一种2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑的新工艺合成方法与流程

文档序号:17918150发布日期:2019-06-14 23:55

本发明涉及药物中间体合成技术领域,更具体地讲,涉及一种2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑的新工艺合成方法。



背景技术:

2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑是合成奥美拉唑的关键中间体,结构式如下式所示:

现有公开的2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑的制备方法中,均都通过硝化反应对苯环进行硝化上硝基,还原得到4-甲氧基-1,2-二氨基苯,然后关环得到2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑。现有公开得制备方法使用硝化反应,危险系数高,操作安全性差,提高了生产的安全等级以及生产成本,不利于工业化的推广应用;对操作人员以及环境存在危害,能耗成本高,后处理产生大量具有污染环境的污水,不利于绿色环保的工业化生产。

因此,对优化奥美拉唑的关键中间体,2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑工艺制备方法,尤其是可进行车间放大并实现绿色环保要求的工艺方法存在需求。



技术实现要素:

为了解决现有技术中存在的问题,本发明的目的是提供一种工艺方法操作安全,简单,成本低廉,绿色环保适合工业化生产的2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑的工艺合成方法。

本发明的一方面提供了一种2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑(式A)的工艺合成方法,所述工艺合成方法包括将2-氟-4-甲氧基-1-硝基苯与苄胺发生取代反应得到N-苄基-5-甲氧基-2-硝基苯胺,然后经加氢还原反应得到4-甲氧基苯-1,2-二氨基;最后环化反应得到目标产品化合物2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑(式A)。

进一步地,所述取代反应包括以下制备路线及步骤:

将化合物A-2在碱存在下与苄胺反应,后处理得到化合物A-3;

进一步地,所述还原反应包括以下制备路线及步骤:

将化合物A-3在催化剂存在下进行加氢还原反应,后处理得到化合物A-4;

进一步地,所述碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、DIPEA、叔丁醇钾、叔丁醇钠中一种或多种;

进一步地,所述取代反应在非质子性溶剂中进行;

进一步地,所述非质子性溶剂为DMF、DMA;

进一步地,所述取代反应的反应温度为80~120℃;

进一步地,所述化合物A-2与碱的摩尔比为1:1~1:4;

进一步地,所述化合物A-2与苄胺的摩尔比为1:1~1:2;

进一步地,所述化合物A-2与非质子性溶剂的重量体积比(克:毫升)为1:5~1:20;

进一步地,所述工艺合成方法包括以下制备路线及步骤:

步骤1、将化合物A-1在碱存在下与甲基化试剂反应,后处理得到化合物A-2;

步骤2、将化合物A-2在碱与非质子溶剂存在下与苄胺在80~120℃反应,后处理得到化合物A-3;

步骤3、将化合物A-3在催化剂存在下进行加氢还原反应,后处理得到化合物A-4;

步骤4、将化合物A-4在碱性条件下进行环化反应,得到产品化合物2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑(化合物A)。

其中,所述步骤2中,化合物A-2与碱的摩尔比为1:1~1:3;化合物A-2与苄胺的摩尔比为1:1~1:2;化合物A-2与非质子性溶剂的重量体积比(克:毫升)为1:5~1:10;

进一步地,所述步骤1中,所述碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾中一种或多种;

进一步地,所述步骤1中,所述甲基化试剂为碘甲烷、硫酸二甲酯中的一种或多种;

进一步地,所述步骤1中,所述反应在非质子性溶剂中进行;

进一步地,所述非质子性溶剂为DMF、DMA;

进一步地,所述步骤2具体为:化合物A-2在碱存在下,以非质子极性溶剂为溶剂,在80~120℃下与苄胺反应2~8小时,后处理得到化合物A-3;其中,化合物A-2与碱的摩尔比为1:1~1:3;化合物A-2与苄胺的摩尔比为1:1~1:2;化合物A-2与非质子极性溶剂的重量体积比(克:毫升)为1:5~1:10;

进一步地,所述步骤3中,所述加氢还原反应在醇溶剂中进行,所述化合物A-3与醇溶剂的重量体积比(克:毫升)为1:30~1:40;

进一步地,所述醇溶剂为甲醇、乙醇中得一种;

进一步地,所述步骤3中,所述化合物A-3与催化剂的重量(克)比为1:0.1~1:0.3;

进一步地,所述催化剂为5%~10%钯炭催化剂或锌粉;

进一步地,所述步骤3中,所述加氢还原反应的反应温度为20~65℃,反应时间为12~48小时;

进一步地,所述步骤3具体为:化合物A-3在5%~10%钯炭催化剂或锌粉催化下,以醇溶剂为溶剂,在20~65℃下加氢还原反应12~30小时,后处理得到化合物A-4;

其中,化合物A-3与5%~10%钯炭催化剂或锌粉的重量(克)比为1:0.1~1:0.3;化合物A-3与醇溶剂的重量体积比(克:毫升)为1:30~1:40;

进一步地,所述步骤4中,所述碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾中一种或多种;

进一步地,所述步骤4中,所述环化反应的反应溶剂为醇:

进一步地,所述步骤4中,所述环化反应的反应温度为60~80℃:

进一步地,所述步骤4中,所述环化反应的反应时间为4~14小时:

根据本发明2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑的工艺合成方法的优选实施方式,所述步骤2中,所述化合物A-2与碱的摩尔比为1:1;

根据本发明2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑的工艺合成方法的优选实施方式,所述步骤2中,所述化合物A-2与碱的摩尔比为1:2;

根据本发明2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑的工艺合成方法的优选实施方式,所述步骤2中,所述化合物A-2与碱的摩尔比为1:3;

根据本发明2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑的工艺合成方法的优选实施方式,所述步骤2中,所述化合物A-2与苄胺的摩尔比为1:1;

根据本发明2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑的工艺合成方法的优选实施方式,所述步骤2中,所述化合物A-2与苄胺的摩尔比为1:1.5;

根据本发明2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑的工艺合成方法的优选实施方式,所述步骤2中,所述化合物A-2与苄胺的摩尔比为1:2;

根据本发明2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑的工艺合成方法的优选实施方式,所述步骤2中,所述化合物A-2与非质子性溶剂的重量体积比(克:毫升)为1:5;

根据本发明2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑的工艺合成方法的优选实施方式,所述步骤2中,所述化合物A-2与非质子性溶剂的重量体积比(克:毫升)为1:8;

根据本发明2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑的工艺合成方法的优选实施方式,所述步骤2中,所述化合物A-2与非质子性溶剂的重量体积比(克:毫升)为1:10;

根据本发明2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑的工艺合成方法的优选实施方式,所述步骤3中,所述化合物A-3与醇溶剂的重量体积比(克:毫升)为1:30;

根据本发明2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑的工艺合成方法的优选实施方式,所述步骤3中,所述化合物A-3与醇溶剂的重量体积比(克:毫升)为1:33;

根据本发明2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑的工艺合成方法的优选实施方式,所述步骤3中,所述化合物A-3与醇溶剂的重量体积比(克:毫升)为1:40;

根据本发明2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑的工艺合成方法的优选实施方式,所述步骤3中,所述化合物A-3与催化剂的重量(克)比为1:0.1;

根据本发明2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑的工艺合成方法的优选实施方式,所述步骤3中,所述化合物A-3与催化剂的重量(克)比为1:0.2;

根据本发明2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑的工艺合成方法的优选实施方式,所述步骤3中,所述化合物A-3与催化剂的重量(克)比为1:0.3;

根据本发明2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑的工艺合成方法的优选实施方式,所述步骤3中,所述加氢还原反应的反应温度为20℃;

根据本发明2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑的工艺合成方法的优选实施方式,所述步骤3中,所述加氢还原反应的反应温度为25℃;

根据本发明2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑的工艺合成方法的优选实施方式,所述步骤3中,所述加氢还原反应的反应温度为30℃;

根据本发明2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑的工艺合成方法的优选实施方式,所述步骤3中,所述加氢还原反应的反应温度为50℃;

根据本发明2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑的工艺合成方法的优选实施方式,所述步骤3中,所述加氢还原反应的反应温度为65℃;

根据本发明2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑的工艺合成方法的优选实施方式,所述步骤3中,所述加氢还原反应的反应时间为12小时;

根据本发明2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑的工艺合成方法的优选实施方式,所述步骤3中,所述加氢还原反应的反应时间为18小时;

根据本发明2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑的工艺合成方法的优选实施方式,所述步骤3中,所述加氢还原反应的反应时间为20小时;

根据本发明2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑的工艺合成方法的优选实施方式,所述步骤3中,所述加氢还原反应的反应时间为30小时;

根据本发明2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑的工艺合成方法的优选实施方式,所述步骤3中,所述加氢还原反应的反应时间为48小时;

根据本发明2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑的工艺合成方法的优选实施方式,所述步骤3具体为:化合物A-3在10%钯炭催化剂催化下,以甲醇为溶剂,在20~30℃下加氢还原反应12~30小时,后处理得到化合物A-4;其中,化合物A-3与10%钯炭催化剂的重量(克)比为1:0.2;化合物A-3与甲醇的重量体积比(克:毫升)为1:33;

根据本发明2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑的工艺合成方法的优选实施方式,所述步骤4中,所述化合物A-4与碱的摩尔比为1:1.5;

根据本发明2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑的工艺合成方法的优选实施方式,所述步骤4中,所述化合物A-4与碱的摩尔比为1:2;

根据本发明2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑的工艺合成方法的优选实施方式,所述步骤4中,所述化合物A-4与碱的摩尔比为1:3;

根据本发明2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑的工艺合成方法的优选实施方式,所述步骤4中,所述化合物A-4与醇的重量体积比(克:毫升)为1:100;

根据本发明2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑的工艺合成方法的优选实施方式,所述步骤4中,所述化合物A-4与醇的重量体积比(克:毫升)为1:200;

根据本发明2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑的工艺合成方法的优选实施方式,所述步骤4中,所述化合物A-4与醇的重量体积比(克:毫升)为1:300;

根据本发明2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑的工艺合成方法的优选实施方式,所述步骤4具体为:化合物A-4在氢氧化钠存在下,以乙醇为溶剂,与二硫化碳在60~80℃下反应4~8小时,后处理得到产品化合物2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑;其中,化合物A-4、氢氧化钠、二硫化碳之间的摩尔比为1:2:1.3;化合物A-4与乙醇的重量体积比(克:毫升)为1:200;

本发明以上制备方法中的技术参数特征可以任意组合。

在上述操作中,后处理包括但不限于搅拌、萃取、液体或固体的转移、水洗、碱洗、酸洗、调PH值、过滤、超滤、循环超滤、抽滤、稀释、浓缩、干燥、重结晶、冻干等操作,或者是搅拌、萃取、液体或固体的转移、水洗、碱洗、酸洗、调PH值、过滤、超滤、循环超滤、抽滤、稀释、浓缩、干燥、重结晶、冻干等操作中的一种或几种的组合。

在医药中间体有机化合物分子的合成领域,中间体化合物的纯度极大的影响着最终医药产品的质量。由于化学合成的反应具有反应位点不单一,杂质的反应同时进行且不可避免的特点。通常情况下,经过优化合成方法以及优化反应条件,医药产品化合物在达到一定的纯度基础上,再提高其纯度到更高的阶段是非常困难的。另一方面,作为用于治疗疾病而施用于人体或其他动物的生命个体,为了降低医药产品中杂质可能产生的毒副作用,医药产品在纯度和含量方面有着极高的要求。所以,在既能满足工业放大生产的需求,又能提高医药产品纯度,并且在不降低收率的基础上,对不同的医药产品的生产制备方法进行改进并没有规律可循,也没有现成的经验和启示可借鉴。

具体到本发明,2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑的纯度和质量对使用其作为中间体合成奥美拉唑的质量影响较大,其纯度对终产品奥美拉唑的纯度的影响在后续制备过程中进一步放大。因此,化合物2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑(式A)作为关键中间体,必须进行较严格的质量控制。

与现有技术相比,本发明的2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑的工艺合成方法具有如下有益效果:

本发明的2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑的工艺合成方法,优化改进工艺合成路线方法,避免了危险的硝化反应,对反应用容器设备的抗腐蚀等级要求低,操作安全性好,降低了对生产一线员工生命危害的潜在威胁等级,后处理绿色环保,不产生具有污染环境的废水,降低了生产的安全等级以及生产成本,有利于绿色环保的工业化生产的应用;

本发明的2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑的工艺合成方法,原料便宜易得,在大大降低了制备成本的同时,操作条件温和,降低了操作难度,能耗低,对环境无污染,适合绿色环保的工业化生产,有利于放大生产和产业化推广;

本发明的2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑的工艺合成方法制备的2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑纯度高,使用此方法得到的2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑作为关键中间体来生产奥美拉唑,提高了奥美拉唑的纯度和质量,降低了奥美拉唑作为药物使用的毒副作用,提高了用药安全性。

综上所述,本发明2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑的工艺合成方法,优化改进工艺合成路线方法,降低了操作危险等级和生产成本;对反应用容器设备的抗腐蚀等级要求低,操作安全性好,后处理绿色环保,得到的2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑纯度高,在提高收率的同时大大提高了中间体产品的纯度和质量,从而改善后续原料药产品生产过程中工艺控制的难度和提高后续原料药产品质量和合格率;各步骤方法简单易得,溶剂和工艺条件安全廉价,可实现环保绿色工业化生产,具有广阔的应用前景。

具体实施方式

本说明书中公开的所有特征,或公开的所有方法或过程中的步骤,除了互相排斥的特征和/或步骤以外,均可以以任何方式组合。

本说明书中公开的任一特征,除非特别叙述,均可被其他等效或具有类似目的的替代特征加以替换。即,除非特别叙述,每个特征只是一系列等效或类似特征中的一个例子而已。

下面将依次对本发明2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑的工艺合成方法进行进一步详细的说明。

根据本发明的示例性实施例,所述2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑的工艺合成方法包括如下步骤:

化合物A-1与碘甲烷、碳酸钾和DMF投料混合,化合物A-1、碘甲烷、碳酸钾之间的摩尔比为1:3:2;化合物A-1与DMF的重量体积比(克:毫升)为1:30,反应液搅拌升温至20~100℃下反应10~48小时,反应液降温,依次萃取,水洗,浓缩、干燥得到化合物A-2;

化合物A-2、苄胺、碳酸钾和DMF投料混合,化合物A-2与碳酸钾的摩尔比为1:2;化合物A-2与苄胺的摩尔比为1:1,化合物A-2与DMF的重量体积比(克:毫升)为1:10;反应液在80℃下搅拌4小时,过滤、浓缩、洗涤干燥得到化合物A-3;

化合物A-3与10%钯炭投料于以甲醇中,化合物A-3与10%钯炭的重量(克)比为1:0.2;化合物A-3与甲醇的重量体积比(克:毫升)为1:33,反应体系置换氢气,反应液在30℃下搅拌18小时,过滤、浓缩、洗涤干燥得到化合物A-4;

化合物A-4、氢氧化钠、二硫化碳和乙醇投料混合,化合物A-4、氢氧化钠、二硫化碳之间的摩尔比为1:2:1.3;化合物A-4与乙醇的重量体积比(克:毫升)为1:200;反应液80℃下搅拌反应6小时,加入活性炭搅拌,过滤、调PH值,抽滤、水洗、干燥得到产品化合物2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑。

下面将结合具体实施例对本发明2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑的工艺合成方法作进一步说明。

实施例1、

1)将8.8克碳酸钾和150mL的DMF加入反应瓶,加入5.0g化合物A-1和13.5克碘甲烷,升温至40℃搅拌18h。反应液降温,抽滤、水洗,干燥,浓缩得到化合物A-2(4.8g,收率89%);

2)将0.5g化合物A-2、5.2mL的DMF加入反应瓶,依次加入0.8克碳酸钾和0.3克苄胺,反应液升温至80℃搅拌4h,过滤,减压浓缩除去溶剂,水洗,干燥得化合物A-3(0.73g,收率97%);

3)将0.3g化合物A-3、10mL甲醇加入反应瓶,加入0.06g的10%钯炭,反应液置换氢气30℃搅拌20h,过滤,减压浓缩除去溶剂,得化合物A-4(0.16g,收率98%);

4)将0.1克化合物A-4、0.05克氢氧化钠、0.07克二硫化碳和20mL乙醇加入反应瓶,反应液升温至80℃搅拌6h,加入少量活性炭,继续搅拌1小时,过滤,滤液调PH值为4-5后抽滤,固体水洗、干燥得产品化合物2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑(0.1克,收率77%)。

实施例2、

1)与实施例1步骤1相类似操作得到化合物A-2;

2)将0.5g化合物A-2、3mL的DMF加入反应瓶,依次加入0.4克碳酸铯和0.6克苄胺,反应液升温至100℃搅拌2h,过滤,减压浓缩除去溶剂,水洗,干燥得化合物A-3(0.7g,收率95%);

3)将0.3g化合物A-3、9mL甲醇加入反应瓶,加入0.03g的5%钯炭,反应液置换氢气60℃搅拌12h,过滤,减压浓缩除去溶剂,得化合物A-4(0.14g,收率96%);

4)将0.1克化合物A-4、0.04克氢氧化钾、0.07克二硫化碳和10mL乙醇加入反应瓶,反应液升温至60℃搅拌14h,加入少量活性炭,继续搅拌1小时,过滤,滤液调PH值为4-5后抽滤,固体水洗、干燥得产品化合物2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑(0.12克,收率80%)。

实施例3、

1)与实施例1步骤1相类似操作得到化合物A-2;

2)将0.5g化合物A-2、10mL的DMF加入反应瓶,依次加入1.6克氢氧化钾和0.45克苄胺,反应液升温至120℃搅拌8h,过滤,减压浓缩除去溶剂,水洗,干燥得化合物A-3(0.75g,收率98%);

3)将0.3g化合物A-3、12mL甲醇加入反应瓶,加入0.09g的锌粉,反应液置换氢气20℃搅拌48h,过滤,减压浓缩除去溶剂,得化合物A-4(0.12g,收率95%);

4)将0.1克化合物A-4、0.075克氢氧化钾、0.07克二硫化碳和30mL乙醇加入反应瓶,反应液升温至70℃搅拌4h,加入少量活性炭,继续搅拌1小时,过滤,滤液调PH值为4-5后抽滤,固体水洗、干燥得产品化合物2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑(0.11克,收率85%)。

在其他相似实施情况下,

上述步骤中,DMF可以用DME代替;甲醇可以用乙醇代替;乙醇可以用甲醇代替;氢氧化钠可以用氢氧化钾、碳酸钾、碳酸铯代替。

本发明并不局限于前述的具体实施方式。本发明扩展到任何在本说明书中披露的新特征或任何新的组合,以及披露的任一新的方法或过程的步骤或任何新的组合。

再多了解一些
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