一种拉莫三嗪的制作方法与流程

文档序号:17918186发布日期:2019-06-14 23:55
一种拉莫三嗪的制作方法与流程
本发明涉及药品领域,尤其涉及一种拉莫三嗪的制作方法。
背景技术
::拉莫三嗪,化学式名称:3,5-二氨基-6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪;分子式:C9H7N5CL2,是近几年国内上市的一种治疗癫痫疾病疗效确切的中枢神经系统药物,其具体制作过程如专利201210295221.7一种治疗双向情感障碍及癫痫病药物拉莫三嗪的合成方法所示。因此其制剂应当为一种纯制剂,但是在实际生产过程中发现,无论如何增加原料纯度以及精确物料配比,最终产品中不可避免的混存在杂质,其杂质产生于生产的化合反应中,但是以前无法确定其产生于生产过程的哪一个步骤,因此导致生产的拉莫三嗪无法提高到更高的纯度,影响其最终疗效。技术实现要素::为解决上述问题,本发明公开了一种拉莫三嗪的制作方法,本发明大大降低了拉莫三嗪中的杂质含量,提高了拉莫三嗪的产品纯度,有利于降低拉莫三嗪的不良反应。为实现上述目的,本发明的技术方案如下:一种拉莫三嗪的制作方法,在原料投入环合反应罐后升温回流制得拉莫三嗪后通过单袋过滤器过滤,滤液进入预烘干的结晶罐结晶制得拉莫三嗪粗品,然后在预先烘干的精制罐中加入正丙醇溶液,再将拉莫三嗪粗品加入正丙醇溶液中升温溶解,然后加入活性炭脱色,再过滤后冷却结晶得到精制的拉莫三嗪,然后精制的拉莫三嗪加入预热和烘干的烘干装置烘干得到成品。进一步的改进,所述烘干装置为双锥回转干燥机,在烘料过程中,设备不停转动,每隔一段时间(5-30min)反向转动,避免了拉莫三嗪局部位置长时间受热不均匀,进而产生杂质。进一步的改进,所述烘干装置预热到45℃,拉莫三嗪烘料温度实际控制为85℃-90℃,由于烘干温度和室温相差较大,因此提前对双锥回转干燥机进行预热,这有效的避免了急剧升温而造成的局部温度过高导致的产品产生杂质。进一步的改进,环合反应罐1与结晶罐3之间安装单袋过滤器2。进一步的改进,所述单袋过滤器的滤布21由聚四氟制成,过滤孔目数为80目。进一步的改进,所述环合反应罐1通过第一连通管23连通单袋过滤器2,单袋过滤器2通过第二连通管22与结晶罐3连通。进一步的改进,所述单袋过滤器外部包装有保温层24。附图说明图1为环合反应罐与结晶罐的连接结构示意图。图2为实施例2的结构示意图;图3为本发明制备得到的拉莫三嗪成品色谱图。具体实施方式下面对本发明的具体实施例作进一步详细描述。实施例11、针对环合工序及精制工序间的衔接损耗问题,在此两个工序间添加一台单袋过滤器,滤布采用聚四氟材质,目数为80目,同时环合反应釜、单袋过滤器及结晶罐之间的管道采用密闭方式连接,此措施可减少环合反应后带入精制反应的大量杂质,并且可达到环合反应产物100%的利用率。2、针对干燥工艺问题,原有干燥工艺在持续抽真空期间会将大量饱和拉莫三嗪-正丙醇溶液排出,造成拉莫三嗪损耗。改进为,将双锥旋转真空干燥箱预热至45℃左右,然后进行投料干燥。此措施能够有效保持干燥原料不受加热期间箱内部分位置急热的影响,减少干燥实际所需时间,降低急热可能产生杂质的影响,提高产物收率。3、针对整体生产工艺路线,对整个化学反应逐步分析,结合实际生产环境,突破性的找到现有生产中产生副反应及杂质的最大因素——“水”。同时依据生产工序,提出相应管理措施,要求在清场后必须对各个反应釜进行持续烘干,并对精制反应后放料操作可能带入的冷凝水进行隔绝把控,降低产生杂质的可能性。经验证,其杂质产生的原因为:拉莫三嗪遇水后会水解,而烘干过程中的温度也容易加快拉莫三嗪水解。具体的根据检测,拉莫三嗪之前的制作方法中存在A、B、C、D、E、F、G杂质,其中B、C、G杂质由制作原料带入,可通过控制原料纯度一定程度排除。杂质A、D、E在进行粗品进行烘干,并加入完全烘干的结晶罐再精制,对烘干装置进行预加热并完全烘干后没有检测到,由此推断其为拉莫三嗪生产过程中水解产生。杂质F为经工艺过程中过度反应产生,通过调整和严格控制反应时间进行了排除。为了加快双锥回转干燥机的干燥效率,对双锥回转干燥机连通真空泵,真空泵与双锥回转干燥机连通处设置气液分离膜,通过对双锥回转干燥机吸真空,加快拉莫三嗪的干燥过程。具体结果如下:15-17年为采用原有工艺进行生产所得的总杂和纯品含量测试数据其具有杂质测出,18年为采用本发明工艺后检测的杂质含量,其杂质含量大多为0,明显低于原有工艺。表1为采取15,16,17,18四个年份连续生产10批的数据:表1实施例2为了得到更纯净的拉莫三嗪,杜绝由于原材料不纯等原因导致的药品不纯,在精制阶段做如下改进:精制罐73顶部和底部通过循环管4连通,循环管4上连通有循环泵5和乳化器6。这样结晶的拉莫三嗪会被打碎然后以核心处的高纯度拉莫三嗪为核心重新结晶,从而使得制得的拉莫三嗪纯度更高实施例3为了提高拉莫三嗪的收率,进行如下改进:第一次制得的拉莫三嗪粗品过滤结晶,然后再过滤,得到粗品拉莫三嗪和过滤母液,过滤母液作为下次环合反应的溶剂,然后将结晶得到的粗品拉莫三嗪在精制罐中溶解在正丙醇中,然后再结晶得到精制的拉莫三嗪产品和精制母液;精制母液作为下次精制的溶剂;过滤母液和精制母液均循环使用三次后提取正丙醇。上述修改流程的试验流程及数据如下:1、粗品合成将缩合物:正丙醇=1:12(W/V)投入环合反应罐中,升温搅拌回流计时反应5小时,反应毕,趁热过滤,滤液置于冰箱(6℃)中析晶12小时以上,过滤,得湿品,湿品置于烘箱中100℃干燥1小时,得淡黄色固体,母液于下批反应中套用。第二批反应取上批正丙醇母液,同时补加正丙醇,使缩合物:溶剂=1:12(W/V)(注:20g缩合物一般补加正丙醇30ml),以此循环四次(即第四批的母液不再套用,而是回收正丙醇)。2、精制将拉莫三嗪粗品投入烧瓶中,拉莫三嗪粗品:正丙醇=1:14(W/V),加入正丙醇,搅拌升温至回流,使拉莫三嗪粗品全部溶解,降温,滤液冷却,在冰箱(6℃)析晶12小时以上,过滤,抽干,得到颜色较白固体粉末,烘箱干燥。滤液回收套用。第二批反应取上批重结晶母液,同时补加正丙醇,使粗品:溶剂=1:14(W/V)(注:正丙醇补加量取决于粗品的质量),以此循环四次(即第四批的母液不再套用,而是回收正丙醇)。实验数据如下:批次缩合物(g)干粗品(g)粗品收率(%)成品量(g)成品收率(%)02212017.7296.2217.0585.2502222019.8093.4318.5092.5002232019.23101.8219.5897.9002242018.41104.4519.2396.15平均2018.7993.9518.5992.95放大100g投料量数据如下:因此根据上述方法,提高了成品收率。最后应当说明的是,以上实施例仅用以说明本发明的技术方案,而非对本发明保护范围的限制,尽管参照较佳实施例对本发明作了详细地说明,本领域的普通技术人员应当理解,可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换,而不脱离本发明技术方案的实质和范围。当前第1页1 2 3 
再多了解一些
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