甲基二磺隆的制备方法与流程

文档序号:17918164发布日期:2019-06-14 23:55

本发明涉及有机化合物的合成,具体涉及一种甲基二磺隆的制备方法。



背景技术:

甲基二磺隆,又名甲磺胺磺隆,化学名2-[(4,6-二甲氧基嘧啶2-氨基羰基)氨基磺酰基]-a-(甲基磺酰氨基)对甲苯甲酸甲酯,是由德国拜耳公司2002年开发的新型磺酰脲类除草剂,关于磺酰脲类除草剂,是世界上最大的一类除草剂,其主要是通过抑制乙酰乳酸合成酶而起作用,杂草根和叶吸收,在植株体内传导,从而促使杂草停止生长达到除草的功效。该药剂对冬小麦、春小麦一年生禾本科杂草和繁缕等部分阔叶杂草有较好防效,在我国对于除草剂市场的需求呈现上升的趋势。

目前,甲基二磺隆市场上常见的合成方法是通过4,6-二甲氧基-2-(苯氧基羰基)氨基嘧啶和2-甲氧羰基-5-甲磺酰氨甲基苯磺酰胺两个关键中间体合成,其中前一个中间体已经实现工业化,市场容易购得,因此如何方便有效地合成4-(甲基磺酰氨基甲基)2-氪磺酰基苯甲酸甲酯这个关键中间体是首要任务。

(1)比较早期合成这个关键中间体的方法是1-特丁基磺酰胺脱丁法。专利DE4335297以5-甲基-2-甲氧羰基苯磺酰氯为起始原料,首先进行酰胺化反应,然后NBS溴化,叠氮化,Pd/C催化加氢,再经过甲磺酰化得到归一特丁基-2甲氧羰基-5-甲磺酰胺甲基苯磺酰胺,最后在三氟甲酸的条件下脱甲基得到目标中间体,三氟甲酸的酸性较强,容易腐蚀生产设备,而且该路线的原料不易得,同时操作较为复杂,在工业生产中叠氮化钠的使用更增加了实验的风险性,不利于工业生产。

(2)为了寻找相对便捷的合成方法,马昌鹏等人对其合成路线进行了改进,专利CN103755603A以对甲苯甲腈为起始原料,首先进行和氯磺酸进行反应,得到磺酰氯进行氨化,然后在重铬酸钾、浓酸的作用下氧化,接着钯碳还原,再甲磺酰化,甲醇回流得到目标中间体,该反应路线操作便捷,每步均为常规操作,原料廉价易得,但重铬酸钾易造成环境污染问题。

(3)目前,使用最广泛的还是拜耳专利,US6538150首先以4-氰基-2-硝基苯甲酸酯为起始原料,使用氢氧化钯作为催化剂,经过还原氢化,甲磺酰氯甲磺酰化,然后进行重氮化反应得到关键中间体,但是在该路线中还原氢化选用的是贵金属,价格昂贵,而且催化剂无法实现循环套用,对工业大生产也有所限制。



技术实现要素:

目的:本发明提供一种甲基二磺隆的制备方法,操作简便,条件温和同时产率较高。

技术方案:为解决上述技术问题,本发明采用的技术方案为:

本发明选用镍代替贵金属钯的使用,极大地降低了生产成本,其中一步主要是采用苄硫醇直接发生亲核取代反应,规避生产安全风险,减少高COD废水的生成。

一种甲基二磺隆的制备方法,包括:

以4-氰基-2-硝基苯甲酸甲酯为起始原料,与苄硫醇在碱性条件下发生亲核取代反应,得2-(苄硫基)-4-氰基苯甲酸甲酯(化合物2);

2-(苄硫基)-4-氰基苯甲酸甲酯(化合物2)在H2及雷尼镍作为还原剂条件下,发生还原反应,得4-(氨基甲基)-2-(苄硫基)苯甲酸甲酯(化合物3);

在4-(氨基甲基)-2-(苄硫基)苯甲酸甲酯(化合物3)中滴加甲磺酰氯,反应得2-(苄硫基)-4-(甲基磺酰氨基甲基)苯甲酸甲酯(化合物4);

2-(苄硫基)-4-(甲基磺酰氨基甲基)苯甲酸甲酯(化合物4)经氯气氯化,然后氨气氨化得到2-甲氧羰基-5-甲磺酰氨甲基苯磺酰胺(化合物5);

最后2-甲氧羰基-5-甲磺酰氨甲基苯磺酰胺(化合物5)与4,6-二甲氧基-2-(苯氧基羰基)氨基嘧啶发生偶联反应得到目标产物甲基二磺隆。

具体包括以下步骤:

步骤1)以4-氰基-2-硝基苯甲酸甲酯为起始原料,与苄硫醇在碱性条件下反应,得到2-(苄硫基)-4-氰基苯甲酸甲酯(化合物2),反应式如下:

步骤2)2-(苄硫基)-4-氰基苯甲酸甲酯(化合物2)在H2及还原剂为雷尼镍的条件下,发生还原反应得到4-(氨基甲基)-2-(苄硫基)苯甲酸甲酯(化合物3),反应式:

步骤3)在4-(氨基甲基)-2-(苄硫基)苯甲酸甲酯(化合物3)、缚酸剂和反应溶剂的混合物中滴加甲磺酰氯,反应得到2-(苄硫基)-4-(甲基磺酰氨基甲基)苯甲酸甲酯(化合物4),反应式:

步骤4)2-(苄硫基)-4-(甲基磺酰氨基甲基)苯甲酸甲酯(化合物4)在氯气条件下,氯化得到磺酰氯,然后通入氨气氨化得到2-甲氧羰基-5-甲磺酰氨甲基苯磺酰胺(化合物5),反应式:

(3)步骤5)2-甲氧羰基-5-甲磺酰氨甲基苯磺酰胺(化合物5)和2-氨基-4,6-二甲基嘧啶在DBU的条件下得到甲基二磺隆(化合物6),反应式:

步骤1)中,苄硫醇与4-氰基-2-硝基苯甲酸甲酯的投料摩尔比为1~4;反应溶剂优选为DMF;通过滴加氢氧化钠溶液或者氢氧化钾溶液来提供碱性条件,优先为氢氧化钾溶液,氢氧化钾溶液的浓度选择为10~20%,氢氧化钾与4-氰基-2-硝基苯甲酸甲酯的投料摩尔比为1~2。

更优优选的,苄硫醇和4-氰基-2-硝基苯甲酸甲酯投料摩尔比优选为1.16:1,将4氰基-2-硝基苯甲酸甲酯与苄硫醇溶于DMF中,0℃下缓慢滴加浓度为19%的氢氧化钾溶液,氢氧化钾与4-氰基-2-硝基苯甲酸甲酯投料量优选为1.9,滴加完毕后,室温反应时间优选为半个小时,反应结束,倒入冰水中抽滤得到2-(苄硫基)-4-氰基苯甲酸甲酯(化合物2)。

步骤2)中,还原剂选为雷尼镍,雷尼镍的投料量为2-(苄硫基)-4-氰基苯甲酸甲酯(化合物2)的质量的20%~80%,反应溶剂为通入氨气至饱和的甲醇,氢气压力为0.1~5MPa,反应温度为10~30℃,反应时间2~5个小时。

更优优选的,用2-(苄硫基)-4-氰基苯甲酸甲酯(化合物2)作为原料,加入雷尼镍,雷尼镍使用的量优选为2-(苄硫基)-4-氰基苯甲酸甲酯(化合物2)质量的60%,反应溶剂为通入氨气至饱和的甲醇,氢气压力为3MPa;反应温度优选为25℃,反应时间优选为3个小时,停止反应,进一步提纯得到4-(氨基甲基)-2-(苄硫基)苯甲酸甲酯(化合物3)。

步骤3)中,反应溶剂为二氯甲烷,缚酸剂可以选择吡啶或者三乙胺,缚酸剂加入的量与4-(氨基甲基)-2-(苄硫基)苯甲酸甲酯(化合物3)的投料摩尔比为1~2;甲磺酰氯加入的方法为低温滴加,温度为0~10℃,滴加完毕后室温反应1~4个小时,甲磺酰氯与4-(氨基甲基)-2-(苄硫基)苯甲酸甲酯(化合物3)的投料摩尔比为1~2。

更优优选的,先将4-(氨基甲基)-2-(苄硫基)苯甲酸甲酯(化合物3)和缚酸剂溶于二氯甲烷中,缚酸剂优选为三乙胺,三乙胺与4-(氨基甲基)-2-(苄硫基)苯甲酸甲酯(化合物3)的投料摩尔比优选为1.2,冰浴下缓慢滴加甲磺酰氯,甲磺酰氯与4-(氨基甲基)-2-(苄硫基)苯甲酸甲酯(化合物3)的投料摩尔比优选为1.5。滴加完毕后室温反应时间优选为1个小时,停止反应,提纯得到2-(苄硫基)-4-(甲基磺酰氨基甲基)苯甲酸甲酯(化合物4)。

步骤4)中,首先取代苄硫基为磺酰氯基团选择醋酸与水的混合液为反应溶剂,其中,醋酸与水的体积比例为3~8;氯气是在低温下通入,温度为0~10℃;然后氨化的反应溶剂为四氢呋喃,低温下通入氨气,温度为0~10℃。

更为优选的,将2-(苄硫基)-4-(甲基磺酰氨基甲基)苯甲酸甲酯(化合物4)和醋酸、水混合,醋酸和水的比例优选为5:1,冰浴下通入氯气,通入氯气的量为反应体系中固体小时停止,停止反应后用乙酸乙酯萃取,取有机层旋干,加入四氢呋喃后,通入氨气,10分钟后停止反应,提纯得到2-甲氧羰基-5-甲磺酰氨甲基苯磺酰胺(化合物5)。

步骤5)中,2-氨基-4,6--甲基嘧啶和2-甲氧羰基-5-甲磺酰氨甲基苯磺酰胺的投料摩尔比为1~2;反应溶剂为乙腈;将2-氨基-4,6--甲基嘧啶和2-甲氧羰基-5-甲磺酰氨甲基苯磺酰胺溶于乙腈中,并于冰浴0~10℃下滴加DBU;DBU与2-甲氧羰基-5-甲磺酰氨甲基苯磺酰胺的投料摩尔比为1~2,滴加完毕后室温下反应1~2个小时。

更为优选的,先将2-甲氧羰基-5-甲磺酰氨甲基苯磺酰胺(化合物5)和2-氨基-4,6-二甲基嘧啶溶于乙腈中,2-甲氧羰基-5-甲磺酰氨甲基苯磺酰胺(化合物5)和2-氨基-4,6-二甲基嘧啶投料摩尔比优选为1.2,0℃下缓慢滴加DBU,DBU与2-甲氧羰基-5-甲磺酰氨甲基苯磺酰胺(化合物5)的投料摩尔比优选为1.1,滴加结束后,室温下搅拌2个小时,停止反应,提纯得到最终产物甲基二磺隆。

有益效果:本发明提供的甲基二磺隆的制备方法,本发明合成路线相比于拜耳专利所提供的制备甲基二磺隆的路线,首先改路线的反应条件温和,操作方便,每步产率较高,第一步我们主要是采用起始原料跟苄硫醇直接发生亲核取代反应,规避生产安全风险,减少高COD废水的生成;第二步还原氢化跟拜耳专利相比,该路线在还原氢化一步所选用的还原剂为雷尼镍,价格较为便宜,降低了工业生产的成本;第三步上甲磺酰氯,对环境友好,无废弃物产生;第四步使用的是醋酸跟水混合作溶剂,通入氯气,然后通入氨气氨化,对于工业大生产来说,成本很低,同时也无危险操作。

具体实施方式

为了进一步阐明本发明,下面给出一系列实施例,这些实施例完全是例证性的,它们仅用来对本发明具体描述,不应当理解为对本发明的限制。

甲基二磺隆(化合物6)的总合成路线为:

实施例1

1)制备2-(苄硫基)-4-氰基苯甲酸甲酯(化合物2)

将1g的4-氰基-2-硝基苯甲酸甲酯、700mg苄硫醇和10ml DMF加入50mL烧瓶中,所得溶液水合冷却至0℃。将520mg氢氧化钾溶解于2.2ml H2O中制备氢氧化钾水溶液,冰浴下将氢氧化钾溶液缓慢滴加至上述溶液中。滴加完毕室温30分钟后,反应结束,将反应结束后的混合物倒入冰水中,然后抽滤得到黄色固体为化合物2,产率80.1%。

产品数据为:1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.01(d,J=8.0Hz,1H),7.57(d,J=1.5Hz,1H),7.40(dt,J=7.9,1.4Hz,3H),7.38–7.23(m,3H),4.15(s,2H),3.91(s,3H)。

2)制备4-(氨基甲基)-2-(苄硫基)苯甲酸甲酯(化合物3)

在甲醇中通入氨气直至其饱和。将1g的2-(苄硫基)-4-氰基苯甲酸甲酯、(600mg,60wt%)雷尼镍和30mL甲醇加入高压釜中。在3MPa的氢气压力下,室温反应3个小时,反应结束,蒸发溶剂,残液用水洗,乙酸乙酯萃取,取有机层减压蒸馏得到化合物3,产率72.6%。

产品数据为:1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.86(d,J=8.0Hz,1H),7.35(d,J=7.5Hz,2H),7.26–7.21(m,3H),7.19(s,1H),7.02(d,J=8.0Hz,1H),4.12(s,2H),3.82(s,3H),3.79(s,2H)。

3)制备2-(苄硫基)-4-(甲基磺酰氨基甲基)苯甲酸甲酯(化合物4)

在25mI的圆底烧瓶中加入1g的4-(氨基甲基)-2-(苄硫基)苯甲酸甲酯、0.56ml三乙胺、10ml二氯甲烷,将所得溶液冷却至0℃并向混合物中滴加0.65m1的甲磺酰氯。滴加完毕后在室温下搅拌1小时后,反应结束后,用NaHCO3溶液水洗,乙酸乙酯萃取并通过柱层析法纯化,得到化合物4,产率78.6%。

产品数据为:1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.87(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.36(d,J=7.5Hz,2H),7.25–7.23(m,3H),7.19(q,J=4.1,3.4Hz,1H),7.02(d,J=8.1Hz,1H),4.70(t,J=6.3Hz,1H),4.21(d,J=6.3Hz,2H),4.10(s,2H),3.83(d,J=1.5Hz,3H),2.71(d,J=1.6Hz,3H)。

4)制备2-甲氧羰基-5-甲磺酰氨甲基苯磺酰胺(化合物5)

将1g 2-(苄硫基)-4-(甲基磺酰氨基甲基)苯甲酸甲酯、6ml醋酸和1.2ml水加入25m1圆底烧瓶中,冰浴下通入氯气,直至反应体系中的固体消失,停止反应。乙酸乙酯萃取,合并有机相,将有机相减压浓缩,不做进一步纯化,得到粗品中间化合物2-(氯磺酰基)-4-(甲基磺酰氨基甲基)苯甲酸甲酯。将中间化合物2-(氯磺酰基)-4-(甲基磺酰氨基甲基)苯甲酸甲酯、10ml四氢呋喃加入25ml圆底烧瓶中,冰浴下通入氨气,10分钟反应结束,蒸发溶剂,得到白色固体用甲醇和水洗,得到化合物5,产率72.4%。

产品数据为:1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.08–8.05(m,1H),7.82(d,J=7.9Hz,1H),7.75(ddt,J=7.8,1.6,0.8Hz,1H),6.76(s,1H),6.61(s,2H),4.47(dt,J=6.5,0.8Hz,2H),3.93(s,3H),2.96(s,3H)。

5)制备甲基二磺隆(化合物6)

将1g 2-甲氧羰基-5-甲磺酰氨甲基苯磺酰胺、1.02g 4,6-二甲氧基-2-(苯氧基羰基)氨基嘧啶溶于10ml乙腈中,冰浴降温至0℃并缓慢滴加520mg DBU,滴加完毕后室温下搅拌1个小时,反应结束,旋干溶剂,残液中加入7ml 2N HCl,少量甲醇,大量固体析出,抽滤得到化合物6,产率83.6%。

产品数据为:1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.66(s,1H),8.39(d,J=1.3Hz,1H),7.80(s,1H),7.72(t,J=1.0Hz,2H),5.78(s,1H),5.61(t,J=6.5Hz,1H),4.47(d,J=6.5Hz,2H),3.98(s,6H),3.88(s,3H),2.94(s,3H)。

实施例2

1)制备2-(苄硫基)-4-氰基苯甲酸甲酯(化合物2)

将5g的4-氰基-2-硝基苯甲酸甲酯、3.5g苄硫醇和45ml DMF加入250mL烧瓶中,所得溶液水合冷却至0℃。将2.6g氢氧化钾溶解于11ml H2O中制备氢氧化钾水溶液,冰浴下将氢氧化钾溶液缓慢滴加至上述溶液中。滴加完毕后室温反应30分钟,反应结束,将反应结束后的混合物倒入冰水中,然后抽滤得到黄色固体为化合物2,产率80%以上。

产品数据为:1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.01(d,J=8.0Hz,1H),7.57(d,J=1.5Hz,1H),7.40(dt,J=7.9,1.4Hz,3H),7.38–7.23(m,3H),4.15(s,2H),3.91(s,3H)。

2)制备4-(氨基甲基)-2-(苄硫基)苯甲酸甲酯(化合物3)

在甲醇中通入氨气直至其饱和。将5g的2-(苄硫基)-4-氰基苯甲酸甲酯、(1.5g,60wt%)雷尼镍和100mL甲醇加入高压釜中。在3MPa的氢气压力下,室温反应3个小时,反应结束,蒸发溶剂,水洗,乙酸乙酯萃取,有机层减压蒸馏得到化合物3,产率70%以上。

产品数据为:1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.86(d,J=8.0Hz,1H),7.35(d,J=7.5Hz,2H),7.26–7.21(m,3H),7.19(s,1H),7.02(d,J=8.0Hz,1H),4.12(s,2H),3.82(s,3H),3.79(s,2H)。

3)制备2-(苄硫基)-4-(甲基磺酰氨基甲基)苯甲酸甲酯(化合物4)

在100mI的圆底烧瓶中加入5g的4-(氨基甲基)-2-(苄硫基)苯甲酸甲酯、2.8ml三乙胺、35ml二氯甲烷,将所得溶液冷却至0℃并向混合物中滴加3.4m1的甲磺酰氯。滴加完毕后在室温下搅拌1小时后,反应结束后,用NaHCO3溶液水洗,乙酸乙酯萃取并通过柱层析法纯化,得到化合物4,产率70%以上。

产品数据为:1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.87(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.36(d,J=7.5Hz,2H),7.25–7.23(m,3H),7.19(q,J=4.1,3.4Hz,1H),7.02(d,J=8.1Hz,1H),4.70(t,J=6.3Hz,1H),4.21(d,J=6.3Hz,2H),4.10(s,2H),3.83(d,J=1.5Hz,3H),2.71(d,J=1.6Hz,3H)。

4)制备2-甲氧羰基-5-甲磺酰氨甲基苯磺酰胺(化合物5)

将5g 2-(苄硫基)-4-(甲基磺酰氨基甲基)苯甲酸甲酯、30ml醋酸和6ml水加入100m1圆底烧瓶中,0~10℃下通入氯气,直至反应体系中的固体消失,停止反应。乙酸乙酯萃取,合并有机相,将有机相减压浓缩,不做进一步纯化,得到粗品中间化合物2-(氯磺酰基)-4-(甲基磺酰氨基甲基)苯甲酸甲酯。将中间化合物2-(氯磺酰基)-4-(甲基磺酰氨基甲基)苯甲酸甲酯、35ml四氢呋喃加入100ml圆底烧瓶中,冰浴下通入氨气,蒸发溶剂,得到白色固体用甲醇和水洗,得到化合物5,产率60%以上。

产品数据为:1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.08–8.05(m,1H),7.82(d,J=7.9Hz,1H),7.75(ddt,J=7.8,1.6,0.8Hz,1H),6.76(s,1H),6.61(s,2H),4.47(dt,J=6.5,0.8Hz,2H),3.93(s,3H),2.96(s,3H)。

5)制备甲基二磺隆(化合物6)

将5g 2-甲氧羰基-5-甲磺酰氨甲基苯磺酰胺、5.2g 4,6-二甲氧基-2-(苯氧基羰基)氨基嘧啶溶于40ml乙腈中,冰浴降温至0℃并缓慢滴加2.6g DBU,滴加完毕后室温下搅拌1个小时,反应结束,旋干溶剂,残液中加入35ml 2N HCl,少量甲醇,大量固体析出,抽滤得到化合物6,产率80%以上。

产品数据为:1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.66(s,1H),8.39(d,J=1.3Hz,1H),7.80(s,1H),7.72(t,J=1.0Hz,2H),5.78(s,1H),5.61(t,J=6.5Hz,1H),4.47(d,J=6.5Hz,2H),3.98(s,6H),3.88(s,3H),2.94(s,3H)。

以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出:对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

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