6-哌嗪甲基-7-羟基苯并呋喃类化合物及其医药用途的制作方法

文档序号:17918244发布日期:2019-06-14 23:55

本发明涉及一种化合物及其医药用途,特别是涉及6-哌嗪甲基-7-羟基苯并呋喃类化合物及其医药用途。



背景技术:

肥胖是一种世界范围的常见病,在近些年中,全世界尤其是发达国家的肥胖症发病率日益增多。由于经济的快速发展和生活水平的不断提高,现代人生活方式中始终存在着运动不足和摄食能量相对过剩的问题,这导致了众多现代人机体能量的摄入超过了能量消耗,过剩的能量中会有一部分作为脂肪贮存在脂肪组织中,导致肥胖,而肥胖能引起多种代谢异常,是糖尿病与心血管疾病的主要危险因素之一,并与心血管病患的发病率和死亡率增高有关。目前,传统上基于饮食和运动对肥胖症的非药物治疗的长期疗效往往十分有限,在药物治疗中中药制剂尚无疗效确切的品种,肥胖症的治疗主要在于开发增加能量消耗的药物或者减少能量摄取的药物。其中,减少能量摄取的主要方法就是减少身体消化和吸收食物中的营养物质,尤其是脂肪。胰脂肪酶是肠道中脂肪消化吸收所必需的酶,食物中的脂肪在胰脂肪酶作用下被水解为单酰甘油和游离脂肪酸,在肠道被重新吸收后,在体内再次合成脂肪,作为能量存储,引起脂肪堆积,最终导致肥胖以及相伴的高脂血症、糖尿病等代谢性疾病的发生。胰脂肪酶抑制剂可有效抑制肠道中胰脂肪酶对脂肪的催化分解作用,达到减少脂肪吸收进和治疗肥胖的目的,因而开发和应用有效的胰脂肪酶抑制剂受到人们的普遍关注。目前市场上畅销的胰脂肪酶抑制剂是赛尼可,其具有活性强,稳定性好等特点,但同时亦具有难以控制的肠道症状、油便和呕吐腹胀等缺点。因此寻找新的胰脂肪酶抑制剂对肥胖以及糖尿病等代谢性疾病的防治具有重要的意义。



技术实现要素:

本发明的目的在于提供一种6-哌嗪甲基-7-羟基苯并呋喃类化合物及其医药用途。本发明的化合物具有高度选择性、长效的胃肠道脂肪酶抑制剂,与胃和胰腺中脂肪酶活性位点的丝氨酸残基共价键合,从而阻断脂肪和水的吸收,不影响神经系统和胃肠道的其他酶活性。可作用于胃肠道,阻止脂肪酶的催化分解,抑制由饮食摄入的部分脂肪吸收,适用于肥胖症,包括健康肥胖者及有非胰岛素依赖性糖尿病的肥胖者。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的:

6-哌嗪甲基-7-羟基苯并呋喃类化合物,所述6-哌嗪甲基-7-羟基苯并呋喃类化合物,以及上述化合物的立体异构体及其药学上可接受的盐:所述化合物具有显著的抑制胰脂肪酶作用;为以下式I化合物:

其中Ar可以独立地地选自苯基,C1-C4烷基取代的苯基,C1-C4烷氧基取代的苯基,卤素取代的苯基;

进一步地,Ar独立地地选自苯基,4-甲基苯基,2-甲基苯基,4-甲氧基苯基,4-氯苯基,2-氯苯基,4-溴苯基,4-氟苯基,2-氟苯基;

包括立体异构体以及旋光异构体,例如对映体混合物以及各对映体和非对映体,其产生的原因是所选择的该系列化合物中的结构不对称性;本化合物或具有多晶型,所有多晶型也都包括在内;

本化合物或是溶剂化物的形式,尤其是水合物;水合可以发生在化合物或包含化合物的组合物的生产过程中,或者由于化合物的吸湿性,经过一定时间可发生水合;

本化合物的某些化合物是被称之为药物前体的衍生物;

本发明化合物的药学上可接受的盐,以水溶性或油溶性产物或可分散的产物的形式,包括常规的非毒性盐或季铵盐,它们例如是从无机或有机酸或碱生成的;酸加成盐的实例包括苹果酸盐,顺丁烯二酸盐,对氨基苯磺酸盐,盐酸盐,醋酸盐,己二酸盐,藻酸盐,天冬氨酸盐,苯甲酸盐,苯磺酸盐,对甲苯磺酸盐,硫酸氢盐,丁酸盐,柠檬酸盐,樟脑酸盐,樟脑磺酸盐,环戊丙酸盐,二葡萄糖酸盐,十二烷基硫酸盐,乙磺酸盐,富马酸盐,葡庚糖酸盐,甘油磷酸盐,半硫酸盐,庚酸盐,己酸盐,氢氯酸盐,氢溴酸盐,氢碘酸盐,2-羟基乙磺酸盐,乳酸盐,马来酸盐,甲磺酸盐,2-萘磺酸盐,烟酸盐,硝酸盐,草酸盐,扑酸盐,果胶酯酸盐,过硫酸盐,3-苯基丙酸盐,苦味酸盐,新戊酸盐,丙酸盐,琥珀酸盐,硫酸盐,酒石酸盐,硫氰酸盐,甲苯磺酸盐和十一酸盐等;碱盐包括铵盐,碱金属盐,例如钠和钾盐,碱土金属盐,例如钙和镁盐,有机碱的盐,例如二环己胺盐,N-甲基-D-葡糖胺盐,和氨基酸的盐,例如精氨酸,赖氨酸等,而且,碱性含氮基团可以用这样的试剂季铵化,例如低级烷基卤化物,如甲基,乙基,丙基和丁基的氯,溴和碘化物;硫酸二烷基酯,如硫酸二甲酯,二乙酯,二丁酯和二戊酯;长链卤化物,如癸基,月桂基,肉豆蔻基和硬脂酰基的氯,溴和碘化物;芳烷基卤化物,如苄基和苯乙基的溴化物等;优选用于生成酸加成盐的酸包括盐酸和醋酸。

所述的6-哌嗪甲基-7-羟基苯并呋喃类化合物,所述化合物结合或包埋在可溶性和/或可生物降解的聚合物内,然后涂在斯腾特氏印模材料上;这样的聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮,聚羟基-丙基异丁烯酰胺-苯酚,聚羟乙基-天冬氨酰胺-苯酚,被棕榈酰残基取代的聚环氧乙烷-聚赖氨酸,聚乳酸,聚乙醇酸,聚乳酸与聚乙醇酸的共聚物,聚ε-己内酯,聚羟基丁酸,聚原酯,聚缩醛,聚二氢吡喃,聚氰基丙烯酸酯,和水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物。

所述的6-哌嗪甲基-7-羟基苯并呋喃类化合物,所述脂肪酶的抑制剂与可溶性聚合物偶合,后者作为可定向的药物载体;这样的聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮,吡喃共聚物,聚羟基-丙基异丁烯酰胺-苯酚,聚羟乙基-天冬氨酰胺-苯酚,或被棕榈酰残基取代的聚环氧乙烷-聚赖氨酸;而且,脂肪酶抑制剂可以与一类可生物降解的聚合物偶合,后者用于实现药物的控制释放,例如聚乳酸,聚乙醇酸,聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物,聚ε己内酯,聚羟基丁酸,聚原酯,聚缩醛,聚二氢吡喃,聚氰基丙烯酸酯,和水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物。

6-哌嗪甲基-7-羟基苯并呋喃类化合物医药用途,所述化合物当用作脂肪酶抑制剂时,化合物给药的有效量在约0.1-500mg/Kg体重的剂量范围内,优选为0.1-10mg/Kg体重范围,给药方案为每日一次或2-4次;除药学上的活性化合物以外,该药物制剂还可含有适合的药学上可接受的载体,包括有利于将活性化合物加工成能够药用的制剂的赋形剂和助剂;药物制剂通过常规的混合,造粒,成丸,溶解,或冻干过程;因此,通过将活性化合物与固体赋形剂混合得到口服药物制剂,加入适合的助剂,然后研磨所得混合物,将颗粒混合物加工成片剂或锭剂芯。

所述的6-哌嗪甲基-7-羟基苯并呋喃类化合物医药用途,所述适合的赋形剂特别是填充剂,例如糖类,如乳糖或蔗糖,甘露糖醇或山梨糖醇,纤维素制剂和/或磷酸钙,如磷酸三钙或磷酸氢钙,以及粘合剂,例如淀粉糊,如玉米淀粉,小麦淀粉,稻米淀粉,马铃薯淀粉,明胶,黄芪胶,甲基纤维素,羟丙基甲基纤维素,羧甲基纤维素钠,和/或聚乙烯吡咯烷酮;或加入崩解剂,例如上述的淀粉和羧甲基淀粉,交联聚乙烯吡咯烷酮,琼脂,海藻酸或其盐,例如藻酸钠;助剂尤其是助流剂和润滑剂,例如硅石,滑石,硬脂酸或其盐,如硬脂酸镁或硬脂酸钙,和/或聚乙二醇。可以选的含有阿拉伯胶,滑石,聚乙烯吡咯烷酮,聚乙二醇和/或二氧化钛,漆用溶液和适合的有机溶剂或溶剂混合物;为了形成耐受胃酸的包衣,使用适合的纤维素制剂的溶液,例如邻苯二甲酸乙酸纤维素或邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素;可以向片剂或糖衣丸剂的包衣中加入染料或颜料,例如,用于鉴别或为了描绘各剂活性化合物的组合。

所述的6-哌嗪甲基-7-羟基苯并呋喃类化合物医药用途,所述口服使用的药物制剂包括由明胶制成的推入配合式胶囊,以及由明胶和甘油或山梨糖醇等增塑剂制成的软密封胶囊;推入配合式胶囊可以含有颗粒形式的活性化合物,它们与乳糖等填充剂,淀粉等粘合剂和/或滑石或硬脂酸镁等润滑剂以及可选的稳定剂混合;在软胶囊中,活性化合物优选溶解或悬浮在适宜的液体中,例如脂肪油或液体石蜡;另外,或入稳定剂。

所述的6-哌嗪甲基-7-羟基苯并呋喃类化合物医药用途,所述适合于肠胃外给药的制剂包括水溶性活性化合物的水溶液,例如水溶性盐,碱性溶液和环糊精包合的络合物;尤其是优选的碱式盐是铵盐,例如是用Tris,氢氧化胆碱,Bis-Tris丙烷,N-甲基葡糖胺或精氨酸制备的;使用一种或多种改性或未改性的环糊精来稳定和增加本化合物的水溶性。

所述的6-哌嗪甲基-7-羟基苯并呋喃类化合物医药用途,所述活性化合物作为适当的油性注射用悬浮液给药;适合的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油,如芝麻油,或合成的脂肪酸酯,如油酸乙酯或甘油三酯或聚乙二醇-400(化合物可溶于PEG-400);水性注射用悬浮液可以含有增加悬浮液粘度的物质,例如羧甲基纤维素钠,山梨糖醇和/或葡聚糖。可选的,悬浮液也可以含有稳定剂;利用交换反应,化合物用放射性碘进行标记,如本领域熟知的用热碘交换冷碘;也包括用于体内脂肪成像的组合物,其中该组合物是由与放射性原子络合的本发明化合物组成的,或者是由与顺磁性原子络合的本化合物组成的,使用本领域熟知的络合技术得到;还包括用于体内脂肪成像的诊断组合物,该组合物包含药学上可接受的载体和诊断学上有效量的本化合物的组合物。

所述的6-哌嗪甲基-7-羟基苯并呋喃类化合物医药用途,所述药物组合物用药学上可接受的载体配制成用于注射给药的无菌溶液或悬浮液,适合于在注射前溶解或悬浮在液体中的固体形式,或是乳液;适合的赋形剂例如水,盐水,葡萄糖,甘露糖醇,乳糖,卵磷脂,白蛋白,谷氨酸钠,盐酸半胱氨酸等;另外,可注射的药物组合物含有少量无毒的辅助物质,例如润湿剂,pH缓冲剂等;如果需要的话,可以使用促进吸收的制剂(例如脂质体);也涵盖为贮存或给药而制备的诊断组合物,它们另外含有防腐剂,稳定剂和染剂;例如,作为防腐剂可以加入苯甲酸钠,山梨酸和对羟基苯甲酸的酯。另外,可以使用抗氧化剂和悬浮剂。

所述的6-哌嗪甲基-7-羟基苯并呋喃类化合物医药用途,所述化合物包括用于体内脂肪成像的方法,该方法包括下列步骤:(1)将诊断学上可接受的量的化合物,组合物或诊断组合物给药,和(2)检测人体内的脂肪;用于监测脂肪大小,位置和数量以及脂肪酶溶解或生长的方法;该方法在体内使用化合物,组合物或诊断组合物时,“给药”是通过胃肠外途径实现的,以全身或局部定向的方式均可;合物向脂肪酶部位的释放方式也在术语“给药”所考虑的范围内;例如,可以将连接有螯合单元的化合物注射到体内,稍后注入放射性原子,从而在脂肪酶部位体内形成包含与放射性原子络合的化合物的组合物;或者,将包含与放射性原子络合的化合物的组合物注射到体内。

本发明的优点与效果是:

本发明的这类化合物的合成方法简单,适应工业化生产,相对于天然的类似物更加稳定,生物活性测试显示此类化合物具有抑制胰脂肪酶活性,可以作为一种治疗或预防肥胖症药物应用于临床。

本发明化合物可以用于多种治疗目的。

本发明化合物是一种具有高度选择性、长效的胃肠道脂肪酶抑制剂,与胃和胰腺中脂肪酶活性位点的丝氨酸残基共价键合,从而阻断脂肪和水的吸收,不影响神经系统和胃肠道的其他酶活性。本发明化合物为化学合成化合物,与其他减肥药不同,不作用于神经系统,对心血管无不良影响,作用于胃肠道,但不被胃肠道吸收。本发明的脂肪酶抑制剂是通过抑制脂肪酶的活性从而达到减肥的目的。

本发明的药物组合物能够通过任意方式给药。例如,给药可以通过肠胃外,皮下,静脉内,肌内,腹膜内,透皮,颊部或眼部途径。或者,可以通过口服途径并行给药。给药剂量将取决于受治疗者的年龄,健康状况和体重,并行治疗的种类(若有的话),治疗频率,和所需效果的性质。

本发明的化合物作为有效的脂肪酶抑制药物方面的应用,尤其是作为新型减少营养吸收剂,可作用于胃肠道,阻止脂肪酶的催化分解,抑制由饮食摄入的部分脂肪吸收,适用于肥胖症,包括健康肥胖者及有非胰岛素依赖性糖尿病的肥胖者,也就是将有效量的本发明化合物给药。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明进行详细说明。

本发明6-哌嗪甲基-7-羟基苯并呋喃类化合物,以及上述化合物的立体异构体及其药学上可接受的盐:该化合物具有显著的抑制胰脂肪酶作用。

涉及以下式I化合物:

其中Ar可以独立地地选自苯基,C1-C4烷基取代的苯基,C1-C4烷氧基取代的苯基,卤素取代的苯基。

进一步地,Ar可以独立地地选自苯基,4-甲基苯基,2-甲基苯基,4-甲氧基苯基,4-氯苯基,2-氯苯基,4-溴苯基,4-氟苯基,2-氟苯基。

本发明包括立体异构体以及旋光异构体,例如对映体混合物以及各对映体和非对映体,其产生的原因是所选择的该系列化合物中的结构不对称性。本发明化合物也可以具有多晶型,所有多晶型也都包括在本发明内。

本发明化合物也可以是溶剂化物的形式,尤其是水合物。水合可以发生在化合物或包含化合物的组合物的生产过程中,或者由于化合物的吸湿性,经过一定时间可发生水合。

本发明化合物的某些化合物是被称之为药物前体的衍生物。

本发明化合物的药学上可接受的盐(以水溶性或油溶性产物或可分散的产物的形式)包括常规的非毒性盐或季铵盐,它们例如是从无机或有机酸或碱生成的。酸加成盐的实例包括苹果酸盐,顺丁烯二酸盐,对氨基苯磺酸盐,盐酸盐,醋酸盐,己二酸盐,藻酸盐,天冬氨酸盐,苯甲酸盐,苯磺酸盐,对甲苯磺酸盐,硫酸氢盐,丁酸盐,柠檬酸盐,樟脑酸盐,樟脑磺酸盐,环戊丙酸盐,二葡萄糖酸盐,十二烷基硫酸盐,乙磺酸盐,富马酸盐,葡庚糖酸盐,甘油磷酸盐,半硫酸盐,庚酸盐,己酸盐,氢氯酸盐,氢溴酸盐,氢碘酸盐,2-羟基乙磺酸盐,乳酸盐,马来酸盐,甲磺酸盐,2-萘磺酸盐,烟酸盐,硝酸盐,草酸盐,扑酸盐,果胶酯酸盐,过硫酸盐,3-苯基丙酸盐,苦味酸盐,新戊酸盐,丙酸盐,琥珀酸盐,硫酸盐,酒石酸盐,硫氰酸盐,甲苯磺酸盐和十一酸盐等。碱盐包括铵盐,碱金属盐,例如钠和钾盐,碱土金属盐,例如钙和镁盐,有机碱的盐,例如二环己胺盐,N-甲基-D-葡糖胺盐,和氨基酸的盐,例如精氨酸,赖氨酸等,而且,碱性含氮基团可以用这样的试剂季铵化,例如低级烷基卤化物,如甲基,乙基,丙基和丁基的氯,溴和碘化物;硫酸二烷基酯,如硫酸二甲酯,二乙酯,二丁酯和二戊酯;长链卤化物,如癸基,月桂基,肉豆蔻基和硬脂酰基的氯,溴和碘化物;芳烷基卤化物,如苄基和苯乙基的溴化物等。优选用于生成酸加成盐的酸包括盐酸和醋酸。

对它们的应用来说,本发明化合物的酶抑制特性的效力和其他生化参数是按照本领域熟知的标准生化工艺加以确定的。应用的实际剂量范围取决于所治疗的患者或动物疾病状态的性质和严重性,这些是由随访的诊断医师加以决定的。预期有用的剂量范围将是约0.01-10mg/Kg每天,即可达到有效的治疗效果。

本发明化合物可以结合或包埋在可溶性和/或可生物降解的聚合物内,然后涂在斯腾特氏印模材料上。这样的聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮,聚羟基-丙基异丁烯酰胺-苯酚,聚羟乙基-天冬氨酰胺-苯酚,被棕榈酰残基取代的聚环氧乙烷-聚赖氨酸,聚乳酸,聚乙醇酸,聚乳酸与聚乙醇酸的共聚物,聚ε-己内酯,聚羟基丁酸,聚原酯,聚缩醛,聚二氢吡喃,聚氰基丙烯酸酯,和水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物。

当用作脂肪酶抑制剂时,本发明化合物给药的有效量可以在约0.1-500mg/Kg体重的剂量范围内,优选为0.1-10mg/Kg体重范围,给药方案为每日一次或2-4次。

脂肪酶抑制剂可以与可溶性聚合物偶合,后者作为可定向的药物载体。这样的聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮,吡喃共聚物,聚羟基-丙基异丁烯酰胺-苯酚,聚羟乙基-天冬氨酰胺-苯酚,或被棕榈酰残基取代的聚环氧乙烷-聚赖氨酸。而且,脂肪酶抑制剂可以与一类可生物降解的聚合物偶合,后者可用于实现药物的控制释放,例如聚乳酸,聚乙醇酸,聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物,聚ε己内酯,聚羟基丁酸,聚原酯,聚缩醛,聚二氢吡喃,聚氰基丙烯酸酯,和水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物。

除了药学上的活性化合物以外,该药物制剂还可含有适合的药学上可接受的载体,包括有利于将活性化合物加工成能够药用的制剂的赋形剂和助剂。

本发明的药物制剂是通过常规的混合,造粒,成丸,溶解,或冻干过程。因此,通过将活性化合物与固体赋形剂混合可以得到口服药物制剂,可加入适合的助剂,然后研磨所得混合物,将颗粒混合物加工成片剂或锭剂芯。

适合的赋形剂特别是填充剂,例如糖类,如乳糖或蔗糖,甘露糖醇或山梨糖醇,纤维素制剂和/或磷酸钙,如磷酸三钙或磷酸氢钙,以及粘合剂,例如淀粉糊,如玉米淀粉,小麦淀粉,稻米淀粉,马铃薯淀粉,明胶,黄芪胶,甲基纤维素,羟丙基甲基纤维素,羧甲基纤维素钠,和/或聚乙烯吡咯烷酮。还可以加入崩解剂,例如上述的淀粉和羧甲基淀粉,交联聚乙烯吡咯烷酮,琼脂,海藻酸或其盐,例如藻酸钠。助剂尤其是助流剂和润滑剂,例如硅石,滑石,硬脂酸或其盐,如硬脂酸镁或硬脂酸钙,和/或聚乙二醇。可以选的含有阿拉伯胶,滑石,聚乙烯吡咯烷酮,聚乙二醇和/或二氧化钛,漆用溶液和适合的有机溶剂或溶剂混合物。为了形成耐受胃酸的包衣,使用适合的纤维素制剂的溶液,例如邻苯二甲酸乙酸纤维素或邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素。可以向片剂或糖衣丸剂的包衣中加入染料或颜料,例如,用于鉴别或为了描绘各剂活性化合物的组合。

其他可以口服使用的药物制剂包括由明胶制成的推入配合式胶囊,以及由明胶和甘油或山梨糖醇等增塑剂制成的软密封胶囊。推入配合式胶囊可以含有颗粒形式的活性化合物,它们可以与乳糖等填充剂,淀粉等粘合剂和/或滑石或硬脂酸镁等润滑剂以及可选的稳定剂混合。在软胶囊中,活性化合物优选溶解或悬浮在适宜的液体中,例如脂肪油或液体石蜡。另外,也可以加入稳定剂。

适合于肠胃外给药的制剂包括水溶性活性化合物的水溶液,例如水溶性盐,碱性溶液和环糊精包合的络合物。尤其是优选的碱式盐是铵盐,例如是用Tris,氢氧化胆碱,Bis-Tris丙烷,N-甲基葡糖胺或精氨酸制备的。可以使用一种或多种改性或未改性的环糊精来稳定和增加本发明化合物的水溶性。

另外,活性化合物可以作为适当的油性注射用悬浮液给药。适合的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油,如芝麻油,或合成的脂肪酸酯,如油酸乙酯或甘油三酯或聚乙二醇-400(化合物可溶于PEG-400)。水性注射用悬浮液可以含有增加悬浮液粘度的物质,例如羧甲基纤维素钠,山梨糖醇和/或葡聚糖。可选的,悬浮液也可以含有稳定剂。

利用交换反应,本发明化合物可以用放射性碘进行标记。如本领域熟知的用热碘交换冷碘。

本发明也包括可用于体内脂肪成像的组合物,其中该组合物是由与放射性原子络合的本发明化合物组成的,或者是由与顺磁性原子络合的本发明发明化合物组成的。使用本领域熟知的络合技术得到。

本发明也包括可用于体内脂肪成像的诊断组合物,该组合物包含药学上可接受的载体和诊断学上有效量的本发明化合物的组合物。

每剂所需的“诊断学上有效量”的组合物将取决于给药途径,所治疗的类型和所考虑的具体的体格特征。这些因素及其与确定剂量之间的关系是医学诊断领域技术人员所熟知的。而且可以调整诊断学上的有效量和给药方法,使其达到最佳疗效,不过也取决于诸多因素,例如体重,饮食,并行的药物治疗和医学领域技术人员将要考虑的其他因素。在任何方面,用于成像的剂量应当足以检测所针对脂肪部位中的成像剂的存在。通常,放射成像要求本发明药物组合物所提供的剂量为约5-20μCi,优选为约10μCi。磁共振成像要求所提供的剂量为约0.001-5mmol/Kg,优选为约0.005-0.5mmol/Kg与顺磁原子络合的本发明化合物。在两种情况下,本领域已知实际剂量将取决于脂肪酶的位置。

用于体内的“药学上可接受的载体”是药学领域所熟知的。本发明的药物组合物可以用药学上可接受的载体配制成用于注射给药的无菌溶液或悬浮液,适合于在注射前溶解或悬浮在液体中的固体形式,或是乳液。适合的赋形剂例如水,盐水,葡萄糖,甘露糖醇,乳糖,卵磷脂,白蛋白,谷氨酸钠,盐酸半胱氨酸等。另外,可注射的药物组合物可以含有少量无毒的辅助物质,例如润湿剂,pH缓冲剂等。如果需要的话,可以使用促进吸收的制剂(例如脂质体)。

本发明也涵盖为贮存或给药而制备的诊断组合物,它们另外含有防腐剂,稳定剂和染剂。例如,作为防腐剂可以加入苯甲酸钠,山梨酸和对羟基苯甲酸的酯。另外,可以使用抗氧化剂和悬浮剂。

本发明的体内成像方法也提供了若干优于以前的成像工艺的优点,这些成像工艺用于检测或监测脂肪酶的存在,大小,消退或增加。特别是本发明所提供的化合物,组合物和诊断组合物已经被设计成与脂肪酶极为紧密的结合,脂肪酶是与肥胖相关联的,从而减少由未结合的成像剂产生的循环放射性或顺磁性“背景”。而且,通过冠脉内注射本发明化合物,组合物或诊断组合物而进行的体内成像预期几乎是瞬时的,这是由于这些成像剂会立即饱和脂肪酶。

因此,本发明也包括用于体内脂肪成像的方法,该方法包括下列步骤:(1)将诊断学上可接受的量的本发明化合物,组合物或诊断组合物给药,和(2)检测人体内的脂肪。用于监测脂肪大小,位置和数量以及脂肪酶溶解或生长的方法。该方法在体内使用化合物,组合物或诊断组合物时,“给药”是通过胃肠外途径实现的,以全身或局部定向的方式均可。实现全身给药的方法是将本发明化合物,组合物或诊断组合物注射到适宜和可用的静脉或动脉内。实现局部定向给药的方法是将本发明化合物,组合物或诊断组合物以接近血流的速度注射到被怀疑在远离注射部位含有血栓的静脉或动脉内。这包括但不限于直接注射到冠状动脉脉管系统内,使冠脉脂肪成像,直接注射到颈动脉内,使脑脉管系统中的脂肪成像,或者直接注射到足静脉内,使腿部深静脉脂肪成像。

本发明组合物向脂肪酶部位的释放方式也在术语“给药”所考虑的范围内。例如,可以将连接有螯合单元的化合物注射到体内,稍后注入放射性原子,从而在脂肪酶部位体内形成包含与放射性原子络合的化合物的组合物。或者,可以将包含与放射性原子络合的化合物的组合物注射到体内。

如前所述,用在本发明方法中的化合物,组合物或诊断组合物的“诊断学上有效的量”将取决于给药途径,所治疗的类型和所治疗的具体体格特征。这些因素及其与确定剂量之间的关系是医学诊断领域技术人员所熟知的。在任何方面,用于体内成像的剂量应当足以检测所针对脂肪酶部位中的成像剂量的存在。通常 ,放射成像要求本发明药物组合物所提供的剂量为约5-20μCi,优选为约10μCi。磁共振成像要求所提供的剂量为约0.001-5mmol/Kg,优选为约0.005-0.5mmol/Kg与顺磁原子络合的本发明化合物。在两种情况下,本领域已知实际剂量将取决于脂肪的位置。

实施例

下列实施例阐述而非限制本发明的方法和组合物。不同条件和参数的其他适当修改和调整也是正常的,对本领域技术人员来说,显然也在本发明的范围之内。

本发明的化合物能根据以下的一般方案使用适宜的物质来制备,并且通过随后的具体实施例进一步的举例说明。然而,实施例中例举的化合物并不被解释为形成了本发明唯一认可的一类物质。以下制备步骤的条件和方法的各种已知变化也能用于制备这些化合物。所有的温度均为摄氏度,除非另有指明。

下面描述了本发明几个代表性实施例的制备反应流程。

实施例1: 6-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-7-羟基苯并呋喃(T01)的制备:

将7-羟基苯并呋喃4.0 g (0.030mol)、1-苯基哌嗪4.9 g (0.030mol)、多聚甲醛1.0 g (0.033mol)、冰醋酸1mL加入反应烧瓶,适量乙醇作溶剂,加热回流4~8h,TLC监控反应进程,待反应结束后,冷却,旋蒸除去乙醇,得到黄色油状物,以乙酸乙酯:石油醚(1:5)为洗脱剂进行柱层析分离纯化,旋蒸除去溶剂,冷冻析出淡黄色固体2.6g,收率28.2%。ESI-MS m/z:309.2;1H-NMR (CDCl3) δ(ppm):2.62-2.68 (4H, m), 3.16-3.22 (4H, m), 3.78 (2H, s), 6.70(1H, m), 6.80(1H, d, J=8.1 Hz), 6.98-7.08(2H, m), 7.16-7.22 (4H, m), 7.68(1H, d, J=8.1 Hz)。实施例2:6-{[4-(4-甲基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-7-羟基苯并呋喃(T02)的制备

按照实例1的制备方法,得到淡黄色固体,收率26.1%。ESI-MS m/z:351.4;1H-NMR (CDCl3) δ(ppm):2.27 (3H, s), 2.65-2.70 (4H, m), 3.20-3.32 (4H, m), 3.80 (2H, s), 6.70(1H, d, J=8.1 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.00-7.06(2H, m), 7.16 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.72(1H, d, J=8.1 Hz)。

实施例3:6-{[4-(2-甲基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-7-羟基苯并呋喃(T03)的制备:

按照实例1的制备方法,得到淡黄色固体,收率24.9%。ESI-MS m/z:351.4;1H-NMR (CDCl3) δ(ppm):2.28 (3H, s), 2.58-2.66 (4H, m), 3.25-3.34 (4H, m), 3.86 (2H, s), 6.56-6.65 (1H, m), 6.77(1H, d, J=8.1 Hz), 6.94-7.03(3H, m), 7.08-7.13(2H, m), 7.82(1H, d, J=8.1 Hz)。

实施例4:6-{[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-7-羟基苯并呋喃(T04)的制备:

按照实例1的制备方法,得到淡黄色固体,收率26.2%。ESI-MS m/z:367.3;1H-NMR (CDCl3) δ(ppm): 2.58-2.63 (4H, m), 3.33-3.38(4H, m), 3.85(2H, s), 3.92 (3H, s), 6.74(1H, d, J=7.8 Hz), 6.82(2H, d, J = 8.1 Hz), 6.90-7.00(1H, m), 7.04(2H, d, J=8.1 Hz), 7.74(1H, d, J= 7.8 Hz)。

实施例5:6-{[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]甲基}-7-羟基苯并呋喃(T05)的制备:

按照实例1的制备方法,得到淡黄色固体,收率32.4%。ESI-MS m/z:343.1;1H-NMR (CDCl3) δ(ppm): 2.66-2.73 (4H, m), 3.36-3.45(4H, m), 3.84 (2H, s), 6.72(1H, d, J= 8.1 Hz), 6.85-6.91(2H, m), 6.96(2H, d, J=8.4 Hz), 7.24(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.74(1H, d, J= 8.1 Hz)。

实施例6:6-{[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]甲基}-7-羟基苯并呋喃(T06)的制备:

按照实例1的制备方法,得到淡黄色固体,收率31.06%。ESI-MS m/z:343.1;1H-NMR (CDCl3) δ(ppm): 2.68-2.74 (4H, m), 3.35-3.43(4H, m), 3.82 (2H, s), 6.72(1H, d, J= 8.1 Hz), 6.85-7.04(4H, m), 7.00-7.10(2H, m), 7.78(1H, d, J= 8.1 Hz)。

实施例7:6-{[4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基]甲基}-7-羟基苯并呋喃(T07)的制备:

按照实例1的制备方法,得到淡黄色固体,收率35.9%。ESI-MS m/z:387.1, 389.1;1H-NMR (CDCl3) δ(ppm):2.60-2.64 (4H, m), 3.36-3.46(4H, m), 3.84(2H, s), 6.78(1H, d, J= 7.8 Hz), 6.86-6.98(3H, m), 7.34(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.76(1H, d, J= 8.1 Hz)。

实施例8:6-{[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]甲基}-7-羟基苯并呋喃(B08)的制备:

按照实例1的制备方法,得到淡黄色固体,收率29.5%。ESI-MS m/z:327.2;1H-NMR (CDCl3) δ(ppm): 2.76-2.86 (4H, m), 3.23-3.32(4H, m), 3.83 (2H, s), 6.72(1H, d, J= 8.1 Hz), 6.84-6.88 (2H, m), 7.02-7.09(4H, m), 7.78(1H, d, J= 8.1 Hz)。

实施例9:6-{[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]甲基}-7-羟基苯并呋喃(B09)的制备:

按照实例1的制备方法,得到淡黄色固体,收率27.4%。ESI-MS m/z:334.2;1H-NMR (CDCl3) δ(ppm): 2.74-2.86 (4H, m), 3.23-3.36(4H, m), 3.83 (2H, s), 6.74(1H, d, J= 8.1 Hz), 6.85-7.02 (4H, m), 6.99-7.06(2H, m), 7.82(1H, d, J= 8.1 Hz)。

实施例10:脂肪酶抑制活性的测定:

脂肪酶活性的测定使用底物中荧光性的4-甲基伞形酮的油酸酯(4-UMO),通过测定由反应生成的4-甲基伞形酮的荧光进行。

测定时,缓冲液使用含有150mM NaCl、1.36mM CaCl2的13mM Tris-HCl(pH值为8.0)。将底物4-UMO,其为将配制的0.1M的DMSO溶液用上述缓冲液稀释1000倍的产物,和脂肪酶,其为将胰脂肪酶同样用上述缓冲液制成400U/mL溶液的产物用于酶测定。

酶反应在250C条件下,在96孔酶标板中添加、混合50μl的4-UMO缓冲液溶液和25μl的蒸馏水(或试样水溶液)后,由添加25μl的脂肪酶缓冲液溶液使反应开始。反应进行30分钟后,添加100μl的0.1M柠檬酸缓冲液(pH值为4.2)使反应停止,将反应生成的4-甲基伞形酮的荧光(激发波长355nm、发射波长460nm)用荧光分析仪测定。

被测试样的抑制活性,相对于对照(蒸馏水)的活性,以抑制50%的试样量作为IC50(μM)求出。

按照上述方法测定本发明代表性化合物,结果示于表1:

表1

实施例10:本发明化合物对Zucker肥胖大鼠的减肥作用:

Zucker肥胖大鼠(遗传性肥胖大鼠),雄性,6周龄。取正常Zucker大鼠8只,作为空白对照组。将Zucker肥胖大鼠分为2组,即模型对照组和给药组,每组8只。本发明化合物用0.5%CMC-Na助溶,剂量为120mg/Kg;空白和模型对照组给予同等体积的0.5%CMC-Na,口服灌胃给药二周。定期检测饮食和体重。

本发明化合物对Zucker肥胖大鼠体重和饮食的影响结果示于表2:

表2

从表2可以看出,本发明化合物明显抑制了Zucker肥胖大鼠体重增加,具有减肥作用,对饮食没有显著性影响,而且大鼠粪便形状未见异常。

实施例11:明胶胶囊

硬明胶胶囊的制备采用:

可以根据所提供的合理变化来改进上述制剂。

实施例12:片剂

片剂的制备采用

将上述组分混合并压制成片剂。

实施例13:片剂

每片中含有2.5-1000mg活性组分的片剂制备如下:

使活性成分、淀粉和纤维素通过45号目筛并彻底混合。将聚乙烯吡咯烷酮溶液与所得粉末混合,随后经14号目筛。将生成的颗粒在50-60℃下干燥并经18号目筛。将预先经过60号目筛的羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和滑石粉加入到上述颗粒中,随后混合,在压片机上压制得到片剂。

实施例14:混悬液

每5ml含有0.1-1000mg药物的混悬液制备如下:

令药物经45号目筛并与羧甲基纤维素钠和糖浆混合形成平滑的糊剂。将苯甲酸溶液、矫味剂和着色剂用一些水稀释并在搅拌下加入上述糊剂。随后加入足量的水以达到所需的体积。

实施例15:组合片剂

使活性成分、淀粉和纤维素通过45号目筛并彻底混合。将聚乙烯吡咯烷酮溶液与所得粉末混合,随后经14号目筛。将生成的颗粒在50-60℃下干燥并经18号目筛。将预先经过60号目筛的羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和滑石粉加入到上述颗粒中,随后混合,在压片机上压制得到片剂。

脂肪摄入过多可能导致肥胖以及与肥胖相关的糖尿病、高脂血症、脂肪肝等代谢失调性疾病。抑制胰脂肪酶可以抑制脂肪在小肠的分解,从而抑制脂肪的吸收。本发明化合物作为胰脂肪酶抑制剂,并具有减肥作用,可用于预防或治疗肥胖症等疾病。

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