一种含环外双键的氧氮杂环庚烷衍生物及其制备方法与流程

文档序号:17918206发布日期:2019-06-14 23:55
一种含环外双键的氧氮杂环庚烷衍生物及其制备方法与流程

本发明属于有机化合物领域,具体涉及一种含环外双键的氧氮杂环庚烷衍生物及其制备方法。



背景技术:

杂环化合物是包含一种或多种杂原子的环状化合物。杂环化合物的数目和种类繁多,是有机化合物的重要组成部分,分布在自然界的多半数的化合物都是含有杂环体系。杂环化合物大多具有一定的生理活性和药理价值,在天然产物、医药分子、功能材料等领域有重要的应用。

开发高效合成新型杂环化合物的方法一直是有机合成化学中的研究热点。传统合成杂环化合物的方法主要采用羰基化合物与胺、醇或硫醇等的缩合反应,如Paal-Knorr缩合反应,Hantzsch缩合反应等。但传统合成路线存在反应条件苛刻,底物普适性不高等问题。近年来,基于过渡金属催化的环化反应合成杂环化合物引起化学家的广泛关注,但过渡金属价格较高,并且容易造成金属残留。

因此,开发无过渡金属参与的高效合成新型杂环化合物的方法更加重要。



技术实现要素:

本发明的目的在于提供一种含环外双键的氧氮杂环庚烷衍生物的制备方法,制备方法简便、高效,反应时间短,效率高。

本发明另一目的在于提供一种含环外双键的氧氮杂环庚烷衍生物,具有多官能化,结构更复杂,有广阔的应用前景。

本发明具体技术方案如下:

一种含环外双键的氧氮杂环庚烷衍生物的制备方法,包括以下步骤:

将四炔类化合物在甲苯溶剂中与2,4,4-三甲基-2-唑啉加热反应,反应结束后,自然冷却至室温,将产物纯化分离,得到含环外双键的氧氮杂环庚烷衍生物。

进一步的,所述四炔类化合物、2,4,4-三甲基-2-唑啉与甲苯的摩尔比为1:1:28-66;

所述加热反应是指在加热至100-110℃的条件下进行,反应时间至少12h。

所述纯化分离具体为:将所得产物用水洗涤,乙酸乙酯萃取,减压旋干,用体积比1:80的乙酸乙酯:石油醚的柱层析分离,得到白色固体,即含环外双键的氧氮杂环庚烷衍生物。

所述四炔类化合物结构式R为直链烷基、支链烷基或不饱和烃;R1为氢、卤素、直链烷基、支链烷基、酯基或烷氧基。

进一步的,所述四炔类化合物的制备方法为:

1)以氢化钠为催化剂,将丙二酸酯与炔丙基溴加入到无水乙腈中,冰水浴条件下反应,然后纯化分离,得到化合物1;

2)将步骤1)制备的化合物1与苯乙炔基溴或取代的苯乙炔基溴混合在Pd(PPh3)2Cl2/CuI的无水无氧催化体系中,以三乙胺作碱,以无水乙腈为溶剂,室温下搅拌反应,纯化分离后,得到四炔类化合物。

进一步的,步骤1)中所述氢化钠、丙二酸酯、炔丙基溴与无水乙腈的摩尔比为4-5:1:2.2-3.2:20-23;所述丙二酸酯选自丙二酸二乙酯或丙二酸二甲酯。

步骤1)中冰水浴条件下反应温度在0-5℃;反应时间在5小时以上;

步骤1)中所述纯化分离具体为:产物加水洗涤,用乙酸乙酯萃取,减压旋干,即得化合物1。

步骤1)中所述化合物1结构式R为直链烷基、支链烷基或不饱和烃;

步骤2)中化合物1与苯乙炔基溴或取代的苯乙炔基溴、Pd(PPh3)2Cl2/CuI、三乙胺和无水乙腈的物质的量比为1:2.2-3.2:0.03-0.04:4-5:30-45;

步骤2)所述搅拌反应,反应时间在10小时以上;

步骤2)所述取代的苯乙炔基溴选自对氟苯乙炔基溴;

步骤2)中所述纯化分离具体为:产物用水洗涤,用乙酸乙酯萃取,减压旋干,用体积比为1:60的乙酸乙酯:石油醚柱层析分离,得到四炔类化合物。

步骤2)中所述Pd(PPh3)2Cl2/CuI的无水无氧催化体系,摩尔比Pd(PPh3)2Cl2:CuI=3:1。

本发明提供的一种含环外双键的氧氮杂环庚烷衍生物,采用上述方法制备得到,其结构式为:

其中E1和E2相同,为CO2R1,R1为直链烷基、支链烷基或不饱和烃类基;R为氢、卤素、直链烷基、支链烷基、酯基或烷氧基。

优选的,所述含环外双键的氧氮杂环庚烷衍生物的结构式为

本发明提供的含环外双键的氧氮杂环庚烷衍生物的制备方法,是在无催化剂、无添加剂、无保护的状态下,以甲苯为溶剂,在100-110℃由四炔底物与2,4,4-三甲基-2-唑啉反应,反应过程首先由四炔底物自身环化,经过HDDA反应生成苯炔中间体,然后高度活泼的苯炔中间体与2,4,4-三甲基-2-唑啉反应,苯炔的碳碳三键与碳氮双键发生2+2环加成,形成不稳定的四元环,随后四元环由于较大的环张力而开环,碳氮单键断裂,形成氮上带负电荷、碳上带正电荷的共振式,随后与碳正离子相连的甲基在另一分子的氮负离子作用下失去活泼氢,与碳正离子形成碳碳双键,而带负电荷的氮同样夺取另一分子甲基上的活泼氢,最终得到含环外双键的氧氮杂环庚烷衍生物。

与现有技术相比,本发明提供了一系列新的含环外双键的氧氮杂环庚烷衍生物的制备方法。相对于普通杂环衍生物,本发明制备的含环外双键的氧氮杂环庚烷衍生物有环外双键以及氧氮杂原子的存在,并且得到稀有的七元环结构,其结构更加复杂新颖。本发明物质可能在在医药工业中也能具有广泛作用,并且本发明提供的制备方法简便、高效,反应时间短,效率高。

附图说明

图1为本发明制备的含环外双键的氧氮杂环庚烷衍生物的结构式;

图2为实施例1制备的含环外双键的氧氮杂环庚烷衍生物的结构式;

图3为实施例2制备的含环外双键的氧氮杂环庚烷衍生物的结构式;

图4为实施例1制备的含环外双键的氧氮杂环庚烷衍生物的核磁共振氢谱;

图5为实施例1制备的含环外双键的氧氮杂环庚烷衍生物的核磁共振碳谱;

图6为实施例2制备的含环外双键的氧氮杂环庚烷衍生物的核磁共振氢谱;

图7为实施例2制备的含环外双键的氧氮杂环庚烷衍生物的核磁共振碳谱;

图8为实施例1步骤3)的反应机理示意图;

图9为实施例1制备过程反应方程式;

图10为实施例2制备过程反应方程式。

具体实施方式

实施例1

一种含环外双键的氧氮杂环庚烷衍生物,其结构式为:

上述含环外双键的氧氮杂环庚烷衍生物的制备方法,包括以下步骤:

(1)以830mmol氢化钠为催化剂,将200mmol丙二酸二乙酯与440mmol炔丙基溴加入到210mL无水乙腈中冰水浴,搅拌反应8小时,产物加水洗涤,用乙酸乙酯萃取,减压旋干,得到产物,即化合物1,结构式

(2)将80mmol步骤(1)制备的化合物1与200mmol苯乙炔基溴混合在Pd(PPh3)2Cl2/CuI的无水无氧催化体系中(2.56mmol/0.85mmol),摩尔比Pd(PPh3)2Cl2:CuI=3:1,以336mmol三乙胺作碱,以150mL无水乙腈为溶剂,室温下搅拌反应12小时,产物用水洗涤,用乙酸乙酯萃取,减压旋干,用体积比为1:60的乙酸乙酯:石油醚柱层析分离,得到产物前体化合物2,即四炔类化合物,结构式为

(3)在108℃的条件下,取步骤(2)所制备的2mmol前体化合物2在10mL甲苯溶剂与2mmol2,4,4-三甲基-2-唑啉反应12小时,得化合物3,即含环外双键的氧氮杂环庚烷衍生物的粗产物;将制备的含环外双键的氧氮杂环庚烷衍生物的粗产物用水洗涤,乙酸乙酯萃取,减压旋干,用体积比乙酸乙酯:石油醚=1:80柱层析分离,得到白色固体产物,即含环外双键的氧氮杂环庚烷衍生物,结构式柱层析产率约为75%。

白色固体产物结构通过;1H NMR;13C NMR来测定。

白色固体产物:

1H NMR(400MHz,C6D6)δ7.54-7.52(d,J=8Hz,2H),7.26-7.24(m,5H),6.95–6.89(m,3H),4.73(s,1H),4.30(s,2H),4.01–3.91(m,4H),3.87(s,1H),3.62(s,2H),3.52(s,2H),2.79(s,1H),0.97(s,6H),0.91-0.88(t,J=6Hz,6H)。

13C NMR(101MHz,C6D6)δ171.07,158.60,145.02,144.12,141.47,140.89,131.24,130.68,126.79,124.73,124.15,112.39,95.91,95.13,88.41,72.26,61.57,59.73,56.60,41.87,38.39,27.17,13.65。

实施例2

一种含环外双键的氧氮杂环庚烷衍生物,其结构式为:

上述含环外双键的氧氮杂环庚烷衍生物的制备方法,包括以下步骤:

(1)以830mmol氢化钠为催化剂,将200mmol丙二酸二甲酯与440mmol炔丙基溴加入到210mL无水乙腈中冰水浴,搅拌反应8小时,产物加水洗涤,用乙酸乙酯萃取,减压旋干,得到产物,即化合物1,结构式

(2)将80mmol步骤(1)制备的化合物1与200mmol对氟苯乙炔基溴混合在Pd(PPh3)2Cl2/CuI的无水无氧催化体系中(2.56mmol/0.85mmol),摩尔比

Pd(PPh3)2Cl2:CuI=3:1,以336mmol三乙胺作碱,以150mL无水乙腈为溶剂,室温下搅拌反应12小时,产物用水洗涤,用乙酸乙酯萃取,减压旋干,用体积比为1:60的乙酸乙酯:石油醚柱层析分离,得到产物前体化合物2,即四炔类化合物,结构式

(3)在108℃的条件下,取步骤(2)所制备的2mmol前体化合物2在10mL甲苯溶剂与2mmol2,4,4-三甲基-2-唑啉反应12小时,得化合物3,即含环外双键的氧氮杂环庚烷衍生物的粗产物;将制备的含环外双键的氧氮杂环庚烷衍生物的粗产物用水洗涤,乙酸乙酯萃取,减压旋干,用体积比乙酸乙酯:石油醚=1:80柱层析分离,得到白色固体产物,即含环外双键的氧氮杂环庚烷衍生物,结构式柱层析产率约为75%。

白色固体产物结构通过;1H NMR;13C NMR来测定。

白色固体产物:

1H NMR(400MHz,C6D6)δ7.32-7.29(m,2H),6.98-6.94(m,2H),6.90-6.86(t,J=8 Hz,2H),6.55-6.51(t,J=8Hz,2H),4.74(s,1H),4.21(s,2H),3.78(s,1H),3.58(s,2H),3.44(s,2H),3.30(s,6H),2.79(s,1H),0.97(s,6H)。

13C NMR(126MHz,C6D6)δ171.78,163.63,163.59,161.68,161.61,158.83,144.35,144.09,141.97,137.07,133.37,133.31,132.66,132.60,124.94,120.26,115.87,115.69,114.84,114.67,112.35,96.55,94.48,88.03,72.68,59.87,56.99,52.81,42.23,38.76,27.57。

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