2-溴-6-醛基吡啶及其制备方法与流程

文档序号:17918157发布日期:2019-06-14 23:55

本发明涉及化学合成技术领域,具体地,涉及一种2-溴-6-醛基吡啶及其制 备方法。



背景技术:

2-溴-6-醛基吡啶是三[(吡啶基)甲基]胺配体的有效结构单元,是非常重要的 有机中间体。

目前,2-溴-6-醛基吡啶制备方法主要有以下几个方法:

方法一:2-氨基-6-甲基吡啶经重氮化、溴化、水解等几步反应,该方法步 骤多、副产物多、收率低,且在重氮化反应时存在风险,不适合放大生产。

方法二:2,6-二溴吡啶与正丁基锂在-78℃反应,温度控制低不好操作,使 用正丁基锂非常危险,纯化需要过层析柱效率低、收率低,难以工业化生产。

方法三:2-溴-6-甲基吡啶用二氧化硒氧化反应,此方法氧化程度不好控制 会进一步氧化成酸,收率较低,且二氧化硒为剧毒品不是首选方案。

因此,亟待需要解决此问题。



技术实现要素:

有鉴于此,本发明提供一种安全、易处理、工艺简单、适合工业化生产的 2-溴-6-醛基吡啶的制备方法。

本发明还提供一种2-溴-6-醛基吡啶。

为解决上述技术问题,本发明采用了以下技术方案:

根据本发明第一方面实施例的2-溴-6-醛基吡啶的制备方法,包括如下步骤:

步骤S1,在2-溴-6-甲基吡啶的有机溶液中滴加液溴使其发生反应,生成 2-溴-6-溴甲基吡啶和2-溴-6-(二溴甲基)吡啶的混合物;

步骤S2,将所述混合物加入乙醇中,并在其中加入乌洛托品,使所述混合 物发生反应,得到2-溴-6-甲酰基吡啶;

步骤S3,此后在反应体系中加入酸,使其发生水解反应,生成所述2-溴-6- 醛基吡啶。

其中,优选地,所述2-溴-6-甲基吡啶与所述液溴的摩尔比为1:3。

优选地,所述2-溴-6-甲基吡啶与所述乌洛托品的摩尔比为1:2。

根据本发明的一些实施例,所述步骤S1包括:

步骤S11,将2-溴-6-甲基吡啶加入二氯甲烷和水的混合液中,此后冰水浴 降温至10℃~20℃,在此温度下滴加所述液溴,待滴加完毕后升温至40-60℃,反 应时间为8-12h。

进一步地,所述步骤S1还可以包括:

步骤S12,反应结束后,调节pH值至7-8,此后萃取,得到所述混合物。

优选地,所述混合物中,2-溴-6-溴甲基吡啶和2-溴-6-(二溴甲基)吡啶的 摩尔比为6:1。

根据本发明的一些实施例,所述步骤S2中的反应温度为30-50℃,反应时 间在10-14h。

根据本发明的一些实施例,所述步骤S3中,反应温度为80-100℃,反应时 间3-5h,所述步骤S3中的所述酸为醋酸与浓硫酸。

根据本发明的一些实施例,该制备方法还包括如下步骤:

步骤S4,待反应结束后,冷却至0-10℃,进行抽滤,滤饼洗净后,使用乙 醇:水=9:1进行重结晶,得到精制的2-溴-6-醛基吡啶。

根据本发明第二方面实施例的2-溴-6-醛基吡啶,为根据上述任一项所述的 制备方法制备得到的2-溴-6-醛基吡啶。

本发明的上述技术方案至少具有如下效果之一:

(1)未使用到非常危险或剧毒的药品;

(2)实验操作简单易处理,可实现工业化生产;

(3)三废少,减少对环境的污染。

具体实施方式

为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚,下面将对本发明实 施例的技术方案进行清楚、完整地描述。显然,所描述的实施例是本发明的一 部分实施例,而不是全部的实施例。基于所描述的本发明的实施例,本领域普 通技术人员所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。

下面首先描述根据本发明实施例的2-溴-6-醛基吡啶的制备方法。

根据本发明实施例的2-溴-6-醛基吡啶的制备方法,包括如下步骤:

步骤S1,在2-溴-6-甲基吡啶的有机溶液中滴加液溴使其发生反应,生成 2-溴-6-溴甲基吡啶和2-溴-6-(二溴甲基)吡啶的混合物。

反应式为如下式(1)所示:

其中,所述2-溴-6-甲基吡啶与所述液溴的摩尔比优选为1:3。

所述步骤S1可以包括:

步骤S11,将2-溴-6-甲基吡啶加入二氯甲烷和水的混合液中,此后冰水浴 降温至10℃~20℃,在此温度下滴加所述液溴,待滴加完毕后升温至40-60℃,反 应时间为8-12h。

进一步地,所述步骤S1还可以包括:

步骤S12,反应结束后,调节pH值至7-8,此后萃取,得到所述混合物。

优选地,所述混合物中,2-溴-6-溴甲基吡啶和2-溴-6-(二溴甲基)吡啶的 摩尔比为6:1。

具体地,例如可以使用碳酸氢钠溶液调节pH值。

步骤S2,将所述混合物加入乙醇中,并在其中加入乌洛托品,使所述混合 物发生反应,得到2-溴-6-甲酰基吡啶。

反应式为如下式(2)所示:

其中,所述2-溴-6-甲基吡啶与所述乌洛托品的摩尔比可以为例如1:2。也 就是说,2-溴-6-溴甲基吡啶和2-溴-6-(二溴甲基)吡啶的混合物的理论摩尔量 与所述乌洛托品的摩尔比为例如1:2,该比例能够使使2-溴-6-溴甲基吡啶和2- 溴-6-(二溴甲基)吡啶反应完全。

所述步骤S2中的反应温度为30-50℃,反应时间在10-14h,优选地反应温 度为40℃反应时间为12h,反应效果最好。

步骤S3,此后在反应体系中加入酸,使其发生水解反应,生成所述2-溴-6- 醛基吡啶。

反应式为如下式(3)所示:

所述步骤S3中的所述酸可以为醋酸与浓硫酸的混合物。

进一步地,所述步骤S3中,反应温度可以为例如80-100℃,反应时间为例 如3-5h,优选地,在水解温度为90℃,反应时间4h下可以水解完全。

根据本发明实施例的制备方法,还可以包括如下步骤:

步骤S4,待反应结束后,冷却至0-10℃,优选为冷却至5℃析出固体,此后 进行抽滤,滤饼洗净后,使用乙醇:水=9:1进行重结晶,得到纯度较高的精制 的2-溴-6-醛基吡啶。

根据本发明的实施例的2-溴-6-醛基吡啶的制备方法,避免使用非常危险或 剧毒的药品增加了安全性,实验操作简单易处理,可实现工业化生产,收率高, 三废较少,减轻了环保压力。

为使本领域的技术研究人员能够更好的理解本发明的技术方案,下面结合 实施例对本发明作进一步的详细说明。

实施例1:

(1)化合物2-溴-6-溴甲基吡啶和2-溴-6-(二溴甲基)吡啶混合物的制备 取250mL反应瓶加入2-溴-6-甲基吡啶(17.2g,0.1mol,1.0eq)和二氯甲 烷(34.4mL,2P)、水(34.4mL,2P),冰水浴降温至10℃,快速搅拌,滴加 液溴(48g,0.3mol,3.0eq),控温在10-20℃,滴加完毕加热升温至50℃反应 10h。

此后冷却至室温,加碳酸氢钠水溶液调pH至7-8,分出水相,再用二氯甲 烷(34.4mL,2P)萃取,有机相合并用饱和食盐水(34.4mL,2P)洗、无水硫 酸钠干燥、抽滤、浓缩干,得到21.9g 2-溴-6-溴甲基吡啶和2-溴-6-(二溴甲基) 吡啶混合物。

液相检测2-溴-6-溴甲基吡啶和2-溴-6-(二溴甲基)吡啶比例6:1。

(2)化合物2-溴-6-醛基吡啶的制备

将2-溴-6-溴甲基吡啶和2-溴-6-(二溴甲基)吡啶混合物(21.9g,理论摩 尔量0.1mol,1eq)、乌洛托品(28.04g,0.2mol,2.0eq)加到乙醇(87mL, 4P)中,加热至40℃反应12小时。

此后,冷却至室温,加醋酸(44mL,2P)、浓硫酸(3mL、0.137P)后加 热至90℃反应4小时,冷却至5℃抽滤,滤饼用异丙醚洗,得到14.8g黄色固 体。

该固体加乙醇(14.8mL)/水(1.64mL)重结晶,得到12.1g类白色固体, 熔点77.8-79.2℃,液相98.8%,两步总收率65%。

将反应生成物进行核磁共振实验确认产物结构,数据如下:

1H NMR(型号:AVANCE III HD 400M,MeOD,400MHz):δ=10.01(s, 1H),7.942-7.921(m,1H),7.282-7.119(m,2H),检测结果与文献值吻合。

实施例2:

(1)化合物2-溴-6-溴甲基吡啶和2-溴-6-(二溴甲基)吡啶混合物的制备 取1L反应瓶加入2-溴-6-甲基吡啶(86g,0.5mol,1.0eq)和二氯甲烷(172mL, 2P)、水(172mL,2P),冰水浴降温至10℃,快速搅拌,滴加液溴(240g, 1.5mol,3.0eq),控温在10-20℃,滴加完毕加热升温至50℃反应10h。

此后,冷却至室温,加碳酸氢钠水溶液调pH至7-8,分出水相再用二氯甲 烷(172mL,2P)萃取,有机相合并用饱和食盐水(172mL,2P)洗、无水硫 酸钠干燥、抽滤、浓缩干得到110.8g 2-溴-6-溴甲基吡啶和2-溴-6-(二溴甲基) 吡啶混合物。

液相检测2-溴-6-溴甲基吡啶和2-溴-6-(二溴甲基)吡啶比例6:1。

(2)化合物2-溴-6-醛基吡啶的制备

将2-溴-6-溴甲基吡啶和2-溴-6-(二溴甲基)吡啶混合物(110.8g,理论摩 尔量0.5mol,1eq)、乌洛托品(140.2g,1.0mol,2.0eq)加到乙醇(435mL, 4P)中,加热至40℃反应12小时。

此后,冷却至室温加醋酸(220mL,2P)、浓硫酸(15mL、0.137P)后加 热至90℃反应4小时,冷却至5℃抽滤,滤饼用异丙醚洗,得到75.3g黄色固 体。该固体加乙醇(75.3mL)/水(8.37mL)重结晶,得到62.3g类白色固体, 熔点78.9-80.2℃,液相99.0%,两步总收率67%。

将反应生成物进行核磁共振实验确认产物结构,数据如下:

1H NMR(型号:AVANCE III HD 400M,MeOD,400MHz):δ=10.008(s, 1H),7.938-7.918(m,1H),7.290-7.113(m,2H),检测结果与文献值吻合。

实施例3:

(1)化合物2-溴-6-溴甲基吡啶和2-溴-6-(二溴甲基)吡啶混合物的制备

取2L反应瓶加入2-溴-6-甲基吡啶(172g,1.0mol,1.0eq)和二氯甲烷(344mL, 2P)、水(344mL,2P),冰水浴降温至10℃,快速搅拌,滴加液溴(480g, 3.0mol,3.0eq),控温在10-20℃,滴加完毕加热升温至50℃反应10h。

此后,冷却至室温,加碳酸氢钠水溶液调pH至7-8,分出水相再用二氯甲 烷(344mL,2P)萃取,有机相合并用饱和食盐水(344mL,2P)洗、无水硫 酸钠干燥、抽滤、浓缩干得到220.5g 2-溴-6-溴甲基吡啶和2-溴-6-(二溴甲基) 吡啶混合物。

液相检测2-溴-6-溴甲基吡啶和2-溴-6-(二溴甲基)吡啶比例6:1。

(2)化合物2-溴-6-醛基吡啶的制备

将2-溴-6-溴甲基吡啶和2-溴-6-(二溴甲基)吡啶混合物(220.5g,理论摩 尔量1.0mol,1eq)、乌洛托品(280.4g,2.0mol,2.0eq)加到乙醇(870mL, 4P)中,加热至40℃反应12小时。

此后,冷却至室温加醋酸(440mL,2P)、浓硫酸(30mL、0.137P)后加 热至90℃反应4小时,冷却至5℃抽滤,滤饼用异丙醚洗,得到149.8g黄色固 体。该固体加乙醇(150mL)/水(16.7mL)重结晶,得到123.4g类白色固体, 熔点78.5-80.1℃,液相98.7%,两步总收率66%。

将反应生成物进行核磁共振实验确认产物结构,数据如下:

1H NMR(型号:AVANCE III HD 400M,MeOD,400MHz):δ=10.013(s, 1H),7.923-7.909(m,1H),7.285-7.103(m,2H),检测结果与文献值吻合。

以上所述是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技 术人员来说,在不脱离本发明所述原理的前提下,还可以作出若干改进和润饰, 这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

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