本发明属于化合物制备方法技术领域，具体涉及一种依法韦仑中间体的制备方法。
背景技术
随着全球感染艾滋病毒人群的增加，治疗艾滋病药物得到了医疗行业越来越多的关注。依法韦仑是一种非核苷类逆转录酶抑制剂，于1998年才开始上市，是治疗艾滋病最有效的方法——“鸡尾酒疗法”中最主要的药物之一，具有毒副作用小、治疗效果好的优点。
4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物是合成依法伟仑药物的关键中间体，已有较多文献对该药物的合成方法进行了报道，如文献tetrahedron,1991,3207；j.org.chem.63(23),1998,8536-8543；us5932726；wo9637457采用对氯苯胺与特戊酰氯反应，得到的中间体与丁基锂反应后再与三氟乙酸乙酯反应，然后再在酸性条件下脱特戊酰氯、成盐得到4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物，但是该方法需要大量使用丁基锂，而丁基锂价格昂贵且危险性高。
因此，急需一种成本较低、更加环保、安全性较好、适合大规模工业化生产的依法韦仑中间体4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物的制备方法。
技术实现要素：
本发明的目的是针对现有技术存在的问题，提供一种依法韦仑中间体4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物的制备方法，该方法具有制备成本较低、更加环保、安全性较好、适合大规模工业化生产的优点。
本发明提供了如下的技术方案：
一种依法韦仑中间体的制备方法，包括以下合成步骤：
s1、以邻卤苯胺(ⅱ)为原始原料，与酰氯发生酰化反应得到中间体n-酰基-2-卤-苯胺(ⅲ)；
s2、将步骤s1制得的中间体n-酰基-2-卤-苯胺(ⅲ)溶解在四氢呋喃中，并在金属镁的催化下生成格氏试剂，然后与三氟乙酰卤(ⅳ)或三氟乙酰基胺化物(ⅳ)或三氟乙酸乙酯反应，得到n-酰基-2-(三氟乙酰基)苯胺(ⅴ)；
s3、将步骤s2制得的n-酰基-2-(三氟乙酰基)苯胺(ⅴ)与氯气反应得到n-酰基-4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺(ⅵ)；
s4、将步骤s3制得的n-酰基-4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺(ⅵ)在酸性条件下，通过盐酸作用发生水解反应及成盐反应，得到4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物(ⅰ)，所采用的溶剂为冰醋酸。
具体合成路线为：
其中，x为cl或br或i，r1为丙酰基、丁酰基、戊酰基、异丁酰基、2-甲基丁酰基、异戊酰基和特戊酰基中的一种，r2为cl、br、f、哌啶基、二乙胺基、二甲胺基、吗啉基和四氢吡咯基中的一种。
优选的，s1步骤中酰氯与邻卤苯胺(ⅱ)的投料摩尔比为1.02～1.10:1，反应温度为-10～50℃。
优选的，s2步骤中四氢呋喃的质量为n-酰基-2-卤-苯胺(ⅲ)质量的2～15倍，n-酰基-2-卤-苯胺(ⅲ)在金属镁的催化下生成格氏试剂的反应温度为0～80℃。
优选的，s2步骤中四氢呋喃的质量为n-酰基-2-卤-苯胺(ⅲ)质量的2～4倍，n-酰基-2-卤-苯胺(ⅲ)在金属镁的催化下生成格氏试剂的反应温度为30～60℃。
优选的，s2步骤中格氏试剂与三氟乙酰卤(ⅳ)或三氟乙酰基胺化物(ⅳ)或三氟乙酸乙酯的反应温度为-20～10℃。
优选的，s3步骤中n-酰基-2-(三氟乙酰基)苯胺(ⅴ)与氯气发生氯化反应是在光源的引发下进行。
优选的，s3步骤中n-酰基-2-(三氟乙酰基)苯胺(ⅴ)与氯气发生氯化反应的反应温度为-20～20℃。
优选的，s3步骤中n-酰基-2-(三氟乙酰基)苯胺(ⅴ)与氯气发生氯化反应采用的反应溶剂为二氯甲烷，氯仿和四氯化碳中的一种。
本发明的有益效果是：
本发明的合成步骤短，原料的选择性多，合成成本较低。在合成过程中利用酰氯对邻卤苯胺上的胺基进行保护，还采用格氏反应制备n-酰基-2-(三氟乙酰基)苯胺，有助于提高目标产物的收率，且操作简单、安全性较好，适合大规模工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明内容进一步说明，但本发明的保护范围不限于此：
(1)n-酰基-2-卤-苯胺(ⅲ)的合成
实施例1：
在装有搅拌器，滴液漏斗及温度计的烧瓶中投入80.3g(0.63mol)邻氯苯胺、500ml甲基叔丁基醚，温度降至-10～-5℃，加入90.8g(0.68mol)30％的氢氧化钠溶液，控制温度在-10～0℃，滴加83.1g(0.69mol)特戊酰氯，滴加时间为0.5h，滴完后在-10～20℃保温1h，分层，有机层水洗2次，降温至-5℃保温2h，抽滤，滤饼水洗，抽干，并在真空-0.085mpa，70℃以下干燥24h，得到129.5g化合物n-特戊酰基-2-氯苯胺，含量99.2％，收率97.2％。
本实施例以邻溴苯胺或邻碘苯胺代替邻氯苯胺，以丙酰氯、丁酰氯、戊酰氯、异丁酰氯、2-甲基丁酰氯和异戊酰氯中的一种代替特戊酰氯，也能达到同样的效果。
实施例2：
在装有搅拌器，滴液漏斗及温度计的烧瓶中投入108.4g(0.63mol)邻溴苯胺、500ml甲基叔丁基醚，温度降至10～15℃，加入90.8g(0.68mol)30％的氢氧化钠溶液，控制温度10～20℃，滴加83.1g(0.69mol)异戊酰氯，滴加时间为0.5h，滴完后在10～30℃保温1h，分层，有机层水洗2次，降温至-5℃保温2h，抽滤，滤饼水洗，抽干，并在真空-0.085mpa，70℃以下干燥24h，得到155.6g化合物n-异戊酰基-2-溴苯胺，含量99.4％，收率96.5％。
(2)n-酰基-2-(三氟乙酰基)苯胺(ⅴ)的合成
实施例3：
烧瓶中加入镁屑6g(0.25mol)，四氢呋喃40ml，搅拌均匀，称量n-特戊酰基-2-氯苯胺43.0g(0.2mol)溶解到另外60ml四氢呋喃中并加入到恒压滴液漏斗中，然后向烧瓶中加入10％此溶液，加热升温至40～45℃，然后再加入0.5ml1,2-二溴乙烷引发反应，并在此温度下缓慢滴加n-特戊酰基-2-氯苯胺溶液，滴加完后在40～50℃保温搅拌2h，然后冷却到0～10℃，滴加三氟乙酰基二甲胺30.0g(0.21mol)，滴加完成后搅拌1h，然后加入盐酸60ml，分层，有机层减压浓缩脱除溶剂后得到粗品56.2g，粗品用80ml甲基叔丁基醚重结晶得到白色固体46.2g，为化合物n-特戊酰基-2-(三氟乙酰基)苯胺，含量99.1％，收率84.6％。
本实施例以n-丙酰基(或丁酰基、戊酰基、异丁酰基、2-甲基丁酰基、异戊酰基中的一种)2-溴(或碘)苯胺代替n-特戊酰基-2-氯苯胺，以三氟乙酸乙酯、三氟乙酰氯、三氟乙酰溴、三氟乙酰氟、三氟乙酰基二乙胺、三氟乙酰基哌啶、三氟乙酰基吗啉和三氟乙酰基四氢吡咯中的一种代替三氟乙酰基二甲胺，也能达到同样的效果。
实施例4：
烧瓶中加入镁屑6g(0.25mol)，四氢呋喃60ml，搅拌均匀，称量n-异丁酰基-2-溴苯胺48.4g(0.2mol)溶解到另外150ml四氢呋喃中并加入到恒压滴液漏斗中，然后向烧瓶中加入10％此溶液，加热升温至30-35℃后加入0.5ml1,2-二溴乙烷引发反应，并在此温度缓慢滴加n-异丁酰基-2-溴苯胺溶液，滴加完后在30～40℃保温搅拌2h，然后冷却到-20～-10℃，滴加三氟乙酰基二乙胺32.1g(0.21mol)，滴加完成后搅拌1h，然后加入盐酸60ml，分层，有机层减压浓缩脱除溶剂后得到粗品52.2g，粗品用80ml甲醇重结晶得到白色固体42.5g，为化合物n-异丁酰基-2-(三氟乙酰基)苯胺，含量99.0％，收率82.1％。
(3)n-酰基-4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺(ⅵ)的合成
实施例5：
反应瓶中加入n-特戊酰基-2-(三氟乙酰基)苯胺54.6g(0.2mol)，二氯甲烷溶剂100ml，冷却降温至-15～-10℃，在光照条件下，缓慢通入氯气，控制体系温度-15～-5℃，检测反应完毕后，停止通入氯气，用亚硫酸钠水溶液洗涤3次，有机层浓缩至干，得粗品62.2g，粗品用80ml甲醇重结晶得到白色固体55.6g，为化合物n-特戊酰基-4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺，含量99.3％，收率90.4％。
本实施例中以n-丙酰基(或丁酰基、戊酰基、异丁酰基、2-甲基丁酰基、异戊酰基中的一种)-2-(三氟乙酰基)苯胺代替n-特戊酰基-2-(三氟乙酰基)苯胺，以氯仿或四氯化碳代替二氯甲烷为溶剂，也能达到同样的效果。
实施例6：
反应瓶中加入n-异丁酰基-2-(三氟乙酰基)苯胺51.8g(0.2mol)，氯仿溶剂100ml，冷却降温至-5～0℃，在光照条件下，缓慢通入氯气，控制体系温度-5～5℃，检测反应完毕后，停止通入氯气，用亚硫酸钠水溶液洗涤3次，有机层浓缩至干，得粗品61.5g，粗品用80ml甲醇重结晶得到白色固体49.9g，为化合物n-异丁酰基-4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺，含量98.6％，收率85％。
(4)4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物(ⅰ)的合成
实施例7：
在反应瓶中加入n-特戊酰基-4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺61.5g(0.2mol)，浓盐酸50ml，冰醋酸60ml，加热至75～80℃搅拌反应4h，反应完毕，冷却降温至0～5℃，搅拌1h，抽滤，用少量醋酸乙酯洗涤固体，减压烘干，得到淡黄色结晶固体53.6g，为化合物4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物，含量99.3％，收率96.4％。
此实例中以n-丙酰基(或丁酰基、戊酰基、异丁酰基、2-甲基丁酰基、异戊酰基中的一种)-4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺代替n-特戊酰基-4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺，也能得到同样的效果。
实施例8：
在反应瓶中加入n-异丁酰基-4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺58.7g(0.2mol)，浓盐酸50ml，冰醋酸60ml，加热至75～80℃搅拌反应4h，反应完毕，冷却降温至0～5℃，搅拌1h，抽滤，用少量醋酸乙酯洗涤固体，减压烘干，得到淡黄色结晶固体52.5g，为化合物4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物，含量99.0％，收率94.4％。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。