一种四氢嘧啶类衍生物的合成方法与流程

文档序号:18642771发布日期:2019-09-11 23:44阅读:661来源:国知局

本发明属于有机化合物合成领域,具体涉及一种四氢嘧啶类衍生物及其合成方法。



背景技术:

四氢嘧啶类化合物是一类具有重要生物活性的有机杂环化合物,它们也被作为重要的中间体应用于合成及药物化学领域。因其独特的生理药理活性,如毒蕈碱受体激动剂活性、抗炎活性和抗病毒活性等,引起了人们的广泛关注。目前,关于该类结构的高效构建方法较少,主要以丁炔二酸二乙酯或甲酯、胺类化合物和醛类化合物为原料,实现了四氢嘧啶的构建。例如:文献[1]b.wei,w.li,z.zhao,a.qin,r.hu,b.z.tang,j.am.chem.soc.2017,139,5075;[2]q.zhu,l.huang,z.chen,s.zheng,l.lv,z.zhu,d.cao,h.jiang,s.liu,chem.eur.j.2013,19,1268;[3]y.lai,j.huang,s.wu,q.zhu,y.liu,dyespigm.2019,166,8;[4]s.n.darandale,d.n.pansare,n.a.mulla,d.b.shinde,bioorg.med.chem.lett.2013,23,2632;[5]m.zhang,h.jiang,h.liu,q.zhu,org.lett.2007,9,4111.

以可再生性碳源(如,二氧化碳)为合成原料的新型四氢嘧啶衍生物的合成方法仍有待开发。



技术实现要素:

本发明的目的是提供一种新型四氢嘧啶类衍生物制备方法,提供了一种以二氧化碳为c1合成砌块(one-carbonbuildingblock)、低成本、对环境友好的四氢嘧啶类衍生物及其合成方法。

本发明提供了一种式(i)四氢嘧啶衍生物的制备方法,以二氧化碳、烯胺和芳胺类化合物为原料,在催化剂作用下,合成得到式(i)四氢嘧啶衍生物。本发明制备方法具有对环境友好、原料简单易得、底物普适性好、后处理简便、收率优秀等优点。

本发明提供了一种新型四氢嘧啶类衍生物式(i),其结构如式(i)所示:

式(i)中,r1为酮羰基、酯羰基取代基;r2为芳基取代基;r3为烷基、芳基取代基;r4为烷基、芳基取代基。

本发明还提供一种式(i)四氢嘧啶类衍生物新的合成方法,具体为:在二氧化碳氛围下,以芳胺和二氧化碳为原料,加入有机溶剂、还原剂和第一步催化剂,在90℃-115℃下反应一段时间,再向反应体系内加入烯胺和第二步催化剂,在90℃-115℃下反应一段时间,催化合成得到式(i)四氢嘧啶类衍生物,其反应过程如式(ii)所示:

式(ii)中,r1为酮羰基、酯羰基取代基;

r2为芳基取代基;

r3为烷基、芳基取代基;

r4为烷基、芳基取代基;

优选地,r1为苯甲酰基、2-呋喃甲酰基;

优选地,r2为苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基;

优选地,r3为苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基;

优选地,r4为苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基。

优选地,第一步催化剂为1,5,7-三叠氮双环(4.4.0)癸-5-烯(tbd),第二步催化剂为氯化铁、氯化锌或三氟化硼乙醚。

优选地,还原剂为苯硅烷。

优选地,所述二氧化碳为二氧化碳气体,纯度>99.9%。

优选地,原料烯胺类化合物与芳胺类化合物的摩尔比为1:1-1:5,原料烯胺类化合物与二氧化碳的摩尔比为1:2-1:10,原料烯胺类化合物与还原剂的摩尔比为1:4-1:10,原料烯胺类化合物与第一步反应催化剂的摩尔比为1:0.1-1:0.9,原料烯胺类化合物与第二步反应催化剂的摩尔比为1:0.1-1:0.9。更优选地,原料烯胺类化合物与芳胺类化合物的摩尔比为1:2.5,原料烯胺类化合物与二氧化碳气体的摩尔比为1:8,原料烯胺类化合物与还原剂的摩尔比为1:6,原料烯胺类化合物与第一步反应催化剂的摩尔比为1:0.5,原料烯胺类化合物与第二步反应催化剂的摩尔比为1:0.5。

优选地,所述有机溶剂为乙腈、n,n-二甲基乙酰胺或n,n-二甲基甲酰胺中的一种,更优选地,所述溶剂为乙腈。

优选地,所述反应温度为90℃至115℃,更优选地,反应温度为100℃。

优选地,所述反应时间为第一步反应6小时至12小时,第二步反应12小时至24小时。

优选地,所述反应在二氧化碳气体氛围下进行。

所述的一种式(i)四氢嘧啶类衍生物新的合成方法的收率为45%-99%。

在其中一个具体实验中,在25毫升封管内充满二氧化碳气体,再依次加入芳胺、tbd、乙腈和苯硅烷,在100℃下反应6小时,再加入烯胺和氯化锌,在100℃下反应12小时,tlc检测原料烯胺反应完全,经纯化后得式(i)四氢嘧啶衍生物。

上述方法合成的四氢嘧啶类衍生物在合成及药物化学领域的应用。

本发明包括以下优点:原料芳胺和二氧化碳廉价易得,原料胺烯酮或胺烯酯类化合物合成简便,该方法反应条件较为温和,底物普适性好,后处理简便,收率优秀,对环境友好。为温室气体主要成分之一的二氧化碳的有效再利用,提供了一种新思路;为四氢嘧啶类化合物的制备提供了重要的技术储备。

具体实施方式

结合以下具体实施例,对本发明作进一步的详细说明,本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下,本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中,并且以所附的权利要求书为保护范围。实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等,除以下专门提及的内容之外,均为本领域的普遍知识和公知常识,本发明没有特别限制内容。

本发明方法中,在二氧化碳氛围下,以芳胺类化合物和二氧化碳为原料,加入乙腈、苯硅烷和tbd,在100℃下反应6小时-12小时,再向反应体系内加入烯胺和第二步催化剂,在100℃下反应12小时-24小时,经分离提纯后,得到式(i)四氢嘧啶类衍生物:

其中,r1为酮羰基、酯羰基取代基;r2为芳基;r3为烷基、芳基取代基;r4为烷基、芳基取代基。

实施例1:

(1,3-二苯基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)(苯基)甲酮(ia)的合成

向带支管的25毫升封管中,加入tbd(0.075mmol),二氧化碳气体抽换气五次,依次加入苯胺(0.313mmol)、乙腈(1.5ml)、苯硅烷(0.75mmol)升温到90℃反应12小时。恢复至室温,向封管内加入氯化铁(0.063mmol)和胺烯酮(0.125mmol),再在100℃反应12小时,得到目标产物(ia),黄色固体,分离收率为99%,mp:135-137℃。

产物核磁数据:1hnmr(500mhz,cdcl3):δ7.56-7.52(m,3h),7.46-7.43(m,1h),7.41-7.38(m,2h),7.36-7.32(m,2h),7.26-7.22(m,2h),7.15-7.12(m,1h),6.99(d,j=7.9hz,2h),6.95-6.90(m,3h),5.16(s,2h),4.51(s,2h);13cnmr(125mhz,cdcl3):δ193.38,148.44,145.97,143.93,139.54,130.29,129.81,129.32,128.41,128.18,124.49,121.18,118.54,117.83,110.83,65.50,47.05。

产物高分辨质谱数据:hrms(esi)calcdforc23h21n2o[m+h]+:341.1648,found341.1653.

实施例2:

1,3-二苯基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸乙酯(ib)的合成

向带支管的25毫升封管中,加入tbd(0.063mmol),二氧化碳气体抽换气三次,依次加入苯胺(0.313mmol)、乙腈(1.5ml)、苯硅烷(0.75mmol)升温到115℃反应6小时。恢复至室温,向封管内加入氯化铁(0.063mmol)和胺烯酯(0.125mmol),再在100℃反应12小时,得到目标产物(ib),黄色固体,分离收率为75%,mp:73-75℃。

产物核磁数据:1hnmr(500mhz,cdcl3):δ7.83(s,1h),7.37-7.34(m,2h),7.23-7.19(m,2h),7.12-7.09(m,1h),7.01(d,j=7.9hz,2h),6.93(d,j=8.0hz,2h),6.90-6.87(m,1h),5.04(s,2h),4.26(s,2h),4.20(q,j=7.1hz,2h),1.29(t,j=7.2hz,3h);13cnmr(125mhz,cdcl3):δ166.84,148.74,144.16,140.21,129.66,129.21,123.54,121.03,117.83,117.74,100.03,64.43,59.56,47.50,14.54。

产物高分辨质谱数据:hrms(esi)calcdforc19h21n2o2[m+h]+:309.1598,found309.1592.

实施例3:

(1,3-二苯基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)(呋喃-2-基)甲酮(ic)的合成

向带支管的25毫升封管中,加入tbd(0.075mmol),二氧化碳气体抽换气五次,依次加入苯胺(0.313mmol)、乙腈(1.5ml)、苯硅烷(0.75mmol)升温到115℃反应6小时。恢复至室温,向封管内加入氯化锌(0.063mmol)和呋喃取代的胺烯酮(0.125mmol),再在100℃反应12小时,得到目标产物(ic),黄色固体,分离收率为94%,mp:84-86℃。

产物核磁数据:1hnmr(500mhz,cdcl3):δ8.38(s,1h),7.51(s,1h),7.42-7.38(m,2h),7.23-7.17(m,3h),7.09-7.06(m,3h),6.97(d,j=8.0hz,2h),6.90-6.87(m,1h),6.49-6.48(m,1h),5.16(s,2h),4.48(s,2h);13cnmr(125mhz,cdcl3):δ177.87,153.63,148.42,144.64,144.45,144.18,129.84,129.28,124.58,121.20,118.73,117.90,115.93,111.53,109.95,65.59,46.91。

产物高分辨质谱数据:hrms(esi)calcdforc21h19n2o2[m+na]+:353.1260,found353.1265.

实施例4:

(1-丁基-3-苯基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)(苯基)甲酮(id)的合成

向带支管的25毫升封管中,加入tbd(0.063mmol),二氧化碳气体抽换气三次,依次加入苯胺(0.313mmol)、乙腈(1.5ml)、苯硅烷(0.75mmol)升温到115℃反应6小时。恢复至室温,向封管内加入三氟化硼乙醚(0.063mmol)和烷基取代的胺烯酮(0.125mmol),再在100℃反应12小时,得到目标产物(id),黄色液体,分离收率为60%。

产物核磁数据:1hnmr(500mhz,cdcl3):δ7.49-7.47(m,2h),7.41-7.36(m,3h),7.30-7.27(m,2h),7.03(d,j=9.5hz,3h),6.94-9.91(m,1h),4.64(s,2h),4.35(s,2h),3.09(t,j=7.1hz,2h),1.45-1.39(m,2h),1.20-1.13(m,2h),0.83(t,j=7.3hz,3h);13cnmr(125mhz,cdcl3):δ191.83,151.05,148.72,140.25,129.63,129.21,128.26,127.98,121.06,117.97,105.74,65.57,54.15,45.56,30.89,19.52,13.53。

产物高分辨质谱数据:hrms(esi)calcdforc21h25n2o[m+h]+:321.1961,found321.1963.

实施例5:

(3-(4-(叔丁基)苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-6-苯基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)(苯基)甲酮(ie)的合成

向带支管的25毫升封管中,加入tbd(0.063mmol),二氧化碳气体抽换气三次,依次加入4-叔丁基苯胺(0.313mmol)、乙腈(1.5ml)、苯硅烷(0.75mmol)升温到100℃反应12小时。恢复至室温,向封管内加入氯化铁(0.063mmol)和相应胺烯酮(0.125mmol),再在100℃反应24小时,得到目标产物(ie),黄色固体,分离收率为86%,mp:154-156℃。

产物核磁数据:1hnmr(500mhz,cdcl3):δ7.42(d,j=7.4hz,2h),7.22(d,j=8.6hz,2h),7.08-7.05(m,3h),7.00-6.97(m,2h),6.85(d,j=8.6hz,2h),6.81-6.80(m,3h),6.72(d,j=8.8hz,2h),6.54(d,j=8.8hz,2h),5.02(s,2h),4.46(s,2h),3.63(s,3h),1.26(s,9h);13cnmr(125mhz,cdcl3):δ197.06,156.54,155.12,145.59,142.85,140.41,139.62,135.71,131.25,130.36,128.94,128.80,127.49,127.45,127.25,125.93,116.14,115.91,113.85,71.17,55.17,49.34,33.94,31.41。

产物高分辨质谱数据:hrms(esi)calcdforc34h35n2o2[m+h]+:503.2693,found503.2695.

本领域的技术人员容易理解,以上所述仅为本发明的较佳实施例而已,并不用以限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。

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