一种反式-4-羟基-5-氨基-1,2-恶嗪烷类化合物的合成方法与流程

文档序号:17918202发布日期:2019-06-14 23:55

本发明属于化学制药和精细化工制备技术领域,涉及一种反式-4-羟基-5-氨基-1,2-恶嗪烷类化合物的合成方法。



背景技术:

1,2-恶嗪烷是一类重要的六元氮氧杂环,其作为一种结构单元见于很多具有生物活性的天然产物分子。例如化学式(a)所示的FR900482是从一种链霉菌分离得到的天然产物,包含1,2-恶嗪烷结构,具有很强的抗菌和抗癌活性。又如化学式(b)所示的Phyllantidine,是从油柑属类植物中提取的天然生物碱,同样具有核心1,2-恶嗪烷骨架。另外,1,2-恶嗪烷中的氮氧键容易断开给出1,4-氨基醇类化合物,使得该类恶嗪同时是一类非常多功能的有机合成中间体。因此发展新的合成1,2-恶嗪烷的方法具有重要的应用价值和现实意义。

目前,合成1,2-恶嗪烷的方法可大致分为两种,一种是利用硝酮化合物的环加成反应。如方程式(1)所示,硝酮化合物与α-甲苯磺酰基氧代酮发生[3+3]环加成反应,可得到官能团化的1,2-恶嗪烷。该反应底物范围较窄,产率较低。

另一种合成1,2-恶嗪烷的方法是利用芳基亚硝基化合物与醛类化合物的反应。如方程式(2)所示,链状烯醛与芳基亚硝基化合物在L-脯氨酸催化下,可获得手性1,2-恶嗪烷。该反应同样底物范围较窄,且氮上的芳基不易脱除,不利于后期官能团转化。



技术实现要素:

本发明要解决的技术问题是:基于背景技术部分指出的1,2-恶嗪烷类化合物的重要性和目前合成方法的有限性,本发明提供一种新的高度官能团化1,2-恶嗪烷类化合物的合成方法,即一种反式-4-羟基-5-氨基-1,2-恶嗪烷类化合物的合成方法。

本发明提供的反式-4-羟基-5-氨基-1,2-恶嗪烷类化合物的合成方法如下:在氮气保护下,向无水乙二醇二甲醚中加入N-芳酰基-3,6-二氢-1,2-恶嗪环氧化物1、芳基胺或烷基胺、催化剂Salen-Cr(III),搅拌条件下加热至40℃反应,薄层色谱跟踪反应,待反应结束后减压蒸馏除去有机溶剂,残留物以二氯甲烷和甲醇为洗脱剂,经硅胶色谱柱分离,得到N-芳酰基-反式-4-羟基-5-氨基-1,2-恶嗪烷类化合物2。

上述反应过程概括为如下反应方程式(3):

N-芳酰基-3,6-二氢-1,2-恶嗪环氧化物1结构通式为:

其中,R1为氢、甲氧基、硝基中任一种。

N-芳酰基-3,6-二氢-1,2-恶嗪环氧化物1可以方便地从相应的芳基甲酸S1经四步反应获得,如反应方程式(4)所示,芳基甲酸S1与草酰氯反应生成对应的芳基酰氯S2,然后与盐酸羟胺反应得到对应的羟胺化合物S3,接着用高碘酸钠氧化S3得到亚硝基中间体,与1,3-丁二烯(Butadiene)发生Diels-Alder反应得到N-芳酰基-3,6-二氢-1,2-恶嗪S4(参考文献Duangduan Chaiyaveij,Andrei S.Batsanov,Mark A.Fox,Todd B.Marder,Andrew Whiting.J.Org.Chem.2015,80,9518-9534.),最后用间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)氧化得到N-芳酰基-3,6-二氢-1,2-恶嗪环氧化物1。

芳基胺为苯胺、邻甲氧基苯胺、间甲氧基苯胺、对甲氧基苯胺、2、4-二甲氧基苯胺、邻甲苯胺、间甲苯胺、对甲苯胺、对碘苯胺、对溴苯胺、对氯苯胺、对氟苯胺中任一种;

烷基胺为苄胺、烯丙胺、炔丙胺、甘氨酸乙酯、哌啶、吗啉、1-(叔丁氧羰基)哌嗪、异喹啉、吡咯烷中任一种。

Salen-Cr(III)的结构式为:

N-芳酰基-3,6-二氢-1,2-恶嗪环氧化物1、芳基胺或烷基胺、Salen-Cr(III)摩尔比为1:1.2~2:0.05~0.1。

反应时间为3~10天。

合成的N-芳酰基-反式-4-羟基-5-氨基-1,2-恶嗪烷类化合物2的结构通式为:

其中R1为氢、甲氧基、硝基中任一种;

R2为如下所示结构中任一种:

本发明方法合成了一种全新结构的N-芳酰基-反式-4-羟基-5-氨基-1,2-恶嗪烷类化合物,环上的羟基和氨基丰富了现有1,2-恶嗪烷的结构,可以进一步官能团化,有利于制备相关结构药物中间体。其用途很广泛,将其作为药物合成中间体,可以用于很多种药物的合成。其中的N-芳酰基是个易离去的基团,离去之后裸露出的氮原子又可发生各种反应,便于药物化学的构效关系研究。

本发明的有益效果是:以包含1,2-恶嗪环的N-芳酰环氧化合物和有机胺为原料,以Salen-Cr(III)为催化剂,在40℃下,有机胺作为亲核试剂,进攻环氧开环,胺进攻后同时在1,2-恶嗪烷环上引入羟基和氨基两个重要的官能团,高区域选择性地制得反式双官能团化的N-芳酰基-1,2-恶嗪烷,而官能团化的1,2-恶嗪烷在药物合成反应中更受欢迎。该反应原料制备简单,反应条件温和,反应操作简单,合成的产物是潜在的医药合成结构单元,可用于多种化学转化,具有重要的应用价值。

具体实施方式

现在结合具体实施例对本发明作进一步说明,以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。

本发明使用的N-芳酰基-3,6-二氢-1,2-恶嗪环氧化物1是参考相关文献制备(参考文献Duangduan Chaiyaveij,Andrei S.Batsanov,Mark A.Fox,Todd B.Marder,Andrew Whiting.J.Org.Chem.2015,80,9518-9534.)。各种芳基胺或烷基胺为市场购得后直接使用。催化剂Salen-Cr(III)参考相关文献制备(参考文献Donald.J.Darensbourg,Ryan M.Mackiewicz,Jody L.Rodgers,Cindy C.Fang,Damon R.Billodeaux,Joseph H.Reibenspies.Inor.Chem.2004,43,6024-6034.)。溶剂乙二醇二甲醚经过纯化和精制。

实施例1

取干燥过的10mL封管,称取1a(61.0mg,0.3mmol)、苯胺(56.0mg,0.6mmol)和Salen-Cr(III)(22.0mg,30μmol),抽空换氮后,加入1mL干燥过的乙二醇二甲醚,加热至40℃搅拌3天。然后将其减压蒸馏除去有机溶剂,残留物以二氯甲烷和甲醇为洗脱剂,经硅胶色谱柱分离,得到64mg黄色粘稠状液体2a,产率为72%。2a:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(t,J=9.3Hz,2H),7.48(t,J=7.0Hz,1H),7.40(t,J=7.3Hz,2H),7.17(t,J=7.4Hz,2H),6.74(t,J=7.2Hz,1H),6.65(d,J=7.5Hz,2H),4.40(d,J=10.0Hz,1H),4.25–4.08(m,1H),4.05–3.87(m,2H),3.68–3.55(m,2H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ170.79,146.14,133.01,131.38,129.68,128.79,128.18,118.61,113.40,72.95,65.76,53.15,47.96.HRMS(ESI)m/z理论值C17H19N2O3+[M+H]+ 299.1390,实测值299.1386.

实施例2

取干燥过的10mL封管,称取1a(61.0mg,0.3mmol)、苯胺(33.6mg,0.36mmol)和Salen-Cr(III)(22.0mg,30μmol),抽空换氮后,加入1mL干燥过的乙二醇二甲醚,加热至40℃搅拌4天。然后将其减压蒸馏除去有机溶剂,残留物以二氯甲烷和甲醇为洗脱剂,经硅胶色谱柱分离,得到65mg黄色粘稠状液体2a,产率为73%。

实施例3

取干燥过的10mL封管,称取1a(61.0mg,0.3mmol)、苯胺(56.0mg,0.6mmol)和Salen-Cr(III)(11.0mg,15μmol),抽空换氮后,加入1mL干燥过的乙二醇二甲醚,加热至40℃搅拌5天。然后将其减压蒸馏除去有机溶剂,残留物以二氯甲烷和甲醇为洗脱剂,经硅胶色谱柱分离,得到59mg黄色粘稠状液体2a,产率为66%。

实施例4

取干燥过的10mL封管,称取1a(61.0mg,0.3mmol)、对甲氧基苯胺(74.0mg,0.6mmol)、Salen-Cr(III)(22.0mg,30μmol),抽空换氮后,加入1mL干燥过的乙二醇二甲醚,加热至40℃搅拌3天。然后将其减压蒸馏除去有机溶剂,残留物以二氯甲烷和甲醇为洗脱剂,经硅胶色谱柱分离,得到79mg黄色粘稠状液体2b,产率为80%。2b:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71–7.63(m,1H),7.53–7.43(m,1H),7.43–7.34(m,1H),6.76(d,J=8.8Hz,1H),6.62(d,J=8.7Hz,1H),4.35(d,J=9.1Hz,1H),4.27–4.17(m,1H),3.94–3.83(m,1H),3.73(s,2H),3.63–3.55(m,1H),3.52–3.46(m,1H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ170.59,152.95,140.06,133.03,131.31,128.74,128.14,115.22,115.19,73.05,66.01,55.85,54.51,48.06.HRMS(ESI)m/z理论值C18H21N2O4+[M+H]+ 329.1496,实测值329.1492.

实施例5

取干燥过的10mL封管,称取1a(61.0mg,0.3mmol)、对甲苯胺(64.0mg,0.6mmol)、Salen-Cr(III)(22.0mg,30μmol),抽空换氮后,加入1mL干燥过的乙二醇二甲醚,加热至40℃搅拌5天。然后将其减压蒸馏除去有机溶剂,残留物以二氯甲烷和甲醇为洗脱剂,经硅胶色谱柱分离,得到76mg黄色粘稠状液体2c,产率为81%。2c:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73–7.64(m,2H),7.51–7.45(m,1H),7.43–7.37(m,2H),6.98(d,J=8.2Hz,2H),6.66–6.54(m,2H),4.38(d,J=9.2Hz,1H),4.26–4.11(m,1H),3.98–3.82(m,2H),3.81–3.65(m,2H),3.64–3.58(m,1H),3.58–3.53(m,1H),2.24(s,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ170.66,143.78,133.05,131.32,130.11,128.76,128.15,113.69,73.00,65.87,53.64,48.04,20.46.HRMS(ESI)m/z理论值C18H20N2NaO3+[M+Na]+ 335.1366,实测值335.1376.

实施例6

取干燥过的10mL封管,称取1b(75.0mg,0.3mmol)、苯胺(56.0mg,0.6mmol)、Salen-Cr(III)(22.0mg,30μmol),抽空换氮后,加入1mL干燥过的乙二醇二甲醚,加热至40℃搅拌10天。然后将其减压蒸馏除去有机溶剂,残留物以二氯甲烷和甲醇为洗脱剂,经硅胶色谱柱分离,得到85mg黄色粘稠状液体2d,产率为82%。2d:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.22(d,J=8.7Hz,2H),7.81(d,J=8.3Hz,2H),7.17(t,J=7.7Hz,2H),6.75(t,J=7.3Hz,1H),6.64(d,J=7.9Hz,2H),4.39(d,J=9.6Hz,1H),4.26–4.12(m,1H),4.07–3.93(m,2H),3.71–3.55(m,2H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ168.09,149.10,145.97,138.97,129.68,129.65,123.31,118.64,113.22,73.24,65.27,52.71,47.38.HRMS(ESI)m/z理论值C17H17N3NaO5+[M+H]+366.1060,实测值366.1059.

实施例7

取干燥过的10mL封管,称取1c(70.5mg,0.3mmol)、苯胺(56.0mg,0.6mmol)、Salen-Cr(III)(22.0mg,30μmol),抽空换氮后,加入1mL干燥过的乙二醇二甲醚,加热至40℃搅拌7天。然后将其减压蒸馏除去有机溶剂,残留物以二氯甲烷和甲醇为洗脱剂,经硅胶色谱柱分离,得到80mg黄色粘稠状液体2e,产率为80%。2e:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78–7.69(m,2H),7.16(t,J=7.8Hz,2H),6.93–6.85(m,2H),6.73(t,J=7.3Hz,1H),6.78–6.59(m,2H),4.39(d,J=7.8Hz,1H),4.26–4.16(m,1H),4.13–3.98(m,1H),3.97–3.87(m,2H),3.84–3.81(m,3H),3.65–3.55(m,2H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ170.33,162.15,146.33,131.21,129.59,124.80,118.38,113.39,113.32,72.86,65.82,55.43,53.27,48.15.HRMS(ESI)m/z理论值C18H20N2NaO4+[M+Na]+ 351.1315,实测值351.1322.

实施例8

取干燥过的10mL封管,称取1c(70.5mg,0.3mmol)、苄胺(91.0mg,0.6mmol)、Salen-Cr(III)(22.0mg,30μmol),抽空换氮后,加入1mL干燥过的乙二醇二甲醚,加热至40℃搅拌4天。然后将其减压蒸馏除去有机溶剂,残留物以二氯甲烷和甲醇为洗脱剂,经硅胶色谱柱分离,得到60mg黄色粘稠状液体2f,产率为58%。2f:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.66(d,J=8.7Hz,2H),7.33–7.17(m,5H),6.89–6.80(m,2H),4.41(d,J=12.7Hz,1H),4.17–3.99(m,1H),3.84–3.70(m,5H),3.70–3.62(m,1H),3.49–3.29(m,2H),2.86–2.78(m,1H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ170.02,162.08,139.89,131.25,128.71,128.13,127.43,124.92,113.32,73.51,67.79,58.65,55.46,51.73,48.68.HRMS(ESI)m/z理论值C19H22N2NaO4+[M+Na]+365.1472,实测值365.1467.

实施例9

取干燥过的10mL封管,称取1c(59.0mg,0.25mmol)、烯丙胺(29.0mg,0.5mmol)、Salen-Cr(III)(18.0mg,25μmol),抽空换氮后,加入1mL干燥过的乙二醇二甲醚,加热至40℃搅拌8天。然后将其减压蒸馏除去有机溶剂,残留物以二氯甲烷和甲醇为洗脱剂,经硅胶色谱柱分离,得到48mg黄色粘稠状液体2g,产率为66%。2g:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(d,J=8.4Hz,2H),6.87(d,J=8.5Hz,2H),5.88–5.75(m,1H),5.23–5.05(m,2H),4.46(d,J=11.2Hz,1H),4.23–4.03(m,1H),3.81(s,3H),3.68(s,1H),3.54–3.33(m,2H),3.33–3.05(m,2H),2.99–2.69(m,1H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ169.89,162.04,136.43,131.17,124.88,116.65,113.29,73.47,67.57,58.43,55.40,50.14,48.77.HRMS(ESI)m/z理论值C15H21N2O4+[M+H]+ 293.1496,实测值293.1497.

实施例10

取干燥过的10mL封管,称取1c(59.0mg,0.25mmol)、甘氨酸乙酯(52.0mg,0.5mmol)、Salen-Cr(III)(18.0mg,25μmol),抽空换氮后,加入1mL干燥过的乙二醇二甲醚,加热至40℃搅拌6天。然后将其减压蒸馏除去有机溶剂,残留物以二氯甲烷和甲醇为洗脱剂,经硅胶色谱柱分离,得到69mg黄色粘稠状液体2h,产率为83%。2h:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.77–7.58(m,2H),6.87(d,J=8.7Hz,2H),4.53(d,J=10.6Hz,1H),4.23–4.04(m,3H),3.82(s,3H),3.73–3.62(m,1H),3.57–3.26(m,4H),2.79–2.67(m,1H),1.25(t,J=7.1Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ173.28,169.84,162.04,131.18,124.97,113.31,73.34,68.00,61.37,59.52,55.43,49.01,48.47,14.24.HRMS(ESI)m/z理论值C16H22N2NaO6+[M+Na]+ 361.1370,实测值361.1364.

实施例11

取干燥过的10mL封管,称取1c(59.0mg,0.25mmol)、吗啉(43.5mg,0.5mmol)、Salen-Cr(III)(18.0mg,25μmol),抽空换氮后,加入1mL干燥过的乙二醇二甲醚,加热至40℃搅拌4天。然后将其减压蒸馏除去有机溶剂,残留物以二氯甲烷和甲醇为洗脱剂,经硅胶色谱柱分离,得到68mg黄色粘稠状液体2i,产率为84%。2i:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(d,J=8.7Hz,2H),6.89(d,J=8.8Hz,2H),4.75(dd,J=12.8,4.6Hz,1H),4.15(dd,J=11.2,4.2Hz,1H),3.91–3.81(m,4H),3.76–3.64(m,6H),3.27-3.19(m,1H),2.96(s,1H),2.84–2.75(m,2H),2.72-2.65(m,1H),2.57-2.47(m,2H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ169.52,162.07,131.20,124.84,113.29,74.97,69.56,67.42,66.11,64.31,63.66,55.41,49.89,41.78.HRMS(ESI)m/z理论值C16H23N2HO5+[M+H]+ 323.1601,实测值323.1601.

实施例12

取干燥过的10mL封管,称取1c(59.0mg,0.25mmol),四氢异喹啉(67.1mg,0.5mmol)、Salen-Cr(III)(18.0mg,25μmol),抽空换氮后,加入1mL干燥过的乙二醇二甲醚,加热至40℃搅拌6天。然后将其减压蒸馏除去有机溶剂,残留物以二氯甲烷和甲醇为洗脱剂,经硅胶色谱柱分离,得到59mg黄色粘稠状液体2j,产率为64%。2j:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(d,J=8.8Hz,2H),7.10–7.03(m,1H),6.97(d,J=7.1Hz,1H),6.90(d,J=8.8Hz,2H),6.82(d,J=8.3Hz,1H),6.65(t,J=7.3Hz,1H),4.75(dd,J=13.0,4.5Hz,1H),4.19–4.04(m,2H),4.04–3.97(m,1H),3.84(s,3H),3.77–3.69(m,1H),3.43–3.32(m,2H),3.16–3.09(m,1H),2.75(t,J=6.3Hz,2H),1.99–1.77(m,2H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ169.65,162.21,145.11,131.35,129.81,127.36,124.71,123.89,117.40,113.38,111.48,70.21,64.45,59.56,55.48,49.63,43.02,28.13,22.58.HRMS(ESI)m/z理论值C21H24N2NaO5+[M+Na]+ 391.1628,实测值391.1632.

实施例13

取干燥过的10mL封管,称取2e(131.0mg,0.4mmol),NaOH(64.0mg,1.6mmol),加入2mL甲醇,置于室温搅拌36小时。然后将其减压蒸馏除去有机溶剂,残留物以二氯甲烷和甲醇为洗脱剂,经硅胶色谱柱分离,得到62.3mg白色固体3,产率80%。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.01(t,J=7.9Hz,2H),6.59(d,J=7.8Hz,2H),6.46(t,J=7.2Hz,1H),6.36–6.29(m,1H),5.48(d,J=7.4Hz,1H),4.99(s,1H),4.00(dd,J=11.3,4.0Hz,1H),3.49–3.41(m,1H),3.26(dd,J=11.2,8.3Hz,1H),3.22–3.11(m,2H),2.75–2.65(m,1H).13C NMR(75MHz,DMSO)δ153.47,134.13,120.79,117.36,76.21,72.24,59.89,58.95.HRMS(ESI)m/z理论值C4H9N4O2+[M+H]+ 145.0720,实测值145.0727.

以上述依据本发明的理想实施例为启示,通过上述的说明内容,相关工作人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内,进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容,必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。

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