氘代黄酮类化合物及其制备方法与流程

本申请要求2018年5月17日申请的，申请号为201810474742.6，名称为“氘代黄芩素及其制备方法”的中国专利申请的优先权，在此将其全文引入作为参考。

本发明涉及医药技术领域，特别是涉及一种氘代黄酮类化合物及其制备方法。

背景技术：

黄酮类化合物广泛存在于自然界的植物中，属植物次生代谢产物，其以苯基色原酮为母核。黄酮类化合物中有药用价值的化合物很多，这些化合物用于防治心脑血管疾病，如能降低血管的脆性，改善血管的通透性、降低血脂和胆固醇，防治老年高血压、脑溢血、冠心病、心绞痛、扩张冠状血管，增加冠脉流量。许多黄酮类成分具有止咳、祛痰、平喘及抗菌的活性，同时具有护肝、解肝毒、抗真菌、治疗急、慢性肝炎、肝硬化及抗自由基和抗氧化作用。除此之外，黄酮类化合物还具有与植物雌激素相同的作用。在畜牧业动物生产上，黄酮类化合物的应用能显著提高动物生产性能，提高动物机体抗病力，改善动物机体免疫机能。

氘是一种稳定非放射性同位素，相对分子质量为2.0144，自然界中氘代化合物的丰度仅为0.015％，因此氘代化合物可看做一种新型化合物。而在药物研发中由于碳-氘键比碳-氢键更加稳定，可以改变药物的代谢，从而具有提高药物的疗效等优点。

技术实现要素：

基于此，有必要提供一种氘代黄酮类化合物的制备方法。

一种氘代黄酮类化合物的制备方法，包括以下步骤：将黄酮类化合物、碱和重水混合，在惰性气体环境中于90℃以上条件下反应得到氘代黄酮类化合物钠盐，然后加入有机酸酸化，得到所述氘代黄酮类化合物；其中，所述黄酮类化合物为黄芩素、黄芩苷、木犀草素、芹菜素、槲皮素、山奈酚、异鼠李素、橙皮素、葛根素和大豆苷元中的至少一种，所述碱为氘氧化钠和/或氢氧化钠。

本发明的氘代黄酮类化合物的制备方法，针对上述十种化合物以重水为氘源，利用黄酮类化合物和重水在氘氧化钠和/或氢氧化钠的催化下，在惰性气体环境中于90℃以上条件下反应生成黄酮类化合物钠盐，然后加入有机酸进行酸化即可得到氘代黄酮类化合物。本发明提供的上述氘代黄酮类化合物的合成方法简单高效，该合成方法在90℃以上条件下即可反应，条件较为温和，同时产率较高，至少可达40％，操作过程简单，催化剂易于获得，生产成本低，可用于大规模的工业化生产，为黄酮类化合物的药物研发和应用提供了新的途径。

在其中一个实施例中，反应原料还包括铂碳，所述制备方法包括以下步骤：将所述黄酮类化合物、碱、铂碳和重水混合，在惰性气体环境中于110～200℃条件下反应得到氘代黄酮类化合物钠盐，然后加入有机酸酸化，得到所述氘代黄酮类化合物。

在其中一个实施例中，所述铂碳与所述黄酮类化合物的质量比为1:(3～12)，所述重水与所述黄酮类化合物的体积质量比为(18～22)μl:1mg，所述黄酮类化合物与所述碱的物质的量的比为1:(1～4)。

在其中一个实施例中，所述黄酮类化合物为黄芩素、木犀草素、芹菜素、槲皮素、山奈酚、异鼠李素、橙皮素和葛根素时，所述铂碳与所述黄酮类化合物的质量比为1:(8～12)，所述黄酮类化合物与所述碱的物质的量的比为1:(1～2.5)。

在其中一个实施例中，所述黄酮类化合物为黄芩苷时，所述铂碳与所述黄酮类化合物的质量比为1:(3～4)。

在其中一个实施例中，所述黄酮类化合物为大豆苷元时，所述黄酮类化合物与所述碱的物质的量的比为1:(2.5～3.5)。

在其中一个实施例中，所述有机酸为甲酸、乙酸、丙酸和丁酸中的至少一种。

在其中一个实施例中，在惰性气体环境中反应的条件为：于120～140℃条件下反应5～13小时。

本发明还提供了一种上述制备方法制备得到的氘代黄酮类化合物。

本发明还提供了一种氘代黄酮类化合物，选自以下化合物中的一个：

附图说明

图1为黄芩素反应前后的质谱和核磁图谱；

图2为黄芩苷反应前后的质谱和核磁图谱；

图3为木犀草素反应前后的质谱和核磁图谱；

图4为芹菜素反应前后的质谱和核磁图谱；

图5为槲皮素反应前后的质谱和核磁图谱；

图6为异鼠李素反应前后的质谱和核磁图谱；

图7为橙皮素反应前后的质谱和核磁图谱；

图8为葛根素反应前后的质谱和核磁图谱；

图9为大豆苷元反应前后的质谱和核磁图谱；

图10为山奈酚反应前后的质谱和核磁图谱。

具体实施方式

为了便于理解本发明，下面将对本发明进行更全面的描述，并给出了本发明的较佳实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。

除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。

本发明一实施例的氘代黄酮类化合物的制备方法，包括以下步骤：将黄酮类化合物、碱和重水混合，在惰性气体环境中于90℃以上条件下反应得到氘代黄酮类化合物钠盐，然后加入有机酸酸化，得到氘代黄酮类化合物。其中，黄酮类化合物为黄芩素、黄芩苷、木犀草素、芹菜素、槲皮素、山奈酚、异鼠李素、橙皮素、葛根素和大豆苷元中的至少一种，碱为氘氧化钠和/或氢氧化钠。

本发明的氘代黄酮类化合物的制备方法，针对上述十种化合物以重水为氘源，利用黄酮类化合物和重水在氘氧化钠和/或氢氧化钠的催化下，在惰性气体环境中于90℃以上条件下反应生成黄酮类化合物钠盐，然后加入有机酸进行酸化即可得到氘代黄酮类化合物。本发明提供的上述氘代黄酮类化合物的合成方法简单高效，该合成方法在90℃以上条件下即可反应，条件较为温和，同时产率较高，至少可达40％，操作过程简单，催化剂易于获得，生产成本低，可用于大规模的工业化生产，为黄酮类化合物的药物研发和应用提供了新的途径。

进一步地，反应原料还包括铂碳，氘代黄酮类化合物的制备方法包括以下步骤：将黄酮类化合物、碱、铂碳和重水混合，在惰性气体环境中于110～200℃条件下反应得到氘代黄酮类化合物钠盐，然后加入有机酸酸化，得到氘代黄酮类化合物。

在一个具体示例中，铂碳与黄酮类化合物的质量比为1:(3～12)，重水与黄酮类化合物的体积质量比为(18～22)μl:1mg，黄酮类化合物与碱的物质的量的比为1:(1～4)。

在一个具体示例中，黄酮类化合物为黄芩素、木犀草素、芹菜素、槲皮素、山奈酚、异鼠李素、橙皮素和葛根素时，铂碳与黄酮类化合物的质量比为1:(8～12)，黄酮类化合物与碱的物质的量的比为1:(1～2.5)，具有更高的氘代率。

在一个具体示例中，黄酮类化合物为黄芩苷时，铂碳与黄酮类化合物的质量比为1:(3～4)，可获得较高的氘代率。

在一个具体示例中，黄酮类化合物为大豆苷元时，黄酮类化合物与碱的物质的量的比为1:(2.5～3.5)，可获得较高的氘代率。

优选地，黄芩素与氘氧化钠的物质的量的比为1:1.4，铂碳与黄芩素的质量比为1:10，重水与黄芩素的质量比为20:1，可获得较高的四氘代黄芩素产率。可选地，有机酸为甲酸、乙酸、丙酸和丁酸等中的至少一种，提供酸化作用，不涉及催化作用。可选地，惰性气体为氮气，由于反应条件较为温和，因此使用成本较低的氮气作为保护气即可。

在一个具体示例中，在加入有机酸酸化后还包括以下步骤：将酸化后的反应液干燥得到固体，将固体溶于乙醇，然后过滤得到滤液并干燥，从而可以除去铂碳等以得到纯度较高的氘代黄酮类化合物。

本发明还提供了一种上述制备方法制备得到的氘代黄酮类化合物，包括氘代黄芩素、氘代黄芩苷、氘代木犀草素、氘代芹菜素、氘代槲皮素、氘代山奈酚、氘代异鼠李素、氘代橙皮素、氘代葛根素和氘代大豆苷元。

以下为具体实施例，其中黄酮类化合物为纯度大于90％(hplc)的单体化合物，购自成都克洛玛生物科技有限公司，铂碳的金属负载含量为10％，购自百灵威科技有限公司，氘氧化钠溶液的浓度为1mol/l，甲酸的浓度为1mol/l，重水购自北京伊诺凯科技有限公司。四氘代黄芩素通过lc-ms进行分离分析，甲醇与水的体积比为55:45，液相在3.14min出峰，质谱分子量为273，反应前黄芩素核磁氢谱为：c2'6'-h，8.07；c3′4′5′-h,7.58；c3-h,7.07；c8-h,7.00。反应后c3′4′5′-h和c8-h的峰消失，核磁图谱中只出现c2′6′-h,8.07；c3-h,7.07的峰，反应前后的质谱和核磁图谱如图1所示，因此四氘代黄芩素的结构式为：

实施例1

向反应容器中加入10mg黄芩素、200μl重水和52μl氘氧化钠溶液，充入氮气，于130℃反应12小时，然后加入52μl甲酸于130℃反应12小时。收集反应液冷冻干燥得到固体，将固体溶于乙醇，过滤收集滤液并干燥即可得到氘代黄芩素固体，质谱检测为一氘代黄芩素(氘一主峰)，产率为70％。

对比例1

向反应容器中加入10mg黄芩素、1mg铂碳(pt/c)和200μl重水，充入氮气，于130℃反应12小时，将反应液溶于乙醇，过滤收集滤液并干燥得到固体，质谱检测未发现氘代黄芩素。

对比例2

向反应容器中加入10mg黄芩素、1mg钯催化剂和200μl重水，充入氮气，于130℃反应12小时，将反应液溶于乙醇，过滤收集滤液并干燥得到固体，质谱检测未发现氘代黄芩素。

实施例2

向反应容器中加入10mg黄芩素、1mgpt/c、200μl重水和40μl氘氧化钠溶液，充入氮气，于130℃反应12小时，然后加入40μl甲酸于130℃反应12小时。收集反应液冷冻干燥得到固体，将固体溶于乙醇，过滤收集滤液并干燥即可得到氘代黄芩素固体，质谱检测为氘四主峰，并有很高的氘三峰，四氘代黄芩素与三氘代黄芩素的质量比为3:1，产率为84％。

实施例3

向反应容器中加入10mg黄芩素、1mgpt/c、200μl重水和52μl氘氧化钠溶液，充入氮气，于130℃反应12小时，然后加入52μl甲酸于130℃反应12小时。收集反应液冷冻干燥得到固体，将固体溶于乙醇，过滤收集滤液并干燥即可得到氘代黄芩素固体，质谱检测为四氘代黄芩素(氘四主峰)，产率为82％。

实施例4

向反应容器中加入10mg黄芩素、1mgpt/c、200μl重水和70μl氘氧化钠溶液，充入氮气，于130℃反应12小时，然后加入70μl甲酸于130℃反应12小时。收集反应液冷冻干燥得到固体，将固体溶于乙醇，过滤收集滤液并干燥即可得到氘代黄芩素固体，质谱检测为四氘代黄芩素(氘四主峰)，产率为76％。

实施例5

向反应容器中加入10mg黄芩素、1mgpt/c、200μl重水和100μl氘氧化钠溶液，充入氮气，于130℃反应12小时，然后加入100μl甲酸于130℃反应12小时。收集反应液冷冻干燥得到固体，将固体溶于乙醇，过滤收集滤液并干燥即可得到氘代黄芩素固体，质谱检测为五氘代黄芩素(氘五主峰)和四氘代黄芩素(氘四主峰)，四氘代黄芩素与五氘代黄芩素的质量比为1:1，产率为70％。

实施例6

向反应容器中加入20mg黄芩素、2mgpt/c、400μl重水和104μl氘氧化钠溶液，充入氮气，于130℃反应12小时，然后加入100μl甲酸于130℃反应12小时。收集反应液冷冻干燥得到固体，将固体溶于乙醇，过滤收集滤液并干燥即可得到氘代黄芩素固体，质谱检测为四氘代黄芩素(氘四主峰)，产率为80％。

实施例7

向反应容器中加入100mg黄芩素、10mgpt/c、2ml重水和520μl氘氧化钠溶液，充入氮气，于130℃反应12小时，然后加入500μl甲酸于130℃反应12小时。收集反应液冷冻干燥得到固体，将固体溶于乙醇，过滤收集滤液并干燥即可得到氘代黄芩素固体，质谱检测为四氘代黄芩素(氘四主峰)，产率为83％。

实施例8

向反应容器中加入10mg黄芩素、1mgpt/c、200μl重水和52μl氘氧化钠溶液，充入氮气，于110℃反应12小时，然后加入50μl甲酸于130℃反应12小时。收集反应液冷冻干燥得到固体，将固体溶于乙醇，过滤收集滤液并干燥即可得到氘代黄芩素固体，质谱检测为一氘代黄芩素(氘一主峰)。

实施例9

向反应容器中加入10mg黄芩素、1mgpt/c、200μl重水和52μl氘氧化钠溶液，充入氮气，于150℃反应12小时，然后加入50μl甲酸于130℃反应12小时。收集反应液冷冻干燥得到固体，将固体溶于乙醇，过滤收集滤液并干燥即可得到氘代黄芩素固体，质谱检测为四氘代黄芩素(氘四主峰)，产率为72％。

实施例10

向反应容器中加入10mg黄芩素、1mgpt/c、200μl重水和52μl氘氧化钠溶液，充入氮气，于150℃反应8小时，然后加入50μl甲酸于130℃反应12小时。收集反应液冷冻干燥得到固体，将固体溶于乙醇，过滤收集滤液并干燥即可得到氘代黄芩素固体，质谱检测为三氘代黄芩素(氘三主峰)。

实施例11

向反应容器中加入10mg黄芩素、1mgpt/c、200μl重水和52μl氘氧化钠溶液，充入氮气，于150℃反应24小时，然后加入50μl甲酸于130℃反应12小时。收集反应液冷冻干燥得到固体，将固体溶于乙醇，过滤收集滤液并干燥即可得到氘代黄芩素固体，质谱检测为四氘代黄芩素(氘四主峰)，产率为70％。

实施例12

向反应容器中加入10mg黄芩素、200μl重水和52μl氘氧化钠溶液，充入氮气，于90℃反应12小时，然后加入52μl甲酸于130℃反应12小时。收集反应液冷冻干燥得到固体，将固体溶于乙醇，过滤收集滤液并干燥即可得到固体，质谱检测为一氘代黄芩素。

实施例13

向反应容器中加入10mg黄芩素、200μl重水和52μl氘氧化钠溶液，充入氮气，于210℃反应12小时，然后加入52μl甲酸于130℃反应12小时。收集反应液冷冻干燥得到固体，将固体溶于乙醇，过滤收集滤液并干燥即可得到固体，质谱检测为一氘代黄芩素。

实施例14

向反应容器中加入10mg黄芩苷、200μl重水和40μl氘氧化钠溶液，充入氮气，于130℃反应12小时，然后加入40μl甲酸于130℃反应1小时。收集反应液冷冻干燥得到固体，将固体溶于乙醇，过滤收集滤液并干燥即可得到氘代黄芩苷固体，质谱检测为一氘代黄芩苷(氘一主峰)，产率为61％。

实施例15

向反应容器中加入10mg黄芩苷、200μl重水、3mgpt/c和52μl氘氧化钠溶液，充入氮气，于130℃反应12小时，然后加入52μl甲酸于130℃反应1小时。收集反应液冷冻干燥得到固体，将固体溶于乙醇，过滤收集滤液并干燥即可得到氘代黄芩苷固体，质谱检测为四氘代黄芩苷(氘四主峰)，反应前后的质谱和核磁图谱如图2所示，结构如下所示，产率为65％。

实施例16

向反应容器中加入10mg木犀草素、200μl重水、1mgpt/c和70μl氘氧化钠溶液，充入氮气，于130℃反应5小时，然后加入70μl甲酸于130℃反应1小时。收集反应液冷冻干燥得到固体，将固体溶于乙醇，过滤收集滤液并干燥即可得到氘代木犀草素固体，质谱检测为五氘代木犀草素(氘五主峰)，产率为45％。

实施例17

向反应容器中加入10mg木犀草素、200μl重水、1mgpt/c和70μl氘氧化钠溶液，充入氮气，于130℃反应10小时，然后加入70μl甲酸于130℃反应1小时。收集反应液冷冻干燥得到固体，将固体溶于乙醇，过滤收集滤液并干燥即可得到氘代木犀草素固体，质谱检测为六氘代木犀草素(氘六主峰)，反应前后的质谱和核磁图谱如图3所示，结构如下所示，产率为40％。

实施例18

向反应容器中加入10mg芹菜素、200μl重水和70μl氘氧化钠溶液，充入氮气，于130℃反应10小时，然后加入70μl甲酸于130℃反应1小时。收集反应液冷冻干燥得到固体，将固体溶于乙醇，过滤收集滤液并干燥即可得到氘代芹菜素固体，质谱检测为五氘代芹菜素(氘五主峰)，产率为53％。

实施例19

向反应容器中加入10mg芹菜素、200μl重水、1mgpt/c和70μl氘氧化钠溶液，充入氮气，于130℃反应10小时，然后加入70μl甲酸于130℃反应1小时。收集反应液冷冻干燥得到固体，将固体溶于乙醇，过滤收集滤液并干燥即可得到氘代芹菜素固体，质谱检测为五氘代芹菜素(氘五主峰)，反应前后的质谱和核磁图谱如图4所示，结构式如下所示，产率为55％，两种结构的五氘代芹菜素的比例为1:1。

实施例20

向反应容器中加入10mg槲皮素、200μl重水和70μl氘氧化钠溶液，充入氮气，于130℃反应9小时，然后加入70μl甲酸于130℃反应1小时。收集反应液冷冻干燥得到固体，将固体溶于乙醇，过滤收集滤液并干燥即可得到氘代槲皮素固体，质谱检测为四氘代槲皮素(氘四主峰)，产率为53％。

实施例21

向反应容器中加入10mg槲皮素、200μl重水、1mgpt/c和70μl氘氧化钠溶液，充入氮气，于130℃反应9小时，然后加入70μl甲酸于130℃反应1小时。收集反应液冷冻干燥得到固体，将固体溶于乙醇，过滤收集滤液并干燥即可得到氘代槲皮素固体，质谱检测为五氘代槲皮素(氘五主峰)，反应前后的质谱和核磁图谱如图5所示，结构如下所示，产率为63％。

实施例22

向反应容器中加入10mg异鼠李素、200μl重水和70μl氘氧化钠溶液，充入氮气，于130℃反应9小时，然后加入70μl甲酸于130℃反应1小时。收集反应液冷冻干燥得到固体，将固体溶于乙醇，过滤收集滤液并干燥即可得到氘代异鼠李素固体，质谱检测为二氘代异鼠李素(氘二主峰)，产率为78％。

实施例23

向反应容器中加入10mg异鼠李素、200μl重水、1mgpt/c和70μl氘氧化钠溶液，充入氮气，于130℃反应9小时，然后加入70μl甲酸于130℃反应1小时。收集反应液冷冻干燥得到固体，将固体溶于乙醇，过滤收集滤液并干燥即可得到氘代异鼠李素固体，质谱检测为三氘代异鼠李素(氘三主峰)，反应前后的质谱和核磁图谱如图6所示，结构如下所示，产率为75％。

实施例24

向反应容器中加入10mg橙皮素、200μl重水和70μl氘氧化钠溶液，充入氮气，于130℃反应5小时，然后加入70μl甲酸于130℃反应1小时。收集反应液冷冻干燥得到固体，将固体溶于乙醇，过滤收集滤液并干燥即可得到氘代橙皮素固体，质谱检测为四氘代橙皮素(氘四主峰)，产率为60％。

实施例25

向反应容器中加入10mg橙皮素、200μl重水、1mgpt/c和70μl氘氧化钠溶液，充入氮气，于130℃反应5小时，然后加入70μl甲酸于130℃反应1小时。收集反应液冷冻干燥得到固体，将固体溶于乙醇，过滤收集滤液并干燥即可得到氘代橙皮素固体，质谱检测为五氘代橙皮素(氘五主峰)，反应前后的质谱和核磁图谱如图7所示，结构式如下所示，产率为58％。

实施例26

向反应容器中加入10mg葛根素、200μl重水和70μl氘氧化钠溶液，充入氮气，于130℃反应8小时，然后加入70μl甲酸于130℃反应1小时。收集反应液冷冻干燥得到固体，将固体溶于乙醇，过滤收集滤液并干燥即可得到氘代葛根素固体，质谱检测为二氘代葛根素(氘二主峰)，产率为67％。

实施例27

向反应容器中加入10mg葛根素、200μl重水、1mgpt/c和70μl氘氧化钠溶液，充入氮气，于130℃反应8小时，然后加入70μl甲酸于130℃反应1小时。收集反应液冷冻干燥得到固体，将固体溶于乙醇，过滤收集滤液并干燥即可得到氘代葛根素固体，质谱检测为三氘代葛根素(氘三主峰)，反应前后的质谱和核磁图谱如图8所示，结构式如下所示，产率为65％。

实施例28

向反应容器中加入10mg大豆苷元、200μl重水、1mgpt/c和100μl氘氧化钠溶液，充入氮气，于130℃反应8小时，然后加入130μl甲酸于130℃反应1小时。收集反应液冷冻干燥得到固体，将固体溶于乙醇，过滤收集滤液并干燥，质谱检测含五氘代大豆苷元和未氘代的大豆苷元，产率为70％。

实施例29

向反应容器中加入10mg大豆苷元、200μl重水、1mgpt/c和130μl氘氧化钠溶液，充入氮气，于130℃反应8小时，然后加入130μl甲酸于130℃反应1小时。收集反应液冷冻干燥得到固体，将固体溶于乙醇，过滤收集滤液并干燥即可得到氘代大豆苷元固体，质谱检测含六氘代大豆苷元(氘六主峰)，反应前后的质谱和核磁图谱如图9所示，结构如下所示，产率为60％。

实施例30

向反应容器中加入10mg山奈酚、200μl重水和70μl氘氧化钠溶液，充入氮气，于130℃反应9小时，然后加入70μl甲酸于130℃反应1小时。收集反应液冷冻干燥得到固体，将固体溶于乙醇，过滤收集滤液并干燥即可得到氘代山奈酚固体，质谱检测为三氘代山奈酚(氘三主峰)，产率为67％。

实施例31

向反应容器中加入10mg山奈酚、200μl重水、1mgpt/c和70μl氘氧化钠溶液，充入氮气，于130℃反应9小时，然后加入70μl甲酸于130℃反应1小时。收集反应液冷冻干燥得到固体，将固体溶于乙醇，过滤收集滤液并干燥即可得到氘代山奈酚固体，质谱检测为四氘代山奈酚(氘四主峰)，产率为62％。四氘代山奈酚通过lc-ms进行分离分析，甲醇与水的体积比为50:50，液相在5.48min出峰，质谱分子量为288.9，反应前后山奈酚的质谱和核磁图谱如图10所示，因此四氘代山奈酚的结构式如下所示。

实施例32

向反应容器中加入10mg山奈酚、1mg铂碳(pt/c)、200μl重水和18μl氘氧化钠溶液，充入氮气，于130℃反应9小时，然后加入120μl甲酸于130℃反应2小时。干燥后将固体溶于甲醇，过滤收集滤液，氮吹吹干得到固体，即可得到氘代山奈酚固体，质谱检测为一氘代、二氘代与三氘代峰，且质量比为1:1:1。

以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。