本发明属于医药技术领域，涉及一种阿哌沙班中间体的重要杂质的制备方法。
背景技术：
阿哌沙班(apixaban)是一种口服的选择性活化x因子抑制剂，由辉瑞与百时美施贵宝联合开发。2013年1月，获得中国国家食品药品监督管理局颁发的进口药品许可证，用于髋关节或膝关节择期置换术的成年患者，预防静脉血栓栓塞事件，于2013年4月正式在中国上市。
3-吗啉代-1-(4-(2-氧代-5,6-二氢吡啶-1(2h)-基)苯基)-5,6-二氢-2(1h)-酮是阿哌沙班中间体中重要的有机杂质。
本发明所涉及的阿哌沙班中间体的重要杂质即3-吗啉代-1-(4-(2-氧代-5,6-二氢吡啶-1(2h)-基)苯基)-5,6-二氢-2(1h)-酮其结构如下所示，目前该重要杂质的制备方法未见有文献报道。
技术实现要素：
本发明提供了一种阿哌沙班中间体的重要杂质(通式iii)的制备方法，其特征在于：在氮气环境下，以1-(4-碘苯基)-3-吗啉代-5,6-二氢吡啶-2(1h)-酮(通式i)和5,6-二氢吡啶-2(1h)-酮(通式ii)为起始原料，经乌尔曼偶联反应制得，反应式如下：
所述的通式i:通式ii：催化剂摩尔比＝1：1～1.5：0.2～1；
所述的通式i:通式ii：碱摩尔比＝1：1～1.5：2；
所述的一种阿哌沙班中间体的重要杂质的制备方法，乌尔曼偶联反应所选溶剂为：二甲基亚砜、n,n-二甲基甲酰胺、甲苯；
所述的一种阿哌沙班中间体的重要杂质的制备方法，乌尔曼偶联反应所选催化剂为：碘化亚铜、三(三苯基膦)溴化亚铜；
所述的一种阿哌沙班中间体的重要杂质的制备方法制备，乌尔曼偶联反应所选碱为：碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾；
所述的一种阿哌沙班中间体的重要杂质的制备方法制备，乌尔曼偶联反应的反应温度为80～150℃。
本发明的目的在于首次提供了一种高纯度、高收率的制备一种阿哌沙班中间体的重要杂质即3-吗啉代-1-(4-(2-氧代-5,6-二氢吡啶-1(2h)-基)苯基)-5,6-二氢-2(1h)-酮的方法。合成制备的3-吗啉代-1-(4-(2-氧代-5,6-二氢吡啶-1(2h)-基)苯基)-5,6-二氢-2(1h)-酮可以在仿制药阿哌沙班研发过程中用作阿哌沙班杂质对照品研究使用。
具体实施方式
通过下述实例将有助于理解本发明。
实施例1：
取250ml四口玻璃反应瓶，装置机械搅拌、回流冷凝管，加入1-(4-碘苯基)-3-吗啉代-5,6-二氢吡啶-2(1h)-酮0.39g和5,6-二氢吡啶-2(1h)-酮0.1g，加入二甲基亚砜50ml，随后无水碳酸钾0.28g和碘化亚铜0.2g加入反应瓶中，氮气置换三次，保持反应体系在氮气环境下升温至150℃反应；tlc检测反应完后，停止加热，反应液搅拌下自然冷却至室温，加入50ml水和1ml氨水搅拌30分钟，用200ml乙酸乙酯萃取三次，随后用饱和食盐水30ml洗涤有机层，有机层用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液浓缩，随后将浓缩物进行柱层析(二氯甲烷：甲醇为50:1～10:1进行梯度洗脱)纯化制得白色固体产物。esi-msm/z＝354.1([m+h]+)、m/z＝376.3([m+na]+)；1h-nmr(cdcl3，600mhz)：δppm：7.30～7.35(m，4h)、6.68～6.71(m，1h)、6.05～6.07(m，1h)、5.64～5.66(m，1h)、3.77～3.85(m，8h)、2.89～2.91(m，4h)、2.47～2.54(m，4h)。
实施例2：
取250ml四口玻璃反应瓶，装置机械搅拌、回流冷凝管，加入1-(4-碘苯基)-3-吗啉代-5,6-二氢吡啶-2(1h)-酮0.22g和5,6-二氢吡啶-2(1h)-酮0.085g，加入甲苯50ml，随后无水碳酸铯0.37g和三(三苯基膦)溴化亚铜0.11g加入反应瓶中，氮气置换三次，保持反应体系在氮气环境下升温至120℃反应；tlc检测反应完后，停止加热，反应液搅拌下自然冷却至室温，加入50ml水和1ml氨水搅拌30分钟，用200ml乙酸乙酯萃取三次，随后用饱和食盐水30ml洗涤有机层，有机层用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液浓缩，随后将浓缩物进行柱层析(二氯甲烷：甲醇为50:1～10:1进行梯度洗脱)纯化制得白色固体产物。esi-msm/z＝354.1([m+h]+)、m/z＝376.3([m+na]+)；1h-nmr(cdcl3，600mhz)：δppm：7.30～7.35(m，4h)、6.68～6.71(m，1h)、6.05～6.07(m，1h)、5.64～5.66(m，1h)、3.77～3.85(m，8h)、2.89～2.91(m，4h)、2.47～2.54(m，4h)。
实施例3：
取250ml四口玻璃反应瓶，装置机械搅拌、回流冷凝管，加入1-(4-碘苯基)-3-吗啉代-5,6-二氢吡啶-2(1h)-酮0.30g和5,6-二氢吡啶-2(1h)-酮0.1g，加入n,n-二甲基甲酰胺50ml，随后磷酸钾0.46g、碘化亚铜0.1g及n,n-二甲基乙二胺加入反应瓶中，氮气置换三次，保持反应体系在氮气环境下升温至80℃反应；tlc检测反应完后，停止加热，反应液搅拌下自然冷却至室温，加入50ml水和1ml氨水搅拌30分钟，用200ml乙酸乙酯萃取三次，随后用饱和食盐水30ml洗涤有机层，有机层用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液浓缩，随后将浓缩物进行柱层析(二氯甲烷：甲醇为50:1～10:1进行梯度洗脱)纯化制得白色固体产物。esi-msm/z＝354.1([m+h]+)、m/z＝376.3([m+na]+)；1h-nmr(cdcl3，600mhz)：δppm：7.30～7.35(m，4h)、6.68～6.71(m，1h)、6.05～6.07(m，1h)、5.64～5.66(m，1h)、3.77～3.85(m，8h)、2.89～2.91(m，4h)、2.47～2.54(m，4h)。