本发明涉及一种用于从反应产物混合物中回收纤维素醚的酯的改进方法。
背景技术：
纤维素醚的酯、它们的用途以及用于制备它们的方法通常是本领域已知的。
用于生产酯化纤维素醚的常规方法描述于wo2013/148154中。典型地，纤维素醚与脂族一羧酸酸酐或者二或三羧酸酸酐或者脂族一羧酸酸酐和二或三羧酸酸酐的组合在脂族羧酸和任选地酯化催化剂的存在下反应。
一些酯化纤维素醚具有重要的用途。乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(hpmcas)、乙酸羟丙基甲基纤维素(hpmca)和邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(hpmcp)可用于药物剂型。hpmcas可用作药物剂型的肠溶聚合物。肠溶聚合物是在酸性胃环境中保持完整的那些聚合物。用这类聚合物包被的剂型防止药物在酸性环境中失活或降解，或者防止由于药物而使胃发炎。
在酯化之后从反应产物混合物中回收酯化纤维素醚(诸如hpmcas、hpmca或hpmcp)的常规方法中，将冷水倒入反应产物混合物中，以便引发产物的沉淀并且稀释并去除杂质。然而，通过应用此方法，不能获得呈细粉末或细粒形式的纤维素醚的酯，因为在很大程度上发生了颗粒间凝结作用。酯化纤维素醚(诸如hpmcas或hpmca)在脂族羧酸(诸如乙酸)和碱金属羧酸盐(诸如乙酸钠)的存在下在反应产物混合物中往往表现出非常粘性的性质。颗粒间凝结作用防止水渗入颗粒之间，这样使得难以有效去除杂质，像乙酸、乙酸钠、琥珀酸、邻苯二甲酸、未反应的羟丙基甲基纤维素(hpmc)等。此外，需要对产物进行额外的研磨或粉碎以获得颗粒状产物。
已经提出了若干种方法来解决此问题。
美国专利号4,226,981和国际专利申请wo2005/115330披露了一种用于通过在作为酯化催化剂的碱性羧酸盐(诸如乙酸钠)和作为反应介质的乙酸的存在下将羟丙基甲基纤维素与琥珀酸酐和乙酸酐酯化来制备纤维素醚的混合酯(诸如hpmcas或hpmca)的方法。在酯化反应完成之后，将大量的水，具体地按体积计10倍的水添加到反应产物混合物中，这样使得反应产物沉淀。然后将沉淀的产物经受用水进行的完全洗涤以去除杂质，并且干燥以产生呈粉末或颗粒状形式的混合酯。
欧洲专利申请ep0219426披露了一种用于产生hpmcp或hpmcas，接着向反应产物混合物添加大量水，并且通过过滤收集混合物中形成的沉淀并用水重复洗涤，直至洗涤沉淀不再呈酸性的方法。
美国专利申请公布号us2004/0152886解决了对防止hpmcp颗粒的凝结作用的需要，这样使得存在于颗粒之间的杂质(像邻苯二甲酸和乙酸)可以与水接触并被洗涤掉。us2004/0152886提出了通过添加流化溶剂作为处理后工艺并且通过喷雾嘴将其喷雾到水中来增加反应产物混合物的流动性。
在国际专利申请wo2013/148154中，描述了一种用于将酯化纤维素醚从其反应产物混合物中沉淀的改进方法。根据此方法，包含酯化纤维素醚的反应产物混合物与水接触，并且将水和反应产物混合物的组合经受至少800s-1的剪切速率。可以防止在酯化纤维素醚的沉淀期间或之后和洗涤期间酯化纤维素醚的颗粒的明显凝结作用。获得了纤维素醚的非粘性细粉末化酯。
国际专利申请wo2015/041973披露了一种改善酯化纤维素醚与洗涤液的可分离性的方法，其中在酯化纤维素醚沉淀并从反应产物混合物中分离之后出于纯化目的将酯化纤维素醚悬浮。
技术人员已经对可用于增加水溶性较差的药物的生物可利用性(即，这类药物在被个体摄入之后的体内吸收)的那些酯化纤维素醚投入了许多研究努力。通常的程序是形成药物在酯化纤维素醚中的固体分散体；酯化纤维素醚旨在降低药物的结晶性。用于制备这种固体分散体的已知方法是通过喷雾干燥或通过熔融挤出。在熔融挤出方法中，将酯化纤维素醚、药物和一种或多种任选的添加剂共混并经受熔融挤出，诸如注射模塑、熔融浇注或压缩模塑。熔融挤出是非常理想的，因为与喷雾干燥不同，它不需要有机溶剂。特别适于熔融挤出的酯化纤维素醚由于其低粘度和/或特定的醚或酯取代度而具有低玻璃化转变温度tg。这类酯化纤维素醚披露于国际专利申请wo2014/137778、wo2014/137777和wo2014/137789以及美国专利申请us2014/0357681和us2016/0095928中。遗憾的是，这类酯化纤维素醚在脂族羧酸(诸如乙酸)和碱金属羧酸盐(诸如乙酸钠)的存在下在反应产物混合物中表现出比其他酯化纤维素醚甚至更具粘性的性质。
因此，仍然急需找到一种用于从反应产物混合物中回收酯化纤维素醚的改进方法。因此，本发明的目的是提供一种可以防止在从反应产物混合物中沉淀之后酯化纤维素醚的颗粒的明显凝结作用的方法。本发明的另一个目的是提供一种可以防止在酯化纤维素醚的洗涤期间酯化纤维素醚的颗粒的明显凝结作用和粘性以便改善其在纯化过程期间的处理性、可运输性和可洗涤性的方法。本发明的又一个目的是提供一种可以获得非粘性细粉末化酯化纤维素醚的方法。特别希望的是，甚至针对在从反应产物混合物中沉淀之后特别具有粘性的酯化纤维素醚实现本发明的一个或所有这些目的。
技术实现要素：
令人意外地，已经找到一种方法，其中，i)可以降低沉淀期间或之后酯化纤维素醚的颗粒的凝结作用和粘性，ii)可以降低酯化纤维素醚的洗涤期间酯化纤维素醚的颗粒的凝结作用和粘性，由此改善其在纯化过程期间的处理性、可运输性和可洗涤性，并且iii)可以获得纤维素醚的非粘性细粉末化酯。
因此，本发明的一方面是一种用于从由(a)纤维素醚与(b)脂族一羧酸酸酐或者二或三羧酸酸酐或者脂族一羧酸酸酐和二或三羧酸酸酐的组合的反应获得的反应产物混合物中回收酯化纤维素醚的方法，其中，用于回收酯化纤维素醚的方法包括以下步骤：(i)将反应产物混合物与含水液体接触并且将酯化纤维素醚从反应产物混合物中沉淀，并且(ii)将沉淀的酯化纤维素醚从步骤(i)中获得的混合物中分离，其中在步骤(i)之前或步骤(i)中将纤维素醚添加到反应产物混合物中、添加到含水液体中或添加到其组合中。
本发明的另一方面是一种用于制备酯化纤维素醚的方法，其中，使(a)纤维素醚与(b)脂族一羧酸酸酐或者二或三羧酸酸酐或者脂族一羧酸酸酐和二或三羧酸酸酐的组合在(c)脂族羧酸的存在下反应，并且根据以上提及的方法从产生的反应产物混合物中回收酯化纤维素醚。
本发明的又一方面是一种在用于从由(a)纤维素醚与(b)脂族一羧酸酸酐或者二或三羧酸酸酐或者脂族一羧酸酸酐和二或三羧酸酸酐的组合的反应获得的反应产物混合物中回收酯化纤维素醚的方法中降低酯化纤维素醚的粘性的方法，该方法包括以下步骤：(i)将反应产物混合物与含水液体接触并且将酯化纤维素醚从反应产物混合物中沉淀，并且(ii)将沉淀的酯化纤维素醚从步骤(i)中获得的混合物中分离，其中在步骤(i)之前或步骤(i)中将纤维素醚添加到反应产物混合物中、添加到含水液体中或添加到其组合中。
具体实施方式
根据本发明的方法，如以下进一步描述的，从由(a)纤维素醚与(b)脂族一羧酸酸酐或者二或三羧酸酸酐或者脂族一羧酸酸酐和二或三羧酸酸酐的组合在(c)脂族羧酸和任选地(d)碱金属羧酸盐的存在下的反应获得的反应产物混合物中回收酯化纤维素醚。
用作酯化反应的起始材料的纤维素醚(a)优选地是烷基纤维素、羟烷基纤维素或羟烷基烷基纤维素。羟烷氧基基团典型地是羟甲氧基、羟乙氧基和/或羟丙氧基基团。羟乙氧基和/或羟丙氧基基团是优选的。优选地，单一种类的羟烷氧基基团、更优选地羟丙氧基存在于纤维素醚中。烷氧基基团典型地是甲氧基、乙氧基和/或丙氧基基团。甲氧基基团是优选的。例示性的以上定义的纤维素醚是甲基纤维素、乙基纤维素、和丙基纤维素；羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、乙基羟乙基纤维素、羟甲基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟丁基甲基纤维素、和羟丁基乙基纤维素。特别优选的纤维素醚是在水中具有热絮凝点的纤维素醚，例如像甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、乙基羟乙基纤维素、和羟丙基纤维素。纤维素醚优选地是水溶性的，这意指它在25℃和1大气压下具有在100克蒸馏水中至少1克、更优选地至少2克、最优选地至少5克的水中溶解度。更优选地，纤维素醚是羟丙基甲基纤维素。
用作酯化反应的起始材料的纤维素醚通常具有从1.20至400mpa·s或从1.20至100mpa·s、优选地从1.5至50mpa·s、更优选地从1.5至30mpa·s、最优选地从1.5至20mpa·s并且具体地从1.5至10mpa·s的粘度，所述粘度是根据astmd2363-79(2006年重新通过)在20℃下作为2重量％水溶液测量的。当用作酯化反应的起始材料的纤维素醚具有如以上指示测量的从1.5至8.0mpa·s的粘度时，本发明的方法是特别有用的。在本发明的一个优选实施例中，用作酯化反应的起始材料的纤维素醚具有从4.0至8.0mpa·s的粘度；在另一个优选实施例中，纤维素醚具有如以上指示测量的从1.5至2.5mpa·s的粘度。由后一种纤维素醚产生的酯化纤维素醚是特别具有粘性的。对于这些酯化纤维素醚，特别需要降低粘性。
ms(羟烷氧基)是每个葡糖酐单元羟烷氧基基团的平均摩尔数。术语“羟烷氧基基团”是指作为羟烷氧基取代基的构成单元的羟烷氧基基团，其包含单个羟烷氧基基团或侧链，其中两个或更多个羟烷氧基单元通过醚键合彼此共价结合。在此定义内，羟烷氧基取代基的端部羟基基团是否被进一步烷基化(例如，甲基化)是不重要的；包括烷基化和非烷基化的羟烷氧基取代基两者用于确定ms(羟烷氧基)。每个葡糖酐单元被烷氧基基团(诸如甲氧基基团)取代的羟基基团的平均数被指定为烷氧基基团的取代度(ds)。在以上给定的ds定义中，术语“被烷氧基基团取代的羟基基团”不仅包括直接与纤维素主链的碳原子结合的烷基化羟基基团，还包括与纤维素主链结合的羟烷氧基取代基的烷基化羟基基团。
在本发明的一个优选实施例中，纤维素醚是羟丙基甲基纤维素，其具有从1.0至2.7、优选地从1.0至2.5、更优选地从1.0至2.3、最优选地1.1至2.2、并且具体地从1.6至2.2的ds甲氧基，和从0.05至1.30、优选地从0.10至1.20、并且更优选地从0.15至1.10的ms羟丙氧基。在一个优选实施例中，羟丙基甲基纤维素具有从0.15至0.50、更优选地从0.20至0.40的ms羟丙氧基。在另一个优选实施例中，羟丙基甲基纤维素具有从0.40至1.30、更优选地从0.60至1.00的ms羟丙氧基。ds甲氧基和ms羟丙氧基根据美国药典和国家处方集(unitedstatespharmacopeiaandnationalformulary)针对羟丙甲纤维素(羟丙基甲基纤维素)确定。
当用作酯化反应的起始材料的纤维素醚是具有从1.0至2.7、优选地从1.0至2.5、更优选地从1.0至2.3、最优选地1.1至2.2、并且具体地从1.6至2.2的ds甲氧基，和从0.40至1.30、优选地从0.40至1.20、更优选地从0.50至1.10、最优选地从0.60至1.10、并且具体地从0.60至1.00的ms羟丙氧基的羟丙基甲基纤维素时，本发明的方法是特别有用的。在本发明的此实施例中，ds甲氧基和ms羟丙氧基的总和优选地是至少1.8，更优选地至少1.9，最优选地至少2.5，并且优选地高达3.3，更优选地高达3.2，最优选地高达3.1。由这类纤维素醚产生的酯化纤维素醚是特别具有粘性的，并且特别需要降低其粘性。ds甲氧基和ms羟丙氧基如以上指示确定。
纤维素醚(a)与(b)脂族一羧酸酸酐或与二或三羧酸酸酐或与脂族一羧酸酸酐和二或三羧酸酸酐的组合反应。优选的脂族一羧酸酸酐选自由乙酸酐、丁酸酐和丙酸酐组成的组。优选的二羧酸酸酐选自由琥珀酸酐、马来酸酐和邻苯二甲酸酐组成的组。优选的三羧酸酸酐是偏苯三酸酐。优选的脂族一羧酸酸酐可以单独使用；或者优选的二或三羧酸酸酐可以单独使用；或者优选的脂族一羧酸酸酐可以与优选的二或三羧酸酸酐组合使用。
由以上提及的纤维素醚、脂族一羧酸酸酐和二或三羧酸酸酐产生以下酯化纤维素醚是特别优选的：
i)hpmc-xy和hpmc-x，其中hpmc是羟丙基甲基纤维素，x是a(乙酸酯)，或者x是b(丁酸酯)或者x是pr(丙酸酯)并且y是s(琥珀酸酯)，y是p(邻苯二甲酸酯)，y是m(马来酸酯)或者y是t(偏苯三酸酯)，诸如乙酸邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(hpmcap)、乙酸偏苯三酸羟丙基甲基纤维素(hpmcat)、乙酸马来酸羟丙基甲基纤维素(hpmcam)或乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(hpmcas)；或
ii)邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(hpmcp)；乙酸琥珀酸羟丙基纤维素(hpcas)、丙酸琥珀酸羟丁基甲基纤维素(hbmcprs)、丙酸琥珀酸羟乙基羟丙基纤维素(hehpcprs)；以及乙酸琥珀酸甲基纤维素(mcas)。
乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(hpmcas)是最优选的酯化纤维素醚。hpmcas优选地具有从1.0至2.7、更优选地从1.0至2.5、甚至更优选地从1.0至2.3、最优选地从1.1至2.2、并且具体地从1.6至2.2的ds甲氧基，和从0.05至1.30、优选地从0.10至1.20、并且更优选地从0.15至1.10的ms羟丙氧基。在一个优选实施例中，羟丙基甲基纤维素具有从0.15至0.50、更优选地从0.20至0.40的ms羟丙氧基。在另一个优选实施例中，羟丙基甲基纤维素具有从0.40至1.30、更优选地从0.60至1.00的ms羟丙氧基。
当产生的hpmcas具有从1.0至2.7、更优选地从1.0至2.5、甚至更优选地从1.0至2.3、最优选地从1.1至2.2、并且具体地从1.6至2.2的ds甲氧基，和从0.40至1.30、优选地从0.40至1.20、更优选地从0.50至1.10、最优选地从0.60至1.10、并且具体地从0.60至1.00的ms羟丙氧基时，本发明的方法是特别有用的。在本发明的此实施例中，ds甲氧基和ms羟丙氧基的总和优选地是至少1.8，更优选地至少1.9，最优选地至少2.5，并且优选地高达3.3，更优选地高达3.2，最优选地高达3.1。
产生的酯化纤维素醚，具体地hpmcas通常具有从1.20至400mpa·s或1.20至100mpa·s、优选地从1.5至50mpa·s、更优选地从1.5至30mpa·s、甚至更优选地从1.5至20mpa·s、最优选地从1.5至10mpa·s、并且具体地从1.5至8.0mpa·s的粘度，所述粘度是在20℃下作为在0.43重量％naoh水溶液中的2.0重量％酯化纤维素醚的溶液测量的。在一个优选实施例中，产生的酯化纤维素醚具有从4.0至8.0mpa·s的粘度；在另一个优选实施例中，产生的酯化纤维素醚具有如以上指示测量的从1.5至2.5mpa·s的粘度。按重量计2.0％的酯化纤维素醚溶液如在“hypromelloseacetatesuccinate,unitedstatespharmacopeiaandnationalformulary[乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素，美国药典和国家处方集],nf29,第1548-1550页”中所述制备，接着根据din51562-1:1999-01(1999年1月)进行乌氏粘度测量(ubbelohdeviscositymeasurement)。
纤维素醚的酯化可以已知的方式实施，如例如在美国专利号3,435,027和4,226,981、国际专利申请wo2005/115330和wo2013/148154或欧洲专利申请ep0219426中所述。纤维素醚的酯化优选地在(c)作为反应介质的脂族羧酸(诸如乙酸、丙酸或丁酸)中实施。反应介质可以包含少量的其他溶剂或稀释剂，它们在室温下是液体并且不与纤维素醚反应，诸如卤化c1-c3衍生物，诸如二氯甲烷或二氯甲醚，但是脂族羧酸的量是基于反应介质的总量优选地不超过50％、更优选地至少75％并且甚至更优选地至少90％。最优选地，反应介质由脂族羧酸组成。酯化反应通常在作为反应介质的每100重量份的纤维素醚100至2,000重量份的脂族羧酸的存在下实施。[脂族羧酸/纤维素醚的葡糖酐单元]的摩尔比通常是从[4.9/1.0]至[20.0/1.0]、优选地从[5.5/1.0]至[17.0/1.0]、更优选地从[5.7/1.0]至[15.0/1.0]。
酯化反应优选地在(d)酯化催化剂的存在下，更优选地在碱金属羧酸盐(诸如乙酸钠或乙酸钾)的存在下实施。碱金属羧酸盐的量优选地是每100重量份纤维素醚20至200重量份碱金属羧酸盐。如果脂族一羧酸酸酐和二或三羧酸酸酐用于酯化纤维素醚，则两种酸酐可以同时或单独地先后引入到反应容器中。
有待引入到反应容器中的每种酸酐的量根据有待在最终产物中获得的所需酯化度确定，所述酯化度通常是通过酯化的葡糖酐单元的所需摩尔取代度的1至10倍化学计量的量。如果使用脂族一羧酸的酸酐，则脂族一羧酸的酸酐与纤维素醚的葡糖酐单元之间的摩尔比通常是0.6或更大，并且优选地0.8或更大。脂族一羧酸的酸酐与纤维素醚的葡糖酐单元之间的摩尔比通常是8或更小，优选地6或更小，并且更优选地4或更小。如果使用二羧酸的酸酐，则二羧酸的酸酐与纤维素醚的葡糖酐单元之间的摩尔比通常是0.1或更大，并且优选地0.13或更大。二羧酸的酸酐与纤维素醚的葡糖酐单元之间的摩尔比通常是1.5或更小，并且优选地1或更小。本发明的方法中使用的纤维素醚的葡糖酐单元的摩尔数可以通过由ds(烷氧基)和ms(羟烷氧基)计算取代葡糖酐单元的平均分子量根据用作起始材料的纤维素醚的重量确定。
混合物通常在60℃至110℃下、优选地在70℃至100℃下加热足以完成反应的一段时间，即，典型地从2至25小时，更典型地从2至8小时。作为起始材料的纤维素醚并不总是可溶于脂族羧酸中，而是可以仅分散在脂族羧酸中或由脂族羧酸溶胀，尤其是当纤维素醚中的取代度相对较小时。酯化反应甚至可以在分散或溶胀纤维素醚的情况下发生，并且随着酯化反应进行，处于反应下的纤维素醚通常溶解在反应介质中，以便最终得到均一溶液。
所得的反应产物混合物包含酯化纤维素醚，典型地用作反应介质的脂族羧酸，典型地反应催化剂(诸如碱金属羧酸盐)、典型地残余量的一种或多种酯化剂和副产物，诸如脂族一羧酸和/或二或三羧酸。所得的反应产物混合物通常包含从3至60、典型地从7至35重量％的酯化纤维素醚；从10至95、典型地从20至70重量％的脂族羧酸；从1至50、典型地从5至30重量％的反应催化剂，诸如碱金属羧酸盐，以及从0.1至50、典型地从2至40重量％的微量组分，诸如未反应的脂族一羧酸和/或二或三羧酸的酸酐。
在本发明的方法的步骤(i)中，以上所述的反应产物混合物与含水液体接触，并且酯化纤维素醚从反应产物混合物中沉淀。本发明的重要特征是，在步骤(i)之前或之中，将纤维素醚添加到反应产物混合物中、添加到含水液体中或添加到其组合中。纤维素醚可以一个或多个部分或连续添加。优选地，纤维素醚添加到反应产物混合物和含水液体的组合中，即，优选地至少一部分含水液体首先添加到反应产物混合物中，然后添加纤维素醚。在本发明的方法的步骤(i)之前或之中添加到反应产物混合物中的优选纤维素醚是以上进一步描述的那些，其用作用于产生酯化纤维素醚的起始材料。
在步骤(i)之前或之中添加到反应产物混合物中的纤维素醚和用作酯化反应中的起始材料的纤维素醚可以独立地选自以上所述的优选纤维素醚。两种纤维素醚不需要是相同的，但是它们优选地是相同的。在步骤(i)之前或之中添加到反应产物混合物中的最优选的纤维素醚是羟丙基甲基纤维素。纤维素醚可以在步骤(i)之前或之中呈固体形式或作为含水液体中的溶液或分散体添加。
在本发明的方法的步骤(i)的一个优选实施例中，首先在不使酯化纤维素醚从反应产物混合物中沉淀的情况下将反应产物混合物用第一量的含水液体稀释，并且然后将稀释的反应产物混合物与第二量的含水液体接触以便使酯化纤维素醚从稀释的反应产物混合物中沉淀。可以在将反应产物混合物用第一量的含水液体稀释的同时，和/或在将反应产物混合物用第一量的含水液体稀释之后但在将稀释的反应产物混合物与第二量的含水液体接触之前，和/或在稀释的反应产物混合物与第二量的含水液体接触的同时，添加纤维素醚。第一量的含水液体是任选的，即，它可以是零。优选地，第一量的含水液体是每重量份的用于酯化的纤维素醚，从0.2至10重量份、更优选地从0.5至5重量份、并且最优选地从1至3.5重量份的含水液体。第一量的含水液体用于淬灭反应产物混合物。当反应产物混合物淬灭时，反应产物混合物中剩余量的酸酐水解，并且酯化反应停止。然而，这种淬灭应当在不使酯化纤维素醚从反应产物混合物中沉淀的情况下实施。优选地，用于使酯化纤维素醚从稀释的反应产物混合物中沉淀的第二量的含水液体是每重量份的用于酯化的纤维素醚，从5至400重量份、更优选地从8至300重量份、最优选地从10至100重量份、并且具体地从12至50重量份的含水液体。
在本发明的方法的步骤(i)的另一个实施例中，反应产物混合物直接(即，没有中间稀释步骤)与含水液体接触，以便使酯化纤维素醚从反应产物混合物中沉淀。优选地，用于使酯化纤维素醚从反应产物混合物中沉淀的量的含水液体是每重量份的用于酯化的纤维素醚，从5至400重量份、更优选地从8至300重量份、最优选地从10至100重量份、并且具体地从12至50重量份的含水液体。
在本发明的一个优选实施例中，纤维素醚可以作为固体添加到反应产物混合物中。当如上所述实施任选的稀释，即，用第一量的含水液体进行的淬灭步骤时，可以在添加第一量的含水液体之前、期间或优选地之后添加纤维素醚。
可替代地，纤维素醚可以溶解或分散在含水液体中。当实施任选的稀释，即，淬灭步骤时，可以在添加到反应产物混合物中之前，将纤维素醚溶解或分散在用于淬灭的第一量的液体中或用于沉淀的第二量的液体中。可替代地，纤维素醚可以在任选的稀释步骤期间或在沉淀步骤之前或期间作为单独的溶液或分散体添加。优选地，纤维素醚作为0.5至10重量％、更优选地作为2至8重量％、并且最优选地作为4至6重量％的在含水液体中的溶液或分散体添加。当它在步骤(i)之前添加到反应产物混合物中或在步骤(i)中添加到任选地稀释的反应产物混合物中时，纤维素醚溶液或分散体优选地具有从1℃至98℃、更优选地从10℃至90℃的温度。
在步骤(i)之前或之中添加到反应产物混合物中的纤维素醚与用于产生酯化纤维素醚的纤维素醚之间的重量比是优选地0.05:1或更大、更优选地0.1:1或更大、最优选地0.25:1或更大、并且具体地0.4:1或更大。在步骤(i)之前或之中添加到反应产物混合物中的纤维素醚与用于产生酯化纤维素醚的纤维素醚之间的重量比是优选地5:1或更小、更优选地2:1或更小、最优选地1:1或更小、并且具体地0.7:1或更小。
步骤(i)中使用的含水液体可以包含少量的有机液体稀释剂；然而，含水液体应当包含基于含水液体的液体组分的总量，至少55重量％、优选地至少65重量％、更优选地至少75重量％、最优选地至少90重量％、并且具体地至少95重量％的水。优选地，含水液体是水，其中纤维素醚任选地如上所述溶解或分散。
包含酯化纤维素醚的反应产物混合物通常具有从60℃至110℃的温度。它可以与含水液体接触而不用预先冷却反应产物混合物。含水液体的温度优选地是从1℃至98℃，更优选地从10℃至90℃。步骤(i)可以在低剪切下实施，但是它优选地如在国际专利申请wo2013/148154中所述实施，其中含水液体和反应产物混合物的组合经受至少800s-1、优选地至少1500s-1、更优选地至少3000s-1、并且最优选地至少8000s-1的剪切速率。剪切速率通常高达300,000s-1、典型地高达200,000s-1、更典型地高达100,000s-1并且最典型地高达50,000s-1。
在本发明的方法的步骤(ii)中，沉淀的酯化纤维素醚从在步骤(i)中获得的混合物的剩余部分中分离。将沉淀的酯化纤维素醚从在步骤(i)中获得的混合物中分离的步骤(ii)可以在分离装置中以已知的方式实施，诸如通过离心或过滤或通过滗析沉降或其组合。优选的分离装置是过滤装置或滗析器，诸如真空过滤器、压力过滤器、筛网和过滤器离心机或滗析器离心机。
分离的酯化纤维素醚优选地通过以下步骤纯化：(iii)将分离的酯化纤维素醚悬浮在含水液体中以提供悬浮液，并且(iv)从步骤(iii)的悬浮液中回收酯化纤维素醚。
在步骤(iii)中，分离的酯化纤维素醚优选地与每重量份的酯化纤维素醚，2至400重量份、更优选地3至300重量份、并且最优选地4至150重量份的含水液体接触。含水液体可以另外包含少量的有机液体稀释剂，如以上进一步所述。酯化纤维素醚优选地在搅拌(诸如高剪切或低剪切共混)下悬浮在含水液体中。
步骤(iv)可以在分离装置中以已知的方式实施，诸如通过离心或过滤或通过滗析沉降。优选的分离装置是过滤装置或滗析器，诸如真空过滤器、压力过滤器、筛网和过滤器离心机或滗析器离心机或其组合。在步骤(iv)中，获得纯化的酯化纤维素醚。
如上所述的步骤(iii)和(iv)的顺序可以重复一次或若干次，优选地一次至5次。例如，可以实施步骤(iii)、步骤(iv)、步骤(iii)和步骤(iv)的顺序。
在至少一个悬浮步骤(iii)中，建议将酯化纤维素醚与具有高达27℃、优选地从3℃至25℃、并且更优选地从3℃至20℃的温度的含水液体接触。在此悬浮步骤(iii)中，在步骤(i)之前或之中添加到反应产物混合物中的纤维素醚溶解在含水液体中，并且与酯化纤维素醚分离。
当实施若干次如上所述的步骤(iii)和(iv)的顺序时，优选地在最后一次悬浮步骤(iii)中，含水液体具有高达27℃、优选地从3℃至25℃、并且更优选地从3℃至20℃的以上提及的温度。当实施若干次步骤(iii)和(iv)的顺序时，在其他悬浮步骤(iii)中使用的含水液体通常具有从3℃至95℃、优选地从10℃至90℃、更优选地从28℃至90℃、并且最优选地从50℃至85℃的温度。现在将在以下实例中详细描述本发明的一些实施例。
实例
除非另外说明，所有份数和百分数都是以重量计。在实例中使用以下测试程序。
乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(hpmcas)中醚和酯基团的含量
以与针对“hypromellose(羟丙甲纤维素)”,unitedstatespharmacopeiaandnationalformulary[美国药典和国家处方集],usp35,第3467-3469页所述相同的方式确定酯化纤维素醚中醚基团的含量。
根据hypromelloseacetatesuccinate,unitedstatespharmacopeiaandnationalformulary[乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素，美国药典和国家处方集],nf29,第1548-1550页”确定乙酰基基团(-co-ch3)的酯取代和琥珀酰基基团(-co-ch2-ch2-cooh)的酯取代。针对挥发物校正酯取代的报告的值(如以上hpmcas专著中的部分“干燥失重”中所述确定)。
羟丙基甲基纤维素(hpmc)的特性
如针对“hypromellose(羟丙甲纤维素)”,unitedstatespharmacopeiaandnationalformulary[美国药典和国家处方集],usp35,第3467-3469页所述确定hpmc中甲氧基基团和羟丙氧基基团的含量。
通过乌氏粘度测量确定hpmc的粘度为在20℃下在水中按重量计2％的溶液，如在美国药典中(在此参考usp35,“hypromellose(羟丙甲纤维素)”,第423-424页和第3467-3469页以及在astmd-445和iso3105中)所述。
实例1
i.包含hpmcas的反应产物混合物的产生
将514.07g冰醋酸、202.49g(干含量98.77％)羟丙基甲基纤维素(hpmc)和43.54g乙酸钠(不含水)引入到具有147mm内径的玻璃反应器中，并且通过使用具有120mm外径、在300rpm下运行的migtm搅拌器(两叶片轴流式叶轮，伊喀拓公司，肖普海姆，德国(companyekato,schopfheim,germany))剧烈混合。hpmc具有在20℃下作为2％水溶液测量的5mpa·s的粘度，2.0的甲氧基取代度ds(甲氧基)和0.86的羟丙氧基取代度ms(羟丙氧基)。
将玻璃反应器置于加热浴中，并且将混合物加热至85℃。添加33.84g琥珀酸酐和147.69g乙酸酐。继续混合30分钟，然后添加130.61g乙酸钠(不含水)。继续剧烈混合3小时以实现酯化，同时将浴温度保持在85℃下。
ii：根据本发明的方法回收hpmcas
通过添加318.46g水淬灭如在以上程序i中获得的热反应产物混合物。水具有室温。将反应产物混合物通过淬灭稀释并变得粘性较低。
通过在具有室温的2l水中添加100ghpcm溶液将hpmcas从稀释的反应产物混合物中沉淀。hpmc具有1.92的甲氧基取代(dsm)，0.24的羟丙氧基取代(mshp)和3.0mpa·s的粘度，所述粘度是在20℃下作为在水中的2％溶液测量的。hpmc是作为methocele3lvpremium纤维素醚从陶氏化学公司(thedowchemicalcompany)可商购获得的。
在添加用于淬灭的水和用于沉淀的hpmc溶液期间，使用以上所述的在300rpm下运行的migtm搅拌器搅拌玻璃反应器的含量。
通过过滤将hpmcas从所得的悬浮液中分离。获得了中度粘性的滤饼。
使用在5000rpm下运行的ultra-turrax搅拌器s50-g45(转子直径36mm，内部定子直径38mm)将滤饼重悬浮在3l沸水中。再次通过过滤将hpmcas从所得的悬浮液中分离。所得的滤饼仅是轻微粘性的。
将滤饼重悬浮在具有室温的3l水中。再次使用在5000rpm下运行的ultra-turrax搅拌器s50-g45用于重悬浮。通过过滤将pmcas从所得的悬浮液中分离。所得的滤饼根本不具有粘性。
通过在200rpm下重悬浮在具有室温的3l水中将滤饼完全洗涤5次，并且通过过滤分离。在最终过滤之后，将hpmcas在40℃下干燥。可以通过这些洗涤步骤在非常大的程度上去除hpmc。保留非粘性滤饼。通过离心在丙酮中的5重量％hpmcas溶液确定最终hpmcas产物中剩余hpmc的残余物。基于hpmcas和hpmc的总重量，hpmc残余物仅为约0.2重量％。
对比实例a：
i.包含hpmcas的反应产物混合物的产生
如在实例1中产生包含hpmcas的反应产物混合物。
ii.在不添加纤维素醚的情况下回收hpmcas
通过添加318.46g水淬灭如在程序i中获得的热反应产物混合物。水具有室温。将反应产物混合物通过淬灭稀释并变得粘性较低。
通过添加具有室温的2l水将hpmcas从稀释的反应产物混合物中沉淀。
在添加用于淬灭和沉淀的水期间，使用以上所述的在300rpm下运行的migtm搅拌器搅拌玻璃反应器的含量。
通过过滤将hpmcas从所得的悬浮液中分离。获得了具有口香糖外观的极具粘性的滤饼。
使用在5000rpm下运行的ultra-turrax搅拌器s50-g45(转子直径36mm，内部定子直径38mm)将滤饼重悬浮在具有室温的3l水中。再次通过过滤将hpmcas从所得的悬浮液中分离。所得的滤饼仅是明显具有粘性的。
再次将滤饼重悬浮在具有室温的3l水中。再次使用在5000rpm下运行的ultra-turrax搅拌器s50-g45用于重悬浮。通过过滤将hpmcas从所得的悬浮液中分离。所得的滤饼仍然是轻微粘性的。
通过在200rpm下重悬浮在具有室温的3l水中将滤饼完全洗涤5次，并且通过过滤分离。所得的滤饼仍然是轻微粘性的。在最终过滤之后，将hpmcas在40℃下干燥。
对比实例b：
重复对比实例a，不同的是在将hpmcas从稀释的反应产物混合物中沉淀，将hpmcas从所得的悬浮液中分离并回收具有口香糖外观的极具粘性的滤饼之后，使用在5000rpm下运行的ultra-turrax搅拌器s50-g45(转子直径36mm，内部定子直径38mm)将滤饼重悬浮在3l沸水中。
将滤饼重悬浮在具有室温的3l水中。再次使用在5000rpm下运行的ultra-turrax搅拌器s50-g45用于重悬浮。通过过滤将hpmcas从所得的悬浮液中分离。所得的滤饼甚至比对比实例a中的更具粘性。
实例2
i.包含hpmcas的反应产物混合物的产生
如在实例1中产生包含hpmcas的反应产物混合物。
ii：根据本发明的方法回收hpmcas
通过添加318.46g水淬灭如在程序i中获得的热反应产物混合物。水具有室温。将100g与实例1中相同类型的hpmc作为固体添加到稀释的反应产物混合物中。在10min之后，通过添加21℃的2l水将hpmcas从稀释的反应产物混合物中沉淀。
通过过滤将hpmcas从所得的悬浮液中分离。滤饼甚至比实例1中的粘性更小。
然后使用ultra-turrax搅拌器s50-g45将滤饼重悬浮在3l沸水中，并且再次通过过滤从所得的悬浮液中分离(如实例1中所述)。同样，所得的滤饼甚至比实例1中的粘性更小。
将滤饼重悬浮在具有室温的3l水中，并且再次通过过滤从所得的悬浮液中分离(如实例1中所述)。所得的滤饼根本不具有粘性。将其进一步如实例1中进行处理。