本发明涉及甜菜碱提纯及其制剂领域，特别涉及具有优良流动性和低吸湿性的饲料级高纯度甜菜碱制剂。
背景技术
甜菜碱又名三甲基甘氨酸，是一类季胺型生物碱，为无色或微棕色结晶的化合物。甜菜碱具作为高效甲基的供体，可以促进动物脂肪代谢，缓和应激，调节渗透压，促进家畜生长，增加体重及产蛋量，以及提高饲料利用率等多种功效，越来越多地用于饲料添加剂用途。
目前甜菜碱的制备方法主要分生物提取分离和化学合成两种方法。随着甜菜碱的需求也在不断增加，从甜菜糖蜜中提取分离的生物提取法已经远远不能满足生产需要，且提纯成本较高，提取工艺主要是离子排斥法，应用聚乙烯-二乙烯树脂色谱分离柱等，处理量小；因此化学合成方法是目前工业上甜菜碱制备的主要方法。
甜菜碱化学合成方法通常采用氯乙酸、氢氧化钠或者碳酸钠、三甲胺为原料进行中和反应、胺化反应。对于产物的分离，一般采用蒸馏，或者采用离子树脂或者膜分离，但是不管哪种方法副产物钠盐仍然会混到甜菜碱中，影响纯度。离子树脂或者膜分离的成本高，处理量小，且有大量废水产生。对于真空蒸馏方法提取无水甜菜碱，由于氯化钠在溶液中的溶解度随温度变化并不大，导致最终得到的晶体中含有较高含量的氯化钠，分离效率差，无法得到高纯度的无水甜菜碱。例如cn93109224中公开了一种采用强酸性离子交换树脂吸附，稀氨水解吸，然后浓缩结晶纯化除盐，该法的缺点是不但工艺复杂，生产周期长，效率低，而且能耗很大，离子交换树脂再生时还有大量废水排放。
cn101830818a公开了一种季铵型生物碱的制备方法，特别公开了一种无水甜菜碱的制备方法。该无水甜菜碱的制备方法，其特征是：将氯乙酸溶于水中形成氯乙酸水溶液，在搅拌状态下，将碳酸钠缓慢加入到氯乙酸水溶液中，待反应完毕后得到氯乙酸钠水溶液，将三甲胺气体缓慢通入氯乙酸钠水溶液中持续8-10小时，然后蒸馏该料液至水分的重量百分比为25％-30％，过滤，将滤液转移至高度密闭的设备中，搅拌加热物料至粉末状，即可获得无水甜菜碱。该方法产率较高，但是纯度较低，仅有80％多。
cn107954885公开了一种甜菜碱盐酸盐的纯化方法，其特征包括以下步骤：取醋酸水溶液，在醋酸水溶液中加入醋酸铵，配制成醋酸-醋酸铵混合液；取钙法制得的甜菜碱盐酸盐粗品，将甜菜碱盐酸盐粗品加入醋酸-醋酸铵混合液中室温搅拌；然后过滤得到滤液和滤饼；将滤饼利用醋酸清洗一次，抽滤得到甜菜碱盐酸盐精制品；将滤液蒸馏浓缩，得到硫酸钙、醋酸铵和甜菜碱盐酸盐的混合物浓缩液，调ph至中性，加入乙酸乙酯溶液，过滤，将滤液静止一小时后，分液得到乙酸乙酯萃取液，将乙酸乙酯萃取液蒸馏浓缩，过滤，将滤饼利用乙醇清洗，得到甜菜碱。该方法分离效率低，产率不高，尤其是乙醇冲洗造成大量的甜菜碱损耗。
虽然个别现有技术采用离子交换法或电渗析等手段提高分离纯度，但是造价高，分离量小，适合医药或食品领域小规模纯化，并不适合工业大规模的分离纯化。因此，现有技术缺乏工业规模的投资低、产品纯度高、节约成本的饲料级甜菜碱纯化方法。
另外，甜菜碱是一种高度吸湿性物质，因此在潮湿环境下粘度变大，易团聚成团块，流动性差。虽然加入流动性改进剂/抗凝结剂可以改善流动性，但是不能在潮湿环境下有效地降低甜菜碱的吸湿性。因此，所制备的甜菜碱晶体的防潮性处理极为重要。
因此，现有技术缺乏工业规模上对饲料级甜菜碱低成本高效分离提纯方法，以及具有防潮性的甜菜碱制剂。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题是，克服现有技术缺陷，提供一种化学法甜菜碱生产工艺中饲料级甜菜碱的低成本高纯度提纯方法，以及对所得甜菜碱晶体改善流动性和降低吸湿性的处理方法。
本发明方法可以在工业规模上高纯度地提纯化学法制备的甜菜碱；而且本发明分离工艺简单、溶剂可回收，无副产和三废污染物排放。
本发明所述的化学法制备甜菜碱的方法是本领域已知的，具体地，指利用氯乙酸、碳酸钠或氢氧化钠、三甲胺为主要原料，将碱与氯乙酸水溶液混合搅拌进行中和反应得反应液；再将反应液直接或过滤后通入比例量的气态或液态三甲胺，搅拌使其充分发生胺化反应得到产物混合液。本发明对具体的反应条件或参数是非限定性的，其可以是按标准摩尔比例、也可以是某一组分过量。
具体地，本发明所述的甜菜碱分离提纯方法包括母液预处理、分步梯度结晶步骤初分、结晶合并精制，以及进一步的包膜抗凝处理制备甜菜碱制剂等工序，步骤如下。
步骤s1：将含有甜菜碱的产物混合液在100-110℃下蒸发浓缩，去除多余水分和未反应的胺组分，然后转移至蒸馏结晶釜中蒸馏至料液中水分含量为30-40％，再加入甜菜碱助溶剂搅拌，过滤，收集析出的固体1。
其中，所述的甜菜碱助溶剂可以是氯化钠的不良溶剂，例如选自甲醇、乙醇等醇溶剂。
步骤s2：将滤液继续蒸发，降温，过滤分离析出的固体，得到结晶固体2；将过滤母液在结晶器中降温结晶，温度降至45-50℃过滤分离溶液中的结晶物料，得到结晶固体3；向过滤后母液中加入晶核继续冷却结晶，结晶3-5h后压滤或真空抽滤，从物料中分离甜菜碱结晶固体4，将其与上述结晶固体2、结晶固体3合并，干燥，获得以甜菜碱为主要组分的晶体。
步骤s3：将合并后的晶体产物用无水甲醇溶解，加热搅拌，过滤，滤液转移至蒸发结晶器；上述固体1用无水乙醇洗涤，合并洗涤液，得到甜菜碱-混合醇溶液，蒸发浓缩并回收甲醇、乙醇溶剂，浓缩至一定程度降温结晶，过滤或离心进行分离，烘干干燥得到高纯度的甜菜碱晶体。
进一步地，本发明还包括对所得甜菜碱晶体进行包膜抗凝处理的步骤s4：
用乙基纤维素或羧甲基纤维素钠与无水乙醇配制包膜剂溶液，于50-60℃下在覆膜机内将包膜剂溶液均匀喷覆到甜菜碱晶体表面，烘干干燥；在研磨机中与0.5-2wt％膨润土混合研磨，再加入硬脂酸钙或硬脂酸镁，混合均匀，得降低吸湿性处理的具有优良流动性的饲料级甜菜碱产品。
具体地，本发明上述技术方案主要步骤如下：
步骤s1：母液预处理
将含有甜菜碱、氯化钠的产物混合液在浓缩器例如降膜浓缩器中于100-110℃下蒸发浓缩，浓缩至料液开始析出固体时停止浓缩，将料液转移至真空蒸馏结晶釜中并调节ph为7-8，在100-105℃下蒸馏至料液中水分的重量含量为30-40％时(即溶液的固体含量为60-70g/100g)，降温至60-65℃，加入相当于水重量10-30wt％的甲醇作为甜菜碱助溶剂，搅拌混合均匀，过滤，收集析出的固体1(氯化钠组分为主)，将滤液移至真空旋转蒸发器中。
可选地，也可用乙醇等其他醇溶剂作为甜菜碱助溶剂，溶解析出的甜菜碱；同时作为氯化钠的不良溶剂，促进氯化钠的析出。
其中，料液中水分的重量含量可以通过市售的常规水分测定仪对取样溶液测定。
步骤s2：分步梯度结晶
(1)在-0.03mpa至-0.06mpa真空条件及95℃-110℃温度下，将滤液蒸发至水含量为10-15％时停止蒸发，降温至70-80℃，回收甲醇溶剂，过滤分离析出的固体，得到结晶固体2；
(2)将过滤母液在结晶器中缓慢地均匀冷却以降温结晶，在整个降温结晶过程中，将结晶物料缓慢搅拌；2-3h后，温度降至45-50℃，过滤分离溶液中的结晶物料，得到结晶固体3；
(3)向过滤后母液中加入基于溶液重量1-3wt％的甜菜碱粗品作为晶核以加速结晶；继续线性冷却至0-10℃，结晶3-5h后采用10-15个大气压的压力进行压滤或真空抽滤5-10分钟，从物料中分离得到甜菜碱结晶固体4，将其与上述结晶固体2、结晶固体3合并，干燥，获得以甜菜碱为主要组分的晶体产物。
其中，所述合并后产物中甜菜碱含量可达85％以上。
其中，采用蒸发结晶与降温结晶相结合的分步梯度结晶，可以充分利用氯化钠溶解度随温度变化不大的原理，最大化程度地析出甜菜碱，而将氯化钠以及少量的氯乙酸钠等杂质留在母液中。
步骤s3：结晶精制
(1)将上述结晶固体4、结晶固体2、结晶固体3合并后的晶体产物用1-3倍质量的无水甲醇溶解，并加热至50-60℃，充分搅拌混合5-15min，过滤，滤液转移至带冷凝的蒸发结晶器；将上述固体1用0.5-1倍的60-70℃无水乙醇洗涤，将洗涤液合并入上述蒸发结晶器中，从而得到甜菜碱-混合醇溶液。
(2)将甜菜碱-混合醇料液于70-90℃蒸发浓缩并回收甲醇、乙醇溶剂，浓缩至固体含量为70-80wt％后降温至0-10℃结晶，结晶结束后，过滤或离心进行分离，60-70℃条件下烘干干燥，得到高纯度的甜菜碱晶体，无需重结晶，即可用于饲料用途。母液合并入下一批待结晶原料料液，循环利用。
本发明所提纯的甜菜碱晶体，无需重结晶精制，纯度达99％以上，氯化钠含量低于0.8％，提纯收率95％以上。
优选地，可对获得的甜菜碱晶体进行重结晶纯化1-2次，从而获得纯度99.5％以上的精制甜菜碱晶体产品,灼残率低于0.2％。
进一步地，本发明还包括将上述甜菜碱晶体进一步包膜抗凝处理以得到具有低氯化钠含量和低吸湿性的甜菜碱制剂的步骤，具体过程如下。
步骤s4：包膜抗凝处理
(1)用质量比为1:20-30的乙基纤维素或羧甲基纤维素钠与无水乙醇配制包膜剂溶液，于50-60℃下在覆膜机内用高压喷枪将5-15wt％的包膜剂溶液均匀喷覆到甜菜碱晶体表面，烘干干燥；
(2)将干燥后的甜菜碱产品温度降至20-25℃，在研磨机中与0.5-2wt％的10-30nm饲料级膨润土混合研磨至粒度小于10μm，再加入1-2wt％的硬脂酸钙或硬脂酸镁，拌料机中搅拌或转鼓式混合器中混合10-30min至均匀，得降低吸湿性处理的具有优良流动性的饲料级甜菜碱产品。
本发明所得制剂产品粒度均匀，流动性好，大大降低了产品的吸湿性，提高了产品的稳定性，延长了保质期和有效期，与其他组份复配性好。
作为本发明的另一个方面，本发明还提供所述方法制备得到的甜菜碱制剂，以及其用于饲料添加剂的用途。
与现有技术相比，本发明至少具有如下有益效果：
1)本发明采用分离预处理、蒸发结晶与降温结晶相结合的分步梯度结晶等工艺，大大提高了甜菜碱的纯度及收率；提纯过程仅需常规的溶剂和结晶仪器，分离方法简便，无需离子交换、电渗析等昂贵分离手段即可最大化程度地析出高纯度的饲料级甜菜碱，其中仅含有不足1％的氯化钠副产物，无需重结晶精制即符合饲料级甜菜碱的要求，满足ny/t399农业行业标准。
2)本发明避免了现有技术中直接蒸馏结晶带来的高杂质缺陷，通过蒸发和低温结晶，保留一定量的母液而将氯化钠以及少量的其他杂质留在母液中，而母液又可以循环利用，提纯收率高。
3)本发明所得产品粒度均匀，流动性好，大大降低了产品的吸湿性，提高了产品的稳定性，与其他组份复配性能优良。相比普通无水甜菜碱，克服了易吸潮和流动性差的缺陷，延长了保质期和有效期，从而使饲料复配或使用起来更加方便。
4)本发明提纯过程中无废液排放，主要副产物为高纯度的氯化钠，经过精制即可以直接作为饲料用盐或者工业用盐；所用的醇类溶剂可以冷凝回收循环利用，提纯成本低，适合工业大规模生产，具有广阔的推广前景和市场价值。
5)本发明方法所用溶剂均可回收利用，副产物氯化钠可进一步提纯后作为饲料(关于该部分氯化钠提纯方案申请人已另行提交申请)，过滤母液可循环利用，因此无废水废气排放，不形成二次污染，且处理过程成本低。
具体实施方式
下面通过具体的制备例和实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
以下本发明的优选实施方法的详述以及包括的实施例可更容易地理解本发明的内容。除非另有限定，本文使用的所有技术以及科学术语具有与本发明所属领域普通技术人员通常理解的相同的含义。当存在矛盾时，以本说明书中的定义为准。
实施例1
甜菜碱提纯及制剂制备
(1)以氯乙酸、氢氧化钠、三甲胺为主要原料制备甜菜碱后，将含有甜菜碱、氯化钠的产物混合液1.25kg在降膜浓缩器中于110℃下蒸发浓缩，浓缩至料液开始析出固体时停止浓缩，将料液转移至真空蒸馏结晶釜中并调节ph为8，在105℃下蒸馏至水含量为31.6％时，降温至60℃，加入45ml甲醇(约占水重15wt％)作为甜菜碱助溶剂，搅拌混合均匀，过滤，收集析出的固体1(氯化钠组分为主)，将滤液移至真空旋转蒸发器中。
(2)在-0.06mpa真空条件及100℃温度下，将滤液蒸发至水含量为15％时停止蒸发，降温至70-80℃，回收甲醇溶剂，过滤分离析出的固体，得到结晶固体2；将过滤母液在结晶器中缓慢地均匀冷却，降温结晶，在整个降温结晶过程中，将结晶物料缓慢搅拌；2h后，温度降至50℃，过滤分离溶液中的结晶物料，得到结晶固体3；向过滤后母液中加入甜菜碱粗品3g作为晶核以加速结晶，继续线性冷却至4℃，结晶5h后采用10个大气压的压力进行压滤10分钟，从物料中分离得到甜菜碱结晶固体4，将其与上述结晶固体2、结晶固体3合并，乙醇洗涤，烘干干燥，获得以甜菜碱为主要组分的晶体产物411g，其中甜菜碱纯度约为86.7％。
(3)将上述结晶固体4、结晶固体2、结晶固体3合并后的晶体产物用2倍质量的无水甲醇溶解，并加热至60℃，充分搅拌混合15min，过滤，将滤液转移至带冷凝的蒸发结晶器；将上述固体1用等重量的60℃无水乙醇洗涤，将洗涤液合并入上述蒸发结晶器中，得到甜菜碱-混合醇溶液。
(4)将甜菜碱-混合醇料液于90℃旋转蒸发浓缩并回收甲醇、乙醇溶剂，浓缩至固体含量为80wt％后降温至3℃结晶，结晶结束后，离心分离，所得晶体于60-70℃条件下烘干干燥，得到高纯度的饲料级甜菜碱晶体374g，纯度99.3％，其中氯化钠含量0.5％，提纯收率95.8％。
(5)包膜及抗凝处理
用质量比为1:20的乙基纤维素与无水乙醇配制包膜剂溶液500ml，于50℃下在覆膜机内用高压喷枪将10wt％的包膜剂溶液均匀喷覆到所得甜菜碱晶体表面，烘干干燥。将干燥后的甜菜碱产品温度降至25℃，在研磨机中与4g的20nm饲料级膨润土混合研磨20min至粒度小于10μm，再加入6.5g硬脂酸钙，转鼓式混合器中混合20min，得降低吸湿性的具有优良流动性的包膜甜菜碱产品。
所得产品在相对空气湿度90％、30℃的环境下进行吸湿性测试，4h后无吸湿现象，流动性良好，无凝结。
实施例2
(1)以氯乙酸、碳酸钠、三甲胺为主要原料制备甜菜碱后，将产物混合液116.8kg在110℃下蒸发浓缩至料液析出固体，将料液转移至真空蒸馏结晶釜中并调节ph为7.5，在105℃下真空蒸馏至水含量为35.8％时，降温至60℃，加入5.6l甲醇作为甜菜碱助溶剂，搅拌混合均匀，过滤，收集析出的固体1，将滤液移至真空旋转蒸发器中。
(2)在-0.06mpa真空条件及105℃温度下，将滤液蒸发至水含量为15％时停止蒸发，降温至70℃，过滤分离析出的固体，得到结晶固体2；将过滤母液在结晶器中缓慢地均匀冷却，降温结晶，在整个降温结晶过程中，将结晶物料缓慢搅拌；3h后，温度降至45℃，过滤分离溶液中的结晶物料，得到结晶固体3；向过滤后母液中加入0.2kg甜菜碱作为晶核以加速结晶，继续线性冷却至4℃，结晶完毕后采用15巴压力进行压滤15分钟，从物料中分离得到甜菜碱结晶固体4，将其与上述结晶固体2、结晶固体3混合合并，乙醇洗涤2次，烘干干燥，获得以甜菜碱为主要组分的晶体产物38.2kg，其中甜菜碱纯度约为88.3％。
(3)将上述结晶固体4、结晶固体2、结晶固体3合并后的晶体产物用2.5倍质量的无水甲醇溶解，并加热至60℃，充分搅拌混合15min，过滤，将滤液转移至带冷凝的蒸发结晶器；将上述固体1用等重量的60℃无水乙醇洗涤，将洗涤液合并入上述蒸发结晶器中，得到甜菜碱-混合醇溶液。
(4)将甜菜碱-混合醇料液于90℃蒸发浓缩并回收甲醇、乙醇溶剂，浓缩至固体含量约为75wt％后降温至0℃结晶，结晶结束后过滤分离，所得晶体于70℃条件下烘干干燥，母液循环套用；得到饲料级甜菜碱晶体35.6kg，纯度99.2％，其中氯化钠含量0.7％，提纯收率93.1％。
(5)包膜及抗凝处理
用质量比为1:25的羧甲基纤维素钠与无水乙醇配制包膜剂溶液，于50℃下在覆膜机内用高压喷枪将10wt％的包膜剂溶液均匀喷覆到所得甜菜碱晶体表面，烘干干燥；将干燥后的甜菜碱产品温度降至25℃，在研磨机中与0.5kg的饲料级膨润土混合研磨20min至粒度小于5μm，再加入0.7kg硬脂酸钙，混合器中混合20min，得到降低吸湿性且具有优良流动性的包膜甜菜碱产品，包装。
所得产品暴露在相对空气湿度75％、25℃的环境下吸湿性测试，6h后无吸湿现象，流动性良好，无凝结变黏现象。作为对照，将无包膜及抗凝处理的甜菜碱晶体置于相对空气湿度90％、30℃的环境下，30min后吸潮黏结成块。
对比实施例1
除了用直接蒸发结晶以代替步骤(1)-(2)之外(即，将反应产物混合液直接蒸发浓缩得到产物，而不包括预分离和梯度结晶步骤)，其余提纯步骤(3)-(4)的提纯条件与实施例1相同，从而实施了对比实施例1，得到的甜菜碱晶体纯度94.3％，提纯收率83.3％。
对比实施例2
除了将步骤(2)中梯度分离结晶替换为直接浓缩结晶之外，其余提纯步骤与实施例1相同，从而实施了对比实施例2，得到甜菜碱晶体纯度96.7％，提纯收率85.4％。
对比实施例3
除了不含有步骤(1)中的甲醇添加操作之外，其余步骤与实施例1相同，从而实施了对比实施例3，到甜菜碱晶体纯度98.3％，提纯收率91.7％。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。