一种伊曲茶碱中间体的制备方法与流程

文档序号:17918171发布日期:2019-06-14 23:55

本发明涉及药物合成领域,具体涉及的是伊曲茶碱中间体(E)-1,3-二乙基-6-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯丙烯酰基)氨基尿嘧啶制备方法。



背景技术:

伊曲茶碱中间体(E)-1,3-二乙基-6-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯丙烯酰基)氨基尿嘧啶,化学结构式如下:

伊曲茶碱系日本Kyowa Hakko Kogyo株式会社研发的选择性腺苷A2a受体拮抗剂,可用于治疗帕金森病,作用机理新颖,被认为是一种最好的候选药物。

(E)-1,3-二乙基-6-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯丙烯酰基)氨基尿嘧啶(简称B)是伊曲茶碱制备过程中重要的中间体,JP 1997040652是通过1,3-二乙基-5,6-二氨基尿嘧啶(简称A)与3,4-二甲氧基苯丙烯酰氯进行酰化反应生成。

上述专利中(E)-1,3-二乙基-6-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯丙烯酰基)氨基尿嘧啶(简称B)的获得过程是:1,3-二乙基-6-氨基-5-亚硝基尿嘧啶溶于碳酸钾溶液中,加入连二亚硫酸钠进行还原,得到1,3-二乙基-5,6-二氨基尿嘧啶水溶液;再加入二氯甲烷,冰浴低温下慢慢滴加(E)-3,4-二甲氧基苯丙烯酰氯二氯甲烷溶液,反应结束后分层,将有机层进行浓缩,剩余物加入乙醇和水,加热溶解,降温析晶,过滤,得到产物。

上述专利溶剂是水、二氯甲烷,缚酸剂是碳酸钾、反应温度冰浴,一般为0~5℃。后处理是将有机层蒸干得到油状固体,再对油状物进行精制得到。蒸干后产物由于没有经过析晶过程,纯度不高,为提高纯度,增加精制步骤,产物有损失。



技术实现要素:

本发明提供了一种伊曲茶碱中间体(E)-1,3-二乙基-6-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯丙烯酰基)氨基尿嘧啶制备方法,其特征在于通过如下步骤实现:

1,3-二乙基-5,6-二氨基尿嘧啶(A)为原料,二氯甲烷为溶剂,三乙胺为缚酸剂,缓慢滴加入(E)3,4-二甲氧基苯丙烯酰氯,反应、洗酸,加水析晶,得(E)-1,3-二乙基-6-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯丙烯酰基)氨基尿嘧啶(B);

合成方程式如下:

所述一种伊曲茶碱中间体(E)-1,3-二乙基-6-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯丙烯酰基)氨基尿嘧啶的制备方法,其特征在于:

所述的反应物A:二氯甲烷=1:30~50(g/ml);

所述的反应温度为10℃~25℃;

所述的洗酸所用的溶液为5%的碳酸钾溶液,反应物A:5%碳酸钾溶液=1:20~80(g/ml),最优配比为1:40~50;

所述的析晶过程为向二氯甲烷反应液中加入纯化水,并将反应液降温;

所述的反应物A:纯化水=1:30~50(g/g);

所述的析晶温度为0℃~12℃;

所述一种伊曲茶碱中间体(E)-1,3-二乙基-6-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯丙烯酰基)氨基尿嘧啶的制备方法:

反应物A:纯化水=1:38~42(g/g);

析晶温度为3℃~7℃。

本发明所要解决的问题是在上述文献的基础上提供一种操作简便,纯度高的(E)-1,3-二乙基-6-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯丙烯酰基)氨基尿嘧啶制备方法。

专利JP 1997040652通过浓缩蒸干溶剂的方法得到产物,这种方法得到的产物纯度低,需要对产物进行精制方能得到纯度较高的中间体,生产工序繁琐,且生产成本高。

本发明的技术方案通过控制反应中二氯甲烷的用量和在反应结束后加入纯化水的用量,通过降温使产物在水层与有机层的界面析出,过量反应物仍然存在于有机层中,即可有效的将产物与反应物分开。(E)-1,3-二乙基-6-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯丙烯酰基)氨基尿嘧啶纯度可高达99%以上。

通过加入配量的水,促使产物从有机层中析出,能够使反应物与副产物有效分离,得到纯度很高的中间体,操作简便。

具体实施方式:

通过以下实施例形式的具体实施方式,对本发明的上述内容作进一步的详细说明。对于本领域的技术人员而言,不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例;凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

实施例1:

洁净干燥的反应瓶,投入30g(0.15mol)1,3-二乙基-5,6-二氨基尿嘧啶,1200ml二氯甲烷,60g(0.59mol)三乙胺,全溶。15~20℃,缓慢加入50g(0.22mol)(E)-3,4-二甲氧基苯丙烯酰氯,TLC检测反应终点,待反应完全后,向反应液中加入1500ml的5%碳酸钠溶液,搅拌10分钟使生成的盐酸被完全中和,静置分层,取下层有机层;向有机层中加入1200ml纯化水,并将反应液降温至3~7℃,搅拌1小时。将反应液过滤,滤饼为(E)-1,3-二乙基-6-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯丙烯酰基)氨基尿嘧啶,53.0g,类白色固体,纯度大于98%,收率90.2%。

实施例2:

洁净干燥的反应瓶,投入30g(0.15mol)1,3-二乙基-5,6-二氨基尿嘧啶,900ml二氯甲烷,60g(0.60mol)三乙胺,全溶。降温至10℃~15℃,缓慢加入50g(0.22mol)(E)-3,4-二甲氧基苯丙烯酰氯,TLC检测反应终点,待反应完全后,向反应液中加入600ml的5%碳酸钠溶液,搅拌10分钟使生成的盐酸被完全中和,静置分层,取下层有机层;向有机层中加入900ml纯化水,并将反应液降温至0~2℃,搅拌1小时。将反应液过滤,滤饼为(E)-1,3-二乙基-6-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯丙烯酰基)氨基尿嘧啶,51.8g,淡黄色固体,纯度大于98%,收率88.1%。

实施例3:

洁净干燥的反应瓶,投入30g(0.15mol)1,3-二乙基-5,6-二氨基尿嘧啶,1500ml二氯甲烷,60g(0.60mol)三乙胺,全溶。调节温度为20~25℃,缓慢加入50g(0.22mol)(E)-3,4-二甲氧基苯丙烯酰氯,TLC检测反应终点,待反应完全后,向反应液中加入2400ml的5%碳酸钠溶液,搅拌10分钟使生成的盐酸被完全中和,静置分层,取下层有机层;向有机层中加入1500ml纯化水,并将反应液降温至10~12℃,搅拌1小时。将反应液过滤,滤饼为(E)-1,3-二乙基-6-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯丙烯酰基)氨基尿嘧啶,50.9g,类白色固体,纯度大于98%,收率86.6%。

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