一种防治冠心病的药物及其制备方法与流程

文档序号:15885791发布日期:2018-11-09 18:51阅读:344来源:国知局

本发明涉及医药化学领域,具体的,本发明涉及一种能够有效激活卵磷脂-胆固醇乙酰基转移酶(lcat)的药物,本发明还涉及所述药物的制备方法。

背景技术

冠状动脉粥样硬化性心脏病是冠状动脉血管发生动脉粥样硬化病变而引起血管腔狭窄或阻塞,造成心肌缺血、缺氧或坏死而导致的心脏病,常常被称为“冠心病”。但是冠心病的范围可能更广泛,还包括炎症、栓塞等导致管腔狭窄或闭塞。世界卫生组织将冠心病分为5大类:无症状心肌缺血(隐匿性冠心病)、心绞痛、心肌梗死、缺血性心力衰竭(缺血性心脏病)和猝死5种临床类型。

冠心病的危险因素包括可改变的危险因素和不可改变的危险因素。了解并干预危险因素有助于冠心病的防治。可改变的危险因素有:高血压,血脂异常(总胆固醇过高或低密度脂蛋白胆固醇过高、甘油三酯过高、高密度脂蛋白胆固醇过低)、超重/肥胖、高血糖/糖尿病,不良生活方式包括吸烟、不合理膳食(高脂肪、高胆固醇、高热量等)、缺少体力活动、过量饮酒,以及社会心理因素。不可改变的危险因素有:性别、年龄、家族史。此外,与感染有关,如巨细胞病毒、肺炎衣原体、幽门螺杆菌等。

目前,治疗高血压、血脂异常和糖尿病的药物较多,例如,a-ii拮抗剂、ace抑制剂、钙拮抗剂用于治疗高血压,氯贝特类药物、hmg-coa还原酶抑制剂用于治疗血脂异常,胰岛素、二甲双胍、格列酮等用于治疗糖尿病。这些药物有助于改善导致冠心病的某些危险因素,如可调节血压或降低血液中的脂质或葡萄糖水平,但仍不能有效治疗冠心病。

研究表明,卵磷脂-胆固醇乙酰基转移酶(lcat)在冠心病的发生过程中具有重要影响,其导致胆固醇在高密度脂肪蛋白(hdl)上酯化并产生胆甾醇酯,从而使得胆固醇从巨噬细胞流出,而增加的lcat活性可促进这一过程(matsuura,f.,j.clin.invest.2006,vol.116,p.1435-1442)。这最终导致了低密度脂肪蛋白(ldl)浓度的降低以及高密度脂肪蛋白(hdl)的增加,从而可预防和治疗冠心病以及其他心脑血管疾病。

因此,存在对开发可有效激活lcat,从而预防和治疗心脑血管疾病例如冠心病的药物的需求。



技术实现要素:

本发明提供了一种可有效激活lcat的药物,其对于心脑血管疾病例如冠心病等具有良好的预防和治疗作用。

具体地,本发明提供了一种式i化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前药:

其中:

r1、r2、r3、r4各自独立为氢、氘、卤素、cn、c1-12烷基、卤代c1-12烷基、c1-12烷氧基、c2-12烯基、c2-12炔基、c3-12环烷基或3-12元杂环烷基;

r5、r6各自独立为氢、氘、卤素、cn、硝基、c1-12烷基或c1-12烷氧基;

r7选自氢、氘、c1-12烷基、c3-12环烷基、c6-12芳基、3-12元杂环烷基、-so2nrarb、-nrarb、-c(o)ra、-nrac(o)rb或-c(o)nrarb;

ra和rb各自独立地为氢或c1-6烷基。

在本发明的一个实施方案中,所述c1-12烷基优选为c1-6烷基,进一步优选c1-3烷基。

在本发明的一个实施方案中,r1、r2、r3、r4各自独立为氢、甲基、甲氧基、氯、哌啶基或环丙基。

在本发明的一个实施方案中,r5、r6各自独立为氢或氟。

在本发明的一个实施方案中,r7为氢、叔丁氧羰基、甲基羰基或乙基。

在本发明的一个实施方案中,所述化合物选自:

sp-1:

sp-2:

sp-3:

sp-4:

sp-5:

另一方面,本发明涉及一种包含至少一种所述化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前药作为活性成分的药物组合物。所述药物组合物可包含药学上可接受的载体或赋形剂。

又一方面,本发明涉及所述化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前药在制备药物中的应用,所述药物用于治疗心脑血管疾病,优选地,所述心脑血管疾病包括冠心病等。

有益效果

试验结果表明,本发明化合物具有优异的lcat激活效应,并且可显著增加hdl水平。由于本发明化合物具有优异的lcat激活效应和增加hdl水平的作用,因此可用作冠心病(包括心力衰竭、心肌梗塞、心绞痛、心肌缺血、心血管障碍和血管生成性再狭窄)、动脉硬化、动脉硬化性心脏病、脑血管疾病(包括中风和脑梗塞)、周围性血管疾病(包括糖尿病血管并发症)、血脂障碍、低hdl胆固醇血症、高ldl胆固醇血症或肾病的治疗剂或预防剂中的有效成分,特别地,可用作冠心病治疗剂或预防剂中的有效成分。

具体实施方式

下文将详细的描述本发明。

除非另外定义,本申请使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域技术人员通常所理解相同的含义。将本申请提及的所有专利和出版物通过引用的方式并入本文。

在本发明中,术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘。

在本发明中,术语“烷基”(包括单独使用及包含在其它基团中时)意指包括1~20个碳原子的支链和直链的饱和脂族烃基,优选1~12个碳原子,更优选1~6个碳原子,最优选1~3个碳原子,比如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、4,4-二甲基戊基、2,2,4-三甲基戊基、十一烷基、十二烷基,及它们的各种异构体等等;以及包含下述任意1-4种取代基的上述烷基:氘、卤素(优选f、br、cl或i)、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基取代的芳基或二芳基、芳烷基、芳烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、氨基、任选被取代的氨基(如1~2个c1~c3烷基取代的氨基)、羟基、羟基烷基、酰基、醛基、杂芳基、杂芳氧基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基杂芳基、芳基烷氧羰基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳氧烷基、芳氧芳基、烷氨基、酰氨基、芳基羰基氨基、硝基、腈基、巯基、卤代烷基、三卤烷基(如三氟甲基)和/或烷硫基。本发明中所述的确定了碳数范围的“cx1-y1”烷基(x1和y1为整数),如“c1-12烷基”,除碳数范围与本段中“烷基”的碳数定义范围不同外,其余定义均相同。

在本发明中,术语“环烷基”(包括单独使用及包含在其它基团中时)包含饱和的包含1-3个环的环状碳氢基团,其包括单环烷基、双环烷基以及三环烷基,其包含3-20个可形成环的碳,优选3-12个碳,例如:环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸烷和环十二烷基、环己烯基;环烷基可被下述任意1-4种取代基取代:氘、卤素、烷基、烷氧基、羟基、芳基、芳氧基、芳烷基、环烷基、烷氨基、酰氨基、氧、酰基、芳基羰基氨基、氨基、硝基、腈基、巯基和/或烷硫基和/或任意烷基取代基。

在本发明中,术语“烷氧基”表示通过氧桥连接的具有所述碳原子数目的环状或者非环状烷基。由此,“烷氧基”包含以上烷基和环烷基的定义。

在本发明中,术语“烯基”是指含有指定数目碳原子和至少一个碳碳双键的直链、支链或者环状非芳香烃基。优选存在一个碳碳双键,并且可以存在高达四个非芳香碳碳双键。由此,“c2-12烯基”是指具有2-12个碳原子的烯基。“c2-6烯基”是指具有2-6个碳原子的烯基,包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丁烯基和环己烯基。烯基的直链、支链或者环部分可以含有双键,并且如果表明为取代烯基,那么可以被取代。

在本发明中,术语“炔基”是指含有指定数目碳原子和至少一个碳碳三键的直链、支链或者环状烃基。其中可以存在高达三个碳碳三键。由此,“c2-12炔基”是指具有2-12个碳原子的炔基。“c2-6炔基”是指具有2-6个碳原子的炔基,包括乙炔基、丙炔基、丁炔基和3-甲基丁炔基等等。

在本发明中,术语“卤代烷基”表示卤素任意位置取代的烷基。由此,“卤代烷基”包含以上卤素和烷基的定义。

在本发明中,术语“芳基”是指任何稳定的具有6-20个碳原子、优选6-14个碳原子、更优选6-10个碳原子的,在各环中可高达7个原子的单环或者双环碳环,其中至少一个环是芳香环。上述芳基单元的实例包括苯基、萘基、四氢萘基、2,3-二氢化茚基、联苯基、菲基、蒽基或者苊基。可以理解,在芳基取代基是二环取代基,且其中一个环是非芳香环的情况中,连接是通过芳环进行的。以及包含下述任意1-4种取代基的上述芳基:氘、卤素(f、br、cl或i)、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基取代的芳基或二芳基、芳烷基、芳烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、任选被取代的氨基、羟基、羟基烷基、酰基、醛基、杂芳基、杂芳氧基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基杂芳基、芳基烷氧羰基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳氧烷基、芳氧芳基、烷氨基、酰氨基、芳基羰基氨基、硝基、腈基、巯基、卤代烷基、三卤烷基和/或烷硫基。

在本发明中,术语“杂环烷基”表示含有1-4个选自o、n和s的杂原子的5-10元饱和杂环,并且可包括二环基团。“杂环基”的实例包括但不限于以下:氮杂环丁烷基、1,4-二噁烷基、六氢氮杂草基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢呋喃基和四氢噻吩基。杂环烷基可以经其中的碳原子或者杂原子与其他基团进行连接。

在本发明中,“药学上可接受的盐”是指活性化合物与药学上可接受的酸形成的加成盐,其对患者相对无毒,并且具无害活性,其副作用不会降低所述活性化合物的有益效果。所述的酸包括:无机酸如盐酸、溴酸、硝酸、硫酸、高氯酸以及磷酸;或者有机酸例如柠檬酸、乙酸、乳酸、马来酸、富马酸、甲磺酸、琥珀酸、酒石酸、半乳糖醛酸、帕莫酸、谷氨酸、天冬氨酸、草酸、(d)或(l)苹果酸、甲磺酸、乙磺酸、4-甲苯磺酸、水杨酸、柠檬酸、苯甲酸以及丙二酸。

在本发明中,“立体异构体”包括:对映异构体和非对映异构体,其中顺反异构体是非对映异构体的一种。因此,本发明式i化合物可以是对映异构体、非对映异构体以及它们的任意混合物,所有这些立体异构体均包含在本发明中。在本发明中,式i化合物以立体异构的形式存在时,单独的立体异构体以及它们的混合物包括在本发明的范围内。

在本发明中,“互变异构体”是指具有不同能量的可通过低能垒互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的,则可以达到互变异构体的化学平衡。例如,质子互变异构体也称为质子转移互变异构体包括通过质子迁移来进行的互相转化,如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。

在本发明中,术语“溶剂合物”是指通过与溶剂分子配位而形成呈固态或液态的复合物的化合物形式。

在本发明中,术语“前药”是指作为在体内与酶、胃酸等反应的结果而转变成活性化合物的化合物。作为前药,已知有许多类型的前体药物,并且适合的前体药物可以从已知文献选择并通过已知方法合成。

本发明还提供了一种式i化合物制备方法,该制备方法包含以下步骤:

使式ii化合物与式iii化合物在碱的存在下反应以制备式i化合物

其中,r1-r7如本文所定义;

所述碱选自有机碱,诸如三乙胺或吡啶;或者无机碱,诸如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾。

本发明还涉及一种包含至少一种所述化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前药作为活性成分的药物组合物。所述药物组合物可包含药学上可接受的载体或赋形剂。

所述药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将活性化合物与药学上可接受的载体或赋形剂结合,制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物在所述药物组合物中的含量通常为0.1-95重量%。

呈剂量单位形式的本发明化合物可以每天以适当间隔施用一次或多次。方便地,剂量单位的制剂含有0.1mg至1000mg,优选1mg至100mg,如5-50mg的式i化合物。本发明化合物的适合剂量将尤其取决于患者的年龄和疾患、待治疗疾病的严重性和其它执业医师所熟知的因素。

所述制剂包括例如呈适用于口服(包括持续释放或定时释放)、直肠、胃肠外(包括皮下、腹膜内、肌内、关节内和静脉内)、经皮、眼部、局部、皮肤、鼻部、颊部或皮内施用的制剂。

用于口服给药的制剂的示例为片剂、丸剂、硬/软胶囊剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂、颗粒剂等。这些制剂除活性成分以外可以包含稀释剂(例如,乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸)和润滑剂(例如,二氧化硅、滑石、硬脂酸盐及其镁盐或钙盐,和/或聚乙二醇)。片剂可以包含粘结剂比如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮,如有必要,还可包含崩解剂诸如淀粉、琼脂糖、海藻酸或其钠盐或共沸混合物,和/或吸附剂、着色剂、调味剂和甜味剂也可被包含在其中。

给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等;固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气雾剂、喷雾剂等;半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。

作为可含在药物组合物中的药学上可接受的赋形剂和辅剂的实例,可提及稀释剂、粘合剂、润滑剂、防腐剂、增稠剂、稳定剂、崩解剂、湿润剂、乳化剂、缓冲物质、着色剂、矫味剂和香料,其实例为水、氯化钠生理溶液、植物油、蜡、醇、三醋精、聚乙烯基吡咯烷酮、明胶、纤维素、碳水化合物类、滑石、羊毛脂、凡士林或它们的混合物等。

含有本发明化合物作为活性成分的本发明药物组合物,可以通过口服给药或肠道外给药,并且以药物制剂的一般形式使用,但不限于此。

本发明化合物的有效剂量可以根据年龄、体重、性别、给药方法、健康状况和病症严重程度来确定。例如,一个体重70kg的成年人的剂量为0.1-1,000mg/天,优选1-500mg/天。这样的给药可以一天一次至多次,根据医生或者药剂师的决定执行。

本发明化合物可与其他药剂组合或组合使用,所述其他药剂可用于治疗、预防、抑制或改善本发明化合物对其有用的疾病或状况。所述其他药剂可选自:抗高血压药如a-ii拮抗剂、ace抑制剂、钙拮抗剂等,降血脂药如氯贝特类药物、hmg-coa还原酶抑制剂等,糖尿病治疗药如胰岛素、二甲双胍、格列酮等。

实施例

制备实施例

实施例1:(z)-6-((6-甲基-2-氧代吲哚-3-亚甲基)甲基)-4-氧代螺[色满-2,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁基酯(化合物sp-1)

将6-醛基-4-氧代螺[色满-2,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(10.0mmol)置于烧瓶中,加入100m无水乙醇使其溶解,然后再加入6-甲基吲哚啉-2-酮(10.0mmol)和2ml三乙胺,在室温下搅拌反应3h,出现大量沉淀。减压抽滤,滤饼用少量无水乙醇洗涤,真空下干燥,得白色固体的标题产物4.34g,收率91.5%。

esi-ms:475.22[m+h]+

元素分析:理论值c,70.87;h,6.37;n,5.90;o,16.86

实测值c,70.58;h,6.55;n,5.79;o,17.08

1hnmr(400mhz,cdcl3)δ11.08(s,1h),7.85(d,1h),7.70(s,1h),7.51(d,1h),7.39(d,1h),7.13(s,1h),7.02(d,1h),6.88(d,1h),3.31(t,4h),2.56(s,2h),2.36(s,3h),1.96(t,4h),1.61(s,9h)。

实施例2:(z)-6-((5,6-二甲氧基-2-氧代吲哚啉-3-亚甲基)甲基)螺[色满-2,4'-哌啶]-4-酮(sp-2)

按照实施例1的方法,用4-氧代螺[色满-2,4'-哌啶]-6-甲醛代替6-醛基-4-氧代螺[色满-2,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯,用5,6-二甲氧基吲哚啉-2-酮代替6-甲基吲哚啉-2-酮,得到灰色固体的标题化合物,收率87.9%。

esi-ms:423.18[m+h]+

元素分析:理论值c,68.23;h,6.20;n,6.63;o,18.94

实测值c,68.35;h,6.02;n,6.97;o,18.66

1hnmr(400mhz,cdcl3)δ11.10(s,1h),7.88(d,1h),7.53(s,1h),7.29(s,1h),7.22(s,1h),7.10(d,1h),6.89(d,1h),3.85(s,6h),2.85(t,4h),2.66(s,2h),2.02(s,1h),1.91(t,4h)。

按照与实施例1类似的方法,合成以下化合物:

药效实施例

实施例1:体外lcat激活活性测试

通过密度梯度离心分离从健康的人的血浆获得由hdl3组成的部分(1.125<比重<1.210/ml)。将获得的部分对磷酸盐-缓冲盐水(ph7.4)渗析并用作lcat的酶来源和受体。通过溶于二甲基亚砜制备分别含有不同浓度的化合物sp-1至sp-5的试样。将含有dtnb(ellman试剂,最终浓度:0.5mm)、巯基乙醇(最终浓度:12.5mm)和0.6%牛血清白蛋白的[14c]胆固醇添加到含有1mg/mlhdl3的磷酸盐-缓冲盐水(ph7.4),并进一步向其添加不同浓度的测试药物以将总量调整为80μl。在37℃培养该混合物约16小时。然后,向其添加己烷和异丙醇的混合溶液(混合比=3:2)以停止反应。搅拌之后,收集己烷层,并蒸发该层至干。向其添加氯仿溶液(浓度:10mg/ml),并将混合物点染在薄层硅胶板上,且使用己烷、二乙醚和乙酸乙酯的混合溶液(混合比=85:15:2)展开。使用成像分析仪bas-2500,测量对应于胆固醇油酸酯的部分的放射性。类似地处理和分析未补充测试药物的样品。根据公式1,相对于未补充测试药物的样品的lcat活性,计算lcat激活的ec50值。

[公式1]

其中x代表测试药物的浓度的对数;y代表测试药物的响应性(即lcat活性);顶部代表最大值;底部代表最小值;ec50代表50%有效浓度。结果显示在以下表1中:

表1

试验结果表明,本发明化合物特别是化合物sp-1至sp-5具有优异的lcat激活效应。

实施例2:猕猴药效测试

将化合物sp-1至sp-5分别溶于丙二醇-tween80混合溶液[4/1(v/v)]或0.5%(w/v)甲基纤维素水溶液,并对猕猴口服给药该溶液1天或7天。在给药期间的第1天或第7天,在给药之前和给药之后收集血液,并获得血浆。使用市售可得的分析试剂盒测量血浆中的胆固醇含量。通过hplc分析脂肪蛋白分布。根据以下计算公式2和公式3计算hdl胆固醇和非hdl胆固醇含量:

[公式2]

hdl胆固醇含量=血浆中的胆固醇含量×(hdl胆固醇峰面积/峰总和)[公式3]

非hdl胆固醇含量=血浆中的胆固醇含量×(非hdl胆固醇的峰面积/峰总和)

与给药之前相比,10mg/kg单一剂量给药之后hdl水平的增加率(%)由给药之前和给药后24小时的auc确定。结果示于以下表2中:

表2

试验结果表明,本发明化合物特别是化合物sp-1至sp-5能够显著增加hdl水平。

总的来说,本发明化合物特别是化合物sp-1至sp-5具有优异的lcat激活效应,并且能够显著增加hdl水平,因此,其能够用于预防和治疗心脑血管疾病,特别是冠心病。

以上描述了本发明优选实施方式,然其并非用以限定本发明。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。

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