一种异噁唑啉类杀虫剂的制备方法与流程

文档序号:17918193发布日期:2019-06-14 23:55

本发明涉及化工领域,具体涉及一种异噁唑啉类杀虫剂的制备方法。



背景技术:

异噁唑啉类杀虫剂是一类新型的高效杀虫剂,通过干扰寄生虫的γ-氨基丁酸(GABA)门控氯离子通道导致其神经系统过度兴奋而死亡。与传统的杀虫剂相比,异噁唑啉类杀虫剂在靶点、分子构造、选择性等方面均有明显的区别。异噁唑啉类杀虫剂主要用于宠物猫或狗的跳蚤和蜱虫等寄生虫的治疗。

如下式1-1、式1-2、式1-3所示化合物是3种异噁唑啉类杀虫剂,简计为通式式1所示化合物。

现有文献报道的合成式1-1、式1-2所示化合物的路线分别按路线1(WO2008122375A2,R=Me;WO2009080250A2,R=t-Bu;CN102149695A)、路线2(CN101765592A,R=Me)、所示。

将路线1和路线2所示的合成路线简计为通式路线3所示。

在通式路线3中,均以相应的对醛基芳香羧酸为原料,经过酯化、羟胺肟化、取代&消去(得到腈氧化物)、环合、水解、酰胺缩合共计5步得到异噁唑啉类杀虫剂。

在上述路线中,除了起始物、中间体4和产品,中间体均是油状物。油状物中间体不但在反应过程中物料投放带来了很多不便,而且增加了杂质纯化的难度降低了中间体乃至产品的纯度。另外,在反应步骤3-3制备中间体3的过程中,由于中间体3是油状物且生成难以去除的二聚杂质,造成中间体3需要使用柱色谱纯化且纯化难度非常大。综上所述,选择此路线制备异噁唑啉类杀虫剂,最终对产品质量和收率造成了非常不利的影响。

因此,如何低成本、高效地制备高质量的异噁唑啉杀虫剂是有待解决的问题。



技术实现要素:

本发明的目的在于克服现有技术的不足,提供一种反应条件温和,杂质含量少的异噁唑啉杀虫剂生产工艺。

本发明所采取的技术方案是:

一种异噁唑啉类杀虫剂的制备方法,异噁唑啉类杀虫剂的结构通式如化合物式1所示:

其合成路线如下所示:

中间体2的制备:

化合物式1所示化合物的制备:

包括如下步骤:

1)中间体2的制备:

a)羟胺肟化反应:将中间体0、盐酸羟胺在碱性溶剂中反应,反应完成后,分离得到中间体1;

b)酰胺缩合反应:将中间体1、2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺在溶剂中反应;反应完成后,通过萃取分离、浓缩得到中间体2;或

a)酰胺缩合反应:将中间体0、2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺在溶剂中反应;反应完成后,分离得到中间体1’;

b)羟胺肟化反应:将中间体1’、盐酸羟胺在碱性溶剂中反应;反应完成后,分离得到中间体2;

2)取代反应:将中间体2、N-卤代琥珀酰亚胺在溶剂反应;反应完成后,分离得到中间体3-1;

3)消除&环合反应:将中间体3-1、中间体3-3在溶剂中反应,反应完成后,分离得到化合物式1所示的异噁唑啉类杀虫剂。

在一些实施例中,羟胺肟化反应的反应温度为15℃~溶剂回流温度。

在一些实施例中,羟胺肟化反应的碱性溶剂中的碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氨水、甲胺、乙胺、丙胺、二甲胺、二乙胺、二丙胺、三甲胺、三乙胺、三丙胺、N,N-二异丙基乙胺、醋酸钠、醋酸钾、碳酸氢钠或其混合物。

在一些实施例中,羟胺肟化反应的溶剂选自:甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、苯、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、乙腈中的至少一种与水的混合液。

在一些实施例中,分离包括萃取和浓缩。

在一些实施例中,中间体和反应原料的投料摩尔比为1:(1~1.5)。

在一些实施例中,萃取溶剂包括二氯甲烷、乙酸乙酯、氯仿、乙酸丁酯、四氯化碳、乙醚。

一种异噁唑啉类杀虫剂中间体的制备方法,所述中间体的结构式通式为式中,G=PhMe、NaPh或ThMe,合成路线如下:

包括如下步骤:

a)羟胺肟化反应:将中间体0、盐酸羟胺在碱性溶剂中反应,反应完成后,分离得到中间体1;

b)酰胺缩合反应:将中间体1、2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺在溶剂中反应;反应完成后,通过萃取分离、浓缩得到中间体2;或

a)酰胺缩合反应:将中间体0、2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺在溶剂中反应;反应完成后,分离得到中间体1’;

b)羟胺肟化反应:将中间体1’、盐酸羟胺在碱性溶剂中反应;反应完成后,分离得到中间体2。

在一些实施例中,羟胺肟化反应的反应温度为15℃~溶剂回流温度。

在一些实施例中,羟胺肟化反应的溶剂选自:甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、苯、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、乙腈中的至少一种与水的混合液。

本发明的有益效果是:

本发明的反应条件温和,工业上易于实现,可以得到低杂质的异噁唑啉类杀虫剂。

本发明使用的原料安全,成本低廉,有效降低了生产成本。

相比现有路线3相比,发明人惊奇的发现:虽然本方法的关键中间体2和中间体3-1均为油状物,但是其反应液中中间体2和中间体3-1的纯度非常高,且经过简单的萃取分液后处理就可以实现中间体的分离与纯化。进一步的是,使用此路线进行环合反应时,有效避免了现有路线中3中二聚体杂质的生成,极大地简化了产品后处理的难度,通过简单重结晶就可以得到高纯度的化合物1-1或1-2或1-3。

综上所述,本方法在降低中间体纯化的难度同时,也降低了产品纯化的难度,从而提高了产品质量和收率,最终提高了产品的竞争力。

具体实施方式

一种异噁唑啉类杀虫剂的制备方法,异噁唑啉类杀虫剂的结构通式如化合物式1所示:

其合成路线如下所示:

中间体2的制备:

化合物式1所示化合物的制备:

包括如下步骤:

1)中间体2的制备:

a)羟胺肟化反应:将中间体0、盐酸羟胺在碱性溶剂中反应,反应完成后,分离得到中间体1;

b)酰胺缩合反应:将中间体1、2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺在溶剂中反应;反应完成后,通过萃取分离、浓缩得到中间体2;

a)酰胺缩合反应:将中间体0、2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺在溶剂中反应;反应完成后,分离得到中间体1’;

b)羟胺肟化反应:将中间体1’、盐酸羟胺在碱性溶剂中反应;反应完成后,分离得到中间体2;

2)取代反应:将中间体2、N-卤代琥珀酰亚胺在溶剂反应;反应完成后,分离得到中间体3-1;

3)消除&环合反应:将中间体3-1、中间体3-3在溶剂中反应,反应完成后,分离得到化合物式1所示的异噁唑啉类杀虫剂。

羟胺肟化反应是一种经典的化学反应,如邢其毅,徐瑞秋等.基础有机化学第2版下.北京:高等教育出版社,1983.09.等均有较为详细的记载。在一些实施例中,羟胺肟化反应的反应温度为15℃~溶剂回流温度,优选为室温。反应温度提高,有利于加快反应速度,同时可以获得更高纯度的产物。一般而言,无需刻意升温,直接室温反应,即可获得令人满意的反应结果,同时也有助于节能,减少反应条件的控制。

羟胺肟化反应无特殊要求,可以是羟胺肟化反应常用的碱。本领域技术人员可以根据实际需要选择出可用的碱,碱的种类对反应无显著影响。在一些实施例中,羟胺肟化反应的碱性溶剂中的碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氨水、甲胺、乙胺、丙胺、二甲胺、二乙胺、二丙胺、三甲胺、三乙胺、三丙胺、N,N-二异丙基乙胺、醋酸钠、醋酸钾、碳酸氢钠或其混合物。

溶剂对反应物具有较好的溶解性即可,其种类无特别的要求。在一些实施例中,羟胺肟化反应的溶剂选自:甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、苯、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、乙腈中的至少一种与水的混合液。

在一些实施例中,分离包括萃取和浓缩。

萃取溶剂可以根据反应产物的特性确定,不同的反应产物可选择相同或者不同的萃取溶剂。在一些实施例中,萃取溶剂包括但不限于二氯甲烷、乙酸乙酯、氯仿、乙酸丁酯、四氯化碳、乙醚等常用的有机萃取溶剂。

为保证反应的充分进行以及避免浪费物料,在一些实施例中,中间体和反应原料的投料摩尔比为1:(1~1.5),1:(1~1.2),1:(1~1.1)。如中间体0和盐酸羟胺摩尔比为1:(1~1.5)。中间体1和2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺摩尔比为1:(1~1.5)。通过使相对更为昂贵的原料充分反应,有利于降低成本。

酰胺缩合反应为极其成熟的化学反应,其反应条件为可以是根据现有技术确定。例如酰胺缩合条件包括:在DCM为溶剂,在DCC和DMAP中进行缩合。以DMF作溶剂DPPA与三乙胺中进行缩合。以甲苯或者二氯甲烷或者四氢呋喃做溶剂,在二氯亚砜与DMF中形成酰氯再进行缩合。

为了使本发明所解决的技术问题并使其技术方案的效果更加清楚地说明,结合以下实施例,对本发明做进一步地说明。

下述实施例中,除非另有说明,所述的实验方法具体条件通常按照常规条件或制造商建议的实施条件;所述原料及试剂均购自市售品;所述的比例、比率、百分比或份数均按照重量计算。

实施例1(化合物式1-1的制备):

1.1中间体2的制备(羟胺肟化&酰胺缩合)

羟胺肟化反应

1)在500ml圆底烧瓶中,依次加入THF 150ml、水100ml和中间体0 34.5g(0.21mol),待溶液搅拌溶清后加入盐酸羟胺16.7g(0.24mol),而后加入醋酸钠26.2g(0.32mol)。将反应液在50℃条件下搅拌反应6小时;

2)停止反应:向反应液中依次加入水300ml,乙酸乙酯150ml×3次萃取水相。合并乙酸乙酯相后,用无水硫酸钠干燥有机相;

3)在45~50℃条件下减压蒸除乙酸乙酯后得中间体1 34.3g,收率91.2%。

中间体1无需进一步处理,可直接投入后续反应。

中间体1的MS(m/z):[M+H]+=180.1。

酰胺缩合反应

4)在500ml圆底烧瓶中,依次加入DMF 280ml、中间体1 25.8g(0.14mol),将反应溶液在冰浴条件下加入三乙胺28.3g(0.28mol)和叠氮化磷酸二苯酯46.2g(0.17mol),而后再搅拌反应1小时。而后,向反应液中加入2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺28.4g(0.18mol),反应液室温搅拌过夜;

5)停止反应:向反应液中依次加入水400ml,二氯甲烷200ml×3次萃取水相。合并二氯甲烷相后,用无水硫酸钠干燥有机相;

6)在15~20℃条件下减压蒸除二氯甲烷后得中间体2 42.3g,收率95.2%。

中间体2无需进一步处理,可直接投入后续反应。

MS(m/z):[M+H]+=318.1。

1.2中间体2的制备(酰胺缩合&羟胺肟化)

酰胺缩合反应

1)在500ml圆底烧瓶中,依次加入DMF 200ml、中间体0 16.4g(0.10mol),将反应溶液在冰浴条件下加入三乙胺20.2g(0.20mol)和叠氮化磷酸二苯酯33.0g(0.12mol),而后再搅拌反应1小时。而后,向反应液中加入2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺20.3g(0.13mol),反应液室温搅拌过夜;

2)停止反应:向反应液中依次加入水300ml,二氯甲烷150ml×3次萃取水相。合并二氯甲烷相后,用无水硫酸钠干燥有机相;

3)在15~20℃条件下减压蒸除二氯甲烷后得中间体1’28.7g,收率94.9%。

中间体1’无需进一步处理,可直接投入后续反应。

MS(m/z):[M+H]+=303.1。

羟胺肟化反应

4)在500ml圆底烧瓶中,依次加入THF 100ml、水60ml和中间体1’42.3g(0.14mol),待溶液搅拌溶清后加入盐酸羟胺11.8g(0.17mol),而后加入醋酸钠17.2g(0.21mol)。将反应液在50℃条件下搅拌反应6小时;

5)停止反应:向反应液中依次加入水200ml,乙酸乙酯100ml×3次萃取水相。合并乙酸乙酯相后,用无水硫酸钠干燥有机相;

6)在45~50℃条件下减压蒸除乙酸乙酯后得中间体240.3g,收率90.8%。

中间体2无需进一步处理,可直接投入后续反应。

MS(m/z):[M+H]+=318.1

1.3化合物式1-1的制备

取代反应

a)在500ml圆底烧瓶中,依次加入DMF 200ml、中间体263.5g(0.20mol)和NCS 29.4g(0.22mol),待混合物搅拌溶清后,在40℃加热反应4小时;

b)停止反应:向反应液中加入水400ml,向反应液中依次加入二氯甲烷200ml×3次萃取水相。合并二氯甲烷相后,用无水硫酸钠干燥有机相;

c)在15~20℃条件下减压蒸除二氯甲烷后得中间体3-1 67.4g,收率95.8%。

中间体3-1无需进一步处理,可直接投入后续反应。

MS(m/z):[M+H]+=352.1。

消除&环合反应

d)在500ml圆底烧瓶中,搅拌条件下依次加入DMF 200ml、中间体3-1 42.2g(0.12mol)和1,3-二氯-5-(1-三氟甲基-乙烯基)苯33.7g(0.14mol)。待混合物溶液溶清后,加入三乙胺13.2g(0.13mol)后室温继续反应14小时;

e)停止反应:向反应液中加入水200ml,向反应液中依次加入乙酸乙酯100ml×3次萃取水相。合并乙酸乙酯相后,用无水硫酸钠干燥有机相;

f)在45~50℃条件下减压蒸除乙酸乙酯后得化合物1-1粗品。粗品使用乙酸乙酯/石油醚重结晶后的化合物1-1 61.5g,HPLC纯度99.6%,收率92.1%。

MS(m/z):[M+H]+=556.1。

1H NMR(400MHz,CDCl3)(ppm):7.42-7.53(m,6H),4.21-4.22(m,2H),4.05-4.11(d,1H),3.93-3.99(m,2H),3.69-3.74(d,1H),2.46(s,3H)。

实施例2(化合物式1-2的制备):

2.1中间体2的制备(羟胺肟化&酰胺缩合)

羟胺肟化反应

1)在1000ml圆底烧瓶中,依次加入THF 300ml、水200ml和中间体0 84.0g(0.42mol),待溶液搅拌溶清后加入盐酸羟胺33.4g(0.48mol),而后加入醋酸钠52.4g(0.64mol)。将反应液在50℃条件下搅拌反应6小时;

2)停止反应:向反应液中依次加入水600ml,乙酸乙酯300ml×3次萃取水相。合并乙酸乙酯相后,用无水硫酸钠干燥有机相;

3)在45~50℃条件下减压蒸除乙酸乙酯后得中间体1 83.2g,收率92.0%。

中间体1无需进一步处理,可直接投入后续反应。

MS(m/z):[M+H]+=216.1。

酰胺缩合反应

4)在1000ml圆底烧瓶中,依次加入DMF 420ml、中间体1 45.2g(0.21mol),将反应溶液在冰浴条件下加入三乙胺42.5g(0.42mol)和叠氮化磷酸二苯酯69.3g(0.26mol),而后再搅拌反应1小时。而后,向反应液中加入2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺42.6g(0.27mol),反应液室温搅拌过夜;

5)停止反应:向反应液中依次加入水600ml,二氯甲烷300ml×3次萃取水相。合并二氯甲烷相后,用无水硫酸钠干燥有机相;

6)在15~20℃条件下减压蒸除二氯甲烷后得中间体2 71.4g,收率96.3%。

中间体2无需进一步处理,可直接投入后续反应。

MS(m/z):[M+H]+=354.1。

2.2中间体2的制备(酰胺缩合&羟胺肟化)

酰胺缩合反应

1)在500ml圆底烧瓶中,依次加入DMF 220ml、中间体0 22g(0.11mol),将反应溶液在冰浴条件下加入三乙胺22.2g(0.22mol)和叠氮化磷酸二苯酯36.3g(0.13mol),而后再搅拌反应1小时。而后,向反应液中加入2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺22.3g(0.14mol),反应液室温搅拌过夜;

2)停止反应:向反应液中依次加入水330ml,二氯甲烷160ml×3次萃取水相。合并二氯甲烷相后,用无水硫酸钠干燥有机相;

3)在15~20℃条件下减压蒸除二氯甲烷后得中间体1’35.9g,收率96.5%。

中间体1’无需进一步处理,可直接投入后续反应。

MS(m/z):[M+H]+=339.1。

羟胺肟化反应

4)在500ml圆底烧瓶中,依次加入THF 110ml、水70ml和中间体1’50.7g(0.15mol),待溶液搅拌溶清后加入盐酸羟胺13.0g(0.19mol),而后加入醋酸钠18.9g(0.23mol)。将反应液在50℃条件下搅拌反应6小时;

5)停止反应:向反应液中依次加入水220ml,乙酸乙酯110ml×3次萃取水相。合并乙酸乙酯相后,用无水硫酸钠干燥有机相;

6)在45~50℃条件下减压蒸除乙酸乙酯后得中间体248.5g,收率91.5%。

中间体2无需进一步处理,可直接投入后续反应。

MS(m/z):[M+H]+=354.1

2.3化合物式1-2的制备

取代反应

a)在500ml圆底烧瓶中,依次加入乙腈200ml、中间体2 35.3g(0.10mol)和NBS 19.4g(0.11mol),待混合物搅拌溶清后,在加热回流反应4小时;

b)停止反应:向反应液中加入水400ml,向反应液中依次加入二氯甲烷200ml×3次萃取水相。合并二氯甲烷相后,用无水硫酸钠干燥有机相;

c)在15~20℃条件下减压蒸除二氯甲烷后得中间体3-1 42.2g,收率97.6%。

中间体3-1无需进一步处理,可直接投入后续反应。

MS(m/z):[M+H]+=431.0。

消除&环合反应

d)在500ml圆底烧瓶中,搅拌条件下依次加入乙腈200ml、中间体3-1 34.6g(0.08mol)和1-氯-3-三氟甲基-5-(1-三氟甲基-乙烯基)苯26.4g(0.096mol)。待混合物溶液溶清后,加入三乙胺9.1g(0.09mol)后加热回流继续反应5小时;

e)停止反应:向反应液中加入水200ml,向反应液中依次加入乙酸乙酯100ml×3次萃取水相。合并乙酸乙酯相后,用无水硫酸钠干燥有机相;

f)在45~50℃条件下减压蒸除乙酸乙酯后得化合物1-2粗品。

粗品使用乙酸乙酯/石油醚重结晶后的化合物1-2 47.7g,HPLC纯度99.8%,收率95.3%。

MS(m/z):[M+H]+=626.1。

1H NMR(400MHz,CDCl3)(ppm):7.15-8.92(m,9H),4.23-4.24(m,2H),4.07-4.13(d,1H),3.95-4.01(m,2H),3.71-3.76(d,1H)。

实施例3(化合物式1-3的制备):

3.1中间体2的制备(羟胺肟化&酰胺缩合)

羟胺肟化反应

1)在500ml圆底烧瓶中,依次加入THF 180ml、水120ml和中间体0 28.9g(0.17mol),待溶液搅拌溶清后加入盐酸羟胺13.5g(0.19mol),而后加入醋酸钠20.6g(0.25mol)。将反应液在50℃条件下搅拌反应6小时;

2)停止反应:向反应液中依次加入水400ml,乙酸乙酯180ml×3次萃取水相。合并乙酸乙酯相后,用无水硫酸钠干燥有机相;

3)在45~50℃条件下减压蒸除乙酸乙酯后得中间体1 28.8g,收率91.6%。

中间体1无需进一步处理,可直接投入后续反应。

MS(m/z):[M+H]+=186.0。

酰胺缩合反应

4)在500ml圆底烧瓶中,依次加入DMF 280ml、中间体1 25.9g(0.14mol),将反应溶液在冰浴条件下加入三乙胺28.3g(0.28mol)和叠氮化磷酸二苯酯46.2g(0.17mol),而后再搅拌反应1小时。而后,向反应液中加入2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺28.4g(0.18mol),反应液室温搅拌过夜;

5)停止反应:向反应液中依次加入水400ml,二氯甲烷200ml×3次萃取水相。合并二氯甲烷相后,用无水硫酸钠干燥有机相;

6)在15~20℃条件下减压蒸除二氯甲烷后得中间体2 42.8g,收率94.5%。

中间体2无需进一步处理,可直接投入后续反应。

MS(m/z):[M+H]+=324.1。

3.2中间体2的制备(酰胺缩合&羟胺肟化)

酰胺缩合反应

1)在2000ml圆底烧瓶中,依次加入DMF 560ml、中间体0 47.7g(0.28mol),将反应溶液在冰浴条件下加入三乙胺56.6g(0.56mol)和叠氮化磷酸二苯酯92.4g(0.34mol),而后再搅拌反应1小时。而后,向反应液中加入2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺56.8g(0.36mol),反应液室温搅拌过夜;

2)停止反应:向反应液中依次加入水800ml,二氯甲烷400ml×3次萃取水相。合并二氯甲烷相后,用无水硫酸钠干燥有机相;

3)在15~20℃条件下减压蒸除二氯甲烷后得中间体1’81.8g,收率94.8%。

中间体1’无需进一步处理,可直接投入后续反应。

MS(m/z):[M+H]+=309.1。

羟胺肟化反应

4)在500ml圆底烧瓶中,依次加入THF 150ml、水100ml和中间体1’71.0g(0.21mol),待溶液搅拌溶清后加入盐酸羟胺16.7g(0.24mol),而后加入醋酸钠26.2g(0.32mol)。将反应液在50℃条件下搅拌反应6小时;

5)停止反应:向反应液中依次加入水300ml,乙酸乙酯150ml×3次萃取水相。合并乙酸乙酯相后,用无水硫酸钠干燥有机相;

6)在45~50℃条件下减压蒸除乙酸乙酯后得中间体267.6g,收率91.1%。

中间体2无需进一步处理,可直接投入后续反应。

MS(m/z):[M+H]+=324.1

3.3化合物式1-3的制备

取代反应

a)在500ml圆底烧瓶中,依次加入乙腈300ml、中间体2 48.5g(0.15mol)和NCS 22.0g(0.17mol),待混合物搅拌溶清后,加热回流反应4小时;

b)停止反应:向反应液中加入水600ml,向反应液中依次加入二氯甲烷300ml×3次萃取水相。合并二氯甲烷相后,用无水硫酸钠干燥有机相;

c)在15~20℃条件下减压蒸除二氯甲烷后得中间体3-1 51.0g,收率95.2%。

中间体3-1无需进一步处理,可直接投入后续反应。

MS(m/z):[M+H]+=358.1。

消除&环合反应

d)在500ml圆底烧瓶中,搅拌条件下依次加入乙腈400ml、中间体3-1 59.8g(0.17mol)和1,2,3-三氯-5-(1-三氟甲基-乙烯基)苯48.2g(0.20mol)。待混合物溶液溶清后,加入三乙胺19.2g(0.19mol)后60℃加热继续反应7小时;

e)停止反应:向反应液中加入水400ml,向反应液中依次加入乙酸乙酯200ml×3次萃取水相。合并乙酸乙酯相后,用无水硫酸钠干燥有机相;

f)在45~50℃条件下减压蒸除乙酸乙酯后得化合物1-3粗品。

粗品使用乙酸乙酯/石油醚重结晶后的化合物1-3 88.3g,HPLC纯度99.5%,收率93.4%。

MS(m/z):[M+H]+=596.0。

1H NMR(400MHz,CDCl3)(ppm):7.28(s,2H),6.85(s,1H),4.15-4.16(m,2H),4.01-4.07(d,1H),3.85-3.93(m,2H),3.63-3.68(d,1H),2.40(s,3H)。

对比例1:R=Me。WO2008122375A2(实施例5-1&5-2),CN102149695A(实施例1,反应条件1-3~1-5)公开的方法制备化合物式1-1(见路线1)。

对比例2:R=t-Bu。WO2009080250A2(实施例118-120),CN102149695A(实施例1,反应条件1-3~1-5)公开的方法制备化合物式1-1(见路线1)。

对比例3:R=Me。CN101765592A(实施例1步骤A,B,C)公开的方法制备化合物式1-2(见路线2)。

不同方法制备异噁唑啉类杀虫剂的比较情况如下:

表1、对比例的收率情况

注1:为了简化评估,文献中缺失的收率数据按照100%最大化计算;

注2:NCS指N-氯代琥珀酰亚胺;

注3:酰胺缩合反应试剂:2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺。

表2、实施例的收率情况

由表中数据可知:

相比于对比例1~3相比:

1)实施例1~3差异在于调整了减少了酯化和水解的反应步骤;

2)实施例1~3在步骤3-1→3-3的总收率在88.3%~93.0%,也显著高于对比例1~3相同反应步骤3-1→3-3的32.1%~65.3%的收率范围;

3)实施例1~3的产品纯度均在99.5%以上,显著高于对比例1~3。

综上所述:实施例1~3在保证产品纯度大幅提高的同时,通过提高反应总收率而大幅降低了产品成本,显著提高了产品竞争力。

不同工艺参数制备异噁唑啉类杀虫剂的比较情况如下:

表3、不同反应条件对异噁唑啉类杀虫剂制备的影响

由表3中的数据,通过实施例1~3的对比可知:

1)在反应步骤1或步骤2’羟胺肟化反应中,THF&醋酸钠&室温可以得到90.8%~92.0%高收率产物;

2)在反应步骤2或步骤1’羟胺缩合反应中,DMF&叠氮化磷酸二苯酯&冰浴→室温可以得到94.5%~96.5%高收率产物;

3)在反应步骤3-1取代反应中,较强活性的溶剂、试剂和较高的反应温度(实施例2的乙腈&NBS&回流VS实施例1的DMF&NCS&40℃)有利于更高的收率(实施例2的97.6%VS实施例1的95.2%);

4)在反应步骤3-2~3-3消除&环合反应中,较强活性的溶剂和较高的反应温度(实施例2的乙腈&回流VS实施例1的DMF&室温)有利于更高的收率(实施例2的95.3%VS实施例1的92.1%)。

综上所述:通过工艺条件的优化,在保持产品高纯度的同时,与实施例1和实施例3相比,实施例2的最高总收率也得到显著的提升(实施2的82.4%VS实施例1的76.6%和实施例3的77.0%)。

以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征以及本发明的优点。本行业的技术人员应该了解,本发明不受上述实施例的限制,上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理,在不脱离本发明精神和范围的前提下,本发明还会有各种变化和改进,这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

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