本发明属于化学制药和精细化工制备技术领域，涉及一种反式-4-羟基-5-氨基-1,2-恶嗪烷类化合物的合成方法。
背景技术：
1,2-恶嗪烷是一类重要的六元氮氧杂环，其作为一种结构单元见于很多具有生物活性的天然产物分子。例如化学式(a)所示的fr900482是从一种链霉菌分离得到的天然产物，包含1,2-恶嗪烷结构，具有很强的抗菌和抗癌活性。又如化学式(b)所示的phyllantidine，是从油柑属类植物中提取的天然生物碱，同样具有核心1,2-恶嗪烷骨架。另外，1,2-恶嗪烷中的氮氧键容易断开给出1,4-氨基醇类化合物，使得该类恶嗪同时是一类非常多功能的有机合成中间体。因此发展新的合成1,2-恶嗪烷的方法具有重要的应用价值和现实意义。
目前，合成1,2-恶嗪烷的方法可大致分为两种,一种是利用硝酮化合物的环加成反应。如方程式(1)所示，硝酮化合物与α-甲苯磺酰基氧代酮发生[3+3]环加成反应，可得到官能团化的1,2-恶嗪烷。该反应底物范围较窄，产率较低。
另一种合成1,2-恶嗪烷的方法是利用芳基亚硝基化合物与醛类化合物的反应。如方程式(2)所示，链状烯醛与芳基亚硝基化合物在l-脯氨酸催化下，可获得手性1,2-恶嗪烷。该反应同样底物范围较窄，且氮上的芳基不易脱除，不利于后期官能团转化。
技术实现要素：
本发明要解决的技术问题是：基于背景技术部分指出的1,2-恶嗪烷类化合物的重要性和目前合成方法的有限性，本发明提供一种新的高度官能团化1,2-恶嗪烷类化合物的合成方法，即一种反式-4-羟基-5-氨基-1,2-恶嗪烷类化合物的合成方法。
本发明提供的反式-4-羟基-5-氨基-1,2-恶嗪烷类化合物的合成方法如下：在氮气保护下，向无水乙二醇二甲醚中加入n-芳酰基-3,6-二氢-1,2-恶嗪环氧化物1、芳基胺或烷基胺、催化剂salen-cr(iii)，搅拌条件下加热至40℃反应，薄层色谱跟踪反应，待反应结束后减压蒸馏除去有机溶剂，残留物以二氯甲烷和甲醇为洗脱剂，经硅胶色谱柱分离，得到n-芳酰基-反式-4-羟基-5-氨基-1,2-恶嗪烷类化合物2。
上述反应过程概括为如下反应方程式(3)：
n-芳酰基-3,6-二氢-1,2-恶嗪环氧化物1结构通式为：
其中，r1为氢、甲氧基、硝基中任一种。
n-芳酰基-3,6-二氢-1,2-恶嗪环氧化物1可以方便地从相应的芳基甲酸s1经四步反应获得，如反应方程式(4)所示，芳基甲酸s1与草酰氯反应生成对应的芳基酰氯s2，然后与盐酸羟胺反应得到对应的羟胺化合物s3，接着用高碘酸钠氧化s3得到亚硝基中间体，与1,3-丁二烯(butadiene)发生diels-alder反应得到n-芳酰基-3,6-二氢-1,2-恶嗪s4(参考文献duangduanchaiyaveij,andreis.batsanov,marka.fox,toddb.marder,andrewwhiting.j.org.chem.2015,80,9518-9534.)，最后用间氯过氧苯甲酸(m-cpba)氧化得到n-芳酰基-3,6-二氢-1,2-恶嗪环氧化物1。
芳基胺为苯胺、邻甲氧基苯胺、间甲氧基苯胺、对甲氧基苯胺、2、4-二甲氧基苯胺、邻甲苯胺、间甲苯胺、对甲苯胺、对碘苯胺、对溴苯胺、对氯苯胺、对氟苯胺中任一种；
烷基胺为苄胺、烯丙胺、炔丙胺、甘氨酸乙酯、哌啶、吗啉、1-(叔丁氧羰基)哌嗪、异喹啉、吡咯烷中任一种。
salen-cr(iii)的结构式为：
n-芳酰基-3,6-二氢-1,2-恶嗪环氧化物1、芳基胺或烷基胺、salen-cr(iii)摩尔比为1:1.2～2:0.05～0.1。
反应时间为3～10天。
合成的n-芳酰基-反式-4-羟基-5-氨基-1,2-恶嗪烷类化合物2的结构通式为：
其中r1为氢、甲氧基、硝基中任一种；
r2为如下所示结构中任一种：
本发明方法合成了一种全新结构的n-芳酰基-反式-4-羟基-5-氨基-1,2-恶嗪烷类化合物，环上的羟基和氨基丰富了现有1,2-恶嗪烷的结构，可以进一步官能团化，有利于制备相关结构药物中间体。其用途很广泛，将其作为药物合成中间体，可以用于很多种药物的合成。其中的n-芳酰基是个易离去的基团，离去之后裸露出的氮原子又可发生各种反应，便于药物化学的构效关系研究。
本发明的有益效果是：以包含1,2-恶嗪环的n-芳酰环氧化合物和有机胺为原料，以salen-cr(iii)为催化剂，在40℃下，有机胺作为亲核试剂，进攻环氧开环，胺进攻后同时在1,2-恶嗪烷环上引入羟基和氨基两个重要的官能团，高区域选择性地制得反式双官能团化的n-芳酰基-1,2-恶嗪烷，而官能团化的1,2-恶嗪烷在药物合成反应中更受欢迎。该反应原料制备简单，反应条件温和，反应操作简单，合成的产物是潜在的医药合成结构单元，可用于多种化学转化，具有重要的应用价值。
具体实施方式
现在结合具体实施例对本发明作进一步说明，以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
本发明使用的n-芳酰基-3,6-二氢-1,2-恶嗪环氧化物1是参考相关文献制备(参考文献duangduanchaiyaveij,andreis.batsanov,marka.fox,toddb.marder,andrewwhiting.j.org.chem.2015,80,9518-9534.)。各种芳基胺或烷基胺为市场购得后直接使用。催化剂salen-cr(iii)参考相关文献制备(参考文献donald.j.darensbourg,ryanm.mackiewicz,jodyl.rodgers,cindyc.fang,damonr.billodeaux,josephh.reibenspies.inor.chem.2004,43,6024-6034.)。溶剂乙二醇二甲醚经过纯化和精制。
实施例1
取干燥过的10ml封管，称取1a(61.0mg,0.3mmol)、苯胺(56.0mg,0.6mmol)和salen-cr(iii)(22.0mg，30μmol)，抽空换氮后，加入1ml干燥过的乙二醇二甲醚，加热至40℃搅拌3天。然后将其减压蒸馏除去有机溶剂，残留物以二氯甲烷和甲醇为洗脱剂，经硅胶色谱柱分离，得到64mg黄色粘稠状液体2a，产率为72％。2a:1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.69(t,j＝9.3hz,2h),7.48(t,j＝7.0hz,1h),7.40(t,j＝7.3hz,2h),7.17(t,j＝7.4hz,2h),6.74(t,j＝7.2hz,1h),6.65(d,j＝7.5hz,2h),4.40(d,j＝10.0hz,1h),4.25–4.08(m,1h),4.05–3.87(m,2h),3.68–3.55(m,2h).13cnmr(75mhz,cdcl3)δ170.79,146.14,133.01,131.38,129.68,128.79,128.18,118.61,113.40,72.95,65.76,53.15,47.96.hrms(esi)m/z理论值c17h19n2o3+[m+h]+299.1390,实测值299.1386.
实施例2
取干燥过的10ml封管，称取1a(61.0mg,0.3mmol)、苯胺(33.6mg,0.36mmol)和salen-cr(iii)(22.0mg，30μmol)，抽空换氮后，加入1ml干燥过的乙二醇二甲醚，加热至40℃搅拌4天。然后将其减压蒸馏除去有机溶剂，残留物以二氯甲烷和甲醇为洗脱剂，经硅胶色谱柱分离，得到65mg黄色粘稠状液体2a，产率为73％。
实施例3
取干燥过的10ml封管，称取1a(61.0mg,0.3mmol)、苯胺(56.0mg,0.6mmol)和salen-cr(iii)(11.0mg，15μmol)，抽空换氮后，加入1ml干燥过的乙二醇二甲醚，加热至40℃搅拌5天。然后将其减压蒸馏除去有机溶剂，残留物以二氯甲烷和甲醇为洗脱剂，经硅胶色谱柱分离，得到59mg黄色粘稠状液体2a，产率为66％。
实施例4
取干燥过的10ml封管，称取1a(61.0mg,0.3mmol)、对甲氧基苯胺(74.0mg,0.6mmol)、salen-cr(iii)(22.0mg,30μmol)，抽空换氮后，加入1ml干燥过的乙二醇二甲醚，加热至40℃搅拌3天。然后将其减压蒸馏除去有机溶剂，残留物以二氯甲烷和甲醇为洗脱剂，经硅胶色谱柱分离，得到79mg黄色粘稠状液体2b，产率为80％。2b:1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.71–7.63(m,1h),7.53–7.43(m,1h),7.43–7.34(m,1h),6.76(d,j＝8.8hz,1h),6.62(d,j＝8.7hz,1h),4.35(d,j＝9.1hz,1h),4.27–4.17(m,1h),3.94–3.83(m,1h),3.73(s,2h),3.63–3.55(m,1h),3.52–3.46(m,1h).13cnmr(75mhz,cdcl3)δ170.59,152.95,140.06,133.03,131.31,128.74,128.14,115.22,115.19,73.05,66.01,55.85,54.51,48.06.hrms(esi)m/z理论值c18h21n2o4+[m+h]+329.1496,实测值329.1492.
实施例5
取干燥过的10ml封管，称取1a(61.0mg，0.3mmol)、对甲苯胺(64.0mg，0.6mmol)、salen-cr(iii)(22.0mg，30μmol)，抽空换氮后，加入1ml干燥过的乙二醇二甲醚，加热至40℃搅拌5天。然后将其减压蒸馏除去有机溶剂，残留物以二氯甲烷和甲醇为洗脱剂，经硅胶色谱柱分离，得到76mg黄色粘稠状液体2c，产率为81％。2c:1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.73–7.64(m,2h),7.51–7.45(m,1h),7.43–7.37(m,2h),6.98(d,j＝8.2hz,2h),6.66–6.54(m,2h),4.38(d,j＝9.2hz,1h),4.26–4.11(m,1h),3.98–3.82(m,2h),3.81–3.65(m,2h),3.64–3.58(m,1h),3.58–3.53(m,1h),2.24(s,3h).13cnmr(75mhz,cdcl3)δ170.66,143.78,133.05,131.32,130.11,128.76,128.15,113.69,73.00,65.87,53.64,48.04,20.46.hrms(esi)m/z理论值c18h20n2nao3+[m+na]+335.1366,实测值335.1376.
实施例6
取干燥过的10ml封管，称取1b(75.0mg，0.3mmol)、苯胺(56.0mg，0.6mmol)、salen-cr(iii)(22.0mg，30μmol)，抽空换氮后，加入1ml干燥过的乙二醇二甲醚，加热至40℃搅拌10天。然后将其减压蒸馏除去有机溶剂，残留物以二氯甲烷和甲醇为洗脱剂，经硅胶色谱柱分离，得到85mg黄色粘稠状液体2d，产率为82％。2d:1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.22(d,j＝8.7hz,2h),7.81(d,j＝8.3hz,2h),7.17(t,j＝7.7hz,2h),6.75(t,j＝7.3hz,1h),6.64(d,j＝7.9hz,2h),4.39(d,j＝9.6hz,1h),4.26–4.12(m,1h),4.07–3.93(m,2h),3.71–3.55(m,2h).13cnmr(75mhz,cdcl3)δ168.09,149.10,145.97,138.97,129.68,129.65,123.31,118.64,113.22,73.24,65.27,52.71,47.38.hrms(esi)m/z理论值c17h17n3nao5+[m+h]+366.1060,实测值366.1059.
实施例7
取干燥过的10ml封管，称取1c(70.5mg，0.3mmol)、苯胺(56.0mg，0.6mmol)、salen-cr(iii)(22.0mg，30μmol)，抽空换氮后，加入1ml干燥过的乙二醇二甲醚，加热至40℃搅拌7天。然后将其减压蒸馏除去有机溶剂，残留物以二氯甲烷和甲醇为洗脱剂，经硅胶色谱柱分离，得到80mg黄色粘稠状液体2e，产率为80％。2e:1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.78–7.69(m,2h),7.16(t,j＝7.8hz,2h),6.93–6.85(m,2h),6.73(t,j＝7.3hz,1h),6.78–6.59(m,2h),4.39(d,j＝7.8hz,1h),4.26–4.16(m,1h),4.13–3.98(m,1h),3.97–3.87(m,2h),3.84–3.81(m,3h),3.65–3.55(m,2h).13cnmr(75mhz,cdcl3)δ170.33,162.15,146.33,131.21,129.59,124.80,118.38,113.39,113.32,72.86,65.82,55.43,53.27,48.15.hrms(esi)m/z理论值c18h20n2nao4+[m+na]+351.1315,实测值351.1322.
实施例8
取干燥过的10ml封管，称取1c(70.5mg，0.3mmol)、苄胺(91.0mg，0.6mmol)、salen-cr(iii)(22.0mg，30μmol)，抽空换氮后，加入1ml干燥过的乙二醇二甲醚，加热至40℃搅拌4天。然后将其减压蒸馏除去有机溶剂，残留物以二氯甲烷和甲醇为洗脱剂，经硅胶色谱柱分离，得到60mg黄色粘稠状液体2f，产率为58％。2f:1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.66(d,j＝8.7hz,2h),7.33–7.17(m,5h),6.89–6.80(m,2h),4.41(d,j＝12.7hz,1h),4.17–3.99(m,1h),3.84–3.70(m,5h),3.70–3.62(m,1h),3.49–3.29(m,2h),2.86–2.78(m,1h).13cnmr(75mhz,cdcl3)δ170.02,162.08,139.89,131.25,128.71,128.13,127.43,124.92,113.32,73.51,67.79,58.65,55.46,51.73,48.68.hrms(esi)m/z理论值c19h22n2nao4+[m+na]+365.1472,实测值365.1467.
实施例9
取干燥过的10ml封管，称取1c(59.0mg,0.25mmol)、烯丙胺(29.0mg，0.5mmol)、salen-cr(iii)(18.0mg，25μmol)，抽空换氮后，加入1ml干燥过的乙二醇二甲醚，加热至40℃搅拌8天。然后将其减压蒸馏除去有机溶剂，残留物以二氯甲烷和甲醇为洗脱剂，经硅胶色谱柱分离，得到48mg黄色粘稠状液体2g，产率为66％。2g:1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.68(d,j＝8.4hz,2h),6.87(d,j＝8.5hz,2h),5.88–5.75(m,1h),5.23–5.05(m,2h),4.46(d,j＝11.2hz,1h),4.23–4.03(m,1h),3.81(s,3h),3.68(s,1h),3.54–3.33(m,2h),3.33–3.05(m,2h),2.99–2.69(m,1h).13cnmr(75mhz,cdcl3)δ169.89,162.04,136.43,131.17,124.88,116.65,113.29,73.47,67.57,58.43,55.40,50.14,48.77.hrms(esi)m/z理论值c15h21n2o4+[m+h]+293.1496,实测值293.1497.
实施例10
取干燥过的10ml封管，称取1c(59.0mg，0.25mmol)、甘氨酸乙酯(52.0mg,0.5mmol)、salen-cr(iii)(18.0mg,25μmol)，抽空换氮后，加入1ml干燥过的乙二醇二甲醚，加热至40℃搅拌6天。然后将其减压蒸馏除去有机溶剂，残留物以二氯甲烷和甲醇为洗脱剂，经硅胶色谱柱分离，得到69mg黄色粘稠状液体2h，产率为83％。2h:1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.77–7.58(m,2h),6.87(d,j＝8.7hz,2h),4.53(d,j＝10.6hz,1h),4.23–4.04(m,3h),3.82(s,3h),3.73–3.62(m,1h),3.57–3.26(m,4h),2.79–2.67(m,1h),1.25(t,j＝7.1hz,3h).13cnmr(75mhz,cdcl3)δ173.28,169.84,162.04,131.18,124.97,113.31,73.34,68.00,61.37,59.52,55.43,49.01,48.47,14.24.hrms(esi)m/z理论值c16h22n2nao6+[m+na]+361.1370,实测值361.1364.
实施例11
取干燥过的10ml封管，称取1c(59.0mg，0.25mmol)、吗啉(43.5mg，0.5mmol)、salen-cr(iii)(18.0mg，25μmol)，抽空换氮后，加入1ml干燥过的乙二醇二甲醚，加热至40℃搅拌4天。然后将其减压蒸馏除去有机溶剂，残留物以二氯甲烷和甲醇为洗脱剂，经硅胶色谱柱分离，得到68mg黄色粘稠状液体2i，产率为84％。2i:1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.71(d,j＝8.7hz,2h),6.89(d,j＝8.8hz,2h),4.75(dd,j＝12.8,4.6hz,1h),4.15(dd,j＝11.2,4.2hz,1h),3.91–3.81(m,4h),3.76–3.64(m,6h),3.27-3.19(m,1h),2.96(s,1h),2.84–2.75(m,2h),2.72-2.65(m,1h),2.57-2.47(m,2h).13cnmr(75mhz,cdcl3)δ169.52,162.07,131.20,124.84,113.29,74.97,69.56,67.42,66.11,64.31,63.66,55.41,49.89,41.78.hrms(esi)m/z理论值c16h23n2ho5+[m+h]+323.1601,实测值323.1601.
实施例12
取干燥过的10ml封管，称取1c(59.0mg，0.25mmol)，四氢异喹啉(67.1mg，0.5mmol)、salen-cr(iii)(18.0mg，25μmol)，抽空换氮后，加入1ml干燥过的乙二醇二甲醚，加热至40℃搅拌6天。然后将其减压蒸馏除去有机溶剂，残留物以二氯甲烷和甲醇为洗脱剂，经硅胶色谱柱分离，得到59mg黄色粘稠状液体2j，产率为64％。2j:1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.75(d,j＝8.8hz,2h),7.10–7.03(m,1h),6.97(d,j＝7.1hz,1h),6.90(d,j＝8.8hz,2h),6.82(d,j＝8.3hz,1h),6.65(t,j＝7.3hz,1h),4.75(dd,j＝13.0,4.5hz,1h),4.19–4.04(m,2h),4.04–3.97(m,1h),3.84(s,3h),3.77–3.69(m,1h),3.43–3.32(m,2h),3.16–3.09(m,1h),2.75(t,j＝6.3hz,2h),1.99–1.77(m,2h).13cnmr(75mhz,cdcl3)δ169.65,162.21,145.11,131.35,129.81,127.36,124.71,123.89,117.40,113.38,111.48,70.21,64.45,59.56,55.48,49.63,43.02,28.13,22.58.hrms(esi)m/z理论值c21h24n2nao5+[m+na]+391.1628,实测值391.1632.
实施例13
取干燥过的10ml封管,称取2e(131.0mg，0.4mmol)，naoh(64.0mg,1.6mmol),加入2ml甲醇，置于室温搅拌36小时。然后将其减压蒸馏除去有机溶剂，残留物以二氯甲烷和甲醇为洗脱剂，经硅胶色谱柱分离，得到62.3mg白色固体3，产率80％。1hnmr(400mhz,dmso)δ7.01(t,j＝7.9hz,2h),6.59(d,j＝7.8hz,2h),6.46(t,j＝7.2hz,1h),6.36–6.29(m,1h),5.48(d,j＝7.4hz,1h),4.99(s,1h),4.00(dd,j＝11.3,4.0hz,1h),3.49–3.41(m,1h),3.26(dd,j＝11.2,8.3hz,1h),3.22–3.11(m,2h),2.75–2.65(m,1h).13cnmr(75mhz,dmso)δ153.47,134.13,120.79,117.36,76.21,72.24,59.89,58.95.hrms(esi)m/z理论值c4h9n4o2+[m+h]+145.0720,实测值145.0727.
以上述依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。