一种(2-甲胺-乙基)-氨基甲酸叔丁酯的制备方法与流程

文档序号:17918010发布日期:2019-06-14 23:54
一种(2-甲胺-乙基)-氨基甲酸叔丁酯的制备方法与流程

本发明属于有机化学合成技术领域,更具体地说,它涉及一种(2-甲胺-乙基)-氨基甲酸叔丁酯的制备方法。



背景技术:

(2-甲胺-乙基)-氨基甲酸叔丁酯,又称N-Boc-N'-甲基乙烯二胺或者写成2-(甲基氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯,英文名称为tert-Butyl 2-(methylamino)ethylcarbamate,其CAS号为:122734-32-1,而它的分子式为C8H18N2O2,其化学结构式为其摩尔质量为174g/mol。

目前市场上常见的合成(2-甲胺-乙基)-氨基甲酸叔丁酯的方式很多,其常见的有以下几种:

1、参考文献:WO2013/67597A1,;Page/Page column 100可知,

2、参考文献:US2011/262355A1,;Page/Page column 136可知,

3、参考文献:Farmaco,,vol.59,#12p.987-992可知,采用2-(叔丁氧羰基氧亚氨基)-2-苯乙腈和N-甲基乙二胺作为原材料的合成路线为:

4、参考文献:EP1864968A1,;Page/Page column 18-19可知,采用二碳酸二叔丁酯和N-甲基乙二胺直接作为直接原材料的合成路线为:

5、参考文献:Journal of Medicinal Chemistry,,vol.33,#1p.97-101可知,采用二碳酸二叔丁酯和N-甲基乙二胺作为直接原材料的合成路线为:

分析可得,第一和第二种合成所采用的原材料市场上没有销售,需要自己合成,合成过程还有两步反应,而且最后一步都需要用到贵金属作为催化剂加氢除去保护基,操作难度大,成本较高,不适合工业化生产;而第三到第五种均是采用N-甲基乙二胺作为原材料,但是第四和第五种的产率过低,不适合大批量的生产,且还有副产物生产,影响产品的质量;另外第三种制备方法中产率较高,但是另一种原材料的分子结构复杂,其购买所需的费用也相对较大,成本较大,因此需要提出一种新的合成路线和方案来合成(2-甲胺-乙基)-氨基甲酸叔丁酯。



技术实现要素:

针对现有技术存在的不足,本发明的目的在于提供一种(2-甲胺-乙基)-氨基甲酸叔丁酯的制备方法,在保证(2-甲胺-乙基)-氨基甲酸叔丁酯的合成产率的基础上,能够降低副产物的含量,同时成本较低,符合批量生产的要求。

为实现上述目的,本发明提供了如下技术方案:一种(2-甲胺-乙基)-氨基甲酸叔丁酯的制备方法,包括如下操作步骤:

步骤一、将咪唑溶于二氯甲烷内,并在室温下加入二碳酸二叔丁酯,室温反应2-3小时,水洗干燥后得到中间体;

步骤二、将中间体溶于甲苯中,然后加入N-甲基乙二胺,加热至60-70℃,反应2-4小时,然后减压蒸掉甲苯,随后提纯得到(2-甲胺-乙基)-氨基甲酸叔丁酯。

通过采用上述技术方案,由于咪唑是结构分子含有两个氮原子的五元芳杂环化合物,此时咪唑环中的1-位氮原子的未共用电子对参与环状共轭,氮原子的电子密度降低,使这个氮原子上的氢易以氢离子形式离去,因此将二氯甲烷作为溶剂,同时与二碳酸二叔丁酯发生取代反应后得到中间体(N-Boc-咪唑);接着在甲苯溶剂内,与N-甲基乙二胺之间发生取代反应即可得到(2-甲胺-乙基)-氨基甲酸叔丁酯,上述方法在制备最终产品时不仅操作步骤少,而且能够在保证(2-甲胺-乙基)-氨基甲酸叔丁酯的合成产率的基础上,能够降低副产物的含量,同时成本较低,符合批量生产的要求。

本发明进一步设置为:在步骤一,中间体的结构式为:

通过采用上述技术方案,中间体的中文名称为N-Boc-咪唑,即N-叔丁氧羰基-咪唑,它是由咪唑N原子上的活性氢被叔丁氧羰基取代后形成的固态化合物。它的英文名称为N-Boc-imidazole,CAS号为49761-82-2,分子式为C8H12N2O2,是一种化工中间体。

本发明进一步设置为:在步骤一中,室温反应2-3小时后,用水洗涤三次,每次用量为150ml,然后采用无水硫酸钠进行干燥,过滤去除无水硫酸钠,并在30-45℃,真空度为0.08-0.1MPa的条件下进行减压蒸馏以去除二氯甲烷。

本发明进一步设置为:步骤一中涉及的反应方程式为:

本发明进一步设置为:在步骤二中,提纯的具体方式如下:将加入的二氯甲烷作为有机相,然后加水萃取一次,截取有机相进行采用饱和盐水萃取一次,随后萃取得到的有机相采用无水硫酸钠进行干燥,接着在30-45℃,真空度为0.08-0.1MPa的条件下进行减压蒸馏以去除二氯甲烷,接着在93-95℃,真空度为5-50Pa的条件下进行减压蒸馏去掉咪唑即可。

通过采用上述技术方案,由于最终的产品为无色的液体,其提纯的方式需要采用分液漏斗进行分层处理,此时有机相采用的溶剂为二氯甲苯,根据相似相容原则,最终的产品可以溶解在上述二氯甲烷形成的有机相中,而水相先后采用纯水和饱和食盐水进行二次萃取,可以去除反应过程中一些易溶于水的物质,随后采用无水硫酸钠进一步干燥有机相内残留的水分,接着采用减压蒸馏的方式操作,由此可以大大提高产物中二氯甲烷的去除率,随后进一步提高温度,由此可以有效的蒸去产物中的咪唑(咪唑在正常情况下的沸点为256℃,而(2-甲胺-乙基)-氨基甲酸叔丁酯的沸点为537℃),这两者之间沸点差距较大可以通过蒸馏的方式去除咪唑,且对产物没有影响。

本发明进一步设置为:在步骤二中涉及的反应方程式为:

本发明进一步设置为:在步骤一中,咪唑与二碳酸二叔丁酯的重量比为1:(2.5-3.2),每1g的咪唑需加入4.7-5.2ml的二氯甲烷。

通过采用上述技术方案,优化试验后发现在上述配比范围内进行反应时得到的中间体的产率较高。

本发明进一步设置为:在步骤二中,中间体与N-甲基乙二胺重量比为1:(0.5-0.55),每1g的中间体需加入1.7-1.8ml的甲苯。

通过采用上述技术方案,优化试验后发现在上述配比范围内进行反应时得到的中间体的产率较高。

本发明进一步设置为:在步骤二中,每1g的中间体需加入1.8-2ml的二氯甲烷。

通过采用上述技术方案,优化试验后发现在上述配比范围内进行反应时得到的产物的产率较高。

综上所述,本发明具有以下有益效果:

1、本发明在制备最终产品时不仅操作步骤少,而且能够在保证(2-甲胺-乙基)-氨基甲酸叔丁酯的合成产率的基础上,能够降低副产物的含量,同时成本较低,符合批量生产的要求;

2、优化的,采用加压蒸馏降低液体的沸点后,不仅减低了提纯的难度、节能环保,而且加快了提纯的效率,十分实用;

3、通过优化各物质的配比后,能够在提高产品的产率的基础上,降低对原材料的消耗,节能环保。

附图说明

图1为实施例1中步骤一中间体的H-NMR图谱;

图2为实施例1中步骤二中得到的产品的H-NMR图谱。

具体实施方式

以下结合附图对本发明作进一步详细说明。

实施例1:一种(2-甲胺-乙基)-氨基甲酸叔丁酯的制备方法,包括如下操作步骤:

步骤一、将75g的咪唑溶于370ml的二氯甲烷内,并在室温下加入228.7g的二碳酸二叔丁酯,室温反应2小时后用水洗涤三次,每次用量为150ml;然后采用无水硫酸钠进行干燥;随后布氏漏斗过滤去除无水硫酸钠,并在30℃,真空度为0.08MPa的条件下采用减压蒸馏的方式以去除二氯甲烷后即可得到140g的中间体(固体),其反应方程式时如下:

步骤二、将51.6g的中间体溶于90ml的甲苯中,然后加入27.2g的N-甲基乙二胺,加热至60℃,反应2.5小时,然后减压蒸掉甲苯;随后将加入的100ml的二氯甲烷作为有机相,然后加100ml的纯水萃取一次,截取有机相进行采用100ml的饱和盐水萃取一次,随后萃取得到的有机相采用无水硫酸钠进行干燥;接着在30℃,真空度为0.08MPa的条件下进行减压蒸馏以去除二氯甲烷;接着升高温度至92℃,并在5Pa的真空条件下进行减压蒸馏去掉咪唑,即可得到52g的(2-甲胺-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(无色液体),其中最终产物(2-甲胺-乙基)-氨基甲酸叔丁酯的产率为81%;其反应方程式时如下:

实施例2:一种(2-甲胺-乙基)-氨基甲酸叔丁酯的制备方法,与实施例1的不同之处在于在于:原材料的用量、反应的温度、真空度和反应时间不同,其如下操作步骤:

步骤一、将75g的咪唑溶于352.5ml的二氯甲烷内,并在室温下加入210g的二碳酸二叔丁酯,室温反应2小时后用水洗涤三次,每次用量为150ml,然后采用无水硫酸钠进行干燥,随后用布氏漏斗过滤去除无水硫酸钠,并在35℃,真空度为0.08MPa的条件下采用减压蒸馏的方式以去除二氯甲烷后即可得到135g的中间体(固体)。

步骤二、将51.6g的中间体溶于87.72ml的甲苯中,然后加入25.8g的N-甲基乙二胺,加热至70℃,反应2小时,然后减压蒸掉甲苯,随后将加入92.88ml的二氯甲烷作为有机相,然后加入100ml的纯水进行一次萃取,截取有机相后在采用100ml的饱和盐水萃取一次,随后萃取得到的有机相采用无水硫酸钠进行干燥,接着在30℃,真空度为0.08MPa的条件下进行减压蒸馏以去除二氯甲烷,接着升高温度至95℃,真空度为50Pa的条件下进行减压蒸馏去掉咪唑,即可得到50g的(2-甲胺-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(无色液体),其中最终产物(2-甲胺-乙基)-氨基甲酸叔丁酯的产率为75.2%。

实施例3:一种(2-甲胺-乙基)-氨基甲酸叔丁酯的制备方法,与实施例1的不同之处在于在于:原材料的用量、反应的温度、真空度和反应时间不同,其如下操作步骤:

步骤一、将75g的咪唑溶于390ml的二氯甲烷内,并在室温下加入240g的二碳酸二叔丁酯,室温反应3小时后用水洗涤三次,每次用量为200ml,然后采用无水硫酸钠进行干燥,随后布氏漏斗过滤去除无水硫酸钠,并在45℃,真空度为0.1MPa的条件下采用减压蒸馏的方式以去除二氯甲烷后即可得到142g的中间体(固体)。

步骤二、将51.6g的中间体溶于103.2ml的甲苯中,然后加入28.38g的N-甲基乙二胺,加热至60℃,反应4小时,然后减压蒸掉甲苯,随后将加入92.88ml的二氯甲烷作为有机相,然后加入100ml的纯水萃取一次,截取有机相进行采用100ml的饱和盐水萃取一次,随后萃取得到的有机相采用无水硫酸钠进行干燥,接着在30-45℃,真空度为0.08-0.1MPa的条件下进行减压蒸馏以去除二氯甲烷,接着升高温度至92℃,真空度为5Pa的条件下进行减压蒸馏去掉咪唑,即可得到55g的(2-甲胺-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(无色液体),其中最终产物(2-甲胺-乙基)-氨基甲酸叔丁酯的产率为87%。

具体实施例仅仅是对本发明的解释,其并不是对本发明的限制,本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改,但只要在本发明的权利要求范围内都受到专利法的保护。

再多了解一些
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