一种含咔唑基三唑并噻二唑衍生物及其制备方法与流程

本发明属于化学合成技术领域，特别涉及一种制备含咔唑基三唑并噻二唑衍生物的方法。

背景技术：

咔唑类化合物是最具代表性的含氮杂环化合物，它在光学、医药和农药以及一些有机功能材料中有着重要应用。大多数咔唑杂环化合物都是有天然的合成来源的，它们广泛的分布在陆生植物和微生物中。它在抗癌、抗微生物，抗病毒，抗炎和抗氧化，抗肿瘤方面有着显著的功效，例如甲萘酚咔唑化合物，目前已应用在多种抗肿瘤药物的合成中。咔唑作为支架还存在于很多药物中，例如抗氧化剂卡维地洛和消炎药卡布洛芬。

由于合成和有效的生物学重要性，1,2,4-三唑及其稠合杂环衍生物的化学作用受到了相当大的关注。含有1,2,4-三唑的大量环系统已被纳入各种治疗上令人感兴趣的候选药物中，取代-1,2,4-三唑并-[3,4-b]-1,3,4-噻二唑环代表一类有趣的杂化合物，具有广谱的药理活性，包括抗真菌，抗炎，抗病毒，镇痛，驱虫，抗菌和抗肿瘤等。因此，开发了使用9-咔唑乙酸、3-巯基-4-氨基-5-取代基三唑为原料，制备出了含咔唑基三唑并噻二唑衍生物，期望将两者的生物活性进行有效叠加。

技术实现要素：

本发明的目的是提供一种含咔唑基三唑并噻二唑衍生物及其制备方法，该方法操作简单、产率较高的制备含咔唑基三唑并噻二唑衍生物。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

含咔唑基三唑并噻二唑衍生物的结构通式为：

其中r为甲基、乙基和间甲基苯基。

制备含咔唑基三唑并噻二唑衍生物的方法，包括以下步骤：

在干燥的三口烧瓶中，加入amol9-咔唑乙酸以及bmol3-巯基-4-氨基-5-取代基三唑，再加入cmlpocl3搅拌至完全溶解，升温回流反应，tlc监测至反应结束；将反应液冷至室温，倒入碎冰中充分搅拌，用一定质量分数的naoh溶液调节ph至8-9，析出固体，抽滤，重结晶，干燥得淡黄色固体(含咔唑基三唑并噻二唑)。

所述3-巯基-4-氨基-5-取代基三唑的结构式为：

所述步骤中9-咔唑乙酸、3-巯基-4-氨基-5-取代基三唑的摩尔比为1:1。

所述步骤中cml为恰好使反应物溶解。

所述步骤中反应时间为6h。

所述步骤中一定质量分数为20％。

tlc所用展开剂为二氯甲烷、甲醇中的一种或多种。

本发明具有以下优点：

第一：所制备出的含咔唑基三唑并噻二唑衍生物均为未见文献报道的新型化合物；

第二：所制备出的含咔唑基三唑并噻二唑衍生物是通过使用三氯氧磷作为溶剂及催化剂的方法进行制备，快速高效；

附图说明

图1为3-咔唑亚甲基-6-甲基-1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑的1hnmr图谱；

图2为3-咔唑亚甲基-6-甲基-1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑的13cnmr图谱；

图3为3-咔唑亚甲基-6-间甲基苯基-1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑的1hnmr图谱；

图4为3-咔唑亚甲基-6-间甲基苯基-1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑的13cnmr图谱；

图5为3-咔唑亚甲基-6-乙基-1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑的1hnmr图谱；

图6为3-咔唑亚甲基-6-乙基-1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑的13cnmr图谱。

具体实施方式

本发明为一种制备含咔唑基三唑并噻二唑衍生物的方法，3-巯基-4-氨基-5-取代基三唑和9-咔唑乙酸，在pocl3中回流反应制备出含咔唑基三唑并噻二唑衍生物，其反应式如下：

实施例1含咔唑基三唑并噻二唑衍生物的制备：

在干燥的三口烧瓶中，加入1g(4.4mmol)9-咔唑乙酸以及0.58g(4.4mmol)3-巯基-4-氨基-5-甲基均三唑，再加入20mlpocl3搅拌至完全溶解，升温至回流反应，tlc监测至反应结束；将反应液冷至室温，倒入碎冰中充分搅拌，用一定质量分数的naoh溶液调节ph至8-9，析出固体，抽滤，重结晶，干燥得淡黄色固体(含咔唑基三唑并噻二唑)，产率75.2％。

¹hnmr(400mhz,dmso):δ8.14(t,2h),7.54(t,2h),7.48(t,2h),7.36(t,2h),5.75(s,2h),2.17(s,3h).

¹³cnmr(400mhz,dmso):δ209.14,188.68,165.64,139.25,126.05,123.25,120.41,120.27,107.77,42.87,9.90.

实施例2含咔唑基三唑并噻二唑衍生物的制备：

在干燥的三口烧瓶中，加入1g(4.4mmol)9-咔唑乙酸以及0.64g(4.4mmol)3-巯基-4-氨基-5-间甲基苯基均三唑，再加入20mlpocl3搅拌至完全溶解，升温至回流反应，tlc监测至反应结束；将反应液自然冷却至室温，倒入碎冰中充分搅拌，使用一定质量分数的naoh溶液调节ph至8-9，静止析出，抽滤，重结晶，干燥得淡黄色固体(含咔唑基三唑并噻二唑)，产率76.3％。

¹hnmr(400mhz,dmso):δ8.23(t,2h),8.15(t,1h),7.97(t,1h),7.80(t,2h),7.55(t,1h),7.51(t,2h),7.29(t,2h),7.22(t,1h),6.24(s,2h),2.51(s,3h).

¹³cnmr(400mhz,dmso):δ170.73,168.35,145.65,140.35,138.85,131.44,129.48,126.66,126.17,125.68,123.20,121.00,120.52,119.54,110.16.

实施例3含咔唑基三唑并噻二唑衍生物的制备：

在干燥的三口烧瓶中，加入1g(4.4mmol)9-咔唑乙酸以及0.92g(4.4mmol)3-巯基-4-氨基-5-乙基均三唑，再加入20mlpocl3搅拌至完全溶解，升温至回流反应，tlc监测至反应结束；将反应液自然冷却至室温，倒入碎冰中充分搅拌，使用一定质量分数的naoh溶液调节ph至8-9，静止析出，抽滤，重结晶，干燥得淡黄色固体(含咔唑基三唑并噻二唑)，产率71.8％。

¹hnmr(400mhz,dmso):δ8.21(t,2h),7.80(t,2h),7.51(t,2h),7.27(t,2h),6.24(s,2h),3.45(q,2h),1.06(t,3h).

¹³cnmr(400mhz,dmso):δ168.89,153.90,140.27,129.64,128.75,127.70,126.71,123.19,120.56,110.12,56.47,19.04.

抑菌活性实验：采用滤纸片法测试实施例1-3所制备出的样品针对大肠杆菌与金黄色葡萄球菌的抑菌活性。将三种化合物溶于乙醇中分别制备出质量分数为0.001、0.0001、0.00001的待测溶液。将直径6mm的无菌滤纸在待测液中浸渍，分别置于含有上述细菌的培养皿中，在37℃培养箱中放置48h，根据抑菌圈的直径大小即可判断出待测物质的抑菌能力。

结果见表1：

表1：抑菌实验数据(抑菌直径mm)

上述实例为本发明较佳的实验方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。