本发明涉及制备式(i)化合物及其可药用加成盐的方法：
所述化合物可用于预防和治疗哺乳动物或人中的呼吸道合胞病毒(rsv)感染。
本发明的另一方面涉及制备式(v)化合物的新方法：
其中r是c1-6烷基、c1-6烷氧基苯基-cxh2x-或苯基-cxh2x-。式(v)化合物是合成和制备如专利wo2013020993a1中所述的式(i)的药学活性化合物的重要中间体。
背景技术：
专利wo2013020993a1公开了获得式(i)化合物的合成方法。
但是，根据专利wo2013020993a1的合成方法，用于合成式(i)化合物的中间体之一，即3-(氨基甲基)-n,n-二苄基-氧杂环丁烷-3-胺通过用钯/碳进行氢化的脱保护将导致重金属残留问题，这不适合于加工化学和大规模制备。此外，用于合成式(i)化合物的另一个中间体[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]氨基甲酸叔丁基酯则受困于作为伯胺的不稳定性。
在本发明中，研发了简单而有效的合成方法来合成式(i)化合物。该合成方法能够应用于工艺的规模，并能以良好的产率、所需要的纯度和稳定形式获得产物，而且不需要使用重金属催化剂。
技术实现要素：
定义
如本文所用，术语“c1-6烷基”表示饱和的、直链或支链的含有1-6个碳原子、尤其是1-5个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、正己基、2-乙基丁基等。具体的“c1-6烷基”是叔丁基和1,1-二甲基丙基。
术语“cxh2x”表示饱和的、直链或支链的含有1-6个碳原子、尤其是1-4个碳原子的烷基。
术语“c1-6烷氧基”表示基团c1-6烷基-o-，其中所述“c1-6烷基”如上文所述，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、2-丁氧基、叔丁氧基等。具体的“c1-6烷氧基”是甲氧基和乙氧基，更具体的是甲氧基。
术语“c1-6烷氧基苯基”表示被如上所述的c1-6烷氧基在邻、间或对位取代的苯基。具体的“c1-6烷氧基苯基”是4-甲氧基苯基。
术语“氨基”是指伯氨基(-nh2)、仲氨基(-nh-)或叔氨基
术语“羟基”是指基团-oh。
术语“ha”是指有机酸或无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、l-酒石酸、柠檬酸、l-乳酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、甲磺酸、苯磺酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、草酸、对硝基苯甲酸、水杨酸和4-氯苯甲酸等。
术语“酸加成盐”是指常规的酸加成盐，其从合适的无毒有机酸或无机酸形成。酸加成盐包括例如那些衍生自有机酸或无机酸的盐，所述有机酸或无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、l-酒石酸、柠檬酸、l-乳酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、甲磺酸、苯磺酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、草酸、对硝基苯甲酸、水杨酸和4-氯苯甲酸等。
表1：缩写
根据本发明，通过流程1所示的制备式(i)化合物的方法解决了wo2013020993a1中的问题：
流程1
其中r是c1-6烷基、c1-6烷氧基苯基-cxh2x-或苯基-cxh2x-。
本发明涉及制备式(i)化合物及其可药用的加成盐的方法：
该方法包括以下步骤：
步骤a)将式(ii)的[3-(溴甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲醇氧化形成式(iii)的化合物，
步骤b)将式(iii)化合物的羧基转化为氨基甲酸酯，形成式(iv)化合物
其中r是c1-6烷基、c1-6烷氧基苯基-cxh2x-或苯基-cxh2x-；
步骤c)将式(iv)的化合物胺化，形成式(v)的化合物
其中r如上文所定义；
步骤d)将式(v)的化合物与酸形成盐，形成式(vi)的化合物
其中r如上文所定义；
步骤e)将式(vi)的化合物与式(ix)的化合物进行取代反应，得到式(vii)的化合物
其中r如上文所定义；
步骤f)将式(vii)的化合物与式(x)的化合物进行取代反应，得到式(viii)的化合物
其中r如上文所定义；
步骤g)包括将式(viii)的化合物脱保护，得到式(i)的化合物
以及在必要时，形成可药用的加成盐。
合成方法步骤(a)、(b)和(c)得到式(v)化合物，其是新化合物，并且是本发明的另一个重要方面。
本发明的方法步骤的详细描述如下：
步骤a)包括通过氧化式(ii)的[3-(溴甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲醇制备式(iii)的羧酸。
该反应使用氧化剂在0℃-100℃、特别是15℃-25℃的反应温度下进行。可以根据方便而选择反应物的加入顺序。
反应可在多种溶剂中进行，具体而言，反应溶剂是水、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯或乙酸异丙酯；或者是共溶剂，其是两种或更多种的选自水、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯和乙酸异丙酯的溶剂的混合物。更具体的溶剂是水和乙腈的共溶剂。
该反应所用的氧化剂是次氯酸钠、高锰酸钾、2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物或氯铬酸吡啶鎓；或者是共氧化剂，其是两种或更多种的选自次氯酸钠、高锰酸钾、2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物和氯铬酸吡啶鎓的氧化剂的混合物。具体的氧化剂是2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物和次氯酸钠的共氧化剂。该氧化反应通常在1-24小时、特别是4-6小时后完成。
步骤b)包括将式(iii)的羧酸通过curtius重排转化为式(iv)的氨基甲酸酯。
该反应在0℃-100℃、特别是80℃下，用叠氮化物试剂和碱在有机溶剂中进行，随后加入醇。
在该步骤中，将式(iii)的化合物与叠氮化物试剂(特别是二苯基膦酰基叠氮化合物)和碱在有机溶剂中混合，形成活性中间体3-(溴甲基)-3-异氰酸基-氧杂环丁烷，其随后可通过加入不同的醇转化为式(iv)的氨基甲酸酯。
该反应所用的碱是三乙胺、二异丙基乙胺或4-甲基吗啉，更优选4-甲基吗啉。
该反应可以在很多有机溶剂中进行。具体而言，步骤b)中所用的溶剂是乙腈、甲苯、氯苯、二氯甲烷。更具体的溶剂是甲苯。
反应温度的范围是0℃到100℃，特别是80℃。
通常，步骤b)中所用的醇是叔丁醇、2-甲基-2-丁醇、苄醇或4-甲氧基苯基甲醇，特别是4-甲氧基苯基甲醇。
步骤c)包括式(iv)化合物胺化形成式(v)的氨基化合物。
该反应使用胺化试剂在反应温度范围0℃到60℃进行，特别是温度范围25℃到30℃。
为了形成伯胺，将式(iv)化合物和胺化试剂、特别是液氨装入高压釜以得到式(v)化合物。
反应温度通常在0℃到60℃，特别是25℃到30℃。
该反应通常在1-24小时后完成，特别是8小时后完成。
步骤d)包括式(v)化合物与酸形成盐，以形成式(vi)化合物。
该反应中所用的酸包括各种有机酸和无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、l-酒石酸、柠檬酸、l-乳酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、甲磺酸、苯磺酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、草酸、对硝基苯甲酸、水杨酸和4-氯苯甲酸，更具体的是4-氯苯甲酸。
步骤e)包括式(vi)化合物与式(ix)化合物的取代反应，得到式(vii)化合物。
该反应可以在有机溶剂中进行。具体而言，该反应在四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或乙腈中进行，更具体而言是在四氢呋喃中。
具体的反应温度是10℃到30℃。
步骤f)包括式(vii)化合物与式(x)化合物的取代反应，得到式(viii)化合物。该反应在有机溶剂中，在酸催化剂存在下，于温度范围0℃到100℃，特别是60℃到80℃进行。
该反应在有机溶剂中进行。具体而言，反应在四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、甲苯、甲醇、乙醇或异丙醇中进行，更具体而言是在乙醇中。
该反应所用的酸催化剂是盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸或氯化铵，特别是氯化铵。
步骤g)包括将式(viii)化合物脱保护，得到式(i)化合物。该反应在有机溶剂中，在酸存在下，于温度范围0℃到100℃，特别是10℃到40℃进行。
该反应所用的有机溶剂是二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃或二噁烷，特别是二氯甲烷。
该反应所用的酸是盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸或三氟乙酸，特别是三氟乙酸。
本发明通过以下实施例进一步解释说明，其不应当理解为将本发明限制在本文描述的具体方法的范围内。
本发明还涉及式(v)的化合物：
其中r是c1-6烷基、c1-6烷氧基苯基-cxh2x-或苯基-cxh2x-。
本发明还涉及式(iii)的化合物：
具体实施方式
实施例1
制备3-(溴甲基)氧杂环丁烷-3-甲酸:
向100ml烧瓶加入[3-(溴甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲醇(17.3g,9.6mmol)，随后加入25ml水和5.3ml的乙腈以及tempo(153mg,0.96mmol)。将该混合物冷却到10℃。历经10分钟加入15.3g次氯酸钠(14％)，同时维持内温在15℃-20℃。将反应物在室温下搅拌，直到经hplc监测到[3-(溴甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲醇被消耗。将所得混合物调节至ph8-9，并用20mletoac萃取两次。将水层用5nh2so4水溶液调节到ph1-2，并用二氯甲烷萃取。在除去二氯甲烷后，获得3-(溴甲基)氧杂环丁烷-3-甲酸。ms实测值(esi+)[(m+h)+]194。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)dppm,9.40–9.90(s,1h),5.00–5.02(d,j＝6.8hz,2h),4.56–4.57(d,j＝6.8hz,2h),3.97(s,2h)
实施例2
制备n-[3-(溴甲基)氧杂环丁烷-3-基]氨基甲酸(4-甲氧基苯基)甲基酯
向反应器1中加入3-(溴甲基)氧杂环丁烷-3-甲酸(1.2kg,6.15mol)，随后加入6.4kg甲苯。将反应混合物冷却到5℃。接着将nmm(0.72kg,7.12mol)缓慢加入该反应混合物。在加完后，将溶液在室温搅拌10分钟。
向反应器2中加入二苯基磷酰基叠氮化物(1.76kg,6.39mol)，随后加入3.2kg甲苯。将该混合物加热到80℃。将反应器1中的溶液滴加到反应器2中。加完后，将反应混合物在80℃搅拌30分钟。接着向反应混合物中缓慢加入4-甲氧基苯基甲醇(0.82kg,5.94mol)在1.58kg甲苯中的溶液。加完后，将反应混合物在80℃保持75分钟。使用hplc监测反应。在反应完成后，将该混合物冷却到室温，用6.0kg水、6.24kg4％碳酸钠水溶液和3.0kg水先后洗涤。减压浓缩有机相至干，将残余物在正庚烷/乙醇中重结晶。将混悬液经离心分离，将湿饼用1kg正庚烷洗涤。湿饼在真空干燥箱中干燥24小时，得到标题化合物1.46kg，产率72％。ms实测值(esi+)[(m+h)+]330。1hnmr(400mhz,cd3cl-d3)dppm7.30-7.33(d,j＝8.4hz,2h),6.91-6.93(d,j＝8.4hz,2h),5.33(s,1h),5.06(s,2h),4.70-4.72(d,j＝6.4hz,2h),4.51-4.53(d,j＝6.4hz,2h),4.00(s,2h),3.84(s,3h)。
实施例3
制备n-[3-(溴甲基)氧杂环丁烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯
向50ml烧瓶加入3-(溴甲基)氧杂环丁烷-3-甲酸(2.0g,10.3mmol)，随后加入20ml的无水叔丁醇。反应混合物冷却到5℃。接着加入tea(1.1g,11.3mmol)。在加完后，分批加入dppa(3.1g,10.8mmol)。将混合物回流过夜。随后将有机相减压浓缩至干，将残余物溶解在30mletoac中。有机相用10mlna2co3溶液和10ml盐水洗涤。除去溶剂后，得到n-[3-(溴甲基)氧杂环丁烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯。
实施例4
制备n-[3-(溴甲基)氧杂环丁烷-3-基]氨基甲酸苄基酯
向100ml烧瓶加入3-(溴甲基)氧杂环丁烷-3-甲酸(5.0g,25.6mmol)，随后加入50ml的无水甲苯。接着加入tea(2.87g,28.2mmol)。在加入tea后，分批加入dppa(7.64g,26.9mmol)。将混合物在65℃到70℃加热1小时。接着向反应混合物中加入苄醇(4.2g,38.4mmol)，在80℃加热2小时。将所得混合物冷却到室温，用50mletoac稀释。将反应混合物用30ml水、30ml10％na2co3水溶液和30ml盐水洗涤。将有机相减压浓缩以除去大多数的溶剂，加入15ml庚烷。将混悬液在室温搅拌2小时，过滤分离。湿饼在真空干燥箱中干燥，得到4.95gn-[3-(溴甲基)氧杂环丁烷-3-基]氨基甲酸苄基酯。
实施例5
制备n-[3-(溴甲基)氧杂环丁烷-3-基]氨基甲酸1,1-二甲基丙基酯
向250ml烧瓶加入3-(溴甲基)氧杂环丁烷-3-甲酸(20.4g,100mmol)，随后加入120ml的无水甲苯。历经10分钟加入nmm(12.1g,120mmol)。在加完后，历经30分钟加入dppa(30.3g,110mmol)在80ml甲苯中的溶液。将混合物在80℃-85℃加热40分钟。随后向反应混合物加入特戊醇(44g,150mmol)，并在80℃加热3小时。将所得混合物冷却到室温，用100ml水、30ml10％na2co3水溶液和30ml盐水洗涤。将有机相真空浓缩，粗产物用快速色谱纯化。将产物在庚烷中浆化。在过滤并干燥后，得到12.3g的n-[3-(溴甲基)氧杂环丁烷-3-基]氨基甲酸1,1-二甲基丙基酯。
实施例6
制备n-[3-(溴甲基)氧杂环丁烷-3-基]氨基甲酸(4-甲氧基苯基)甲基酯
向10l高压釜加入n-[3-(溴甲基)氧杂环丁烷-3-基]氨基甲酸(4-甲氧基苯基)甲基酯(1.1kg,3.33mol)和5.5l液氨。将反应混合物在25℃-30℃搅拌8小时。接着小心地释放氨。向残余物中加入5.5l的2-甲基四氢呋喃。将混合物转移至分液漏斗。随后向该混合物中加入1.1l3nnaoh溶液。将水相用4.4l2-甲基四氢呋喃萃取。合并的有机相用1.1l饱和nacl水溶液洗涤两次。在各相分离后，真空浓缩有机相至约1l。粗的残余物直接使用，不进行进一步纯化。
实施例7
制备n-[3-(溴甲基)氧杂环丁烷-3-基]氨基甲酸(4-甲氧基苯基)甲基酯
标题化合物按照类似于实施例6的方法制备，使用实施例4中制备的n-[3-(溴甲基)氧杂环丁烷-3-基]氨基甲酸苄基酯代替n-[3-(溴甲基)氧杂环丁烷-3-基]氨基甲酸(4-甲氧基苯基)甲基酯。
实施例8
制备n-[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]氨基甲酸1,1-二甲基丙基酯
标题化合物按照类似于实施例6的方法制备，使用实施例5中制备的n-[3-(溴甲基)氧杂环丁烷-3-基]氨基甲酸1,1-二甲基丙基酯代替n-[3-(溴甲基)氧杂环丁烷-3-基]氨基甲酸(4-甲氧基苯基)甲基酯。
实施例9
制备n-[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯
标题化合物按照类似于实施例6的方法制备，使用实施例3中制备的n-[3-(溴甲基)氧杂环丁烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯代替n-[3-(溴甲基)氧杂环丁烷-3-基]氨基甲酸(4-甲氧基苯基)甲基酯。
实施例10
制备n-[3-(溴甲基)氧杂环丁烷-3-基]氨基甲酸(4-甲氧基苯基)甲基酯4-氯苯甲酸盐
向来自实施例6的残余物随后加入4-氯苯甲酸(420g,2.68mol)和2lmtbe。将混合物在15℃-25℃搅拌14小时。真空过滤，收集固体，将湿饼用1lmtbe洗涤。将湿饼在真空干燥箱中干燥24小时，得到0.81kg所需的盐，产率57.5％。ms实测值(esi+)[(m+h)+]423。1hnmr(400mhz,dmso-d6)dppm8.32(s,1h),7.88-7.91(d,j＝8.4hz,2h),7.42-7.45(d,j＝8.4hz,2h),7.29-7.31(d,j＝8.4hz,2h),6.90-6.92(d,j＝8.4hz,2h),4.94(s,2h),4.54-4.56(d,j＝6.4hz,2h),4.44-4.45(d,j＝6.4hz,2h),3.75(s,3h),3.19(s,2h)。
实施例11
制备n-[3-[[(2-氯-6-甲基-喹唑啉-4-基)氨基]甲基]氧杂环丁烷-3-基]氨基甲酸(4-甲氧基苯基)甲基酯
向250l搪玻璃反应器加入n-[3-(溴甲基)氧杂环丁烷-3-基]氨基甲酸(4-甲氧基苯基)甲基酯4-氯苯甲酸盐(8.1kg,19.2mol)和61.6kg四氢呋喃。随后向溶液中加入tea(5.9kg,58.3mol)。接着将混合物冷却到10℃-15℃。向该混合物中随后加入2,4-二氯-6-甲基-喹唑啉(3.99kg,18.7mol)，同时控制反应温度在10℃-30℃。接着将反应混合物在22℃-27℃搅拌20小时。使用hplc监测反应。在反应完成后，历经3.5小时将反应混合物在低于40℃下真空浓缩至24.3-32.4l，同时维持浴温为15℃-25℃。随后历经100分钟向残余物中加入80.2kg水。将混合物在15℃-25℃搅拌3.5小时。使用离心将混悬液分离，分四批用48kg水历经50分钟洗涤，得到23.6kg湿的n-[3-[[(2-氯-6-甲基-喹唑啉-4-基)氨基]甲基]氧杂环丁烷-3-基]氨基甲酸(4-甲氧基苯基)甲基酯。
向250l搪玻璃反应器加入23.6kg湿的n-[3-[[(2-氯-6-甲基-喹唑啉-4-基)氨基]甲基]氧杂环丁烷-3-基]氨基甲酸(4-甲氧基苯基)甲基酯、24.0kgmtbe和7.0kg乙酸乙酯。将混合物在15℃-25℃搅拌2.5小时。将混悬液经离心分离，用6.0kgmtbe洗涤。湿饼在38℃-42℃下在真空干燥箱中干燥3小时并用氮气吹扫，接着在40℃-52℃干燥17小时，得到7.9kg标题化合物，产率92％。ms实测值(esi+)[(m+h)+]443。1h-nmr(400hz,dmso-d6)dppm8.67-8.69(t,j＝5.6hz,1h),8.09(s,1h),7.85(s,1h),7.64-7.67(m,1h),7.53-7.55(m,1h),7.26-7.29(d,j＝8.4hz,2h),6.88-6.90(d,j＝8.4hz,2h),4.96(s,2h),4.62-4.64(d,j＝6.4hz,2h),4.51-4.53(d,j＝6.4hz,2h),4.07-4.09(d,j＝6.4hz,2h),3.74(s,3h),2.47(s,3h)。
实施例12
制备n-[3-[[[2-(1,1-二氧代-3,5-二氢-1,4-苯并硫杂氮杂环庚三烯-4-基)-6-甲基-喹唑啉-4-基]氨基]甲基]氧杂环丁烷-3-基]氨基甲酸(4-甲氧基苯基)甲基酯。
制备中间体式(x)：2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫杂氮杂环庚三烯-1,1-二氧化物：
步骤1:制备2-苯基硫基乙胺：
向反应器加入56.1kg水，随后加入naoh(7.0kg,175mol)。开启机械搅拌，直到所有naoh溶解以形成溶液。将溶液冷却到25℃，向该溶液中加入苯硫酚钠(50.7kg,水溶液)和2-氯乙胺盐酸盐(17.7kg,153mol)。将该混合物在25℃搅拌15小时。使用hplc监测反应。在反应完成后，将反应混合物用61.1kgetoac萃取两次。将合并的有机相浓缩到约92l，不经进一步纯化而在下一步骤中使用。
步骤2:制备n-(2-苯基硫基乙基)乙酰胺:
将上一步骤的残余物加热至45℃，向溶液中缓慢加入acoh(14.0kg,233mol)，同时控制反应温度低于60℃。使用hplc监测反应。在反应完成后，将溶液冷却到45℃，并真空浓缩以除去55letoac。将混合物接着冷却到低于25℃，并向该溶液中缓慢加入62.0kg正庚烷。在加完后，将混悬液冷却到0℃，保持1小时。通过离心收集固体。
将湿饼在真空干燥箱中干燥22小时，得到22.2kg的n-(2-苯基硫基乙基)乙酰胺，74％产率。ms实测值(esi+)[(m+h)+]196。1h-nmr(400hz,dmso-d6)dppm8.07(s,1h),7.18-7.40(m,5h),3.21-3.26(m,2h),2.99-3.03(m,2h),1.80(s,3h)。
步骤3:制备1-(3,5-二氢-2h-1,4-苯并硫杂氮杂环庚三烯-4-基)乙酮:
向反应器加入n-(2-苯基硫基乙基)乙酰胺(22.2kg,114mol)和124.7kg甲苯。随后向溶液中加入低聚甲醛(2.1kg,70mol)、甲磺酸(10.9kg,113mol)和ac2o(14.0kg,137mol)。将反应混合物加热至75℃-80℃，接着向反应器中分批加入低聚甲醛(4.9kg,163mol)，同时控制反应温度低于80℃。在加完后，反应混合物加热至100℃-105℃，并保持1小时。使用hplc监测反应。反应完成后，将反应混合物冷却到30℃，向反应器中加入71.1kg水。各相分离后，将有机相用63.1kg饱和的nahco3水溶液、63.1kg盐水先后洗涤。随后将有机相真空浓缩，以除去全部有机溶剂，将残余物直接用于下一步骤，不需要进一步纯化。
步骤4:制备1-(1,1-二氧代-2,3-二氢-1,4-苯并硫杂氮杂环庚三烯-4(5h)-基)乙酮:
向上一步骤留下的残余物中加入112.8kg甲酸和12.8kg水。将该混合物冷却到0℃。向反应混合物中缓慢加入80.4kgh2o2(35％)，同时控制反应温度低于10℃。加完后，将反应混合物在10℃搅拌1小时。接着将反应混合物升温至25℃，搅拌3小时。使用hplc监测反应。在反应完成后，向反应混合物加入177.3kg水和235.1kgdcm。各相分离，将水层用165.9kgdcm再次萃取。合并的有机相用112.7kg饱和的na2so3水溶液、112.1kg饱和的na2co3水溶液和103.0kg饱和的nacl水溶液洗涤。接着将有机相真空浓缩以除去所有有机溶剂。随后将残余物分散在54.3kgetoh中，并在55℃-65℃搅拌1小时。将混悬液离心分离，湿饼在真空干燥箱中干燥12小时，得到17.4kg1-(1,1-二氧代-2,3-二氢-1,4-苯并硫杂氮杂环庚三烯-4(5h)-基)乙酮，产率64％。ms实测值(esi+)[(m+h)+]240。1h-nmr(400hz,dmso-d6)dppm7.92-8.00(m,1h),7.55-7.74(m,3h),4.60-4.88(m,2h),4.05(brs,2h),3.48-3.70(m,2h),3.53(d,j＝8.0hz,3h)。
步骤5:制备2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫杂氮杂环庚三烯-1,1-二氧化物:
向反应器加入1-(1,1-二氧代-2,3-二氢-1,4-苯并硫杂氮杂环庚三烯-4(5h)-基)乙酮(16.6kg,69.4mol)、55.2kgetoh和55.8kgnaoh水溶液(11.1kgnaoh在44.7kgh2o中)。将反应混合物加热至74-79℃，在此温度下保持24小时。使用hplc监测反应。在反应完成后，将该混合物冷却到50℃-55℃，并将有机溶剂在减压下除去。随后向反应器中加入104.1kg水，将该混合物冷却到0℃-7℃，保持1小时。使用离心将混悬液分离，湿饼用44.7kg水洗涤两次。湿饼在真空干燥箱中干燥24小时，得到9.9kg的2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫杂氮杂环庚三烯1,1-二氧化物，72.3％产率。ms实测值(esi+)[(m+h)+]198。1h-nmr(400hz,dmso-d6)dppm7.89(dd,j＝1.2,7.6hz,1h),7.56(t,j＝7.6hz,1h),7.47(t,j＝7.6hz,1h),7.42(d,j＝7.6hz,1h),4.04(s,2h),3.30-3.32(m,2h),3.25-3.30(m,2h),2.64(s,1h)。
制备n-[3-[[[2-(1,1-二氧代-3,5-二氢-1,4-苯并硫杂氮杂环庚三烯-4-基)-6-甲基-喹唑啉-4-基]氨基]甲基]氧杂环丁烷-3-基]氨基甲酸(4-甲氧基苯基)甲基酯：
向250l搪玻璃反应器加入63kgetoh，随后加入n-[3-[[(2-氯-6-甲基-喹唑啉-4-基)氨基]甲基]氧杂环丁烷-3-基]氨基甲酸(4-甲氧基苯基)甲基酯(7.8kg,17.6mol)、2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫杂氮杂环庚三烯-1,1-二氧化物(3.89kg,19.7mol)和氯化铵(49g,0.92mol)。将反应混合物在68℃-72℃搅拌20小时。使用hplc监测反应。在反应完成后，将反应混合物缓慢冷却到20℃-25℃。通过真空过滤收集固体，用15.6kgetoh分两批洗涤。湿饼在真空干燥箱中在氮气吹扫下于38℃-42℃干燥约4小时，接着加热到50℃-55℃持续30小时，得到11.0kg标题化合物，产率88％。ms实测值(esi+)[(m+h)+]604。1h-nmr(400hz,dmso)dppm9.57(s,1h),8.14(s,1h),7.93-7.95(d,1h,j＝8),7.68(m,3h),7.57-7.58(m,1h),7.22-7.23(d,2h,j＝4),7.68-7.69(d,2h,j＝4),4.98-5.17(m,2h),4.26-4.68(m,5h),3.74-4.1(m,3h),3.4-3.46(t,1h,j＝8),2.51(s,3h),2.39(s,3h)。
实施例13
制备n-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2-(1,1-二氧代-3,5-二氢-1,4-苯并硫杂氮杂环庚三烯-4-基)-6-甲基-喹唑啉-4-胺。
向250l搪玻璃反应器加入n-[3-[[[2-(1,1-二氧代-3,5-二氢-1,4-苯并硫杂氮杂环庚三烯-4-基)-6-甲基-喹唑啉-4-基]氨基]甲基]氧杂环丁烷-3-基]氨基甲酸酯(10.8kg,24.6mol)和120kg二氯甲烷。随后向该混合物中分批加入16.0kg1nnaoh溶液。各相分离后，将水相用14.0kg二氯甲烷萃取。合并的有机相用25kg20％nacl水溶液洗涤，接着转移至100l搪玻璃反应器中，在真空中在低于35℃下浓缩至30-35l，以制备溶液1。
向另一个250l搪玻璃反应器中加入26.0kg二氯甲烷和16.0kg三氟乙酸。将该混合物冷却到15℃-20℃，向该溶液中分批加入所标明的溶液1。将混合物在15℃-25℃搅拌30分钟，接着冷却到0℃-10℃。向该混合物中加入39.8kgdmf，接着将溶液历经16.5小时在15℃-30℃下在真空中浓缩至62-65l，得到溶液2。
向300l搪玻璃反应器加入128.3kg1.5nnaoh溶液，冷却到5℃-7℃。向反应器中接着加入3.0kg二甲基甲酰胺，随后加入溶液2。将该混悬液在7℃-11℃搅拌30分钟。通过真空过滤收集固体，用101kg水洗涤。接着将湿的固体加入250l搪玻璃反应器，随后加入54.0kgetoh。将混合物加热至74℃-78℃，搅拌4.5小时。随后将混合物冷却到20℃-25℃。通过真空过滤收集固体，将湿饼用15.0kgetoh洗涤。湿饼在48℃-52℃在真空干燥箱中于氮气吹扫下干燥20小时，得到5.82kg标题化合物，产率85％。ms实测值(esi+)[(m+h)+]440。1h-nmr(400hz,甲醇-d4)dppm7.98(d,j＝7.6hz,1h),7.86(d,j＝7.6hz,1h),7.73(s,1h),7.60(t,j＝7.6hz,1h),7.32-7.47(m,3h),5.53(s,2h),4.58(brs,2h),3.84(s,2h),3.53(t,j＝4.8hz,2h),2.41(2,3h),2.21(m,2h),1.97-2.04(m,2h),1.82-1.91(m,2h)。
实施方案
1.制备式(i)化合物及其可药用的加成盐的方法：
该方法包括以下步骤：
步骤a)将式(ii)的[3-(溴甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲醇氧化形成式(iii)的化合物，
步骤b)将式(iii)化合物的羧基转化为氨基甲酸酯，形成式(iv)化合物
其中r是c1-6烷基、c1-6烷氧基苯基-cxh2x-或苯基-cxh2x-；
步骤c)将式(iv)的化合物胺化，形成式(v)的化合物
其中r如上文所定义；
步骤d)将式(v)的化合物与酸形成盐，形成式(vi)的化合物
其中r如上文所定义；
步骤e)将式(vi)的化合物与式(ix)的化合物进行取代反应，得到式(vii)的化合物
其中r如上文所定义；
步骤f)将式(vii)的化合物与式(x)的化合物进行取代反应，得到式(viii)的化合物
其中r如上文所定义；
步骤g)包括将式(viii)的化合物脱保护，得到式(i)的化合物
以及在必要时，形成可药用的加成盐。
2.制备式(v)化合物的方法：
其中r是c1-6烷基、c1-6烷氧基苯基-cxh2x-或苯基-cxh2x-，
该方法包括以下步骤：
步骤a)将羧基转化为氨基甲酸酯，形成式(iii)化合物
步骤b)将式(iii)的化合物胺化，形成式(i)的化合物
3.根据实施方案1或2所述的方法，其中r是叔丁基、1,1-二甲基丙基、苄基或4-甲氧基苯基甲基。
4.根据实施方案1或2所述的方法，其中步骤a)使用氧化剂在0℃-100℃、特别是15℃-25℃的反应温度下进行。
5.根据实施方案1或2所述的方法，其中步骤a)在选自下述的反应溶剂中进行：水、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯和乙酸异丙酯；或者在共溶剂中进行，其是两种或更多种的选自水、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯和乙酸异丙酯的溶剂的混合物；更具体的溶剂是水和乙腈的共溶剂。
6.根据实施方案4所述的方法，其中氧化剂选自次氯酸钠、高锰酸钾、2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物和氯铬酸吡啶鎓；或者是共氧化剂，其是两种或更多种的选自次氯酸钠、高锰酸钾、2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物和氯铬酸吡啶鎓的氧化剂的混合物；具体的氧化剂是2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物和次氯酸钠的共氧化剂。
7.根据实施方案1或2任一项所述的方法，其中步骤b)在0℃-100℃、特别是80℃下，使用叠氮化物试剂和碱在有机溶剂中进行，并随后加入醇。
8.根据实施方案7所述的方法，其中步骤b)中所用的叠氮化物试剂是二苯基磷酰基叠氮化物。
9.根据实施方案7所述的方法，其中步骤b)中所用的碱是三乙胺、二异丙基乙胺或4-甲基吗啉，更优选4-甲基吗啉。
10.根据实施方案7任一项所述的方法，其中步骤b)中所用的溶剂是乙腈、甲苯、氯苯或二氯甲烷，更特别是甲苯。
11.根据实施方案7任一项所述的方法，其中步骤b)中所用的醇是叔丁醇、2-甲基-2-丁醇、苄醇或4-甲氧基苯基甲醇，更特别是4-甲氧基苯基甲醇。
12.根据实施方案1-11任一项所述的方法，其中步骤c)使用胺化试剂在0℃到60℃、特别是25℃到30℃的反应温度范围进行。
13.根据实施方案12所述的方法，其中步骤c)所用的胺化试剂是液氨。
14.根据实施方案1-13任一项所述的方法，其中步骤d)使用有机酸或无机酸在溶剂中在温度范围0℃-60℃、特别是15℃-25℃进行。.
15.根据实施方案14所述的方法，其中步骤d)所用的溶剂是四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯或甲基叔丁基醚，更特别是甲基叔丁基醚。
16.根据实施方案14或15所述的方法，其中步骤d)所用的酸是盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、l-酒石酸、柠檬酸、l-乳酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、甲磺酸、苯磺酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、草酸、对硝基苯甲酸、水杨酸和4-氯苯甲酸，更特别是4-氯苯甲酸。
17.根据实施方案1-16任一项所述的方法，其中步骤e)在有机溶剂中、特别是在四氢呋喃中，在10℃到30℃的反应温度范围进行。
18.根据实施方案1-17任一项所述的方法，其中步骤f)在有机溶剂中，在酸催化剂存在下，于温度范围0℃到100℃、特别是60℃到80℃进行。
19.根据实施方案1-18任一项所述的方法，其中步骤g)在有机溶剂中，在酸存在下，于温度范围0℃到100℃、特别是10℃到40℃进行。
20.式(v)的化合物：
其中r是c1-6烷基、c1-6烷氧基苯基-cxh2x-或苯基-cxh2x-。
21.式(ii)的化合物：