本发明涉及一种索尼吉布中间体及索尼吉布的制备方法，属于医药化学技术领域。
背景技术：
索尼吉布，英文名sonidegib，是由诺华(novartis)公司开发并分别于2015年7月24日、2015年8月14日获得美国fda和ema批准上市的一种smo受体拮抗剂，它通过抑制hedgehog途径，从而阻止或减少癌变的发展。索尼吉布用于治疗无法手术和放疗的局部晚期基底细胞癌患者，或者经手术或放疗后复发的患者。该药是目前仅有的两个治疗基底细胞癌的上市药物之一。
索尼吉布化学名称为n-[6-[(2r,6s)-2,6-二甲基-4-吗啉基]-3-吡啶基]-2-甲基-4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺，cas号为956697-53-3，结构式如下：
目前，现有技术中，索尼吉布的制备方法主要有以下几种：
1、文献acsmedicinalchemicalletters,2010,1,130-134和专利文献wo2011009852报道了以2-氯-5-硝基吡啶为起始原料，和(2s,6r)-2,6-二甲基吗啉在dmf/碳酸钾体系中，经亲核反应得到(2s,6r)-2,6-二甲基-4-(5-硝基吡啶-2-基)吗啉；经钯碳催化加氢还原硝基得到(2s,6r)-2,6-二甲基-4-(5-胺基吡啶-2-基)吗啉；所得产品与3-溴-2-甲基苯甲酸在缩合剂存在下经酰胺化反应得到3-溴-n-(6-((2s,6r)-2,6-二甲基吗啉-4-基)吡啶-3-基)-2-甲基苯甲酰胺；所得酰胺化合物继续与4-三氟甲氧基苯硼酸经suzuki偶联得到产品i。具体反应过程描述为如下反应路线1。
反应路线1
2、专利文献wo2017163258报道了与上述路线1类似的方法，不同之处在于其先利用3-溴-2-甲基苯甲酸与4-三氟甲氧基苯硼酸经suzuki偶联得到2-甲基-4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸，再与(2s,6r)-2,6-二甲基-4-(5-胺基吡啶-2-基)吗啉在缩合剂存在下经酰胺化反应得到产品i。具体反应过程描述为如下反应路线2。
反应路线2
上述反应路线1和2均使用了手性的(2s,6r)-2,6-二甲基吗啉，该原料价格较高，不易获得；所用2-氯-5-硝基吡啶需由2-氨基吡啶经硝化反应、重氮化水解反应、氯代反应制备，价格高，工艺废水量大，不利于成本的降低和绿色生产。路线1和2中化合物(2s,6r)-2,6-二甲基-4-(5-硝基吡啶-2-基)吗啉是制备索尼吉布的关键中间体，但是(2s,6r)-2,6-二甲基-4-(5-硝基吡啶-2-基)吗啉的合成方法是以2-氯-5-硝基吡啶和顺式-2,6-二甲基吗啉为原料，选用dmf或乙腈作为溶剂，在碳酸盐(碳酸钾或碳酸钠)的作用下发生sn2反应得到，两种主要原料均价格较高，导致索尼吉布的成本高。
综上所述，现有技术中索尼吉布的合成方法存在原料价格高，成本高，工艺废水量大，不利于环保，工艺路线设计不合理等弊端。而工业化生产需要一种操作安全简便、绿色环保、成本低、高产率、高纯度的索尼吉布的合成路线，为此提出本发明。
技术实现要素：
针对现有技术存在的不足，本发明提供一种索尼吉布中间体及索尼吉布的制备方法。本发明方法所用原料价廉易得，成本低；制备步骤绿色安全简便、废水产生量小；产物收率和纯度高，利于工业化生产。
术语说明：
式ⅱ化合物：2-氨基-5-硝基吡啶；
式ⅲ化合物：n,n-二[2s-2-羟基丙胺基]-5-硝基吡啶，或n,n-二[2r-2-羟基丙胺基]-5-硝基吡啶；
式ⅳ化合物：(2s,6r)-2,6-二甲基-4-(5-硝基吡啶-2-基)吗啉；
式ⅴ化合物：(2s,6r)-2,6-二甲基-4-(5-氨基吡啶-2-基)吗啉；
式ⅵ化合物：2-甲基-4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸；
式ⅰ化合物：索尼吉布。
本说明书中的化合物编号与结构式编号完全一致，具有相同的指代关系，以化合物结构式为依据。
本发明的技术方案如下：
一种式ⅳ所示索尼吉布中间体的制备方法，包括步骤：
(1)通过使式ⅱ化合物和r-环氧丙烷或s-环氧丙烷经开环取代反应制得式ⅲ化合物；
(2)通过使式ⅲ化合物经缩合反应制备索尼吉布中间体(ⅳ)；
根据本发明优选的，步骤(1)中，式ⅲ化合物的制备包括步骤：于溶剂a中、lewis酸的作用下，式ⅱ化合物和两分子r-环氧丙烷或s-环氧丙烷经开环取代反应制得式ⅲ化合物。
优选的，所述溶剂a为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、dmf、甲基叔丁醚或氯苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂a和式ⅱ化合物的质量比为(3-15):1；进一步优选的，所述溶剂a和式ⅱ化合物的质量比为(5-10):1。
优选的，所述lewis酸为氯化锌、氯化铁或三氯化铝；所述lewis酸的质量是式ⅱ化合物质量的1.0-5.0％。
优选的，所述r-环氧丙烷或s-环氧丙烷和式ⅱ化合物的摩尔比为(2.0-2.5):1。
优选的，所述开环取代反应温度为0-100℃；进一步优选的，所述开环取代反应温度为40-60℃。所述开环取代反应时间为2-10小时，进一步优选的，所述开环取代反应时间为4-6小时。
根据本发明优选的，步骤(2)中，索尼吉布中间体(ⅳ)的制备包括步骤：于溶剂b中、碱的存在下，式ⅲ化合物和缩合剂经缩合反应制备索尼吉布中间体(ⅳ)。
优选的，所述溶剂b为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、正己烷、正庚烷、石油醚、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、dmf、甲基叔丁醚或氯苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂b和式ⅲ化合物的质量比为(5-15):1；进一步优选的，所述溶剂b和式ⅲ化合物的质量比为(7-12):1。
优选的，所述碱为无机碱或有机碱，无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钙、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢钙、醋酸钾、醋酸钠或醋酸钙之一或组合，有机碱选自三乙胺、三正丁胺或吡啶之一或组合；所述碱和式ⅲ化合物的摩尔比为(2.0-3.0):1。
优选的，所述缩合剂为甲基磺酰氯、三氟甲磺酸酐、苯磺酰氯或对甲苯磺酰氯；所述缩合剂和式ⅲ化合物的摩尔比为(1.0-1.5):1。
优选的，所述缩合反应温度为-20-80℃；进一步优选的，所述缩合反应温度为20-40℃。所述缩合反应时间为2-10小时；进一步优选的，所述缩合反应时间为3-5小时。
优选的，索尼吉布中间体(ⅳ)的制备包括步骤：将溶剂b1和碱混合均匀，得反应液；将式ⅲ化合物和缩合剂分别溶于溶剂b2中制得式ⅲ化合物溶液和缩合剂溶液，并分开放置；同时向反应液中滴加式ⅲ化合物溶液和缩合剂溶液，1-2小时滴加完毕，然后于-20-80℃下进行缩合反应；所述溶剂b1、溶剂b2与溶剂b相同，溶剂b1和溶剂b2总质量与溶剂b的质量相同。
利用上述索尼吉布中间体制备索尼吉布的方法，包括步骤：
(1)通过使索尼吉布中间体(ⅳ)经催化加氢反应还原硝基制备式ⅴ化合物；
(2)通过使式ⅵ化合物和酰氯化试剂经酰氯化反应，然后和式ⅴ化合物经酰胺化反应制备索尼吉布(ⅰ)。
根据本发明优选的，步骤(1)中，索尼吉布中间体(ⅳ)的催化加氢反应是于溶剂c中、催化剂1的作用下进行的。
优选的，所述溶剂c为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊醚或1,2-二甲氧基乙烷中的一种或两种以上的组合；所述溶剂c和索尼吉布中间体(ⅳ)的质量比为(5-20):1；进一步优选的，所述溶剂c和索尼吉布中间体(ⅳ)的质量比为(7-12):1。
优选的，所述催化剂1为钯炭或兰尼镍；钯炭催化剂用量为索尼吉布中间体(ⅳ)质量的0.5％-10％；进一步优选的，钯炭催化剂用量为索尼吉布中间体(ⅳ)质量的1％-5％；兰尼镍催化剂用量为索尼吉布中间体(ⅳ)质量的5％-25％；进一步优选的，兰尼镍催化剂用量为索尼吉布中间体(ⅳ)质量的10％-15％。
优选的，所述催化加氢反应温度为0-80℃，氢气压力为0.1-0.8mpa；进一步优选的，所述催化加氢反应温度为40-60℃，氢气压力为0.3-0.5mpa。所述催化加氢反应时间为3-10小时；进一步优选的，所述催化加氢反应时间为4-8小时。
根据本发明优选的，步骤(2)中，由式ⅴ化合物制备索尼吉布包括步骤：于溶剂d中、催化剂2的作用下，式ⅵ化合物和酰氯化试剂经酰氯化反应，然后于溶剂e中、缚酸剂的作用下，和式ⅴ化合物经酰胺化反应制备索尼吉布(ⅰ)。
优选的，所述溶剂d为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁醚或氯苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂d和式ⅵ化合物的质量比为(5-15):1；进一步优选的，所述溶剂d和式ⅵ化合物的质量比为(7-12):1。
优选的，所述催化剂2为n,n-二甲基甲酰胺、吡啶或4-二甲氨基吡啶；所述催化剂2的质量是式ⅵ化合物质量的0.1-0.3％。
优选的，所述酰氯化试剂为氯化亚砜、光气、双光气或三光气；所述酰氯化试剂和式ⅵ化合物的摩尔比为(1.0-1.5):1。
优选的，所述酰氯化反应温度为20-80℃；进一步优选的，所述酰氯化反应温度为40-60℃。所述酰氯化反应时间为2-10小时；进一步优选的，所述酰氯化反应时间为3-5小时。
优选的，所述溶剂e为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁醚或氯苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂e和式ⅴ化合物的质量比为(5-20):1；进一步优选的，所述溶剂e和式ⅴ化合物的质量比为(7-16):1。
优选的，所述缚酸剂为无机碱或有机碱，无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钙、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢钙、醋酸钾、醋酸钠或醋酸钙之一或组合，有机碱选自三乙胺、三正丁胺或吡啶之一或组合；所述缚酸剂和式ⅴ化合物的摩尔比为(1.0-2.0):1。
优选的，所述式ⅵ化合物和式ⅴ化合物的摩尔比为(1.0-1.3):1。
优选的，所述酰胺化反应温度为-20-80℃；进一步优选的，所述酰胺化反应温度为30-50℃。所述酰胺反应时间为2-10小时，进一步优选的，所述酰胺化反应时间为3-5小时。
根据本发明的方法，各步骤中所得产物的后处理，可以参考本领域现有技术进行。本发明优选各步骤所得产物的后处理方法如下：
索尼吉布中间体的制备方法之步骤(1)中，反应结束后所得反应液经蒸馏回收溶剂，剩余物用甲基叔丁醚重结晶，即得。
索尼吉布中间体的制备方法之步骤(2)中，反应结束后所得反应液经过滤，将所得滤液加入到水中，用5wt％氢氧化钠水溶液调节ph值为8-9，分层，水层用溶剂b萃取两次，合并溶剂b层，用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，常压蒸馏回收溶剂b，剩余物用甲基叔丁醚重结晶，即得。
索尼吉布的制备方法之步骤(1)中，反应结束后所得反应液经过滤，所得滤液减压蒸馏回收溶剂，即得。
索尼吉布的制备方法之步骤(2)中，反应结束后所得反应液冷却至20-25℃，过滤，用溶剂e洗涤滤饼两次，合并所得滤液，滤液用饱和氯化钠水溶液洗涤两次，静置分层得有机相，有机相减压蒸馏回收溶剂，向剩余物中加入活性炭，异丙醇，80-82℃脱色1小时，趁热过滤，重结晶，即得。
本发明的反应过程描述为以下合成路线3：
合成路线3
本发明的技术特点和有益效果：
1、本发明提供了一种索尼吉布中间体(2s,6r)-2,6-二甲基-4-(5-硝基吡啶-2-基)吗啉(ⅳ)的制备方法，利用2-氨基-5-硝基吡啶(ⅱ)和两分子r-环氧丙烷(或s-环氧丙烷)经环氧开环取代反应制得n,n-二[2s-2-羟基丙胺基]-5-硝基吡啶或n,n-二[2r-2-羟基丙胺基]-5-硝基吡啶(ⅲ)，然后和缩合剂作用制备关键中间体(2s,6r)-2,6-二甲基-4-(5-硝基吡啶-2-基)吗啉(ⅳ)。
上述索尼吉布中间体(2s,6r)-2,6-二甲基-4-(5-硝基吡啶-2-基)吗啉(ⅳ)经催化加氢反应还原硝基得到(2s,6r)-2,6-二甲基-4-(5-氨基吡啶-2-基)吗啉(ⅴ)；2-甲基-4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸(ⅵ)和酰氯化试剂经酰氯化反应，然后和上述(2s,6r)-2,6-二甲基-4-(5-氨基吡啶-2-基)吗啉(ⅴ)经酰胺化反应制备索尼吉布(ⅰ)。
2、本发明方法路线设计合理，以2-氨基-5-硝基吡啶为原料，避免使用2-氯-5-硝基吡啶，即避免了由2-氨基-5-硝基吡啶经重氮化水解、氯代制备2-氯-5-硝基吡啶，该转化废水量大，重氮化反应操作安全性低；同时避免使用价格较高的原料顺-2,6-二甲基吗啉，可有效降低生产成本；索尼吉布中间体(2s,6r)-2,6-二甲基-4-(5-硝基吡啶-2-基)吗啉(ⅳ)制备工艺由三步简化为两步，制备步骤简单。即本发明制备索尼吉布中间体的方法以及利用上述中间体制备索尼吉布的方法具有所用原料价廉易得，成本低，步骤简单，操作安全简便，废水产生量少，绿色环保。
3、本发明利用2-氨基-5-硝基吡啶(ⅱ)和两分子r-环氧丙烷(或s-环氧丙烷)经环氧开环取代反应制得n,n-二[2s-2-羟基丙胺基]-5-硝基吡啶或n,n-二[2r-2-羟基丙胺基]-5-硝基吡啶(ⅲ)，反应只能专一地发生在氨基和环氧环之间，选择性为100％。然后利用浓度效应提高和缩合剂作用环化反应的选择性，通过式ⅲ化合物和缩合剂的双滴加的方式，有利于控制原料的低浓度，使缩合剂和式ⅲ化合物其中的一个羟基反应成为磺酸酯，而另一个羟基就地进行分子内的sn2取代反应，得到稳定的吗啉环，此步反应选择性高，杂质少，所得索尼吉布中间体(ⅳ)收率和纯度高。后续硝基还原和酰胺化反应均为经典化学反应，官能团反应专一。本发明索尼吉布中间体(ⅳ)以及索尼吉布的制备中，所涉及中间体稳定性好，本发明反应过程易于控制，各步反应选择性高，反应位点单一，副反应少，杂质少，目标产物纯度和产率高，利于工业化生产。
具体实施方式
以下结合实施例详细说明了本发明，但本发明不仅局限于此。
实施例所用原料和试剂均为市售产品。实施例中的“％”为质量百分比，特别说明的除外。
实施例中尾气吸收装置中所用碱液为20-40wt％氢氧化钠水溶液。
实施例中的收率均为摩尔收率。
实施例1：n,n-二(2s-2-羟基丙胺基)-5-硝基吡啶(ⅲ1)的制备
向接有搅拌和温度计的500毫升不锈钢压力釜中，加入220克四氢呋喃，27.8克(0.2摩尔)2-氨基-5-硝基吡啶(ⅱ)，0.5克氯化锌，27.0克(0.47摩尔)s-环氧丙烷，密闭压力釜，氮气置换3次，50至55℃搅拌反应4小时，冷却至20-25℃，将反应液体转移至接有搅拌、温度计和蒸馏装置的500毫升烧瓶中，蒸馏回收溶剂，剩余物用甲基叔丁醚重结晶，得到47.7克n,n-二(2s-2-羟基丙胺基)-5-硝基吡啶(ⅲ1)，收率93.5％，液相纯度99.7％。
实施例2：n,n-二(2r-2-羟基丙胺基)-5-硝基吡啶(ⅲ2)的制备
向接有搅拌和温度计的500毫升不锈钢压力釜中，加入220克四氢呋喃，27.8克(0.2摩尔)2-氨基-5-硝基吡啶(ⅱ)，0.5克氯化锌，27.0克(0.47摩尔)r-环氧丙烷，密闭压力釜，氮气置换3次，50至55℃搅拌反应4小时，冷却至20-25℃，将反应液体转移至接有搅拌、温度计和蒸馏装置的500毫升烧瓶中，蒸馏回收溶剂，剩余物用甲基叔丁醚重结晶，得到47.6克n,n-二(2r-2-羟基丙胺基)-5-硝基吡啶(ⅲ2)，收率93.3％，液相纯度99.8％。
实施例3：(2s,6r)-2,6-二甲基-4-(5-硝基吡啶-2-基)吗啉(ⅳ)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和变头(接两个恒压滴液漏斗a和b)的500毫升四口烧瓶中，加入150克二氯甲烷，30.5克(0.22摩尔)碳酸钾，恒压滴液漏斗a装有25.5克(0.1摩尔)实施例1方法所得n,n-二(2s-2-羟基丙胺基)-5-硝基吡啶(ⅲ1)和50克二氯甲烷溶液，恒压滴液漏斗b装有33.0克(0.12摩尔)三氟甲磺酸酐和50克二氯甲烷的溶液，冷却，保持15-20℃之间，同时滴加两种溶液，1-2小时滴加完毕，此后，20至25℃搅拌反应4小时，过滤，将所得滤液加入到100克水中，用5％氢氧化钠水溶液调节ph值为8-9，分层，水层用二氯甲烷萃取两次，每次30克，合并二氯甲烷层，20克饱和氯化钠水溶液洗涤一次，常压蒸馏回收二氯甲烷，剩余物用甲基叔丁醚重结晶，得到21.3克(2s,6r)-2,6-二甲基-4-(5-硝基吡啶-2-基)吗啉(ⅳ)，收率89.8％，液相纯度99.8％。
所得产物核磁数据如下：
1hnmr(400hmz，cdcl3):
1.21(s,6h),2.68-2.96(m,4h),3.80-3.83(m,2h),6.87(d,1h),8.32(d,1h),8.92(s,1h)。
实施例4：(2s,6r)-2,6-二甲基-4-(5-硝基吡啶-2-基)吗啉(ⅳ)的制备
以25.5克(0.1摩尔)实施例2方法所得n,n-二(2r-2-羟基丙胺基)-5-硝基吡啶(ⅲ2)代替实施例3所用的25.5克(0.1摩尔)n,n-二(2s-2-羟基丙胺基)-5-硝基吡啶(ⅲ1)，其余操作同实施例3，得到21.6克(2s,6r)-2,6-二甲基-4-(5-硝基吡啶-2-基)吗啉(ⅳ)，收率91.1％，液相纯度99.6％。
实施例5：(2s,6r)-2,6-二甲基-4-(5-氨基吡啶-2-基)吗啉(ⅴ)的制备
向500毫升不锈钢压力釜内加入250克甲醇，23.7克(0.1摩尔)实施例3方法所得(2s,6r)-2,6-二甲基-4-(5-硝基吡啶-2-基)吗啉(ⅳ)，0.75克5％钯碳催化剂，氮气置换三次后，通入氢气，保持氢气压力为0.3-0.5mpa，40-45℃反应5小时。氮气置换三次，过滤除去钯碳，滤液减压蒸馏回收溶剂，得到20.1克(2s,6r)-2,6-二甲基-4-(5-氨基吡啶-2-基)吗啉(ⅴ)，收率97.0％，液相纯度99.9％。
实施例6：(2s,6r)-2,6-二甲基-4-(5-氨基吡啶-2-基)吗啉(ⅴ)的制备
向500毫升不锈钢压力釜内加入250克乙醇，23.7克(0.1摩尔)实施例4方法所得(2s,6r)-2,6-二甲基-4-(5-硝基吡啶-2-基)吗啉(ⅳ)，2.5克50％兰尼镍催化剂，氮气置换三次后，通入氢气，保持氢气压力为0.4-0.5mpa，45-50℃反应6小时。氮气置换三次，过滤除去兰尼镍催化剂，滤液减压蒸馏回收溶剂，得到19.6克(2s,6r)-2,6-二甲基-4-(5-氨基吡啶-2-基)吗啉(ⅴ)，收率94.6％，液相纯度99.8％。
实施例7：索尼吉布(ⅰ)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和尾气吸收装置的500毫升四口烧瓶中，加入250克1,2-二氯乙烷，31.5克(0.11摩尔)2-甲基-4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸(ⅵ)，0.05克dmf，17.9克(0.15摩尔)氯化亚砜，55-60℃之间搅拌反应4小时，稍减压蒸馏回收过量的氯化亚砜和溶剂，剩余物酰氯用100克新的1,2-二氯乙烷溶解(酰氯溶液)，将之转移至恒压滴液漏斗中。在另一接有搅拌、温度计、回流冷凝管和尾气吸收装置的500毫升四口烧瓶中，加入200克1,2-二氯乙烷，15.2克(0.11摩尔)碳酸钾，20.7克(0.1摩尔)实施例5方法所得(2s,6r)-2,6-二甲基-4-(5-氨基吡啶-2-基)吗啉(ⅴ)，保持40-45℃之间滴加上述所得酰氯溶液，2小时滴毕，此后45-50℃之间搅拌反应4小时，冷却至20-25℃，过滤，用1,2-二氯乙烷洗涤滤饼两次，每次50克，合并所得滤液，滤液用饱和氯化钠水溶液洗涤两次，每次30克，静置分层得有机相，有机相减压蒸馏回收溶剂，向剩余物中加入0.5克活性炭，200克异丙醇，80-82℃脱色1小时，趁热过滤，重结晶，得到45.6克索尼吉布(ⅰ)，收率93.6％，液相纯度99.9％。
所得产物的核磁数据如下：
1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ
10.12(s,1h),8.43(d,1h),7.92(dd,1h),7.49-7.53(m,5h),7.36(m,1h),7.35(m,1h),6.86(d,1h),4.05(d,2h),3.55-3.67(m,2h),2.32(m,2h),2.21(s,3h),1.16(d,6h)。
对比例1：(2s,6r)-2,6-二甲基-4-(5-硝基吡啶-2-基)吗啉(ⅳ)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入250克二氯甲烷，30.5克(0.22摩尔)碳酸钾，25.5克(0.1摩尔)实施例1方法所得n,n-二(2s-2-羟基丙胺基)-5-硝基吡啶(ⅲ1)，33.0克(0.12摩尔)三氟甲磺酸酐，20至25℃搅拌反应4小时，过滤，将所得滤液加入到100克水中，用5％氢氧化钠水溶液调节ph值为8-9，分层，水层用二氯甲烷萃取两次，每次30克，合并二氯甲烷层，20克饱和氯化钠水溶液洗涤一次，常压蒸馏回收二氯甲烷，得到26.2克粘稠物，液相外标法分析含有13.6克(2s,6r)-2,6-二甲基-4-(5-硝基吡啶-2-基)吗啉(ⅳ)，折算收率为53.3％。
该对比例说明，向体系中同时分别滴加n,n-二(2s-2-羟基丙胺基)-5-硝基吡啶(ⅲ1)和三氟甲磺酸酐有利于减少副产物的生成，有利于提高目标产物的收率。
对比例2：(2s,6r)-2,6-二甲基-4-(5-硝基吡啶-2-基)吗啉(ⅳ)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和恒压滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入200克二氯甲烷，30.5克(0.22摩尔)碳酸钾，33.0克(0.12摩尔)三氟甲磺酸酐，冷却，保持15-20℃之间，由恒压滴液漏斗滴加25.5克(0.1摩尔)实施例1方法所得n,n-二(2s-2-羟基丙胺基)-5-硝基吡啶(ⅲ1)和50克二氯甲烷溶液，1-2小时滴加完毕，此后，20至25℃搅拌反应4小时，过滤，将所得滤液加入到100克水中，用5％氢氧化钠水溶液调节ph值为8-9，分层，水层用二氯甲烷萃取两次，每次30克，合并二氯甲烷层，20克饱和氯化钠水溶液洗涤一次，常压蒸馏回收二氯甲烷，得到24.3克粘稠物，液相外标法分析含有17.2克(2s,6r)-2,6-二甲基-4-(5-硝基吡啶-2-基)吗啉(ⅳ)，折算收率为67.5％。
该对比例2显示了滴加物料的重要性，通过物料双滴加的方式，有利于保持反应体系中原料n,n-二(2s-2-羟基丙胺基)-5-硝基吡啶和三氟甲磺酸酐的低浓度。三氟甲磺酸酐和n,n-二(2s-2-羟基丙胺基)-5-硝基吡啶其中的一个羟基反应生成磺酸酯，n,n-二(2s-2-羟基丙胺基)-5-硝基吡啶的另一个羟基对磺酸酯所连接的碳原子进行分子内的sn2取代反应，进一步成吗啉环，生成的吗啉环在该反应体系中稳定。如只滴加n,n-二(2s-2-羟基丙胺基)-5-硝基吡啶，则此时体系中三氟甲磺酸酐的浓度较高，则易于进行n,n-二(2s-2-羟基丙胺基)-5-硝基吡啶的两个羟基和两分子三氟甲磺酸酐的双磺酸酯化副反应，导致不能进行分子内的sn2取代反应，不能形成目标产品的吗啉环。