.4mmol)，室温搅拌20分钟，在5℃下缓慢滴加溴乙酸叔丁酯(1.63g，8.4mmol)，滴完自然升温至室温反应12h，lc-ms检测反应，将反应液倒入冰水，用甲基叔丁基醚(50ml*3)萃取，有机混合相用水(100ml)、饱和盐水(100ml*2)洗涤后，无水硫酸钠干燥、过滤、减压去溶剂、再经层析硅胶柱纯化，减压收集，真空干燥得2.63g的黄色固体化合物ⅸ-2，收率：83.6％，esi-ms:m/z＝451.2(m+h)+。
【4】化合物ⅰ-2的制备
在室温条件下，将化合物ⅸ-2(2.25g，5mmol)溶于25ml无水甲醇中、加入氢氧化锂(1.2g，50mmol)，反应2h，通过lc-ms监控反应，原料反应完全。经减压除去甲醇后，加入乙酸乙酯(100ml)和水(50ml)萃取两次，水相合并后用2n盐酸调ph＝1，水相用乙酸乙酯(50ml*3)萃取，合并有机相，然后依次用水(50ml)、饱和盐水(50ml*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、减压去溶剂、真空干燥得1.77g的淡黄色固体化合物ⅰ-2。收率：89.8％。esi-ms:m/z＝396.2(m+h)+。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.82(dd,j＝8.2,1.2hz,1h),7.71(d,j＝8.3hz,1h),7.63–7.56(m,1h),7.50(m,1h),7.40(d,j＝7.3hz,2h),7.31(t,j＝7.4hz,2h),7.21(dd,j＝8.3,6.2hz,1h),4.72(s,2h),3.69–3.52(m,6h),3.43-3.44(m,4h),2.68(s,3h).
实施例3：化合物ⅰ-1的制备
2-异丙基氨基乙氧基乙醇的制备
在室温下，将2-氨基乙氧基乙醇(105.0g，1mol)溶解到500ml甲醇中，然后加入丙酮(69.6g，1.2mol)，室温反应12h，将硼氢化钠(45.6g，1.2mol)分批加入到反应液中，室温反应5h。tlc检测原料反应完全。减压除出去溶剂、向浓缩物中加入水和乙酸乙酯，分层，用乙酸乙酯(300ml*3)萃取，合并有机相，有机相依次用水(500ml)和饱和食盐水(300ml*2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩收集得到143.7g淡黄色液体2-异丙基氨基乙氧基乙醇，收率97.8％，esi-ms:m/z＝148.2(m+h)+。
3-甲基-2-羟基喹喔啉的制备
在氮气保护下，将化合物ⅱ(100g，0.925mol)，化合物ⅲ(90g，1.01mol)和氢氧化钠(40.5g，1.01mol)依次加入到2000ml甲醇溶剂中，加热回流3～4h，通过lc-ms监控反应，原料反应完全。将反应液冷却到0～5℃，然后滴加125ml12nhcl溶液，并在室温下搅拌反应液30min后，加入40g碳酸氢钠和400ml水，过滤反应液，用少量水和甲醇分别洗涤固体，真空干燥得到138.8g的白色固体3-甲基-2-羟基喹喔啉，收率：93.2％，esi-ms:m/z＝161.2(m+h)+。
3-甲基-2-氯-喹喔啉的制备
在氮气保护下，将3-甲基-2-羟基喹喔啉(138.8g，0.86mol)加入到300ml三氯氧磷溶剂中，加热回流，通过lc-ms监控反应，直到原料反应完全，冷却反应到室温并减压旋蒸，然后用乙酸乙酯(300ml*3)萃取，然后依次用冷却的碳酸氢钠溶液(200ml)、水(200ml)、饱和盐水(300ml*2)洗涤，硫酸钠干燥，过滤旋蒸得到灰色固体3-甲基-2-氯-喹喔啉的粗品，然后乙酸乙酯打浆，过滤、真空干燥得125.6g的白色固体3-甲基-2-氯-喹喔啉，收率：81.3％，esi-ms:m/z＝179.6(m+h)+。
化合物ⅷ-1的制备
在氮气保护下，加3-甲基-2-氯-喹喔啉(50g，0.28mol)加入到2-异丙基氨基乙氧基乙醇(82.42g，0.56mol)的n-甲基吡咯烷酮溶液(1000ml)中，加热到190℃回流15h，通过lc-ms监控反应，原料反应完全，冷却反应并向反应液中加入冰水，用乙酸乙酯萃取，有机混合相用水、饱和盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥、过滤、减压去溶剂、再经层析硅胶柱纯化，减压收集，真空干燥得60.6g白色固体化合物ⅷ-1，收率：74.7％，esi-ms:m/z＝290.3(m+h)+。
化合物ⅸ-1的制备
将化合物ⅷ-1(57.9g，0.20mol)溶于400ml四氢呋喃中，分批加入氢化钠(9.2g,0.23mol),室温搅拌20分钟，在5℃下缓慢滴加溴乙酸叔丁酯(48.8g，0.25mmol)，滴完自然升温至室温反应12h，lc-ms检测反应，将反应液倒入冰水，用甲基叔丁基醚(300ml*3)萃取，有机混合相用水(200ml)、饱和盐水(200ml*2)洗涤后，无水硫酸钠干燥、过滤、减压去溶剂、再经层析硅胶柱纯化，减压收集，真空干燥得65.2g的黄色固体化合物ⅸ-1，收率：80.8％，esi-ms:m/z＝404.2(m+h)+。
化合物ⅰ-1的制备
在室温条件下，将化合物ⅸ-1(68.1g，0.168mol)溶于1200ml无水甲醇中、加入氢氧化锂(24g，1mol)，反应2h，通过lc-ms监控反应，原料反应完全。经减压除去甲醇后，加入乙酸乙酯(300ml)和水(500ml)萃取两次，水相合并后用2n盐酸调ph＝1，水相用乙酸乙酯(300ml*3)萃取，合并有机相，然后依次用水(500ml)、饱和盐水(500ml*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、减压去溶剂、用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂(20:1)打浆，固体过滤，真空干燥得47.4g的淡黄色固体化合物ⅰ-1。收率：81.1％，纯度为99.6％，esi-ms:m/z＝348.2(m+h)+。核磁数据同实施例1化合物i-1基本一致。
实施例4：化合物ⅰ-2的制备
【1】2-苄基氨基乙氧基乙醇的制备
在室温下，将2-氨基乙氧基乙醇(105.0g，1mol)溶解到800ml甲醇中，然后加入苯甲醛(127.2g，1.2mol)，室温反应12h，将硼氢化钠(45.6g，1.2mol)分批加入到反应液中，室温反应2h。tlc检测原料反应完全。减压除出去溶剂、向浓缩物中加入水和乙酸乙酯，分层，用乙酸乙酯(500ml*3)萃取，合并有机相，有机相用水(300ml)和饱和食盐水(300ml*2)分别洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩收集得到189.1g淡黄色液体2-异丙基氨基乙氧基乙醇，收率96.4％，esi-ms:m/z＝196.2(m+h)+。
化合物ⅷ-2的制备
在氮气保护下，加3-甲基-2-氯-喹喔啉(50g，0.28mol)加入到2-苄基氨基乙氧基乙醇(164g，0.84mol)的n-甲基吡咯烷酮溶液(1000ml)中，加热到190℃回流15h，通过lc-ms监控反应，原料反应完全，冷却反应并向反应液中加入冰水，用乙酸乙酯萃取，有机混合相用水、饱和盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥、过滤、减压去溶剂、再经层析硅胶柱纯化，减压收集，真空干燥得69.6g白色固体化合物ⅷ-2，收率：73.8％，esi-ms:m/z＝338.4(m+h)+。
化合物ⅸ-2的制备
将化合物ⅷ-2(69.6g，0.206mol)溶于600ml甲苯中，分批加入氢化钠(9.0g,0.225mol)，在5℃下缓慢滴加溴乙酸叔丁酯(47.8g，0.247mol)，滴完自然升温至室温反应12h，lc-ms检测反应，将反应液倒入冰水，用甲基叔丁基醚(300ml*3)萃取，有机混合相用水(200ml)、饱和盐水(300ml*2)洗涤后，无水硫酸钠干燥、过滤、减压去溶剂、再经层析硅胶柱纯化，减压收集，真空干燥得75.4g的黄色固体化合物ⅸ-2，收率：81.4％，esi-ms:m/z＝451.2(m+h)+。
化合物ⅰ-2的制备
在室温条件下，将化合物ⅸ-2(75.4g，0.167mol)溶于700ml无水甲醇中、加入氢氧化锂(24g，1mol)，反应2h，通过lc-ms监控反应，原料反应完全。经减压除去甲醇后，加入乙酸乙酯(300ml)和水(200ml)萃取两次，水相合并后用2n盐酸调ph＝1，水相用乙酸乙酯(300ml*3)萃取，合并有机相，然后依次用水(200ml)、饱和盐水(300ml*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、减压去溶剂、用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂(20:1)打浆，固体过滤，真空干燥得59.7g的黄色固体化合物ⅰ-2。收率：90.6％，si-ms:m/z＝396.2(m+h)+。核磁数据同实施例2化合物i-2基本一致。
实施例5：化合物ⅰ-1的制备
2-异丙基氨基乙氧基乙醇的制备
在室温下，将2-氨基乙氧基乙醇(5.25g，50mmol)溶解到100mln,n-二甲基甲酰胺中，然后加入丙酮(5.80g，100mmol)，氰基硼氢化钠(6.28g，100mmol)室温反应2h。tlc检测原料反应完全。减压除出去溶剂、向浓缩物中加入水和乙酸乙酯，分层，用乙酸乙酯(100ml*3)萃取，合并有机相，有机相依次用水(200ml)和饱和食盐水(200ml*2)洗涤后，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩收集得到7.10g淡黄色液体2-异丙基氨基乙氧基乙醇，收率96.5％，esi-ms:m/z＝148.2(m+h)+。
化合物ⅳ的制备
在氮气保护下，将化合物ⅱ(1.08g，0.01mol)、氨基乙酰胺盐酸盐(1.32g，0.012mol)和koh(1.34g，0.024mol)依次加入到20ml甲醇中，加热回流5h。将反应液冷却到0～5℃，然后滴加12nhcl(1.25ml)溶液，并在室温下搅拌反应液30min后，加入1g碳酸氢钠和13ml水，过滤反应液，用水(5ml)和二氯甲烷(5ml)分别洗涤固体，真空干燥得到1.32g的白色固体化合物ⅳ，收率：82.2％，esi-ms:m/z＝161.2(m+h)+。
化合物ⅴ的制备
冰浴下，将化合物ⅳ(1.60g，0.01mol)加入到20ml无水n,n-二甲基甲酰胺中，氮气保护，向其中加入三氯化磷(1.37g，0.01mol)中，反应0.5h后，加热至100℃，再反应1h，冷却反应到室温，旋出大部份溶剂，再加入乙酸乙酯(50ml)，加入冰水(20ml)，用乙酸乙酯(50ml*3)萃取，收集有机相，硫酸钠干燥，过滤旋蒸得到灰色固体5-氯-2,3-二苯基吡嗪的粗品，然后乙酸乙酯打浆，过滤、真空干燥得1.53g的白色固体，收率：85.7％，esi-ms:m/z＝179.2(m+h)+。
化合物ⅷ-1的制备
在氮气保护下，将3-甲基-2-氯-喹喔啉(5.0g，0.028mol)加入到2-异丙基氨基乙氧基乙醇(4.21g，0.028mol)的n-甲基吡咯烷酮(50ml)溶液中，加热到130℃回流24h，通过lc-ms监控反应，原料反应完全，冷却反应并向反应液中加入冰水，用乙酸乙酯萃取，有机混合相用水、饱和盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥、过滤、减压去溶剂、再经层析硅胶柱纯化，减压收集，真空干燥得6.43g白色固体化合物ⅷ-1，收率：67.0％，esi-ms:m/z＝290.2(m+h)+。
化合物ⅸ-1的制备
将化合物ⅷ-1(578mg，2.00mmol)溶于30ml甲苯中，加入40％的氢氧化钠溶液(6ml)，四丁基硫酸氢铵(337mg，1mmol)，缓慢滴加2-氯-2-甲基乙酸叔丁酯(451mg，3.0mmol)，冰浴下反应2h，lc-ms检测反应，将反应液倒入冰水，用甲基叔丁基醚(100ml*3)萃取，有机混合相用水(100ml)、饱和盐水(100ml*2)洗涤后，硫酸镁干燥、过滤、减压去溶剂、再经层析硅胶柱纯化，减压收集，真空干燥得650mg的黄色固体，收率：80.5％，esi-ms:m/z＝404.2(m+h)+。
化合物ⅰ-1的制备
在室温条件下，将化合物ⅸ-1(403mg，1.00mmol)溶于10ml乙醇中、加入氢氧化钠(40mg，10mmol)，2ml水，室温反应2h，待原料反应完全。经减压除去乙醇后，加入甲基叔丁基醚(100ml)和水(50ml*2)萃取，水相合并后用2n盐酸调ph＝4-5，水相用乙酸乙酯(50ml*3)萃取，合并有机相，然后依次用水(50ml)、饱和盐水(50ml*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、减压去溶剂、真空干燥得372.5mg的黄色固体，纯度：99.2％，收率：80.2％，esi-ms:m/z＝348.2(m+h)+。核磁数据与实施例1中化合物i-1的数据基本一致。
实施例6：化合物ⅰ-2的制备
2-苄基氨基乙氧基乙醇的制备
在室温下，将2-氨基乙氧基乙醇(5.25g，50mmol)溶解到100ml二氯甲烷中，然后加入苯甲醛(6.3g，60mmol)、氰基硼氢化钠(6.28g，100mmol)，室温反应2h。tlc检测原料反应完全。减压除出去溶剂、向浓缩物中加入水和乙酸乙酯，分层，用乙酸乙酯(100ml*3)萃取，合并有机相，有机相依次用水(100ml)和饱和食盐水(100ml*2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩收集得到9.35g淡黄色液体2-异丙基氨基乙氧基乙醇，收率95.4％，esi-ms:m/z＝196.2(m+h)+。
化合物ⅳ的制备
在氮气保护下，将化合物ⅱ(1.08g，0.01mol)、氨基乙酰胺盐酸盐(1.32g，0.012mol)和koh(1.35g，0.024mol)依次加入到100ml乙醇中，加热回流3～4h。将反应液冷却到0～5℃，然后滴加12nhcl(1.25ml)l溶液，并在室温下搅拌反应液30min后，加入1g碳酸氢钠和13ml水，过滤反应液，用水(5ml)和乙醇(2ml)分别洗涤固体，真空干燥得到1.38g的白色固体ⅳ，收率：86.6％，esi-ms:m/z＝161.2(m+h)+。
化合物ⅴ的制备
冰浴下，将ⅳ(1.60g，0.01mol)加入到20ml无水甲苯中，氮气保护，向其中加入三溴氧磷(2.87g，0.01mol)，反应5min后，加热回流1.5h，冷却反应到室温，旋出大部份溶剂，再加入乙酸乙酯(50ml)，加入冰水(20ml)，用乙酸乙酯(50ml*3)萃取，收集有机相，硫酸钠干燥，过滤旋蒸得到灰色固体粗品，然后乙酸乙酯打浆，过滤、真空干燥得1.90g的白色固体，收率：85.0％，esi-ms:m/z＝224.2(m+h)+。
化合物ⅷ-2的制备
在氮气保护下，加化合物ⅴ(446mg，2.00mmol)加入到2-苄基氨基乙氧基乙醇(1.17g，6.00mmol)的n-甲基吡咯烷酮溶液(20ml)中，加热到160℃回流15h，通过lc-ms监控反应，原料反应完全，冷却反应并向反应液中加入冰水，用乙酸乙酯(50ml*3)萃取，有机混合相用水(50ml)、饱和盐水(50ml*2)洗涤后，硫酸镁干燥、过滤、减压去溶剂、再经层析硅胶柱纯化，减压收集，真空干燥得556.7mg化合物ⅷ-2，为白色固体，收率：82.5％，esi-ms:m/z＝338.2(m+h)+。
化合物ⅸ-2的制备
将化合物ⅷ-2(674mg，2.00mmol)溶于10ml无水四氢呋喃中，加入氢化钠(240mg，6mmol)，冰浴下反应0.5h，缓慢滴加2-氯-2-甲基乙酸叔丁酯(451.8mg，3.0mmol)，再反应2h，lc-ms检测反应，将反应液倒入冰水，旋除四氢呋喃，用甲基叔丁基醚(100ml*3)萃取，有机混合相用水(100ml)、饱和盐水(100ml*2)洗涤后，硫酸镁干燥、过滤、减压去溶剂、再经层析硅胶柱纯化，减压收集，真空干燥得722mg的黄色固体，收率：80.1％，esi-ms:m/z＝452.2(m+h)+。
化合物ⅰ-2的制备
在室温条件下，将化合物ⅸ-2(451mg，1.00mmol)溶于10ml四氢呋喃中、加入koh(56mg，10mmol)，2ml水，室温反应2h，待原料反应完全。经减压除去四氢呋喃后，加入甲基叔丁基醚(100ml)和水(50ml*2)萃取，水相合并后用2n盐酸调ph＝4-5，水相用乙酸乙酯(50ml*3)萃取，合并有机相，然后依次用水(50ml)、饱和盐水(50ml*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、减压去溶剂、真空干燥得324.6mg的黄色固体，纯度：99.1％，收率：82.1％，esi-ms:m/z＝396.2(m+h)+。核磁数据与实施例2中化合物i-2的数据基本一致。
实施例7：化合物ⅰ-2的制备
化合物ⅱ的制备
在氮气保护下，将化合物ⅱ(1.08g，0.01mol)、氨基乙酰胺盐酸盐(1.32g，0.012mol)和koh(1.35g，0.024mol)依次加入到100ml四氢呋喃中，加热回流5h，通过lc-ms监控反应，原料反应完全。将反应液冷却到0～5℃，然后滴加12nhcl(1.25ml)溶液，并在室温下搅拌反应液30min后，加入1g碳酸氢钠和13ml水，过滤反应液，用水(5ml)和四氢呋喃(2ml)分别洗涤固体，真空干燥得到1.38g的白色固体，收率：86％，esi-ms:m/z＝161.2(m+h)+。
化合物ⅴ的制备
冰浴下，将化合物ⅳ(1.60g，0.01mol)加入到20ml无水甲苯中，氮气保护，向其中加入三溴化磷(2.7g，0.01mol)中，反应0.5h后，加热回流2h，冷却反应到室温，旋出大部份溶剂，再加入乙酸乙酯(50ml)，加入冰水(20ml)，用乙酸乙酯(50ml*3)萃取，收集有机相，然后依次用冷却的碳酸氢钠溶液(100ml)、水、饱和盐水(200ml*2)洗涤，硫酸钠干燥，过滤旋蒸得到灰色固体的粗品，然后乙酸乙酯打浆，过滤、真空干燥得2.89g的白色固体，收率：93％，esi-ms:m/z＝224.2(m+h)+。
化合物ⅷ-2的制备
在氮气保护下，将化合物ⅴ(446mg，2.00mmol)加入到2-苄基氨基乙氧基乙醇(1.17g，6.00mmol)的n-甲基吡咯烷酮溶液(20ml)中，加热到170℃回流15h，通过lc-ms监控反应，原料反应完全，冷却反应并向反应液中加入冰水，用乙酸乙酯(50ml*3)萃取，有机混合相用水(50ml)、饱和盐水(50ml*2)洗涤后，硫酸镁干燥、过滤、减压去溶剂、再经层析硅胶柱纯化，减压收集，真空干燥得563.5mg化合物ⅷ-2，为白色固体，收率：83.5％，esi-ms:m/z＝338.2(m+h)+。
化合物ⅰ-2的制备
在室温条件下，将实施例2制备的化合物ⅸ-2(451.6mg，1.00mmol)溶于10ml甲醇中、加入氢氧化钠(40mg，10mmol)，1ml水，室温反应2h，待原料反应完全。经减压除去甲醇后，加入甲基叔丁基醚(100ml)和水(50ml*2)萃取，水相合并后用2n盐酸调ph＝4-5，水相用乙酸乙酯(50ml*3)萃取，合并有机相，然后依次用水(50ml)、饱和盐水(50ml*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、减压去溶剂、真空干燥得318.3mg的黄色固体ⅰ-2，纯度：99.1％，收率：80.5％，esi-ms:m/z＝396.2(m+h)+。核磁数据与实施例2中化合物i-2的数据基本一致。
实施例8：化合物ⅰ-1的制备
在室温条件下，将化合物ⅸ-1(403mg，1.00mmol)溶于10ml乙醇中、加入氢氧化锂(240mg，10mmol)、1ml水，反应2h，经减压除去乙醇后，加入甲基叔丁基醚(100ml)和水(50ml*2)萃取，水相合并后用2n盐酸调ph＝4-5，水相用乙酸乙酯(50ml*3)萃取，合并有机相，然后依次用水(50ml)、饱和盐水(50ml*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、减压去溶剂、真空干燥得320.7mg的黄色固体化合物，纯度：99.3％，收率：92.3％，esi-ms:m/z＝348.2(m+h)+。核磁数据与实施例1中化合物i-1的数据基本一致。
对于本领域的普通技术人员而言明显的是，在不偏离本申请精神或者范围的情况下，可对本申请化合物、组合物以及其制备方法进行的多种修饰和变化，因此，本申请的保护范围涵盖了对本申请进行的各种修饰和变化，只要所述修饰或变化处于权利要求和其等同实施方式所涵盖的范围内。