本发明涉及化学合成技术领域，具体地，涉及一种2-溴-6-醛基吡啶及其制备方法。
背景技术：
2-溴-6-醛基吡啶是三[(吡啶基)甲基]胺配体的有效结构单元，是非常重要的有机中间体。
目前，2-溴-6-醛基吡啶制备方法主要有以下几个方法：
方法一：2-氨基-6-甲基吡啶经重氮化、溴化、水解等几步反应，该方法步骤多、副产物多、收率低，且在重氮化反应时存在风险，不适合放大生产。
方法二：2,6-二溴吡啶与正丁基锂在-78℃反应，温度控制低不好操作，使用正丁基锂非常危险，纯化需要过层析柱效率低、收率低，难以工业化生产。
方法三：2-溴-6-甲基吡啶用二氧化硒氧化反应，此方法氧化程度不好控制会进一步氧化成酸，收率较低，且二氧化硒为剧毒品不是首选方案。
因此，亟待需要解决此问题。
技术实现要素：
有鉴于此，本发明提供一种安全、易处理、工艺简单、适合工业化生产的2-溴-6-醛基吡啶的制备方法。
本发明还提供一种2-溴-6-醛基吡啶。
为解决上述技术问题，本发明采用了以下技术方案：
根据本发明第一方面实施例的2-溴-6-醛基吡啶的制备方法，包括如下步骤：
步骤s1，在2-溴-6-甲基吡啶的有机溶液中滴加液溴使其发生反应，生成2-溴-6-溴甲基吡啶和2-溴-6-(二溴甲基)吡啶的混合物；
步骤s2，将所述混合物加入乙醇中，并在其中加入乌洛托品，使所述混合物发生反应，得到2-溴-6-甲酰基吡啶；
步骤s3，此后在反应体系中加入酸，使其发生水解反应，生成所述2-溴-6-醛基吡啶。
其中，优选地，所述2-溴-6-甲基吡啶与所述液溴的摩尔比为1:3。
优选地，所述2-溴-6-甲基吡啶与所述乌洛托品的摩尔比为1:2。
根据本发明的一些实施例，所述步骤s1包括：
步骤s11，将2-溴-6-甲基吡啶加入二氯甲烷和水的混合液中，此后冰水浴降温至10℃～20℃,在此温度下滴加所述液溴，待滴加完毕后升温至40-60℃，反应时间为8-12h。
进一步地，所述步骤s1还可以包括：
步骤s12，反应结束后，调节ph值至7-8，此后萃取，得到所述混合物。
优选地，所述混合物中，2-溴-6-溴甲基吡啶和2-溴-6-(二溴甲基)吡啶的摩尔比为6:1。
根据本发明的一些实施例，所述步骤s2中的反应温度为30-50℃，反应时间在10-14h。
根据本发明的一些实施例，所述步骤s3中，反应温度为80-100℃，反应时间3-5h，所述步骤s3中的所述酸为醋酸与浓硫酸。
根据本发明的一些实施例，该制备方法还包括如下步骤：
步骤s4，待反应结束后，冷却至0-10℃，进行抽滤，滤饼洗净后，使用乙醇：水＝9:1进行重结晶，得到精制的2-溴-6-醛基吡啶。
根据本发明第二方面实施例的2-溴-6-醛基吡啶，为根据上述任一项所述的制备方法制备得到的2-溴-6-醛基吡啶。
本发明的上述技术方案至少具有如下效果之一：
(1)未使用到非常危险或剧毒的药品；
(2)实验操作简单易处理，可实现工业化生产；
(3)三废少，减少对环境的污染。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于所描述的本发明的实施例，本领域普通技术人员所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
下面首先描述根据本发明实施例的2-溴-6-醛基吡啶的制备方法。
根据本发明实施例的2-溴-6-醛基吡啶的制备方法，包括如下步骤：
步骤s1，在2-溴-6-甲基吡啶的有机溶液中滴加液溴使其发生反应，生成2-溴-6-溴甲基吡啶和2-溴-6-(二溴甲基)吡啶的混合物。
反应式为如下式(1)所示：
其中，所述2-溴-6-甲基吡啶与所述液溴的摩尔比优选为1:3。
所述步骤s1可以包括：
步骤s11，将2-溴-6-甲基吡啶加入二氯甲烷和水的混合液中，此后冰水浴降温至10℃～20℃,在此温度下滴加所述液溴，待滴加完毕后升温至40-60℃，反应时间为8-12h。
进一步地，所述步骤s1还可以包括：
步骤s12，反应结束后，调节ph值至7-8，此后萃取，得到所述混合物。
优选地，所述混合物中，2-溴-6-溴甲基吡啶和2-溴-6-(二溴甲基)吡啶的摩尔比为6:1。
具体地，例如可以使用碳酸氢钠溶液调节ph值。
步骤s2，将所述混合物加入乙醇中，并在其中加入乌洛托品，使所述混合物发生反应，得到2-溴-6-甲酰基吡啶。
反应式为如下式(2)所示：
其中，所述2-溴-6-甲基吡啶与所述乌洛托品的摩尔比可以为例如1:2。也就是说，2-溴-6-溴甲基吡啶和2-溴-6-(二溴甲基)吡啶的混合物的理论摩尔量与所述乌洛托品的摩尔比为例如1:2，该比例能够使使2-溴-6-溴甲基吡啶和2-溴-6-(二溴甲基)吡啶反应完全。
所述步骤s2中的反应温度为30-50℃，反应时间在10-14h，优选地反应温度为40℃反应时间为12h，反应效果最好。
步骤s3，此后在反应体系中加入酸，使其发生水解反应，生成所述2-溴-6-醛基吡啶。
反应式为如下式(3)所示：
所述步骤s3中的所述酸可以为醋酸与浓硫酸的混合物。
进一步地，所述步骤s3中，反应温度可以为例如80-100℃，反应时间为例如3-5h，优选地，在水解温度为90℃，反应时间4h下可以水解完全。
根据本发明实施例的制备方法，还可以包括如下步骤：
步骤s4，待反应结束后，冷却至0-10℃，优选为冷却至5℃析出固体，此后进行抽滤，滤饼洗净后，使用乙醇：水＝9:1进行重结晶，得到纯度较高的精制的2-溴-6-醛基吡啶。
根据本发明的实施例的2-溴-6-醛基吡啶的制备方法，避免使用非常危险或剧毒的药品增加了安全性，实验操作简单易处理，可实现工业化生产，收率高，三废较少，减轻了环保压力。
为使本领域的技术研究人员能够更好的理解本发明的技术方案，下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明。
实施例1：
(1)化合物2-溴-6-溴甲基吡啶和2-溴-6-(二溴甲基)吡啶混合物的制备取250ml反应瓶加入2-溴-6-甲基吡啶(17.2g，0.1mol，1.0eq)和二氯甲烷(34.4ml，2p)、水(34.4ml，2p)，冰水浴降温至10℃，快速搅拌，滴加液溴(48g，0.3mol，3.0eq)，控温在10-20℃，滴加完毕加热升温至50℃反应10h。
此后冷却至室温，加碳酸氢钠水溶液调ph至7-8，分出水相，再用二氯甲烷(34.4ml，2p)萃取，有机相合并用饱和食盐水(34.4ml，2p)洗、无水硫酸钠干燥、抽滤、浓缩干，得到21.9g2-溴-6-溴甲基吡啶和2-溴-6-(二溴甲基)吡啶混合物。
液相检测2-溴-6-溴甲基吡啶和2-溴-6-(二溴甲基)吡啶比例6:1。
(2)化合物2-溴-6-醛基吡啶的制备
将2-溴-6-溴甲基吡啶和2-溴-6-(二溴甲基)吡啶混合物(21.9g，理论摩尔量0.1mol，1eq)、乌洛托品(28.04g，0.2mol，2.0eq)加到乙醇(87ml，4p)中，加热至40℃反应12小时。
此后，冷却至室温，加醋酸(44ml，2p)、浓硫酸(3ml、0.137p)后加热至90℃反应4小时，冷却至5℃抽滤，滤饼用异丙醚洗，得到14.8g黄色固体。
该固体加乙醇(14.8ml)/水(1.64ml)重结晶，得到12.1g类白色固体，熔点77.8-79.2℃，液相98.8％，两步总收率65％。
将反应生成物进行核磁共振实验确认产物结构，数据如下：
1hnmr(型号：avanceiiihd400m，meod，400mhz):δ＝10.01(s，1h)，7.942-7.921(m，1h)，7.282-7.119(m，2h)，检测结果与文献值吻合。
实施例2：
(1)化合物2-溴-6-溴甲基吡啶和2-溴-6-(二溴甲基)吡啶混合物的制备取1l反应瓶加入2-溴-6-甲基吡啶(86g，0.5mol，1.0eq)和二氯甲烷(172ml，2p)、水(172ml，2p)，冰水浴降温至10℃，快速搅拌，滴加液溴(240g，1.5mol，3.0eq)，控温在10-20℃，滴加完毕加热升温至50℃反应10h。
此后，冷却至室温，加碳酸氢钠水溶液调ph至7-8，分出水相再用二氯甲烷(172ml，2p)萃取，有机相合并用饱和食盐水(172ml，2p)洗、无水硫酸钠干燥、抽滤、浓缩干得到110.8g2-溴-6-溴甲基吡啶和2-溴-6-(二溴甲基)吡啶混合物。
液相检测2-溴-6-溴甲基吡啶和2-溴-6-(二溴甲基)吡啶比例6:1。
(2)化合物2-溴-6-醛基吡啶的制备
将2-溴-6-溴甲基吡啶和2-溴-6-(二溴甲基)吡啶混合物(110.8g，理论摩尔量0.5mol，1eq)、乌洛托品(140.2g，1.0mol，2.0eq)加到乙醇(435ml，4p)中，加热至40℃反应12小时。
此后，冷却至室温加醋酸(220ml，2p)、浓硫酸(15ml、0.137p)后加热至90℃反应4小时，冷却至5℃抽滤，滤饼用异丙醚洗，得到75.3g黄色固体。该固体加乙醇(75.3ml)/水(8.37ml)重结晶，得到62.3g类白色固体，熔点78.9-80.2℃，液相99.0％，两步总收率67％。
将反应生成物进行核磁共振实验确认产物结构，数据如下：
1hnmr(型号：avanceiiihd400m，meod，400mhz):δ＝10.008(s，1h)，7.938-7.918(m，1h)，7.290-7.113(m，2h)，检测结果与文献值吻合。
实施例3：
(1)化合物2-溴-6-溴甲基吡啶和2-溴-6-(二溴甲基)吡啶混合物的制备
取2l反应瓶加入2-溴-6-甲基吡啶(172g，1.0mol，1.0eq)和二氯甲烷(344ml，2p)、水(344ml，2p)，冰水浴降温至10℃，快速搅拌，滴加液溴(480g，3.0mol，3.0eq)，控温在10-20℃，滴加完毕加热升温至50℃反应10h。
此后，冷却至室温，加碳酸氢钠水溶液调ph至7-8，分出水相再用二氯甲烷(344ml，2p)萃取，有机相合并用饱和食盐水(344ml，2p)洗、无水硫酸钠干燥、抽滤、浓缩干得到220.5g2-溴-6-溴甲基吡啶和2-溴-6-(二溴甲基)吡啶混合物。
液相检测2-溴-6-溴甲基吡啶和2-溴-6-(二溴甲基)吡啶比例6:1。
(2)化合物2-溴-6-醛基吡啶的制备
将2-溴-6-溴甲基吡啶和2-溴-6-(二溴甲基)吡啶混合物(220.5g，理论摩尔量1.0mol，1eq)、乌洛托品(280.4g，2.0mol，2.0eq)加到乙醇(870ml，4p)中，加热至40℃反应12小时。
此后，冷却至室温加醋酸(440ml，2p)、浓硫酸(30ml、0.137p)后加热至90℃反应4小时，冷却至5℃抽滤，滤饼用异丙醚洗，得到149.8g黄色固体。该固体加乙醇(150ml)/水(16.7ml)重结晶，得到123.4g类白色固体，熔点78.5-80.1℃，液相98.7％，两步总收率66％。
将反应生成物进行核磁共振实验确认产物结构，数据如下：
1hnmr(型号：avanceiiihd400m，meod，400mhz):δ＝10.013(s，1h)，7.923-7.909(m，1h)，7.285-7.103(m，2h)，检测结果与文献值吻合。
以上所述是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明所述原理的前提下，还可以作出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。