一种1-(5-异丙基-2,4-二甲氧基苯基)乙酮的制备方法与流程

文档序号:17917846发布日期:2019-06-14 23:54
一种1-(5-异丙基-2,4-二甲氧基苯基)乙酮的制备方法与流程

本发明属于芳香烃化合物的合成技术领域,更具体地说,它涉及一种1-(5-异丙基-2,4-二甲氧基苯基)乙酮的制备方法。



背景技术:

1-(5-异丙基-2,4-二甲氧基苯基)乙酮是芳香烃化合物的一种,其英文名称为:1-(5-isopropyl-2,4-dimethoxyphenyl)Acetone,其化学结构是如下所示:

目前合成1-(5-异丙基-2,4-二甲氧基苯基)乙酮只有文献EP3248968,2017报道了如下的合成方法:

收率较低,为49.5%。

此法的起始原料市场未有销售,其合成方法主要有如下几种:

方法一:采用2,4-二苯乙酮为原料采购直接傅克烷基化反应,Archives of Pharmacal Research,2017,vol.40,#1,p.96-105报道了收率为46%,但产生的异构用普通方法无法分离除去,采用了MPLC制备色谱分离得到,放大生产较困难。同样报道此法的文献KR2015/8665,也是采购MPLC制备色谱分离得到产品,且收率只有33.8%。

方法二:采用2,4-二羟基异丙苯为起始原料,做傅克酰基化反应,但其起始原料价格昂贵,如果自行合成此原料,路线比较复杂,难度较大。

方法三:

多数文献采购了以上方法,例如:Molecular Informatics,2014,vol.33,#8,p.495-502、Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,2015,vol.25,#16,p.3129-3134、CN105439972、CN103724269和WO2018/171575等,此方法合成路线复杂,总收率低。

因此需要提出一种新的技术方案来解决提供其生产制备的方法,并得到较高的产率。



技术实现要素:

针对现有技术存在的不足,本发明的目的在于提供一种总产率高,操作简便的1-(5-异丙基-2,4-二甲氧基苯基)乙酮的制备方法。

为实现上述目的,本发明提供了如下技术方案:一种1-(5-异丙基-2,4-二甲氧基苯基)乙酮的制备方法,包括如下操作步骤:

将1-异丙基-2,4-二甲基氧苯加入到三氟乙酸中进行搅拌,油浴加热至80~95℃,保持三氟乙酸回流,在40-60min内分批次完成乙酸酐的滴加,滴完后继续回流反应1.5~2h,然后减压蒸馏以去除三氟乙酸,加入饱和碳酸氢钠溶液,用乙酸乙酯萃取三次,每次200-350mL,合并乙酸乙酯相,无水硫酸钠干燥,滤掉无水硫酸钠,然后减压蒸馏以去乙酸乙酯,得到1-(5-异丙基-2,4-二甲氧基苯基)乙酮。

进一步的,1-异丙基-2,4-二甲基氧苯与乙酸酐在三氟乙酸中的化学反应方程式为:

通过采用上述技术方案,1-异丙基-2,4-二甲基氧苯与乙酸酐在三氟乙酸的条件下发生苯环上的酰化反应,可亲核加成得到1-(5-异丙基-2,4-二甲氧基苯基)乙酮;由于三氟乙酸的沸点为72.4℃(385.45K),而1-(5-异丙基-2,4-二甲氧基苯基)乙酮的沸点为636.93K,1-异丙基-2,4-二甲基氧苯的沸点为532.32K,三氟乙酸与其他两个物质之间的沸点差别较大,因此可以采用减压蒸馏的方式蒸除三氟乙酸。随后加入饱和碳酸氢钠溶液,一方面可以起到中和三氟乙酸的作用,另一方面饱和碳酸氢钠溶液易溶于水,待加入乙酸乙酯后即可出现分层现象,由于产物1-(5-异丙基-2,4-二甲氧基苯基)乙酮易溶于乙酸乙酯,因此产物能够溶解在乙酸乙酯中,从而可以通过萃取的方式去除容易水中的其他杂质。最后由于乙酸乙酯的沸点为326.46K,与产物的沸点相差较大,因此可采用减压蒸馏的方式去除乙酸乙酯,不仅操作简单方便,而且还能得到较为纯净,且总产率较高的产物1-(5-异丙基-2,4-二甲氧基苯基)乙酮。

进一步的,所述1-异丙基-2,4-二甲基氧苯的制备方法包括:

将2,4-二甲氧基溴苯加入到无水四氢呋喃中,在氮气保护下搅拌,降温至-65~-70℃,滴加正丁基锂,1.5-2h滴完后在-65~-70℃下继续反应30-40min,得到混合溶液;

将丙酮滴入到所述混合溶液中,控制溶液温度在-65~-70℃下滴完,接着在-65~-70℃反应1-1.5h,然后升温到-30~-35℃反应1.5-2h,加入水淬灭,温度控制在20℃以下,加入乙酸乙酯搅拌10-20min;

倒入到分液漏内静置、分液,水相再用2L乙酸乙酯萃取两次,每次1L,合并有机相,用无水硫酸钠干燥,过滤掉无水硫酸钠,乙酸乙酸减压蒸馏掉,得到中间体一;

将中间体一溶于甲醇中,并加入钯碳,在25~40℃的温度下通入0.5-0.6Mpa的氢气加氢反应15-20h,滤掉钯碳后采用甲醇洗涤滤饼,合并甲醇后减压蒸馏以得到1-异丙基-2,4-二甲基氧苯。

进一步的,所述中间体一的化学结构式为:

通过采用上述技术方案,上述中间体一的名称为2-(2,4-二甲基氧基苯基)-2-丙醇,其英文名称为:2-(2,4-dimethoxyphenyl)propan-2-ol,是一种黄色油状物,易溶于有机相中,可以通过萃取的方式提纯得到。

进一步的,2,4-二甲氧基溴苯与丙酮反应制得的1-异丙基-2,4-二甲基氧苯的化学反应式为:

通过采用上述技术方案,首先在无水四氢呋喃的作用,对2,4-二甲氧基溴苯上的两个醚键进行保护,随后再在正丁基锂的作用下,可与丙酮发生加成反应后即可得到中间体一。接着在甲醇溶液,钯碳的催化作用下,可于氢气脱水加成后得到得到1-异丙基-2,4-二甲基氧苯。

进一步的,将-异丙基-2,4-二甲基氧苯加入到三氟乙酸进行机械搅拌,其中机械搅拌的转速为280~310r/min。

通过采用上述技术方案,提高了搅拌的效率和速度,同时还能保持稳定的搅拌速度,可以达到最佳反应效果,反应充分,且有助于副产物的减少。

进一步的,所述1-异丙基-2,4-二甲基氧苯与乙酸酐之间的质量比为1:(1-1.5),每1g所述1-异丙基-2,4-二甲基氧苯中加入1-1.2L的三氟乙酸。

通过采用上述技术方案,优选上述比例进行试验,不仅能够减少对原材料的浪费,而且还能提高产率。

进一步的,减压蒸馏的真空度控制为0.075~0.095Mpa。

通过采用上述技术方案,在上述真空状态下,能够在完成对乙酸乙酯或甲醇等溶剂抽干操作的基础上,还能适当的降低能耗。

进一步的,所述饱和碳酸氢钠溶液与萃取时乙酸乙酯之间体积比为1:1。

通过采用上述技术方案,在分液漏斗内有机相和水相之间的体积比相等,此时有利于将部分溶解在水相中的产物萃取到有机相内,进一步提高了产率。

进一步的,制备1-异丙基-2,4-二甲基氧苯的过程中,采用干冰乙醇浴将无水四氢呋喃的温度将至-65~-70℃。

通过采用上述技术方案,由于冷媒相变温度高于介质的相变温度,平衡温度基本上是冷媒的相变温度,对干冰近似是-78℃,因此采用干冰乙醇浴对无水四氢呋喃进行冷却,使其能够稳定的保持在-65~-70℃的范围内,由此提高了在滴加正丁基锂时,整个反应溶液能够保持在-65~-70℃的范围内波动,十分的稳定。

进一步的,所述基锂中含有2.3mol/L的正己烷溶液,并形成正丁基锂-正己烷溶液;每1g所述2,4-二甲氧基溴苯中加入2-3ml的正丁基锂-正己烷溶液;每1g所述2,4-二甲氧基溴苯中加入5-10ml的无水四氢呋喃。

通过采用上述技术方案,优选上述比例进行试验,不仅能够减少对原材料的浪费,而且还能提高产率。

进一步的,所述中间体一与钯碳的重量比为(18-22):1,每1g的所述中间体一中加入9.5-10ml的甲醇。

通过采用上述技术方案,优选上述比例进行试验,不仅能够减少对原材料的浪费,而且还能提高产率。

综上所述,本发明具有以下有益效果:

1、本发明不仅操作简单方便,而且还能得到较为纯净,且总产率较高;

2、优化的,各成分或原材料的投入比例,不仅能够减少浪费,而且还能提高最后得到的1-(5-异丙基-2,4-二甲氧基苯基)乙酮的产率。

附图说明

图1为本发明中制备例1-1制得的中间体一的核磁氢谱图;

图2为本发明中制备例2-1制得的1-异丙基-2,4-二甲基氧苯的核磁氢谱图;

图3为本发明中实施例1制得的1-(5-异丙基-2,4-二甲氧基苯基)乙酮的核磁氢谱图。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明作进一步详细说明。

一、中间体一的制备例1-1~1-3

制备例1-1:

S1、将217g的2,4-二甲氧基溴苯加入到1095ml的无水四氢呋喃中,然后开启机械搅拌,控制转速在250转/分钟,通入氮气进行保护,并采用干冰乙醇浴降低无水四氢呋喃溶液的温度至-65℃。

S2、随后滴加434mL的正丁基锂-正己烷溶液(其中,正丁基锂-正己烷溶液中的正丁基锂的含量是2.3mol/L),保持内温为-65℃,1.5h内滴完后在-65~-70℃下反应30min。

S3、然后将110g的丙酮滴入到上述S2的反应溶液中,并控制丙酮溶液的温度在-65℃,30min内滴完后在-65℃下继续反应1h,然后升温到-30℃反应1.5h,加入1L水进行淬灭反应。

S4、控制温度在10℃,在S3得到的反应溶液加入1.5L的乙酸乙酯搅拌10min,倒入到5L的分液漏内混合均匀,随后静置分液。

S5、水相再用1.5L乙酸乙酯萃取2次,每次1L,合并有机相,用无水硫酸钠干燥,沙芯漏斗过滤掉无水硫酸钠,在0.085MPa的真空度下,乙酸乙酸经由旋转蒸发仪减压蒸掉,得到黄色油状物的中间体一183g。根据图1所示的核磁氢谱图的数据可知,上述中间体一的结构式确定为收率:93.37%。

制得中间体一的化学方程式为:

制备例1-2:

S1、将217g的2,4-二甲氧基溴苯加入到1.7L的无水四氢呋喃中,然后开启机械搅拌,控制转速在280转/分钟,通入氮气进行保护,并采用干冰乙醇浴降低无水四氢呋喃溶液的温度至-68℃。

S2、随后滴加450mL的正丁基锂-正己烷溶液(其中,正丁基锂-正己烷溶液中的正丁基锂的含量是2.3mol/L),保持内温为-68℃,1.8h内滴完后在-68℃下反应35min。

S3、然后将116g的丙酮滴入到上述S2的反应溶液中,并控制丙酮溶液的温度在-68℃,30min内滴完后在-68℃下继续反应1.25h,然后升温到-33℃反应1.8h,加入1.2L水进行淬灭反应。

S4、控制温度在15℃,在S3得到的反应溶液加入2L的乙酸乙酯搅拌10min,倒入到5L的分液漏内混合均匀,随后静置分液。

S5、水相再用2L乙酸乙酯萃取3次,每次1L,合并有机相,用无水硫酸钠干燥,沙芯漏斗过滤掉无水硫酸钠,在0.09MPa的真空度下,乙酸乙酸经由旋转蒸发仪减压蒸掉,得到黄色油状物的中间体一185g。收率:94.39%。

制备例1-3:

S1、将217g的2,4-二甲氧基溴苯加入到2190mL的无水四氢呋喃中,然后开启机械搅拌,控制转速在300转/分钟,通入氮气进行保护,并采用干冰乙醇浴降低无水四氢呋喃溶液的温度至-70℃。

S2、随后滴加651mL的正丁基锂-正己烷溶液(其中,正丁基锂-正己烷溶液中的正丁基锂的含量是2.3mol/L),保持内温为-70℃,2h内滴完后在-70℃下反应40min。

S3、然后将120g的丙酮滴入到上述S2的反应溶液中,并控制丙酮溶液的温度在-70℃,30min内滴完后在-70℃下继续反应1.5h,然后升温到-35℃反应2h,加入1.5L水进行淬灭反应。

S4、控制温度在20℃,在S3得到的反应溶液加入2.5L的乙酸乙酯搅拌10min,倒入到5L的分液漏内混合均匀,随后静置分液。

S5、分液得到的水相再用2.5L乙酸乙酯萃取2次,每次1L,合并有机相,用无水硫酸钠干燥,沙芯漏斗过滤掉无水硫酸钠,在0.01MPa的真空度下,乙酸乙酸经由旋转蒸发仪减压蒸掉,得到黄色油状物的中间体一180g。收率:91.84%。

二、1-异丙基-2,4-二甲基氧苯的制备例2-1~2-3

制备例2-1:将制备例1-1制得的183g的中间体一溶于1.74L的甲醇中,随后将其一起加入到高压反应釜中,接着加入10g的钯碳(含钯量10wt%),通入0.4MPa氢气加氢反应13小时,保持温度在40℃。用沙芯漏斗过滤掉钯碳,100mL甲醇洗涤滤饼,合并甲醇,采用旋转蒸发仪在0.075MPa的真空度下减压蒸干,得到1-异丙基-2,4-二甲基氧苯155g。根据图2所示的核磁氢谱图数据可知,上述1-异丙基-2,4-二甲基氧苯的化学结构式为其收率:92.23%。

制得1-异丙基-2,4-二甲基氧苯的化学方程式为:

制备例2-2:将制备例1-2制得的185g的中间体一溶于1.8L的甲醇中,随后将其一起加入到高压反应釜中,接着加入9g的钯碳(含钯量10wt%),通入0.5MPa氢气加氢反应15小时,保持温度在30℃。用沙芯漏斗过滤掉钯碳,150mL甲醇洗涤滤饼,合并甲醇,采用旋转蒸发仪在0.08MPa的真空度下减压蒸干,得到1-异丙基-2,4-二甲基氧苯160.8g,其收率:94.64%。

制备例2-3:将制备例1-2制得的180g的1-异丙基-2,4-二甲基氧苯溶于1.8L的甲醇中,随后将其一起加入到高压反应釜中,接着加入8g的钯碳(含钯量10wt%),通入0.6MPa氢气加氢反应18小时,保持温度在40℃。用沙芯漏斗过滤掉钯碳,20mL甲醇洗涤滤饼,合并甲醇,采用旋转蒸发仪在0.09MPa的真空度下减压蒸干,得到1-异丙基-2,4-二甲基氧苯150g,其收率:90.74%。

三、产物1-(5-异丙基-2,4-二甲氧基苯基)乙酮的实施例1-3

实施例1:一种1-(5-异丙基-2,4-二甲氧基苯基)乙酮的制备方法,包括如下的操作步骤:

将制备例2-1制得的155g的1-异丙基-2,4-二甲基氧苯加入到1L的三氟乙酸中,然后开启机械搅拌,转速280转/分钟,油浴加热至80℃,保持三氟乙酸回流,慢慢滴加175.7g乙酸酐,30分钟到1小时滴完,滴完后继续回流反应1小时,然后水泵和旋转蒸发仪减压蒸掉(真空度为0.085MPa)三氟乙酸,加入300mL饱和碳酸氢钠溶液,用900mL乙酸乙酯萃取三次,每次300mL,合并乙酸乙酯相,无水硫酸钠干燥,用沙芯漏斗过滤掉无水硫酸钠,然后水泵和旋转蒸发仪减压蒸掉(真空度为0.085MPa)乙酸乙酯,得到淡黄固体150g,根据图3所示的核磁氢谱图数据可知,上述淡黄固体为产物1-(5-异丙基-2,4-二甲氧基苯基)乙酮,其产率为78.5%。

上述步骤的化学反应方程式为:

其总的反应方程式:

实施例2:一种1-(5-异丙基-2,4-二甲氧基苯基)乙酮的制备方法,包括如下的操作步骤:

将制备例2-2制得的160.8g的1-异丙基-2,4-二甲基氧苯加入到1.3L的三氟乙酸中,然后开启机械搅拌,转速300转/分钟,油浴加热至90℃,保持三氟乙酸回流,慢慢滴加186g乙酸酐,40分钟到1.5小时滴完,滴完后继续回流反应1.5小时,然后水泵和旋转蒸发仪减压蒸掉(真空度为0.09MPa)三氟乙酸,加入300mL饱和碳酸氢钠溶液,用900mL乙酸乙酯萃取三次,每次300mL,合并乙酸乙酯相,无水硫酸钠干燥,用沙芯漏斗过滤掉无水硫酸钠,然后水泵和旋转蒸发仪减压蒸掉(真空度为0.09MPa)乙酸乙酯,得到淡黄固体165g,产率为83.2%。

实施例3:一种1-(5-异丙基-2,4-二甲氧基苯基)乙酮的制备方法,包括如下的操作步骤:

将制备例2-3制得的150g的1-异丙基-2,4-二甲基氧苯加入到1.5L的三氟乙酸中,然后开启机械搅拌,转速310转/分钟,油浴加热至95℃,保持三氟乙酸回流,慢慢滴加170g乙酸酐,45分钟到2小时滴完,滴完后继续回流反应2小时,然后水泵和旋转蒸发仪减压蒸掉(真空度为0.09MPa)三氟乙酸,加入300mL饱和碳酸氢钠溶液,用900mL乙酸乙酯萃取三次,每次300mL,合并乙酸乙酯相,无水硫酸钠干燥,用沙芯漏斗过滤掉无水硫酸钠,然后水泵和旋转蒸发仪减压蒸掉(真空度为0.095MPa)乙酸乙酯,得到淡黄固体149g,产率为80.5%。

具体实施例仅仅是对本发明的解释,其并不是对本发明的限制,本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改,但只要在本发明的权利要求范围内都受到专利法的保护。

再多了解一些
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