本发明涉及医药领域，具体涉及一种化合物及其制备方法和其作为c-met抑制剂的应用。
背景技术：
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
癌症是由多种因素引起的复杂性疾病，也被称为恶性肿瘤，其特征为异常细胞的失控生长并向其它部位扩散，进而引起组织和器官衰竭，最终导致死亡。根据最新的who统计数据，由于癌症导致的死亡数量每年高达数百万，到2030年全球各类癌症患者的数量将达到2200万，严重威胁了人类健康和生活质量。在与肿瘤发生发展密切相关的各类生物靶标中，作为受体酪氨酸激酶重要成员之一的c-met(间充质上皮细胞转化因子)，被广泛认为是干预和治疗癌症的重要靶标，有望为各种肿瘤的治疗提供更多的机会。
c-met是一种由c-met原癌基因编码的蛋白产物，为肝细胞生长因子受体(hgf)，具有酪氨酸激酶活性，与多种癌基因产物和调节蛋白相关。研究表明hgf/c-met信号通路的紊乱传导与多种癌症的发生和转移密切相关。在各种类型的癌症病人中，在其肿瘤的发生和转移过程中均有hgf/c-met过度表达和基因扩增。另外，在卵巢癌、肝癌、肾癌和头颈癌等多种癌症中发现了c-met的激活突变，特别是c-met外显子14跳跃突变将抑制c-met受体的降解，将使致癌活性增加。因此，c-met扩增与患者预后不良和针对表皮生长因子家族成员的药物的获得性耐药性也密切相关。此外，c-met与多种细胞信号转导通路(包括egfr，胰岛素样生长因子受体(igfr)和kras信号通路)存在广泛的交叉效应(cross-talk)。因此，c-met是抗肿瘤领域非常重要的靶点。
目前报道的c-met抑制剂根据化学结构特征及其与c-met激酶的结合模式，主要分为三类。typei类抑制剂：此类是atp竞争性抑制剂，与蛋白结合呈现“u型”结合模式。代表性化合物有crizotinib、s49076、amg337和volitinib。typeii类抑制剂：此类通常是atp竞争性的多靶点c-met激酶抑制剂。该类抑制剂与靶点进行结合时构象更为舒展，并且它们的特点是相对较高的分子量和亲脂性，代表性化合物有cabozantinib、foretinib、bms-777607、altiratinib和merestinib。typeiii类抑制剂：属于非atp竞争性c-met激酶抑制剂，代表性化合物有tivantinib(arq197)。
技术实现要素：
因此，本发明的目的是提供一类化合物及其制备方法和应用，该类化合物具有c-met抑制活性。
具体地，本发明的技术方案如下所述：
在本发明的第一方面，本发明提供了一种化合物或其异构体或其药学上可接受的盐，其具有式(x)所示结构：
其中，a为氢或
c为不存在或者为苯环，当c为苯环时其与母核结构形成喹唑啉基团；
l1为-nh-ch2-或者-o-；l2为不存在或者为-nh-；
x为c或n；y为o或s；
r1为卤素或-no2；
r2为
r3选自卤素、烷基和烷氧基；
r4、r5各自独立地为c3-c6饱和或不饱和环烷基、芳基或杂芳基；所述环烷基、芳基或杂芳基是取代的或未被取代的，所述取代基选自卤素、硝基、烷基和取代烷基。
在本发明的一些实施方式中，r3选自卤素、c1-c5烷基和c1-c5烷氧基。
在本发明的一些实施方式中，r4、r5各自独立地为c3-c6环烷基、苯基、吡啶基或噻吩基；所述环烷基、苯基、吡啶基或噻吩基是取代的或未被取代的，所述取代基选自卤素、硝基、c1-c5烷基和取代烷基。
在本发明的一些实施方式中，r3选自f、cl、br、甲基和甲氧基中的一个或两个；
在本发明的一些实施方式中，r4为环丙基、苯基、吡啶基或噻吩基；所述环烷基、苯基、吡啶基或噻吩基是取代的或未被取代的，所述取代基选自卤素、硝基、甲基或三氟甲基；
优选地，r5为甲基或环丙基。
在本发明的一些实施方式中，所述化合物具有式(i)或式(ii)所示结构：
其中，x、l2、r1、r2、r3的定义同上文中所述。
在本发明的一些实施方式中，式(i)化合物具有式(i’)或式(i”)结构：
其中，r1、r2的定义同上文中所述；
在本发明的一些实施方式中，式(i”)化合物具有以下结构：
其中，r1、r2的定义同上文中所述。
在本发明的一些实施方式中，所述化合物选自以下结构：
在本发明的第二方面，本发明提供了制备上述化合物的方法，其包括以2,4-二氯嘧啶为起始原料，经过两步亲核取代得到中间体a3，中间体a3经hcl/ea溶液脱去boc保护基再与含不同取代基的磺酰氯发生亲核取代得到目标化合物，反应路线如下：
其中，r2的定义同上文中所述；
在本发明的一些实施方式中，所述方法包括：以2,4-二氯嘧啶为起始原料，经过两步亲核取代得到中间体b，中间体b(2-3)经hcl/ea溶液脱去boc保护基再与含不同取代基的酰氯或磺酰氯发生亲核取代得到目标化合物，反应路线如下：
其中，r1、r2的定义同上文中所述；
在本发明的一些实施方式中，所述方法包括：以2-氨基-4-氯苯甲酸(c1)为起始原料，经过环合和氯化反应得到中间体c4；以对羟基苯甲酸为起始原料，经过亲核取代、酯的肼解得到中间体c8，中间体c8与含不同取代基的异(硫)氰酸酯发生亲核取代、酚羟基的脱保护得到中间体c10，最后与中间体c4发生亲核取代得到目标化合物，反应路线如下：
其中，r3的定义同上文中所述。
在本发明的第三方面，本发明提供了一种组合物，其含有如上所述的化合物或其异构体或其药学上可接受的盐。
在本发明的第三方面，本发明提供了一种药物制剂，其含有如上所述的化合物或其异构体或其药学上可接受的盐或包含该化合物或其异构体或其药学上可接受的盐的组合物，与至少一种药学上可接受的辅料或载体。
本发明所述组合物指包括治疗有效量的规定成分的药物产品，以及直接或间接地由规定量的规定成分的组合产生的任何产品。
本发明所述的组合物尤其指药物组合物，其通常是安全、无毒且为生物学上所需要的，因此，本发明中所述药学上可接受的载体或辅料是无毒且安全的，而且其与本发明所述化合物的组合也是无毒且安全的。本发明所述的药学上可接受的载体和辅料通常为本领域人员所熟知的，或者可由本领域技术人员根据实际情况能够确定的。合适的载体和辅料的实例包括葡萄糖、水、甘油、乙醇、丙二醇、玉米淀粉、明胶、乳糖、蔗糖、海藻酸、微晶纤维素、高岭土、甘露醇、磷酸二钙、氯化钠、交联羧甲基纤维素钠、淀粉羟乙酸钠、聚山梨酯80、聚乙二醇300、聚乙二醇400、环糊精或其衍生物，比如((2-羟基丙基)-环糊精)和(2-羟基乙基)-环糊精，其又称为hpcd、聚乙二醇化蓖麻油、泊洛沙姆(比如泊洛沙姆407或188)；亲水载体、疏水载体，或其组合等。疏水载体包括，例如脂肪乳剂、脂质、聚乙二醇化磷脂、生物相容的聚合物、脂质球、脂质体、小囊泡、聚合物基质、颗粒等等。
载体在药物组合物中的含量可以是1wt％-98wt％，通常大约占到80wt％。为方便起见，局部麻醉剂，防腐剂，缓冲剂等可直接溶于载体中。
本发明所述的组合物，可以以选自以下任意方式施与：口服、喷雾吸入、直肠给药、鼻腔给药、阴道给药、局部给药、非肠道给药如皮下、静脉、肌内、腹膜内、鞘内、心室内、胸骨内或颅内注射或输入，或借助一种外植的储器用药，其中优选口服、肌注、腹膜内或静脉内用药方式。
本发明化合物或含有它的组合物或药物制剂可以单位剂量形式给药。给药剂型可以是液体剂型、固体剂型。液体剂型可以是真溶液类、胶体类、微粒剂型、乳剂剂型、混旋剂型。其他剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针剂、包合物、填埋剂、贴剂、擦剂等。
在本发明的第四方面，本发明提供了如上所述的化合物或其异构体或其药学上可接受的盐或如上所述的组合物在制备c-met抑制剂药物中的应用；其中，所述c-met抑制剂为typei型c-met抑制剂或typeii型c-met抑制剂。
以及，本发明提供了如上所述的化合物或其异构体或其药学上可接受的盐或如上所述的组合物在制备用于抗癌或抗肿瘤的药物中的应用；优选地，所述肿瘤或癌症选自乳腺癌、非小细胞肺癌和膀胱癌。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。本发明所使用的试剂或原料均可通过常规途径购买获得，如无特殊说明，本发明所使用的试剂或原料均按照本领域常规方式使用或者按照产品说明书使用。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1typei型c-met抑制剂的合成
目标化合物的合成路线
如scheme1所示(a系列合成路线)：首先以2,4-二氯嘧啶(a1)为起始原料，经过两步亲核取代得到中间体a3，中间体a3经hcl/ea溶液脱去boc保护基再与含不同取代基的磺酰氯发生亲核取代得到目标化合物ah(1-8)。
如scheme2所示(b系列合成路线)：首先以2,4-二氯嘧啶(a1)为起始原料，经过两步亲核取代得到中间体b(2-3)，中间体b(2-3)经hcl/ea溶液脱去boc保护基再与含不同取代基的酰氯或磺酰氯发生亲核取代得到目标化合物bh(1-19)。
2.3化合物的合成步骤
中间体a2:2-氯-n-(4-氟苄基)嘧啶-4-胺的制备
实验步骤：将2,4-二氯嘧啶(0.1g，0.671mmol)溶于10ml的无水乙醇中，加入dipea(0.130g,1.01mmol)，再加入对氟苄胺(0.101g,0.805mmol)，室温条件下搅拌反应，11h反应完全。反应液减压浓缩除去，经柱层析(pe:ea＝15:1)得a2，白色固体0.121g，产率：76.3％。熔点：162-163℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.39(s,1h,arh),7.94(d,j＝5.9hz,1h,arh),7.38–7.34(m,2h,arh),7.18(t,j＝8.8hz,2h,arh),6.51(d,j＝6.0hz,1h,nh),4.48(d,j＝5.7hz,2h,ch2)；esi-msm/z:237.99[m+h]+.理论值c11h9cln3(237.05).
中间体a3:4-(4-((4-氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
实验步骤：将a2(0.1g，0.421mmol)溶于15ml正丁醇中，加入dipea(0.065g,0.505mmol)，再加入1-boc-哌嗪(0.086g，0.463mmol)，100℃条件下反应，tlc检测反应，8h反应完全。减压浓缩除去反应液，经柱层析(pe：ea＝2:1)得a3，白色固体0.145g，产率：89％。熔点：142-143℃，1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.73(d,j＝5.8hz,1h,arh),7.60(s,1h,arh),7.36–7.33(m,2h,arh),7.17–7.11(m,2h,arh),5.81(d,j＝5.8hz,1h,nh),4.43(s,2h,ch2),3.60(dd,j＝6.6,3.9hz,4h,ch2ch2),3.30(d,j＝5.5hz,4h,ch2ch2),1.41(s,9h,boc)；esi-msm/z:387.98[m+h]+.理论值c20h26fn5o2(387.21).
中间体:n-(4-氟苄基)-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-胺盐酸盐的制备
实验步骤：将a3(0.1g，0.421mmol)溶于10ml乙酸乙酯溶液中，室温下缓慢滴加2ml饱和氯化氢气体的乙酸乙酯溶液，室温条件下反应过夜，待原料完全转化为盐酸盐时，过滤除去反应溶液，得白色固体0.081g，产率97％，直接投下一步。
2.2.3.1.2a系列化合物的制备
n-(4-氟苄基(-2-(4–((4-氟苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-胺的制备(ah-1)
实验步骤：将上一步得到盐酸盐中间体(0.1g，0.309mmol)溶于10mldcm中，再加入tea(0.094g，0.927mmol)，0℃条件下，缓慢加入用3mldcm溶解的对氟苯磺酰氯(0.066g，0.340mmol)，滴加完毕，室温下搅拌反应，45min反应完全，加适量的水，dcm萃取三次，饱和食盐水洗，无水na2so4干燥，过滤，减压浓缩，经柱层析(pe：ea＝10：1)得ah-1，白色固体0.123g，产率：89.6％。熔点：139-140℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.82–7.78(m,2h,arh),7.69–7.62(m,2h,arh),7.47(t,j＝8.7hz,2h,arh),7.33–7.29(m,2h,arh),7.14–7.10(m,2h,arh),5.79(d,j＝5.8hz,1h,nh),4.38(d,j＝5.9hz,2h,ch2),3.75–3.72(m,4h,ch2ch2),2.84–2.82(m,4h,ch2ch2)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ165.28(d,j＝253.1hz),162.11(d,j＝244.1hz),162.54,161.03,160.87,156.22,134.35,131.69,130.44(d,j＝9.2hz),128.95(d,j＝8.0hz),116.37(d,j＝22.0hz),115.39(d,j＝21.1hz),45.91,44.41,43.02；esi-msm/z:446.09[m+h]+.理论值c21h21f2n5o2s(445.14).
n-(4-氟苄基)-2-(4-甲基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-胺的制备(ah-2)
操作步骤同合成ah-1，盐酸盐中间体(0.1g，0.309mmol)，tea(0.094g，0.927mmol)，对甲基苯磺酰氯(0.065g，0.340mmol)，室温搅拌反应45min得ah-2，白色固体0.124g，产率：91.2％。熔点：130-131℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.67(d,j＝5.8hz,1h,arh),7.59(d,j＝8.0hz,2h,arh),7.43(d,j＝8.0hz,2h,arh),7.30(dd,j＝8.5,5.7hz,2h,arh),7.14–7.09(m,2h,arh),5.78(d,j＝5.8hz,1h,nh),4.38–4.36(m,2h,ch2),3.72(t,j＝4.9hz,4h,ch2ch2),2.76(t,j＝4.9hz,4h,ch2ch2),2.39(s,3h,ch3)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δδ162.09(d,j＝244.1hz),162.54,161.06,156.25,143.74,132.50,129.68,128.97(d,j＝8.1hz),127.84,115.48(d,j＝21.0hz),45.97,44.41,43.01,21.52；esi-msm/z:442.07[m+h]+.理论值c22h24fn5o2s(441.16).
2-(4-((4-溴苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-n-(4-氟苄基)嘧啶-4-胺的制备(ah-3)
操作步骤同合成ah-1，盐酸盐中间体(0.1g，0.309mmol)，tea(0.094g，0.927mmol)，对溴苯磺酰氯(0.087g，0.340mmol)，室温搅拌反应45min得ah-3，白色固体0.139g，产率：89.4％。熔点：138-139℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.84(d,j＝8.5hz,2h,arh),7.66(t,j＝9.9hz,3h,arh),7.33–7.29(m,2h,arh),7.14–7.10(m,2h,arh),5.79(d,j＝5.8hz,1h,nh),4.38(d,j＝5.8hz,2h,ch2),3.74–3.72(m,4h,ch2ch2),2.84(t,j＝4.8hz,4h,ch2ch2)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ162.09(d,j＝244.0hz),162.55,161.01,156.21,134.63,132.41,129.24,128.95(d,j＝8.2hz),128.03,115.50(d,j＝22hz),45.89,44.44,43.01；esi-msm/z:506.00[m+h]+.理论值c21h21brfn5o2s(505.06).
n-(4-氟苄基)-2-(4-((4-硝基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-胺的制备(ah-4)
操作步骤同合成ah-1，盐酸盐中间体(0.1g，0.309mmol)，tea(0.094g，0.927mmol)，对硝基苯磺酰氯(0.075g，0.340mmol)，室温搅拌反应45min得ah-4，淡黄色固体0.106g，产率：71.3％。熔点：194-196℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.42(d,j＝8.7hz,2h,arh),7.99(d,j＝8.7hz,2h,arh),7.68–7.61(m,2h,arh),7.30(dd,j＝8.4,5.6hz,2h,arh),7.11(t,j＝8.9hz,2h,arh),5.78–5.76(m,1h,nh),4.37(d,j＝5.9hz,2h,ch2),3.74(t,j＝4.8hz,4h,ch2ch2),2.92(t,j＝4.9hz,4h,ch2ch2)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ166.62(d,j＝236.1hz),162.53,156.22,150.26,141.75,134.35,128.93(d,j＝8.1hz),124.36,115.50(d,j＝21.0hz),45.83,44.42,43.05；esi-msm/z:473.09[m+h]+.理论值c21h21fn6o4s(472.13).
n-(4-氟苄基)-2-(4-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-胺(ah-5)
操作步骤同合成ah-1，盐酸盐中间体(0.1g，0.309mmol)，tea(0.094g，0.927mmol)，对三氟甲基苯磺酰氯(0.083g，0.340mmol)，室温搅拌反应45min得ah-5，白色固体0.140g，产率：91.7％。熔点：121-122℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.01(d,j＝8.3hz,2h,arh),7.95(d,j＝8.3hz,2h,arh),7.68–7.61(m,2h,arh),7.30(dd,j＝8.4,5.7hz,2h,arh),7.14–7.08(m,2h,arh),5.78(d,j＝5.8hz,1h,nh),4.37(d,j＝5.8hz,2h,ch2),3.74(t,j＝4.8hz,4h,ch2ch2),2.90(t,j＝4.9hz,4h,ch2ch2)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ162.09(d,j＝244.1hz),162.54,160.98,156.27,156.23,139.37,134.79,134.46,128.94(d,j＝7.0hz),128.23,126.26(q,j＝3.7hz),124.76(q,j＝271.1hz)124.54,115.49(d,j＝21.0hz),45.89,44.44,43.02；esi-msm/z:496.07[m+h]+.理论值c22h21f4n5o2s(495.14).
2-(4-(环丙基磺酰基)哌嗪-1-基)-n-(4-氟苄基)嘧啶-4-胺的制备(ah-6)
操作步骤同合成ah-1，盐酸盐中间体(0.1g，0.309mmol)，tea(0.094g，0.927mmol)，环丙基磺酰氯(0.048g，0.340mmol)，室温搅拌反应45min得ah-6，白色固体0.106g，产率：87.4％。熔点：139-140℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.74(d,j＝5.7hz,1h,arh),7.63(s,1h,arh),7.36–7.33(m,2h,arh),7.17–7.12(m,2h,arh),5.83(d,j＝5.8hz,1h,nh),4.43(s,2h,ch2),3.74(t,j＝4.9hz,4h,ch2ch2),3.14(t,j＝5.0hz,4h,ch2ch2),2.61–2.50(m,1h,chch2ch2),0.97–0.91(m,4h,chch2ch2)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ161.12(d,j＝244.1hz),162.64,161.30,156.30,134.43,129.01(d,j＝8.1hz),128.97,115.52(d,j＝22.0hz),44.47,44.44,43.51,25.41,4.31；esi-msm/z:392.11[m+h]+.理论值c18h22fn5o2s(391.15).
环丙基(4-(4-((4-氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮的制备(ah-7)
操作步骤同合成ah-1，盐酸盐中间体(0.1g，0.309mmol)，tea(0.094g，0.927mmol)，环丙基甲酰氯(0.036g，0.340mmol)，室温搅拌反应45min得ah-7，白色固体0.099g，产率：89.8％。熔点：117-119℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.11(d,j＝5.7hz,1h,arh),7.59(s,1h,arh),7.37–7.33(m,2h,arh),7.17–6.96(m,2h,arh),5.82(d,j＝5.8hz,1h,nh),4.44(s,2h,ch2),3.68–3.60(m,8h),2.02–1.96(m,1h,chch2ch2),0.77–0.70(m,4h,chch2ch2)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ172.25,162.41(d,j＝186.1hz),162.64,161.48,160.90,156.23,134.48,129.04(d,j＝8.0hz),115.50(d,j＝21.1hz),45.42,44.44,43.92,41.93,29.70,11.11,7.50；esi-msm/z:356.16[m+h]+.理论值c19h22fn5o(355.18).
n-(4-氟苄基)-2-(4-(吡啶-3-基磺酰基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-胺的制备(ah-8)
操作步骤同合成ah-1，盐酸盐中间体(0.1g，0.309mmol)，tea(0.094g，0.927mmol)，3-磺酰氯吡啶(0.060g，0.340mmol)，室温搅拌反应45min得ah-8，白色固体0.123g，产率：93.2％。熔点：178-180℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.91–8.88(m,2h,arh),8.15(d,j＝8.1,arh),7.70–7.63(m,3h,arh),7.33–7.29(m,2h),7.12(dd,j＝10.0,7.7hz,2h,arh),5.80–5.77(m,1h,nh),4.39(s,2h,ch2),3.74(t,j＝4.8hz,4h,ch2ch2),2.91(t,j＝4.8hz,4h,ch2ch2)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ162.16(d,j＝234.1hz),162.56,160.99,156.18,153.50,148.50,135.38,134.30,132.54,128.95(d,j＝8.1hz),123.73,115.50(d,j＝21.0hz),45.80,44.43,43.04；esi-msm/z:429.04[m+h]+.理论值c20h21fn6o2s(428.14).
2.2.3.2b系列化合物的合成步骤
2.2.3.2.1b系列化合物中间体的制备
中间体b4:4-((4–((4-氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
将b2(0.2g，0.842mmol)溶于15ml正丁醇中，加入dipea(0.141g，1.09mmol)，再加入1-叔丁氧羰基-4-氨基哌啶(0.219g，1.09mmol)，120℃条件下反应，反应24h后。冷却至室温后，减压浓缩除去反应液，经柱层析(dcm:ch3oh＝100:1)得b4，白色固体0.073g，产率：43.1％。熔点：150-151℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.65(d,j＝5.8hz,1h,arh),7.32(dd,j＝8.4,5.6hz,2h,arh),7.17–7.12(m,2h,arh),6.41(s,1h,nh),5.77–5.76(m,1h,arh),4.43(d,j＝5.8hz,2h,ch2),4.04(t,j＝7.1hz,1h,nh),3.86(d,j＝12.9hz,2h,ch2ch2),2.77(s,2h,ch2ch2),2.00(s,1h,ch),1.72(s,2h,ch2ch2),1.40(s,9h,boc),1.24–1.16(m,2h,ch2ch2)；esi-msm/z:402.03[m+h]+.理论值c21h28fn5o2(401.22).
中间体:n4-(4-氟苄基)-n2-(哌啶-4-基)嘧啶-2,4-二胺盐酸盐的制备
将b4(0.1g，0.249mmol)溶于10ml乙酸乙酯溶液中，室温下缓慢滴加5ml饱和氯化氢气体的乙酸乙酯溶液，室温条件下反应过夜，待原料完全转化为盐酸盐时，过滤除去反应溶液得白色固体0.077g，产率：91.6％。直接投下一步。
2.2.3.2.2b系列化合物的制备
n4-(4-氟苄基)-n2-(1-((4-氟苯基)磺酰基)哌啶-4-基)嘧啶-2,4-二胺(bh-1)
将上一步得到盐酸盐中间体(0.1g，0.296mmol)溶于15mldioxane中，再加入tea(0.089g，0.888mmol)，0℃条件下，缓慢加入用3mldioxane溶解的对氟苯磺酰氯(0.069g，0.355mmol)，滴加完毕，室温下搅拌反应，45min反应完全，浓缩除去dioxane，加适量的水，dcm萃取三次，饱和食盐水洗，na2so4干燥，过滤，减压浓缩，经柱层析(pe：ea＝10：1)得bh-1，白色固体0.121g，产率：89％。熔点：180-181℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.85(dd,j＝8.6,5.2hz,2h,arh),7.67–7.60(m,2h,arh),7.52(t,j＝8.7hz,2h,arh),7.29(t,j＝6.6hz,2h,arh),7.14–7.10(m,2h,arh),6.04(d,j＝7.0hz,1h,nh),4.48(d,j＝5.2hz,2h,ch2),3.65–3.51(m,4h,ch2ch2),2.42(s,1h,ch),1.83–1.48(m,4h,ch2ch2)；13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ162.39(d,j＝242.1hz),165.11(d,j＝251.1hz),163.60,162.93,160.52,145.26,135.04,132.37,131.05,130.95,129.31(d,j＝7.0hz),128.30(d,j＝8.0hz),117.25,117.03,115.55(d,j＝21.0hz),114.84(d,j＝22.1hz),66.82,47.23,45.13,30.55.esi-msm/z:460.14[m+h]+.理论值c22h23f2n5o2s(459.15).
n4-(4-氟苄基)–n2-(1-((4-甲基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)嘧啶-2,4-二胺(bh-2)
操作步骤同合成bh-1，由盐酸盐中间体(0.1g，0.296mmol)，tea(0.089g，0.888mmol)，对甲基苯磺酰氯(0.067g，0.355mmol)，室温搅拌反应45min得bh-2，白色固体0.129g，产率：93％。熔点：153-154℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.62(t,j＝6.4hz,3h,arh),7.49–7.46(m,3h,arh),7.25(d,j＝6.8hz,2h,arh),7.09(d,j＝13.4hz,2h,arh),5.84(d,j＝5.8hz,1h,nh),4.40(s,2h,ch2),3.49–3.46(m,4h,ch2ch2),2.42(s,3h,ch3),2.29(s,1h,ch),1.80–1.45(m,4h,ch2ch2)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ162.07(d,j＝245.2hz),162.81,160.85,143.66,140.71,133.84,133.03,129.70,128.94(d,j＝8.0hz),127.70,125.72,115.46(d,j＝21.1hz),47.18,45.00,31.09,21.54；esi-msm/z:456.22[m+h]+.理论值c23h26fn5o2s(455.18).
n2-(1-((4-溴苯基)磺酰基)哌啶-4-基-n4-(4-氟苄基)嘧啶-2,4-二胺(bh-3)
操作步骤同合成bh-1，由盐酸盐中间体(0.1g，0.296mmol)，tea(0.089g，0.888mmol)，对溴苯磺酰氯(0.091g，0.355mmol)，室温搅拌反应45min得bh-3，白色固体0.146g，产率：95％。熔点：149-150℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.89(d,j＝8.2hz,2h,arh),7.68(d,j＝8.2hz,2h,arh),7.62(d,j＝6.1hz,1h,arh),7.52(s,1h,arh),7.28(t,j＝6.9hz,2h,arh),7.09(t,j＝8.9hz,2h,arh),5.85(s,1h,nh),4.42–4.41(m,2h,ch2),3.58–3.48(m,4h,ch2ch2),2.41(s,1h,ch),1.80–1.45(m,4h,ch2ch2)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ162.17(d,j＝236.1hz),162.80,160.90,135.19,133.68,132.41,131.57,129.05(d,j＝13.2hz),128.91,127.93,127.56,124.88,115.56(d,j＝21.2hz),47.04,44.91,44.44,31.10；esi-msm/z:520.16[m+h]+.理论值c22h23brfn5o2s(519.07).
n4-(4-氟苄基)-n2-(1-((4-硝基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)嘧啶-2,4-二胺(bh-4)
操作步骤同合成bh-1，由盐酸盐中间体(0.1g，0.296mmol)，tea(0.089g，0.888mmol)，对硝基苯磺酰氯(0.078g，0.355mmol)，室温搅拌反应45min得bh-4，淡黄色固体0.118g，产率：82.2％。熔点：218-220℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.47(d,j＝8.3hz,2h,arh),8.03(d,j＝8.5hz,2h,arh),7.61(d,j＝5.8hz,1h,arh),7.27(t,j＝6.8hz,2h,arh),7.11(q,j＝8.8,8.3hz,2h,arh),6.53(s,1h,nh),5.77(s,1h,nh),4.39(s,2h,ch2),3.56(s,4h,ch2ch2),1.81–1.42(m,4h,ch2ch2)；13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ162.08(d,j＝119.3hz),156.64,150.44,142.01,136.76,129.43(d,j＝5.0hz),129.41,125.16,115.31(d,j＝21.1hz),55.38,46.54,45.40,40.42,31.03；esi-msm/z:487.15[m+h]+.理论值c22h23fn6o4s(486.15).
n4-(4-氟苄基)-n2-(1-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)嘧啶-2,4-二胺(bh-5)
操作步骤同合成bh-1，由盐酸盐中间体(0.1g，0.296mmol)，tea(0.089g，0.888mmol)，对三氟甲基苯磺酰氯(0.087g，0.355mmol)，室温搅拌反应45min得bh-5，白色固体0.135g，产率：89.3％。熔点：150-152℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.06(d,j＝8.2hz,2h,arh),7.99(d,j＝8.2hz,2h,arh),7.80(d,j＝8.0hz,1h,arh),7.71(d,j＝8.1hz,1h,arh),7.62(d,j＝6.1hz,1h,nh),7.27(t,j＝6.9hz,2h,arh),7.09(d,j＝9.2hz,2h,arh),5.84(d,j＝6.1hz,1h,nh),4.41(d,j＝5.6hz,2h,ch2),3.58–3.53(m,4h,ch2ch2),2.44(s,1h,ch),1.84–1.81(m,2h,ch2ch2),1.52–1.43(m,2h,ch2ch2)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ162.14(d,j＝244.0hz),162.82,139.94,134.68,134.35,133.87,128.92(d,8.0hz),128.11,126.25(q,j＝3.7hz),126.20,124.72(q,j＝271.1hz)124.57,115.57(d,j＝21.3hz),46.86,44.96,44.45,31.27；esi-msm/z:510.15[m+h]+.理论值c23h23f4n5o2s(509.15).
n2-(1-(环丙基磺酰基)哌啶-4-基)-n4-(4-氟苄基)嘧啶-2,4-二胺(bh-6)
操作步骤同合成bh-1，由盐酸盐中间体(0.1g，0.296mmol)，tea(0.089g，0.888mmol)，环丙基磺酰氯(0.050g，0.355mmol)，室温搅拌反应45min得bh-6，白色固体0.112g，产率：93％。熔点：149-150℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.69(d,j＝6.5hz,1h,arh),7.35(t,j＝6.9hz,2h,arh),7.17(t,j＝8.7hz,2h,arh),5.96(s,1h,arh),4.51–4.49(m,2h,ch2),3.80–3.53(m,4h,ch2ch2),2.94–2.93(m,1h,ch),2.63–2.56(m,1h,ch),1.86–1.83(m,2h,ch2ch2),1.49(t,j＝11.7hz,2h,ch2ch2),1.01–0.93(m,4h,ch2ch2)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ162.23(d,j＝245.1hz),162.77,161.00,133.35,129.09(d,j＝8.1hz),115.66(d,j＝22.0hz),46.76,44.53,44.26,31.12,25.95,4.50；esi-msm/z:406.22[m+h]+.理论值c19h24fn5o2s(405.16).
环丙基(4-((4-((4-氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲酮(bh-7)
操作步骤同合成bh-1，由盐酸盐中间体(0.1g，0.296mmol)，tea(0.089g，0.888mmol)，环丙基甲酰氯(0.041g，0.355mmol)，室温搅拌反应45min得bh-7，白色固体0.097g，产率：89.2％。熔点：200-201℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.65(d,j＝5.7hz,1h,arh),7.33(dd,j＝8.4,5.5hz,2h,arh),7.15(t,j＝8.8hz,2h,arh),6.44(s,1h,arh),5.77–5.76(m,1h,nh),4.43(d,j＝5.8hz,2h,ch2),4.27–3.83(m,4h,ch2ch2),2.67(t,j＝12.4hz,1h,ch),2.01–1.98(m,1h,ch),1.84–1.74(m,2h,ch2ch2),1.36–1.20(m,2h,ch2ch2),0.71–0.68(m,4h,ch2ch2)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ171.82,162.12(d,j＝245.1hz),162.88,160.65,134.15,128.96(d,j＝8.1hz),115.57(d,j＝21.0hz),48.05,44.48,44.30,41.11,32.85,31.94,10.98,7.32；esi-msm/z:370.24[m+h]+.理论值c20h24fn5o(369.20).
n4-(4-氟苄基)-n2-(1-(吡啶-3-基磺酰基)哌啶-4-基)嘧啶-2,4-二胺(bh-8)
操作步骤同合成bh-1，由盐酸盐中间体(0.1g，0.296mmol)，tea(0.089g，0.888mmol)，3-磺酰氯吡啶(0.063g，0.355mmol)，室温搅拌反应45min得bh-8，白色固体0.123g，产率：94.7％。熔点：198-200℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.93(d,j＝2.8hz,2h,arh),8.91(s,1h,arh),8.18(d,j＝8.1hz,1h,arh),7.72(dd,j＝8.1,4.9hz,1h,arh),7.62(d,j＝6.1hz,1h,arh),7.19(m,5h,arh),5.83(d,j＝6.0hz,1h,nh),4.41(d,j＝5.9hz,2h,ch2),3.56-3.53(m,5h,nh,ch2ch2),2.46(s,1h,ch),1.82(s,2h),1.49(t,j＝11.8hz,2h)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ162.15(d,j＝244.2hz),162.78,161.27,153.43,148.37,136.91,135.27,133.72,133.06,128.96(d,j＝8.1hz),123.80,115.59(d,j＝21.1hz),99.98,46.81,44.74,44.47,31.11；esi-msm/z:443.15[m+h]+.理论值c21h23fn6o2s(442.16).
1-(4-((4-((4-氟苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)乙-1-酮(bh-9)
操作步骤同合成bh-1，由盐酸盐中间体(0.1g，0.296mmol)，tea(0.089g，0.888mmol)，乙酰氯(0.028g，0.355mmol)，室温搅拌反应45min得bh-9，白色固体0.093g，产率：91％。熔点：172-174℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.65(d,j＝5.8hz,1h,arh),7.32(dd,j＝8.3,5.6hz,2h,arh),7.14(t,j＝8.7hz,2h,arh),6.45(s,1h,arh),5.76(d,j＝5.8hz,1h,nh),4.43(d,j＝5.5hz,2h,ch2),4.23(d,j＝13.0hz,1h,nh),3.82–3.73(m,2h,ch2ch2),3.09–2.59(m,2h,ch2ch2),1.98(s,3h,ch3),1.81–1.73(m,2h,ch2ch2),1.30–1.19(m,2h,ch2ch2)；13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ168.30,161.51(d,j＝241.0hz),161.45,160.31,154.98,136.84,129.50(d,j＝8.0hz),115.36(d,j＝21.1hz),55.38,47.82,45.28,32.64,31.87,21.75；esi-msm/z:344.14[m+h]+.理论值c18h22fn5o(343.18).
中间体b3:2-氯-n-(3-硝基苄基)嘧啶-4-胺的制备
操作步骤同合成中间体b2:由3-硝基苄胺盐酸(0.1g，0.530mmol)、dipea(0.205g,1.59)、2,4-二氯嘧啶(0.095g，0.636mmol)，40℃条件下反应15h，经柱层析(pe：ea＝10：1)得b3，白色固体0.114g，产率：81.3％。熔点：153-155℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.54(s,1h,arh),8.20(s,1h,arh),8.14(dd,j＝8.1,2.3hz,1h,arh),7.98(d,j＝5.8hz,1h,arh),7.79(d,j＝7.6hz,1h,arh),7.66(t,j＝7.9hz,1h,arh),6.57(d,j＝6.0hz,1h,nh),4.65(d,j＝5.8hz,2h,ch2)；esi-msm/z:263.09[m-h]-.理论值c11h9cln4o2(264.04).
中间体b5:4–((4-((3-硝基苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将b3(0.1g，0.378mmol)溶于15ml正丁醇中，加入dipea(0.097g,0.756mmol),再加入1-叔丁氧羰基-4-氨基哌啶(0.098g，0.491mmol)，120℃条件下反应，tlc检测反应，反应24h后。减压浓缩除去反应液，经柱层析(dcm：ch3oh＝100:1)得b5，白色固体0.051g，产率39.2％。熔点：78-80℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.14(d,j＝1.9hz,1h,arh),8.12–8.05(m,1h,arh),7.75(d,j＝7.7hz,1h,arh),7.67(d,j＝5.8hz,1h,arh),7.62(t,j＝7.9hz,1h,arh),6.40(s,1h,arh),5.80(d,j＝5.8hz,1h,nh),4.56(d,j＝5.8hz,2h,ch2),3.82(s,2h,ch2ch2),2.73(s,2h,ch2ch2),2.51(s,1h,ch),1.66(s,2h,ch2ch2),1.39(s,9h,boc),1.23(s,2h,ch2ch2)；esi-msm/z:428.92[m+h]+.理论值c21h28n6o4(428.22).
中间体：n4-(3-硝基苄基)-n2--(哌啶-4-基)嘧啶-2,4-二胺盐酸盐的制备
实验步骤：将b5(0.1g，0.233mmol)溶于10ml乙酸乙酯溶液中，室温下缓慢滴加2ml饱和氯化氢气体的乙酸乙酯溶液，室温条件下反应过夜，待原料完全转化为盐酸盐时，过滤除去反应溶液，得白色固体0.148g，产率：87.2％。直接投下一步。
n2-(1-((4-氟苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-n4-(3-硝基苄基)嘧啶-2,4-二胺(bh-10)
将上一步得到的由盐酸盐中间体(0.1g，0.274mmol)溶于15mldioxane中，再加入tea(0.083g，0.822mmol)，0℃条件下，缓慢加入用3mldioxane溶解的对氟苯磺酰氯(0.064g，0.330mmol)，滴加完毕，室温下搅拌反应，45min反应完全，减压浓缩除去dioxane，加适量的水，dcm萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗，无水na2so4干燥，过滤，减压浓缩，经柱层析(dcm：ch3oh＝100：1)得bh-10，白色固体0.125g，产率：93％。熔点：234-236℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.10(d,j＝6.0hz,2h,arh),7.81(dd,j＝8.6,5.1hz,2h,arh),7.68(dd,j＝14.5,7.0hz,3h,arh),7.58–7.49(m,2h,arh),7.13(t,j＝8.9hz,1h,arh),5.95–5.93(m,1h,nh),4.58(d,j＝5.7hz,2h,ch2),3.57–3.46(m,4h,ch2ch2),2.35(s,1h,ch),1.74(s,2h,ch2ch2),1.43(s,2h,ch2ch2)；13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ166.58(d,j＝250.1hz),162.79,158.09,148.20,142.64,134.25,132.39,130.89(d,j＝9.0hz),130.26,128.26,122.06,117.81,114.92(d,j＝21.0hz),46.96,45.29,43.29,30.81；esi-msm/z:487.19[m+h]+.理论值c22h23fn6o4s(486.15).
n2-(1-((4-甲基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-n4-(3-硝基苄基)嘧啶-2,4-二胺(bh-11)
操作步骤同合成bh10，由盐酸盐中间体(0.1g，0.274mmol)，tea(0.083g，0.822mmol)，对甲基苯磺酰氯(0.063g，0.330mmol)，室温搅拌反应45min得bh-11，白色固体0.120g，产率：91.1％。熔点：182-184℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.12(d,j＝6.8hz,2h,arh),7.71(d,j＝7.1hz,2h,arh),7.63(d,j＝7.9hz,2h,arh),7.47(d,j＝7.5hz,3h,arh),7.12(d,j＝7.8hz,1h,arh),6.14(d,j＝7.0hz,1h,nh),4.65–4.63(m,2h,ch2),3.60–3.43(m,4h,ch2ch2),2.42(s,3h,ch3),2.29(s,1h,ch),1.72(s,2h,ch2ch2),1.44(s,2h,ch2ch2)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ162.78,148.22,146.01,144.03,141.49,138.17,134.34,130.36,128.55,127.89,125.94,122.44,122.27,55.39,47.32,45.01,30.55,21.50,21.25；esi-msm/z:483.14[m+h]+.理论值c23h26n6o4s(482.17).
n2-(1-((4-溴苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-n4-(3-硝基苄基)嘧啶-2,4-二胺(bh-12)
操作步骤同合成bh-10，由盐酸盐中间体(0.1g，0.274mmol)，tea(0.083g，0.822mmol)，对溴苯磺酰氯(0.084g，0.330mmol)，室温搅拌反应45min得bh-12，白色固体0.142g，产率：94.7％。熔点：198-200℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.12(d,j＝5.8hz,2h,arh),7.89(d,j＝8.2hz,2h,arh),7.72–7.67(m,4h,arh),7.61(d,j＝7.9hz,1h,arh),7.53(s,1h,arh),6.06(d,j＝6.5hz,1h,nh),4.63(d,j＝5.6hz,2h,ch2),3.62–3.47(m,4h,ch2ch2),2.40(s,1h,ch),1.74(s,2h,ch2ch2),1.45(s,2h,ch2ch2)；13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ162.82,148.22,141.91,135.30,134.34,133.02,131.08,130.35,129.82,128.21,127.67,122.37,122.24,55.38,47.09,45.13,30.64；esi-msm/z:547.38[m+h]+.理论值c22h23brn6o4s(546.07)
n4-(3-硝基苄基)-n2-(1-((4-硝基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)嘧啶-2,4-二胺(bh-13)
操作步骤同合成bh-10，由盐酸盐中间体(0.1g，0.274mmol)，tea(0.083g，0.822mmol)，对硝基苯磺酰氯(0.073g，0.330mmol)，室温搅拌反应45min得bh-13，淡黄色固体0.121g，产率：86.2％。熔点：220-221℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.47(d,j＝8.5hz,2h,arh),8.08(d,j＝6.7hz,2h,arh),8.01(d,j＝8.6hz,2h,arh),7.70–7.56(m,4h,arh),6.47(s,1h,nh),5.80–5.77(m,1h,nh),4.52(s,2h,ch2),3.54–3.51(m,4h,ch2ch2),2.54(s,1h,ch),1.74(s,2h,ch2ch2),1.40(s,2h,ch2ch2)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ162.78,161.55,155.56,150.44,148.17,141.94,134.19,130.17,129.37,125.16,121.91,46.56,45.36,31.01；esi-msm/z:514.10[m+h]+.理论值c22h23n7o6s(513.14).
n4-(3-硝基苄基)-n2-(1-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)嘧啶-2,4-二胺(bh-14)
操作步骤同合成bh-10，由盐酸盐中间体(0.1g，0.274mmol)，tea(0.083g，0.822mmol)，对三氟甲基苯磺酰氯(0.080g，0.330mmol)，室温搅拌反应45min得bh-14，白色固体0.130g，产率：88.4％。熔点：155℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.09–8.04(m,4h,arh),7.96(d,j＝8.2hz,2h,arh),7.79–7.64(m,3h,arh),7.57(d,j＝8.2hz,1h,arh),6.92(d,j＝5.3hz,1h,nh),5.90(d,j＝6.2hz,1h,nh),4.56(d,j＝5.6hz,2h,ch2),3.52(s,4h,ch2ch2),2.40(s,1h,ch),1.75–1.43(m,4h,ch2ch2)；13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ162.78,152.62,148.18,142.81,140.13,134.24,133.36,130.22,128.80,127.11(d,j＝4.0hz),126.79,125.35(q,j＝3.8hz),124.72(q,j＝271.2hz),122.60,122.09(d,j＝6.3hz),46.80,45.23,30.90；esi-msm/z:537.15[m+h]+.理论值c23h23f3n6o4s(536.15).
n2-(1-(环丙基磺酰基)哌啶-4-基)-n4-(3-硝基苄基)嘧啶-2,4-二胺(bh-15)
操作步骤同合成bh-10，由盐酸盐中间体(0.1g，0.274mmol)，tea(0.083g，0.822mmol)，环丙基磺酰氯(0.046g，0.330mmol)，室温搅拌反应45min得bh-15，白色固体0.108g，产率：91.7％。熔点：148℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.16(s,1h,arh),8.11(dd,j＝8.0,2.2hz,1h,arh),7.76(d,j＝7.7hz,1h,arh),7.69(d,j＝5.9hz,1h),7.63(t,j＝7.9hz,1h,arh),6.74–6.67(m,1h,arh),5.87(d,j＝5.9hz,1h,nh),4.60(d,j＝5.8hz,2h,ch2),3.34(s,2h,ch2ch2),2.84(t,j＝11.6hz,2h,ch2ch2),2.56–2.54(m,1h,ch),1.78(s,2h,ch2ch2),1.42(d,j＝11.7hz,2h,ch2ch2),1.23(d,j＝3.8hz,1h,ch),1.05–0.89(m,4h,ch2ch2)；13cnmr(100mhz,cdcl3)δ162.88,162.85,148.25,147.91,143.29,134.30,130.27,122.10,122.01,47.21,45.40,32.01,31.43,29.90,25.62,4.36；esi-msm/z:433.17[m+h]+.理论值c19h24n6o4s(432.16).
丙基(4-((4-((3-硝基苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲酮(bh-16)
操作步骤同合成bh-10，由盐酸盐中间体(0.1g，0.274mmol)，tea(0.083g，0.822mmol)，环丙基甲酰氯(0.037g，0.330mmol)，室温搅拌反应45min得bh-16，白色固体0.099g，产率：92.3％。熔点：190-192℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.16(s,1h,arh),8.11–8.09(m,1h,arh),7.76–7.61(m,4h,arh),6.48(s,1h,nh),5.82(d,j＝5.8hz,1h,nh),4.58(d,j＝5.4hz,2h,ch2),4.17–3.81(m,4h,ch2ch2),2.63(s,1h,ch),1.98–1.69(m,4h),1.23(d,j＝3.7hz,1h,ch),0.69(d,j＝5.3hz,4h,ch2ch2)；13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ171.11,162.86,161.45,155.35,148.27,143.52,134.35,130.23,122.05,121.98,99.99,47.98,44.39,32.85,31.88,10.68,7.28；esi-msm/z:397.14[m+h]+.理论值c20h24n6o3(396.19).
n4-(3-硝基苄基)-n2-(1-(吡啶-3-基磺酰基)哌啶-4-基)嘧啶-2,4-二胺(bh-17)
操作步骤同合成bh-10，由盐酸盐中间体(0.1g，0.274mmol)，tea(0.083g，0.822mmol)，对3-吡啶磺酰氯(0.063g，0.330mmol)，室温搅拌反应45min得bh-17，白色固体0.115g，产率：89.7％。熔点：188-190℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.93(s,2h,arh),8.67(s,1h,arh),8.18–8.10(m,3h,arh),7.73–7.59(m,4h,arh),5.96(s,1h,nh),4.59(s,2h,ch2),3.61–3.53(m,4h,ch2ch2),1.77–1.45(m,4h,ch2ch2)；13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ162.81,154.15,148.21,148.08,142.53,135.92,134.35,132.82,130.27,124.98,122.24,122.14,46.84,45.09,30.78；esi-msm/z:470.14[m+h]+.理论值c21h23n7o4s(469.15).
1-(4-((4-((3-硝基苄基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)乙-1-酮(bh-18)
操作步骤同合成bh-10，由盐酸盐中间体(0.1g，0.274mmol)，tea(0.083g，0.822mmol)，乙酰氯(0.026g，0.330mmol)，室温搅拌反应45min得bh-18，白色固体0.089g，产率：88.9％。熔点：181-182℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.15(s,1h,arh),8.10(d,j＝8.4hz,1h,arh),7.76(d,j＝7.7hz,1h,arh),7.67(d,j＝5.9hz,2h,arh),7.63(t,j＝7.9hz,1h,arh),6.45(s,1h,nh),5.81(d,j＝5.8hz,1h,nh),4.58–4.56(m,2h,ch2),4.22–3.71(m,4h,ch2ch2),3.02(t,j＝12.5hz,1h,ch),1.97(s,3h,ch3),1.72(s,2h,ch2ch2),1.30–1.17(m,2h,ch2ch2)；13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ168.28,162.90,161.58,148.26,143.20,134.34,130.22,122.05,47.82,45.25,40.62,32.60,31.84,21.73；esi-msm/z:371.16[m+h]+.理论值c18h22n6o3(370.18).
n4-(3-硝基苄基)-n2-(1-(噻吩-2-基磺酰基)哌啶-4-基)嘧啶-2,4-二胺(bh-19)
操作步骤同合成bh-10，由盐酸盐中间体(0.1g，0.274mmol)，tea(0.083g，0.822mmol)，2-噻吩磺酰氯(0.060g，0.330mmol)，室温搅拌反应45min得bh-19，白色固体0.122g，产率：94.3％。熔点：209-210℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.12–8.06(m,3h,arh),7.70(dd,j＝12.3,7.1hz,2h,arh),7.63(d,j＝3.6hz,1h,arh),7.59(s,2h,arh),7.31(t,j＝4.4hz,1h,nh),6.03(s,1h,nh),4.62(d,j＝5.5hz,2h,ch2),3.62–3.47(m,4h,ch2ch2),2.42(s,1h,ch),1.78–1.48(m,4h,ch2ch2)；13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ162.83,148.23,142.14,135.79,134.34,134.23,133.31,130.31,128.80,126.54,126.38,126.04,122.33,122.13,97.08,47.08,45.29,43.27,30.60；esi-msm/z:475.11[m+h]+.理论值c20h22n6o4s2(474.11).
实施例2.typeii型c-met抑制剂的合成
3.2.2目标化合物的合成路线
如scheme3所示(c系列合成路线)：首先以2-氨基-4-氯苯甲酸(c1)为起始原料，经过环合和氯化反应得到中间体c4；以对羟基苯甲酸为起始原料，经过亲核取代、酯的肼解得到中间体c8，中间体c8与含不同取代基的异(硫)氰酸酯发生亲核取代、酚羟基的脱保护得到中间体c10，最后与中间体c4发生亲核取代得到目标化合物ch(1-10)。
中间体c2:2-氨基-4-氯苯甲酸甲酯的制备
将2-氨基-4-氯苯甲酸(0.1g，0.582mmol)溶于10ml甲醇，冰浴条件下缓慢滴加浓h2so4(0.1ml)，然后慢慢升温至回流，tlc检测反应，9h基本反应完全。冷却至室温，用饱和碳酸氢钠溶液调节ph至7，析出固体，过滤得灰白色固体0.087g，产率:81％。
中间体c3:7-氯喹唑啉-4(3h)-酮的制备
将2-氨基-4-氯苯甲酸甲酯(0.1g，0.539mmol)溶于3ml的hconh2，再加入甲酸(2.4mg，0.054mmol)然后慢慢升温至145℃，tlc检测反应，12h基本反应完全。冷却至室温，过滤得灰白色固体，石油醚洗三次，得0.078g，产率:81％。熔点：244-246℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.42(s,1h,nh),8.15(s,1h,arh),8.12(d,j＝8.5hz,1h,arh),7.74(d,j＝1.9hz,1h,arh),7.58–7.55(m,1h,arh)；esi-msm/z:181.09[m+h]+.理论值c8h5cln2o(180.01).
中间体c4:4,7-二氯喹唑啉的制备
在冰浴条件下，将c3(0.1g，0.554mmol)溶于10mlpocl3，再加2滴dmf,缓慢升温至回流，tlc检测反应，9h反应完全。减压除去多余的三氯氧磷，在冰浴条件下，加饱和nahco3溶液至无气泡产生，加ea萃取3次，饱和食盐水洗，无水na2so4干燥，经柱层析(pe：ea＝10：1)得白色固体0.06g，产率：56％。熔点：196-198℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.33(s,1h,arh),8.13(d,j＝8.5hz,1h,arh),7.77(d,j＝2.0hz,1h,arh),7.61–7.58(m,1h,arh)；esi-msm/z:199.03[m+h]+.理论值c8h4cl2n2(197.98).
中间体c6:4-羟基苯甲酸甲酯的制备
将对羟基苯甲酸(0.5g，3.26mmol)溶于25ml甲醇，0℃条件下，缓慢滴加乙酰氯(0.568g，7.24mmol)，加毕，缓慢升温至70℃反应，tlc检测反应，11h反应完全。冷却至室温，减压浓缩除去多余的反应液，再用饱和nahco3溶液调ph至7，过滤得白色固体，自然晾干得白色固体0.48g，产率：88％。熔点：122-124℃.
中间体c7:4-(甲氧基甲氧基)苯甲酸甲酯的制备
室温下将4-羟基苯甲酸甲酯(0.1g，0.657mmol)溶于10mldcm中，缓慢滴加dipea(0.133g，1.3mmol)，室温搅拌5分钟，0℃条件下，缓慢加入momcl(0.069g，0.854mmol)，氮气保护室温反应，tlc检测反应，7h反应完全。加水，dcm萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗，无水na2so4干燥，经柱层析(pe：ea＝15：1)得无色油状物0.111g，产率：86％。
中间体c8:4-(甲氧基甲氧基)苯甲酰肼的制备
将4-(甲氧基甲氧基)苯甲酸甲酯溶于(0.1g，0.509mmol)溶于10ml乙醇中，再加入水合肼(0.128g，2.55mmol)，回流反应，tlc检测反应，12h反应完全。减压浓缩除去多余的反应液，经柱层析得白色固体0.067g，产率：67％。熔点：86-88℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.63(s,1h,nh),7.81–7.78(m,2h,arh),7.07–7.05(m,2h,arh),5.25(s,2h,ch3och2),4.43(s,2h,nh2),3.38(s,3h,ch3och2)；esi-msm/z:197.25[m+h]+.理论值c9h12n2o3(196.08).
中间体c9a:n-(3-氟苯基)-2-(4-(甲氧基甲氧基)苯甲酰基)肼硫代甲酰胺的制备
室温条件下将4-(甲氧基甲氧基)苯甲酰肼c8(0.1g，0.510mmol)溶于10ml乙醇中，搅拌条件下再加入3-氟苯异硫氰酸酯(0.0935g，0.61mmol)，78℃条件下反应，tlc检测反应，12h反应如完全，减压浓缩除去反应液体，经柱层析(二氯甲烷:甲醇＝200：1)得白色固体0.126g，产率：71.2％。熔点：158-160℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.45(s,1h,nhnhcsnh),9.85(s,2h,nhnhcsnh),7.93(d,j＝8.4hz,2h,arh),7.48–7.29(m,3h,arh),7.15–6.97(m,3h,arh),5.28(s,2h,ch3och2),3.39(s,3h,ch3och2)；esi-msm/z:350.13[m+h]+.理论值c16h16fn3o3s(349.09).
中间体c10a:n-(3-氟苯基)2-(4-羟基苯甲酰基)肼硫代甲酰胺的制备
室温条件下将中间体c9a(0.1g，0.286mmol)溶于10ml甲醇中再加入csa(0.398g，1.716mmol)，n2保护，55℃条件下反应，tlc检测反应，6h反应完全。减压浓缩除去多余的反应液，加水，ea萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗，无水na2so4干燥，经柱层析(dcm:ch3oh＝100：1)得白色固体0.074g，产率：84.8％。熔点：188-190℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.31(s,1h,nhnhcsnh),10.13(s,1h,nhnhcsnh),9.79(s,1h,oh),7.82(d,j＝8.4hz,2h,arh),7.48(s,1h,arh),7.38–7.30(m,2h,arh),6.98(s,1h,arh),6.86–6.77(m,2h,arh)；esi-msm/z:304.12[m-h]-.理论值c14h12fn3o2s(305.06).
中间体c9b:n-(4-氟苯基)-2-(4-(甲氧基甲氧基)苯甲酰基)肼硫代甲酰胺的制备
按合成中间体c9a的操作方法，由中间体c8(0.1g，0.510mmol)，对氟苯异硫氰酸酯(0.0935g，0.61mmol)反应得白色固体0.121g，产率：68.2％。熔点：134-136℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.43(s,1h,nhnhcsnh),9.78(s,1h,nhnhcsnh),9.72(s,1h,nhnhcsnh),7.92(dd,j＝9.1,2.6hz,2h,arh),7.40(d,j＝8.6hz,2h,arh),7.18–7.10(m,4h,arh),5.27(s,2h,ch3och2),3.34(s,3h,ch3och2)；esi-msm/z:350.27[m+h]+.理论值c16h16fn3o3s(349.09).
中间体c10b:n-(4-氟苯基)-2-(4-羟基苯甲酰基)肼硫代甲酰胺的制备
按合成中间体c10a的操作方法，由中间体c9b(0.1g，0.286mmol)，csa(0.398g，1.716mmol)反应得白色固体0.076g，产率：87％。
中间体c9c:n-(4-氯苯基)-2-(4-(甲氧基甲氧基)苯甲酰基)肼硫代甲酰胺的制备
按合成中间体c9a的操作方法，由中间体c8(0.1g，0.510mmol)，对氯苯异硫氰酸酯(0.095g，0.561mmol)反应得白色固体0.09g，产率：48.3％。熔点：158-160℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.44(s,1h,nhnhcsnh),9.79(s,1h,nhnhcsnh),7.93(dd,j＝9.3,2.7hz,2h,arh),7.49–7.48(m,2h,arh),7.40–7.37(m,2h,arh),7.12(d,j＝8.8hz,2h,arh),5.28(s,2h,ch3och2),3.38(s,3h,ch3och2)；esi-msm/z:366.19[m+h]+.理论值c16h16cln3o3s(365.06).
中间体c10c:n-(4-氯苯基)-2-(4-羟基苯甲酰基)肼硫代甲酰胺的制备
按合成中间体c10a的操作方法，由中间体c9c(0.03g，0.082mmol)，csa(0.114g，0.492mmol)反应得白色固体0.02g，产率：77％。熔点：190-192℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.30(s,1h,nhnhcsnh),10.11(s,1h,oh),9.80(s,1h,nhnhcsnh),9.74(s,1h,nhnhcsnh),7.82(d,j＝8.4hz,2h,arh),7.49(s,2h,arh),7.39–7.37(m,2h,arh),6.85–6.83(m,2h,arh)；esi-msm/z:320.13[m-h]-.理论值c14h12cln3o2s(321.03).
中间体c9d:n-(4-溴苯基)-2-(4-(甲氧基甲氧基)苯甲酰基)肼硫代甲酰胺的制备
按合成中间体c9a的操作方法，由中间体c8(0.1g，0.510mmol)，对溴苯异硫氰酸酯(0.131g，0.612mmol)反应得淡黄色固体0.152g，产率：73％。熔点：165-168℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.46(s,1h,nhnhcsnh),9.87(s,1h,nhnhcsnh),7.93(d,j＝8.4hz,2h,arh),7.72(s,1h,arh),7.78–7.72(m,1h,arh),7.32(dt,j＝15.8,8.0hz,2h,arh),7.15–7.11(m,2h,arh),5.28(s,2h,ch3och2),3.39(s,3h,ch3och2)；esi-msm/z:408.02[m+h]+.理论值c16h16brn3o3s(409.01).
中间体c10d:n-(4-溴苯基)-2-(4-羟基苯甲酰基)肼硫代甲酰胺的制备
按合成中间体c10a的操作方法，由中间体c9d(0.1g，0.244mmol)，csa(0.340g，1.464mmol)反应得白色固体0.055g，产率：61.7％。熔点：188-190℃；esi-msm/z:364.23[m-h]-.理论值c14h12brn3o2s(364.98).
中间体c9e:n-(3-溴苯基)-2-(4-(甲氧基甲氧基)苯甲酰基)肼硫代甲酰胺的制备
按合成中间体c9a的操作方法，由中间体c8(0.1g，0.510mmol)，3-溴苯异硫氰酸酯(0.131g，0.612mmol)反应得淡黄色固体0.158g，产率：76％。熔点：184-186℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.46(s,1h,nhnhcsnh),9.87(s,1h,nhnhcsnh),7.93(d,j＝8.4hz,2h,arh),7.72(s,1h,arh),7.47–7.41(m,1h,arh),7.32(dt,j＝15.8,8.0hz,2h,arh),7.14–7.10(m,2h,arh),5.28(s,2h,ch3och2),3.39(s,3h,ch3och2)；esi-msm/z:408.02[m+h]+.理论值c16h16brn3o3s(409.01).
中间体c10e:n-(3-溴苯基)-2-(4-羟基苯甲酰基)肼硫代甲酰胺的制备
按合成中间体c10a的操作方法，由中间体c9e(0.1g，0.244mmol)，csa(0.330g，1.462mmol)反应得白色固体0.061g，产率：69％。熔点：188-190℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.31(s,1h,nhnhcsnh),10.12(s,1h,oh),9.81(s,2hnhnhcsnh),7.81(d,j＝8.3hz,2h),7.72(s,1h,arh),7.54–7.51(m,1h,arh),7.29(q,j＝9.7,7.8hz,2h,arh),6.83(d,j＝8.4hz,2h,arh)；esi-msm/z:364.23[m-h]-.理论值c14h12brn3o2s(364.98).
中间体c9f:n-(3-氯-4-氟苯基)-2-(4-(甲氧基甲氧基)苯甲酰基)肼硫代甲酰胺的制备
按合成中间体c9a的操作方法，由中间体c8(0.1g，0.510mmol)，3-氯4-氟苯异硫氰酸酯(0.115g，0.612mmol)反应得0.077g，产率：39.3％。熔点：160-162℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.47(s,1h,nhnhcsnh),9.87(d,j＝15.8hz,2h,nhnhcsnh),7.93(d,j＝8.6hz,2h,arh),7.68(s,1h,arh),7.48–7.7.36(m,2h,arh),7.15–7.05(m,2h,arh),5.28(s,2h,ch3och2),3.38(s,3h,ch3och2)；esi-msm/z:382.12[m+h]+.理论值c16h15clfn3o3s(383.05).
中间体c10f:n-(3-氯-4-氟苯基)-2-(4-羟基苯甲酰基)肼硫代甲酰胺的制备
按合成中间体c10a的操作方法，由中间体c9f(0.05g，0.130mmol)，csa(0.182g，0.781mmol)反应得白色固体0.036g，产率：83％。熔点：190-192℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.33(s,1h,nhnhcsnh),10.13(s,1h,oh),9.83(s,2h,nhnhcsnh),7.82(d,j＝8.3hz,2h,arh),7.48–7.44(s,1h,arh),7.40–7.35(m,1h,arh),7.38(t,j＝9.0hz,1h,arh),6.86–6.83(m,2h,arh)；esi-msm/z:338.12[m-h]-.理论值c14h11clfn3o2s(339.02).
中间体c9g:2-(4-(甲氧基甲氧基)苯甲酰基)-n-苯基肼基-1-硫代甲酰胺的制备
按合成中间体c9a的操作方法，由中间体c8(0.2g，1.02mmol)，苯异硫氰酸酯(0.115g，0.612mmol)，反应得白色固体0.27g，产率：81.1％。熔点：154-156℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.41(s,1h,nhnhcsnh),9.78(s,1h,nhnhcsnh),9.67(s,1h,nhnhcsnh),7.93(dd,j＝8.9,2.9hz,2h,arh),7.44(s,2h,arh),7.32(t,j＝7.7hz,2h,arh),7.17–7.09(m,3h,arh),5.27(s,2h,ch3och2),3.38(s,3h,ch3och2)；esi-msm/z:330.15[m-h]-.理论值c16h17n3o3s(331.10).
中间体c10g:2-(4-羟基苯甲酰基)-n-苯基肼基-1-硫代甲酰胺的制备
按合成中间体c10a的操作方法，由中间体c9g(0.1g，0.302mmol)，csa(1.42g，1.812mmol)反应得白色固体0.062g，产率：71％。熔点：178-180℃.
中间体c9h:2-(4-(甲氧基甲氧基)苯甲酰基)-n-(对甲苯基)肼硫代甲酰胺的制备
按合成中间体c9a的操作方法，由中间体c8(0.1g，0.501mmol)，4-甲基苯异硫氰酸酯(0.091g，0.612mmol)反应得色固体0.110g，产率：63％。熔点：158-160℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.39(s,1h,nhnhcsnh),9.71(s,1h,nhnhcsnh),9.60(s,1h,nhnhcsnh),7.92(d,j＝8.5hz,2h,arh),7.29(s,2h,arh),7.11(dd,j＝8.4,6.6hz,4h,arh),5.27(s,2h,ch3och2),3.38(s,3h,ch3och2),2.28(s,3h,ch3)；esi-msm/z:344.13[m+h]+.理论值c17h19n3o3s(345.11).
中间体c10h:2-(4-羟基苯甲酰基)-n-(对甲苯基)肼硫代甲酰胺的制备
按合成中间体c10a的操作方法，由中间体c9h(0.1g，0.289mmol)，csa(0.402g，1.731mmol)反应得白色固体0.067g，产率：77％。熔点：180-181℃.
中间体c9i:2-(4-(甲氧基甲氧基)苯甲酰基)-n-(4-甲氧基苯基)肼硫代甲酰胺的制备
按合成中间体c9a的操作方法由中间体c8(0.2g，1.02mmol)，4-甲氧基苯异硫氰酸酯(0.2g，1.22mmol)反应得白色固体0.32g，产率：86％。熔点：164-166℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.39(s,1h,nhnhcsnh),9.63(d,j＝40.6hz,2h,nhnhcsnh),7.92(d,j＝8.5hz,2h,arh),7.28(d,j＝8.4hz,2h,arh),7.13–7.10(m,2h,arh),6.89(d,j＝8.6hz,2h,arh),5.28(s,2h,ch3och2),3.75(s,3h,och3),3.38(s,3h,ch3och2)；esi-msm/z:360.16[m-h]-.理论值c17h19n3o4s(361.11).
中间体c10i:2-(4-羟基苯甲酰基)-n-(4-甲氧基苯基)肼硫代甲酰胺的制备
按合成中间体c10a的操作方法，由中间体c9i(0.1g，0.277mmol)，csa(0.386g，1.662mmol)，反应得白色固体0.063g，产率：72％。熔点：182-184℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.25(s,1h,nhnhcsnh),10.10(s,1h,oh),9.65(s,1h,nhnhcsnh),9.53(s,1h,nhnhcsnh),7.82(d,j＝8.4hz,2h,arh),7.28(d,j＝8.2hz,2h,arh),6.91–6.88(m,2h,arh),6.84–6.70(m,2h,arh),3.75(s,3h,och3)；esi-msm/z:316.12[m-h]-.理论值c15h15n3o3s(317.08).
中间体c9j:n-(3,4-二氯苯基)-2-(4-(甲氧基甲氧基)苯甲酰基)肼-1-甲酰胺的制备
按合成中间体c9a的操作方法，由中间体c8(0.2g，1.02mmol)，3,4-二氯苯异氰酸酯(0.230g，1.22mmol)，反应得白色固体0.25g，产率：61.3％。熔点：198-200℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.20(s,1h,nhnhcsnh),9.17(s,1h,nhnhcsnh),8.40(s,1h,nhnhcsnh),7.92–7.88(m,3h,arh),7.52–7.28(m,2h,arh),7.15–7.11(m,2h,arh),5.28(s,2h,ch3och2),3.40(s,3h,ch3och2)；esi-msm/z:383.98[m+h]+.理论值c16h15cl2n3o4(383.04).
中间体c10j:n-(3,4-二氯苯基)-2-(4-羟基苯甲酰基)肼-1-甲酰胺的制备
按合成中间体c10a的操作方法，由中间体c9j(0.2g，0.500mmol)，csa(0.696g，2.998mmol)反应得白色固体0.136g，产率：76.3％。熔点：228-230℃.
3.2.3.2c系列化合物的制备
2-(4-((7-氯喹唑-4-基)氧基)苯甲酰基)-n-(3-氟苯基)肼硫代甲酰胺(ch-1)
室温下将中间体c10a(0.077g，0.251mmol)溶于10mldmf中，加入k2co3(0.07g，0.502mmol)，室温搅拌15分钟后，氮气保护下加入c4(0.05g，0.251mmol)，55℃条件下反应，tlc检测反应，3.5h反应完全，加水，析出淡黄色固体，过滤，经柱层析(二氯甲烷:甲醇＝100：1)得淡黄色固体0.056g，产率：48.3％。熔点：260-262℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.01(s,1h,nhnhcsnh),8.80(s,1h,arh),8.44(d,j＝8.8hz,1h,arh),8.13(s,1h,arh),8.03(d,j＝8.3hz,2h,arh),7.86(d,j＝8.9hz,1h,arh),7.61(d,j＝8.6hz,3h,arh),7.40(d,j＝5.8hz,2h,arh),6.86(s,1h,arh)；esi-msm/z:467.79[m+h]+.理论值c22h15clfn5o2s(467.06).
2-(4-((7-氯喹唑-4-基)氧基)苯甲酰基)-n-(4-氟苯基)肼硫代甲酰(ch-2)
按合成ch1的操作方法，由中间体c10b(0.162g，0.502mmol)，k2co3(0.139g，1.00mmol)，c4(0.1g，0.502mmol)反应得淡黄色固体0.11g，产率：47.2％。熔点：240-241℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.81(s,1h,nhnhcsnh),8.80(s,1h,arh),8.44(d,j＝8.8hz,1h,arh),8.14(d,j＝2.1hz,1h,arh),8.08–7.95(m,2h,arh),7.86(dd,j＝8.8,2.1hz,1h,arh),7.67–7.64(m,2h,arh),7.61–7.59(m,2h,arh),7.24(t,j＝8.8hz,2h,arh)；13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ166.66,159.10(d,j＝274.1hz),158.98,156.61,155.59,154.32,152.39,139.95,135.60,129.32,127.67,127.02,126.17,123.70,122.15,119.17(d,j＝8.1hz),116.16(d,j＝22.0hz),114.78；esi-msm/z:467.75[m+h]+.理论值c22h15clfn5o2s(467.06).
n-(4-氯苯基)-2-(4-((7-氯喹唑-4-基)氧基)苯甲酰基)肼硫代甲酰胺(ch-3)
按合成ch-1的操作方法，由中间体c10c(0.081g，0.251mmol)，k2co3(0.07g，0.502mmol)，c4(0.05g，0.251mmol)反应得淡黄色固体0.082g，产率：67.2％。熔点：258-259℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.91(s,1h,nhnhcsnh),8.80(s,1h,arh),8.44(d,j＝8.8hz,1h,arh),8.14(d,j＝2.1hz,1h,arh),8.04–8.02(m,2h,arh),7.86(dd,j＝8.8,2.1hz,1h,arh),7.69–7.64(m,2h,arh),7.63–7.59(m,2h,arh),7.46–7.43(m,2h,arh)；13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ166.66,160.19,157.90,155.59,154.39,152.39,139.96,138.06,129.46,129.33,127.75,127.02,126.18,126.00,123.73,122.07,119.12,114.78；esi-msm/z:481.91[m-h]-.理论值c22h15cl2n5o2s(483.03).
n-(3-溴苯基)-2-(4-((7-氯喹唑-4-基)氧基)苯甲酰基)肼硫代甲酰胺(ch-4)
按合成ch-1的操作方法，由中间体c10d(0.092g，0.251mmol)，k2co3(0.07g，0.502mmol)，c4(0.05g，0.251mmol)反应得淡黄色固体0.086g，产率：64.6％。熔点：259-260℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.98(s,1h,nhnhcsnh),8.80(s,1h,arh),8.44(d,j＝8.8hz,1h,nhnhcsnh),8.14(d,j＝2.0hz,1h,arh),8.03(d,j＝8.5hz,2h,arh),7.94(t,j＝2.0hz,1h,arh),7.86(dd,j＝8.8,2.0hz,1h,arh),7.62–7.57(m,3h,arh),7.57(d,j＝2.0hz,1h,arh),7.35(t,j＝8.1hz,1h,arh),7.23–7.21(m,1h,arh)；esi-msm/z:529.48[m+2h]+.理论值c22h15brcln5o2s(526.98).
n-(4-溴苯基)-2-(4-((7-氯喹唑-4-基)氧基)苯甲酰基)肼硫代甲酰胺(ch-5)
按合成ch-1的操作方法，由中间体c10e(0.184g，0.502mmol)，k2co3(0.139g，1.00mmol)，c4(0.1g，0.502mmol)反应得淡黄色固体0.136g，产率：51.3％。熔点：269-270℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.93(s,1h,nhnhcsnh),8.80(s,1h,arh),8.44(d,j＝8.7hz,1h,arh),8.14(d,j＝2.0hz,1h,arh),8.05–8.02(m,2h,arh),7.86(dd,j＝8.8,2.1hz,1h,arh),7.63–7.59(m,4h,arh),7.56(d,j＝8.9hz,2h,arh)；13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ166.66,160.17,157.92,155.59,154.40,152.40,139.97,138.49,132.34,129.33,127.76,127.03,126.18,123.73,122.07,119.56,114.79,113.88；esi-msm/z:527.63[m+h]+.理论值c22h15brcln5o2s(526.98).
n-(3-氯-4-氟苯基)-2-(4-((7-氯喹唑-4-基)氧基)苯甲酰基)肼硫代甲酰胺(ch-6)
按合成ch-1的操作方法，由中间体c10f(0.168g，0.502mmol)，k2co3(0.139g，1.00mmol)，c4(0.1g，0.502mmol)反应得淡黄色固体0.124g，产率：49.4％。熔点：251-252℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.00(s,1h,nhnhcsnh),8.80(s,1h,arh),8.44(d,j＝8.8hz,1h,nhnhcsnh),8.13(d,j＝2.0hz,1h,arh),8.03(d,j＝8.6hz,2h,arh),7.90(dd,j＝6.6,2.7hz,1h,arh),7.86(dd,j＝8.8,2.1hz,1h,arh),7.82–7.50(m,4h,arh),7.45(t,j＝9.2hz,1h,arh)；esi-msm/z:501.53[m+h]+.理论值c22h14cl2fn5o2s(501.02).
2-(4-((7-氯喹唑-4-基)氧基)苯甲酰基)-n-苯基肼基-1-硫代甲酰胺(ch-7)
按合成ch-1的操作方法，由中间体c10g(0.144g，0.502mmol)，k2co3(0.139g，1.00mmol)，c4(0.1g，0.502mmol)反应得0.127g，产率：56.2％。熔点：256-257℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.73(s,1h,nhnhcsnh),8.80(s,1h,arh),8.44(d,j＝8.8hz,1h,arh),8.14(d,j＝2.0hz,1h,arh),8.04–8.02(m,2h,arh),7.86(dd,j＝8.8,2.0hz,1h,arh),7.65–7.60(m,4h,arh),7.40–7.36(m,2h,arh),7.03(t,j＝7.4hz,1h,arh)；13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ166.67,160.44,157.72,155.60,154.32,152.39,139.96,139.08,129.59,129.33,127.02,126.18,123.72,122.43,122.39,122.17,117.55,114.78；esi-msm/z:449.92[m+h]+.理论值c22h16cln5o2s(449.07).
2-(4-((7-氯喹唑-4-基)氧基)苯甲酰基)-n-(对甲苯基)肼硫代甲酰胺(ch-8)
按合成ch-1的操作方法，由中间体c10h(0.151g，0.502mmol)，k2co3(0.139g，1.00mmol)，c4(0.1g，0.502mmol)反应得淡黄色固体0.114g，产率：49.2％。熔点：263-264℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.62(s,1h,nhnhcsnh),8.80(d,j＝4.4hz,1h,arh),8.44(dd,j＝9.0,3.3hz,1h,arh),8.14(d,j＝2.0hz,1h,arh),8.02(d,j＝8.2hz,2h,arh),7.86(dd,j＝8.8,2.1hz,1h,arh),7.56(dd,j＝29.9,8.2hz,4h,arh),7.19(d,j＝8.1hz,2h,arh),2.28(s,3h,ch3)；13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ166.68,160.55,157.61,155.60,154.28,152.40,139.96,136.60,131.27,129.96,129.33,127.63,127.03,126.19,123.71,122.79,117.61,114.80,20.81；esi-msm/z:461.92[m-h]-.理论值c23h18cln5o2s(463.09).
2-(4-((7-氯喹唑-4-基)氧基)苯甲酰基)-n-(4-甲氧基苯基)肼硫代甲酰胺(ch-9)
按合成ch-1的操作方法，由中间体c10i(0.159g，0.502mmol)，k2co3(0.139g，1.00mmol)，c4(0.1g，0.502mmol)反应得淡黄色固体0.131g，产率：51.3％。熔点：245-246℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.51(s,1h,nhnhcsnh),8.81(s,1h,arh),8.44(d,j＝8.8hz,1h,arh),8.14(d,j＝2.1hz,1h,arh),8.03–8.00(m,2h,arh),7.86(dd,j＝8.8,2.1hz,1h,arh),7.70–7.46(m,4h,arh),7.08–6.92(m,2h,arh),3.75(s,3h,och3)；13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ166.67,160.71,157.51,155.60,154.96,154.23,152.39,139.96,132.32,129.33,127.58,127.02,126.18,123.68,122.26,119.10,114.82,114.79,55.72；esi-msm/z:479.61[m+h]+.理论值c23h18cln5o3s(479.08).
2-(4-((7-氯喹唑-4-基)氧基)苯甲酰基)-n-(3,4-二氯苯基)肼甲酰胺(ch-10)
按合成ch-1的操作方法，由中间体c10j(0.171g，0.502mmol)，k2co3(0.139g，1.00mmol)，c4(0.1g，0.502mmol)反应得淡黄色固体0.161g，产率：64.1％。熔点：244-246℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.43(s,1h,nhnhcsnh),9.40(s,1h,nhnhcsnh),8.78(s,1h,arh),8.63(s,1h,arh),8.44(d,j＝8.8hz,1h,nhnhcsnh),8.14(d,j＝2.0hz,1h,arh),8.06(d,j＝8.4hz,2h,arh),7.91(s,1h,arh),7.85(dd,j＝8.8,2.1hz,1h,arh),7.52(d,j＝8.8hz,4h,arh)；esi-msm/z:499.79[m-h]-.理论值c22h14cl3n5o3(501.02).
实施例3.生物活性研究
3.1c-met酶活实验
实验原理：用迁移率检测技术(mobility-shiftassay)测酶活时，反应的底物是带有荧光标记的多肽，在反应体系酶的作用下，底物转变为产物，同时其所带的电荷也发生了相应的变化，在分离管路电压的作用下，带不同电荷的底物和产物被分离并检测。
3.1.1实验材料
met激酶，底物肽fam-p2，atp，dmso，edta，384孔培养板，激酶反应缓冲液:50mmhepes(ph7.5)，0.0015％brij-35；激酶反应终止液：100mmhepes(ph7.5)，0.015％brij-35，50mmedta；阳性对照药staurosporine；待测化合物。
3.1.2实验方法
1.化合物的准备:化合物首先溶解在100％dmso中，每个化合物起始浓度为50μm，再稀释到1μm。
2.实验分组:阴性对照组：不加化合物的blank组；阳性对照组：以staurosporine为阳性对照；小分子待测化合物组。
3.激酶反应
(1)配置2.5倍激酶溶液:在1倍激酶缓冲液中加入激酶，形成2.5倍激酶溶液。
(2)配置2.5倍底物溶液:将fam标记的底物肽和atp加入1倍激酶缓冲液，形成2.5倍底物溶液。
(3)向含有5μl的化合物溶液的384孔反应板中加入10μl的2.5倍激酶溶液,并在室温下孵育10分钟。
(4)向384孔反应板中加入10μl的2.5倍底物溶液，在28℃下反应特定的时间后加入25μl终止液终止反应。
3.计算抑制率：
(1)从caliper上复制转化率数据
(2)把转化率换算成抑制率：
对c-met激酶活性的抑制率＝(max-conversion)/(max-min)*100“conversion”代表化合物组的转化率；“max”代表未加化合物的dmso对照；“min”代表低对照
3.1.3实验结果与讨论
表1部分化合物在5μm浓度下对c-met抑制活数据
a表示阳性对照药
3.2体外抑制肿瘤细胞增殖实验
3.2.1实验材料
a549细胞，mcf-7细胞，人膀胱癌细胞5637，96孔板，细胞计数板，countstar自动细胞计数仪，dmem/highglucose培养基，胎牛血清，青霉素-链霉素混合溶液，胰酶，pbs缓冲液，cck-8，二甲基亚砜(dmso)，多功能酶标仪(biotek)，阳性对照药：crizotinib。
3.2.2实验方法
取对数生长期的肿瘤细胞，用胰酶消化制成单细胞悬液，再在countstar自动细胞计数仪上计数，按每孔4000个细胞稀释，均匀接种于96孔板上，每孔100μl。另设空白对照：仅有相同体积培养基；阴性对照：只加细胞悬液、不加药。向实验孔中加入不同浓度的待测化合物，每个浓度设定4个复孔，阴性对照孔和空白对照孔分别加入100μl培养基。在37℃，5％co2的培养箱中孵育72h后，每孔弃去100μl后，加入10μl的cck-8，再在37℃培养箱中孵育1.5h后，用多功能酶标仪(biotek)测定在450nm时的od值，然后再进行数据处理。
抑制率＝(阴性对照组od值－实验组od值)/(阴性对照组od值－空白组od值)×100％，用graphpadprism5软件计算ic50。
3.2.3实验结果与讨论
表2.化合物对mcf-7细胞、a549和人膀胱癌细胞5637细胞的增殖抑制活性
a表示三次实验的平均值±标准差(sd)
如表2.所示，通过对所合成的部分化合物进行体外抗增殖活性实验，本发明发现：氨基哌啶侧链活性明显优于哌嗪侧链；哌啶侧链上的苯环上吸电子取代基活性优于给电子取代基；对肿瘤细胞a549来说，氨基哌啶侧链含芳杂环取代活性优于含芳环取代。而c系列化合物的细胞活性不如b系列。
3.3体外对正常细胞的细胞毒性实验
本发明挑选对肿瘤细胞抗增殖活性较好的化合物bh-3、bh-5和bh-19，测试了其对人脐带间充质干细胞(正常细胞)的抑制作用，发现化合物在100um浓度下，细胞存活率分别为75.5％、66.2％和83.6％，说明化合物对正常细胞无明显的毒性，化合物对肿瘤细胞有一定的细胞选择性。
总的来说，typei型的b系列化合物对肿瘤细胞mcf-7、a549和5637都有有较强的抑制增殖能力，部分化合物的活性优于阳性对照药crizotinib，且对正常细胞没有毒性作用，是一类非常有开发前景的化合物。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。