一种罗通定生产工艺的制作方法

本发明涉及罗通定生产技术领域，具体为一种罗通定生产工艺。

背景技术：

罗通定具有镇痛、镇静、催眠及安定作用。其镇痛作用弱于哌替啶，强于一般解热镇痛药。在治疗剂量下无呼吸抑制作用，亦不引起胃肠道平滑肌痉挛。对慢性持续性疼痛及内脏钝痛效果较好，对急性锐痛(如手术后疼痛，创伤性疼痛等)、晚期癌症痛效果较差。在产生镇痛作用的同时，可引起镇静及催眠，但是目前的罗通定由于制备工艺的不足，还存在以下问题：制取的罗通定产品功效维持时间短，副作用高，容易对病人的使用造成二次伤害，为此，我们提出了一种罗通定生产工艺。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种罗通定生产工艺，以解决上述背景技术中提出的制取的罗通定产品功效维持时间短，副作用高，容易对病人的使用造成二次伤害的问题。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种罗通定生产工艺，该种罗通定生产工艺包括如下步骤：

s1：席夫碱制造：将计量好的胡椒乙胺加入缩合罐内，搅拌下加入高聚甲醛，打开真空系统，使罐内真空达0.05-0.06mpa，然后夹层水浴缓慢加热，使块状的甲基邻位香兰醛全部溶解，停搅拌，反应中产生激烈的泡沫，温度继续上升，此时可见视盅有水珠产生，待视盅无水珠时，即为反应终点，继续保温15-16分钟、保温温度150-160℃，降温至60℃以下，抽入高压釜内；

s2：氢化反应：将触媒抽入高压釜内，全部料加完后，液面达高压釜透平位置，用氢气反复换气三次后，通入氢气升压至3-4mpa，检查无泄露（以15分钟压力将不超过0.1mpa为准）开搅拌升温至70℃，开始通氢进行氢化反应，温度自然上升至80—90℃，釜内氢气压力达到3.5mpa，直至反应不再吸氢，（以15分钟压力降不大于0.1mpa为准）在3-3.5mpa，70-80℃条件下保温保压2小时，然后降温至50℃停搅拌，静止0.5小时，将上清液经压滤器压至沉降罐内，继续沉降3小时；

s3：浓缩：将沉降后的缩合氢化液加入缩合蒸醇罐中，升温，控制温度90—100℃，蒸出乙醇；

s4：中和结晶：将蒸醇后的缩合氢化液放入中和罐内，搅拌下降温至20℃开始均匀加入硫酸，至ph2—3，降温至0℃以下，保温析晶3小时以上；

s5：离心过滤：析晶3小时以上的中和结晶液，在搅拌下放入两个铺好滤包的离心机内，离心分离后用冷水洗涤，再甩约30—40分钟后起料，装袋，称量；

s6：干燥：将物料均匀铺在干燥室内，升温至60-70℃，每批物料干燥8－10小时，将干燥好的物料装袋检斤，取样化验，合格后交下步岗位，不合格重新干燥至合格；

s7：环合反应：将已经化验的乙酸，加入干燥的反应罐中，打开搅拌，升温至75℃，打开人孔盖将无水硫酸铜、氯化钠加入反应罐中，搅拌2－3分钟后，加已预热完的乙二醛，然后一次性加入已计算好的乙酐，待温度稳定趋于下降时，加入盐酸缩合物，盖紧人孔盖，开高压蒸汽加热，控制反应温度在100℃以上，保温回流1小时，常压蒸酸30分钟，然后减压蒸酸，停止加热，停真空系统，加60l自来水，在100℃保温10分钟，然后铺好滤包进行过滤、抽干，用10l热自来水进行洗涤、抽干，起料加至存有60l、温度为100℃的自来水的“拉包”罐，搅拌，控制温度85－90℃之间15分钟以上，放料、过滤抽干，起料，交脱铜岗位；

s8：脱铜反应：向脱铜罐内加入自来水150l，升温，开搅拌，加入铜盐，控制温度30－50℃之间打浆,70分钟，加入自来水50l，控制温度在30－40℃之间，准确加入氢氧化钙，调节ph至12-13，趁热用板框过滤机进行过滤，滤后用自来水洗涤，收集滤液，加入盐酸，调节ph至1-2，降温至0℃，保温析晶3小时以上，用板框过滤机进行过滤，滤后用自来水洗涤，将滤饼均匀铺在干燥室内，升温至60-70℃，每批物料干燥8－10小时，将干燥好的物料装袋检斤，取样化验，合格后交下步岗位，不合格重新干燥至合格；

s9：还原：将氯化巴马汀16kg，乙酸钠4kg，乙醇192l和活性镍1.6kg投入高压反应釜中，氢压为4.0mpa，搅拌，85℃～90℃反应4h，反应物的滤液回收部分乙醇，滤饼加适量水冲洗，滤液放置冷却结晶，过滤，将物料均匀铺在干燥室内，升温至60-70℃，每批物料干燥8－10小时，将干燥好的物料装袋检斤，取样化验，合格后交下步岗位，不合格重新干燥至合格；

s10：拆分：向反应釜内加入自来水150l，升温，开搅拌，加入上步物料，控制温度30－50℃之间打浆，70分钟，控制温度在30－40℃之间，准确加入拆分剂，反应4h，放置冷却结晶，过滤，将物料均匀铺在干燥室内，升温至60-70℃，每批物料干燥8－10小时，将干燥好的物料装袋检斤，取样化验，合格后交下步岗位，不合格重新干燥至合格；

s11：精制：粗品一次精制投料约550kg，加入8倍量乙醇，开启蒸汽升温溶解，然后开搅拌，搅拌1h,检查结晶槽，趁热压滤，将压滤后的滤液加入同体积的热纯化水，自然冷却结晶，离心；

s12：干燥：将产品装入烘袋，置于烘盘中，放于鼓风干燥箱，设定70℃左右12-15小时，关闭干燥箱电源，待物料温度降低至室温后，转入粉碎间；

s13：总混和包装：将物料转入粉碎间过筛后，用药用低密度聚乙烯袋进行包装，转入包装间，并通知qa工作人员，取样后，核定包装重量，封口，贴标签，填写产品批号、重量、有效期至。

优选的，所述步骤s1中采用天平秤对胡椒乙胺计量称重。

优选的，所述步骤s12中，产品干燥过程中每2小时翻料一次。

优选的，所述步骤s13中，过滤筛的目数为18目。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：该种罗通定生产工艺，设计合理，通过多层复杂工序，将制备过程中的副作用产物一步步的过滤排出，保证制备的产物原来功效的同时，降低了产品的副作用，而且通过改善制备原料的配比，提高了产品的功效时间，功效维持时间长。

附图说明

图1为本发明工艺流程图。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

请参阅图1，本发明提供一种罗通定生产工艺：

实施例1

该种罗通定生产工艺包括如下步骤：

s1：席夫碱制造：将通过天平秤计量好的胡椒乙胺加入缩合罐内，搅拌下加入高聚甲醛，打开真空系统，使罐内真空达0.055mpa，然后夹层水浴缓慢加热，使块状的甲基邻位香兰醛全部溶解，停搅拌，反应中产生激烈的泡沫，温度继续上升，此时可见视盅有水珠产生，待视盅无水珠时，即为反应终点，继续保温15.5分钟、保温温度155℃，降温至60℃以下，抽入高压釜内；

s2：氢化反应：将触媒抽入高压釜内，全部料加完后，液面达高压釜透平位置，用氢气反复换气三次后，通入氢气升压至3.5mpa，检查无泄露（以15分钟压力将不超过0.1mpa为准）开搅拌升温至70℃，开始通氢进行氢化反应，温度自然上升至85℃，釜内氢气压力达到3.5mpa，直至反应不再吸氢，（以15分钟压力降不大于0.1mpa为准）在3.25mpa，75℃条件下保温保压2小时，然后降温至50℃停搅拌，静止0.5小时，将上清液经压滤器压至沉降罐内，继续沉降3小时；

s3：浓缩：将沉降后的缩合氢化液加入缩合蒸醇罐中，升温，控制温度95℃，蒸出乙醇；

s4：中和结晶：将蒸醇后的缩合氢化液放入中和罐内，搅拌下降温至20℃开始均匀加入硫酸，至ph2.5，降温至0℃以下，保温析晶3小时以上；

s5：离心过滤：析晶3小时以上的中和结晶液，在搅拌下放入两个铺好滤包的离心机内，离心分离后用冷水洗涤，再甩约35分钟后起料，装袋，称量；

s6：干燥：将物料均匀铺在干燥室内，升温至65℃，每批物料干燥9小时，将干燥好的物料装袋检斤，取样化验，合格后交下步岗位，不合格重新干燥至合格；

s7：环合反应：将已经化验的乙酸，加入干燥的反应罐中，打开搅拌，升温至75℃，打开人孔盖将无水硫酸铜、氯化钠加入反应罐中，搅拌2.5分钟后，加已预热完的乙二醛，然后一次性加入已计算好的乙酐，待温度稳定趋于下降时，加入盐酸缩合物，盖紧人孔盖，开高压蒸汽加热，控制反应温度在100℃以上，保温回流1小时，常压蒸酸30分钟，然后减压蒸酸，停止加热，停真空系统，加60l自来水，在100℃保温10分钟，然后铺好滤包进行过滤、抽干，用10l热自来水进行洗涤、抽干，起料加至存有60l、温度为100℃的自来水的“拉包”罐，搅拌，控制温度88℃之间15分钟以上，放料、过滤抽干，起料，交脱铜岗位；

s8：脱铜反应：向脱铜罐内加入自来水150l，升温，开搅拌，加入铜盐，控制温度40℃之间打浆,70分钟，加入自来水50l，控制温度在35℃之间，准确加入氢氧化钙，调节ph至12.5，趁热用板框过滤机进行过滤，滤后用自来水洗涤，收集滤液，加入盐酸，调节ph至1.5，降温至0℃，保温析晶3小时以上，用板框过滤机进行过滤，滤后用自来水洗涤，将滤饼均匀铺在干燥室内，升温至65℃，每批物料干燥9小时，将干燥好的物料装袋检斤，取样化验，合格后交下步岗位，不合格重新干燥至合格；

s9：还原：将氯化巴马汀16kg，乙酸钠4kg，乙醇192l和活性镍1.6kg投入高压反应釜中，氢压为4.0mpa，搅拌，88℃反应4h，反应物的滤液回收部分乙醇，滤饼加适量水冲洗，滤液放置冷却结晶，过滤，将物料均匀铺在干燥室内，升温至65℃，每批物料干燥9小时，将干燥好的物料装袋检斤，取样化验，合格后交下步岗位，不合格重新干燥至合格；

s10：拆分：向反应釜内加入自来水150l，升温，开搅拌，加入上步物料，控制温度40℃之间打浆，70分钟，控制温度在35℃之间，准确加入拆分剂，反应4h，放置冷却结晶，过滤，将物料均匀铺在干燥室内，升温至65℃，每批物料干燥9小时，将干燥好的物料装袋检斤，取样化验，合格后交下步岗位，不合格重新干燥至合格；

s11：精制：粗品一次精制投料约550kg，加入8倍量乙醇，开启蒸汽升温溶解，然后开搅拌，搅拌1h,检查结晶槽，趁热压滤，将压滤后的滤液加入同体积的热纯化水，自然冷却结晶，离心；

s12：干燥：将产品装入烘袋，置于烘盘中，放于鼓风干燥箱，设定70℃左右13小时，产品干燥过程中每2小时翻料一次，关闭干燥箱电源，待物料温度降低至室温后，转入粉碎间；

s13：总混和包装：将物料转入粉碎间过18目的筛后，用药用低密度聚乙烯袋进行包装，转入包装间，并通知qa工作人员，取样后，核定包装重量，封口，贴标签，填写产品批号、重量、有效期至。

实施例2

该种罗通定生产工艺包括如下步骤：

s1：席夫碱制造：将通过天平秤计量好的胡椒乙胺加入缩合罐内，搅拌下加入高聚甲醛，打开真空系统，使罐内真空达0.05mpa，然后夹层水浴缓慢加热，使块状的甲基邻位香兰醛全部溶解，停搅拌，反应中产生激烈的泡沫，温度继续上升，此时可见视盅有水珠产生，待视盅无水珠时，即为反应终点，继续保温15分钟、保温温度150℃，降温至60℃以下，抽入高压釜内；

s2：氢化反应：将触媒抽入高压釜内，全部料加完后，液面达高压釜透平位置，用氢气反复换气三次后，通入氢气升压至3mpa，检查无泄露（以15分钟压力将不超过0.1mpa为准）开搅拌升温至70℃，开始通氢进行氢化反应，温度自然上升至80℃，釜内氢气压力达到3.5mpa，直至反应不再吸氢，（以15分钟压力降不大于0.1mpa为准）在3mpa，70℃条件下保温保压2小时，然后降温至50℃停搅拌，静止0.5小时，将上清液经压滤器压至沉降罐内，继续沉降3小时；

s3：浓缩：将沉降后的缩合氢化液加入缩合蒸醇罐中，升温，控制温度90℃，蒸出乙醇；

s4：中和结晶：将蒸醇后的缩合氢化液放入中和罐内，搅拌下降温至20℃开始均匀加入硫酸，至ph2，降温至0℃以下，保温析晶3小时以上；

s5：离心过滤：析晶3小时以上的中和结晶液，在搅拌下放入两个铺好滤包的离心机内，离心分离后用冷水洗涤，再甩约30分钟后起料，装袋，称量；

s6：干燥：将物料均匀铺在干燥室内，升温至60℃，每批物料干燥8小时，将干燥好的物料装袋检斤，取样化验，合格后交下步岗位，不合格重新干燥至合格；

s7：环合反应：将已经化验的乙酸，加入干燥的反应罐中，打开搅拌，升温至75℃，打开人孔盖将无水硫酸铜、氯化钠加入反应罐中，搅拌2分钟后，加已预热完的乙二醛，然后一次性加入已计算好的乙酐，待温度稳定趋于下降时，加入盐酸缩合物，盖紧人孔盖，开高压蒸汽加热，控制反应温度在100℃以上，保温回流1小时，常压蒸酸30分钟，然后减压蒸酸，停止加热，停真空系统，加60l自来水，在100℃保温10分钟，然后铺好滤包进行过滤、抽干，用10l热自来水进行洗涤、抽干，起料加至存有60l、温度为100℃的自来水的“拉包”罐，搅拌，控制温度85℃之间15分钟以上，放料、过滤抽干，起料，交脱铜岗位；

s8：脱铜反应：向脱铜罐内加入自来水150l，升温，开搅拌，加入铜盐，控制温度30℃之间打浆,70分钟，加入自来水50l，控制温度在30℃之间，准确加入氢氧化钙，调节ph至12，趁热用板框过滤机进行过滤，滤后用自来水洗涤，收集滤液，加入盐酸，调节ph至1，降温至0℃，保温析晶3小时以上，用板框过滤机进行过滤，滤后用自来水洗涤，将滤饼均匀铺在干燥室内，升温至60℃，每批物料干燥8小时，将干燥好的物料装袋检斤，取样化验，合格后交下步岗位，不合格重新干燥至合格；

s9：还原：将氯化巴马汀16kg，乙酸钠4kg，乙醇192l和活性镍1.6kg投入高压反应釜中，氢压为4.0mpa，搅拌，85℃反应4h，反应物的滤液回收部分乙醇，滤饼加适量水冲洗，滤液放置冷却结晶，过滤，将物料均匀铺在干燥室内，升温至60℃，每批物料干燥8小时，将干燥好的物料装袋检斤，取样化验，合格后交下步岗位，不合格重新干燥至合格；

s10：拆分：向反应釜内加入自来水150l，升温，开搅拌，加入上步物料，控制温度30℃之间打浆，70分钟，控制温度在30℃之间，准确加入拆分剂，反应4h，放置冷却结晶，过滤，将物料均匀铺在干燥室内，升温至60℃，每批物料干燥8小时，将干燥好的物料装袋检斤，取样化验，合格后交下步岗位，不合格重新干燥至合格；

s11：精制：粗品一次精制投料约550kg，加入8倍量乙醇，开启蒸汽升温溶解，然后开搅拌，搅拌1h,检查结晶槽，趁热压滤，将压滤后的滤液加入同体积的热纯化水，自然冷却结晶，离心；

s12：干燥：将产品装入烘袋，置于烘盘中，放于鼓风干燥箱，设定70℃左右12小时，产品干燥过程中每2小时翻料一次，关闭干燥箱电源，待物料温度降低至室温后，转入粉碎间；

s13：总混和包装：将物料转入粉碎间过18目的筛后，用药用低密度聚乙烯袋进行包装，转入包装间，并通知qa工作人员，取样后，核定包装重量，封口，贴标签，填写产品批号、重量、有效期至。

实施例3

该种罗通定生产工艺包括如下步骤：

s1：席夫碱制造：将通过天平秤计量好的胡椒乙胺加入缩合罐内，搅拌下加入高聚甲醛，打开真空系统，使罐内真空达0.06mpa，然后夹层水浴缓慢加热，使块状的甲基邻位香兰醛全部溶解，停搅拌，反应中产生激烈的泡沫，温度继续上升，此时可见视盅有水珠产生，待视盅无水珠时，即为反应终点，继续保温16分钟、保温温度160℃，降温至60℃以下，抽入高压釜内；

s2：氢化反应：将触媒抽入高压釜内，全部料加完后，液面达高压釜透平位置，用氢气反复换气三次后，通入氢气升压至4mpa，检查无泄露（以15分钟压力将不超过0.1mpa为准）开搅拌升温至70℃，开始通氢进行氢化反应，温度自然上升至90℃，釜内氢气压力达到3.5mpa，直至反应不再吸氢，（以15分钟压力降不大于0.1mpa为准）在3.5mpa，70-80℃条件下保温保压2小时，然后降温至50℃停搅拌，静止0.5小时，将上清液经压滤器压至沉降罐内，继续沉降3小时；

s3：浓缩：将沉降后的缩合氢化液加入缩合蒸醇罐中，升温，控制温度100℃，蒸出乙醇；

s4：中和结晶：将蒸醇后的缩合氢化液放入中和罐内，搅拌下降温至20℃开始均匀加入硫酸，至ph3，降温至0℃以下，保温析晶3小时以上；

s5：离心过滤：析晶3小时以上的中和结晶液，在搅拌下放入两个铺好滤包的离心机内，离心分离后用冷水洗涤，再甩约40分钟后起料，装袋，称量；

s6：干燥：将物料均匀铺在干燥室内，升温至70℃，每批物料干燥10小时，将干燥好的物料装袋检斤，取样化验，合格后交下步岗位，不合格重新干燥至合格；

s7：环合反应：将已经化验的乙酸，加入干燥的反应罐中，打开搅拌，升温至75℃，打开人孔盖将无水硫酸铜、氯化钠加入反应罐中，搅拌3分钟后，加已预热完的乙二醛，然后一次性加入已计算好的乙酐，待温度稳定趋于下降时，加入盐酸缩合物，盖紧人孔盖，开高压蒸汽加热，控制反应温度在100℃以上，保温回流1小时，常压蒸酸30分钟，然后减压蒸酸，停止加热，停真空系统，加60l自来水，在100℃保温10分钟，然后铺好滤包进行过滤、抽干，用10l热自来水进行洗涤、抽干，起料加至存有60l、温度为100℃的自来水的“拉包”罐，搅拌，控制温度90℃之间15分钟以上，放料、过滤抽干，起料，交脱铜岗位；

s8：脱铜反应：向脱铜罐内加入自来水150l，升温，开搅拌，加入铜盐，控制温度50℃之间打浆,70分钟，加入自来水50l，控制温度在40℃之间，准确加入氢氧化钙，调节ph至13，趁热用板框过滤机进行过滤，滤后用自来水洗涤，收集滤液，加入盐酸，调节ph至2，降温至0℃，保温析晶3小时以上，用板框过滤机进行过滤，滤后用自来水洗涤，将滤饼均匀铺在干燥室内，升温至70℃，每批物料干燥10小时，将干燥好的物料装袋检斤，取样化验，合格后交下步岗位，不合格重新干燥至合格；

s9：还原：将氯化巴马汀16kg，乙酸钠4kg，乙醇192l和活性镍1.6kg投入高压反应釜中，氢压为4.0mpa，搅拌，90℃反应4h，反应物的滤液回收部分乙醇，滤饼加适量水冲洗，滤液放置冷却结晶，过滤，将物料均匀铺在干燥室内，升温至70℃，每批物料干燥10小时，将干燥好的物料装袋检斤，取样化验，合格后交下步岗位，不合格重新干燥至合格；

s10：拆分：向反应釜内加入自来水150l，升温，开搅拌，加入上步物料，控制温度50℃之间打浆，70分钟，控制温度在40℃之间，准确加入拆分剂，反应4h，放置冷却结晶，过滤，将物料均匀铺在干燥室内，升温至70℃，每批物料干燥10小时，将干燥好的物料装袋检斤，取样化验，合格后交下步岗位，不合格重新干燥至合格；

s11：精制：粗品一次精制投料约550kg，加入8倍量乙醇，开启蒸汽升温溶解，然后开搅拌，搅拌1h,检查结晶槽，趁热压滤，将压滤后的滤液加入同体积的热纯化水，自然冷却结晶，离心；

s12：干燥：将产品装入烘袋，置于烘盘中，放于鼓风干燥箱，设定70℃左右15小时，产品干燥过程中每2小时翻料一次，关闭干燥箱电源，待物料温度降低至室温后，转入粉碎间；

s13：总混和包装：将物料转入粉碎间过18目的筛后，用药用低密度聚乙烯袋进行包装，转入包装间，并通知qa工作人员，取样后，核定包装重量，封口，贴标签，填写产品批号、重量、有效期至。

尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。