普拉二烯內酯化合物及其用途的制作方法

本申请要求以下项的优先权权益：2018年4月9日提交的美国临时申请号62/655,021；2018年6月1日提交的美国临时申请号62/679,653；2019年3月6日提交的美国临时申请号62/814,838；以及2019年3月6日提交的美国临时申请号62/814,843，将这些申请全部通过援引并入本文。本文披露了新颖的有机化合物和含有此类化合物的药物组合物。这些化合物可用于治疗癌症，特别是已知靶向剪接体及其中突变的药剂是有用的癌症。当与至少一种另外疗法组合施用时，这些化合物也可用于治疗癌症。在真核生物中，新合成的信使rna通常具有多个内含子，将这些内含子切除以提供成熟的mrna。剪接体是完成此任务的多亚基复合物。剪接体由五种小核rna(snrna；u1-6)与多种蛋白质结合而组成。剪接体的剪接因子3b亚基1(sf3b1)中的突变存在于多种癌症中并构成抗癌药的靶标。从细菌平板链球菌(streptomycesplatensis)分离的化合物(sakai,takashi；sameshima,tomohiro；matsufuji,motoko；kawamura,naoto；dobashi,kazuyuki；mizui,yoshiharu.pladienolides,newsubstancesfromcultureofstreptomycesplatensismer-11107[普拉二烯內酯，来自平板链球菌mer-11107的培养物的新物质].i.taxonomy,fermentation,isolationandscreening[i.分类、发酵、分离和筛选].thejournalofantibiotics[抗生素杂志].2004年，第57卷，第3期)，被称为普拉二烯內酯并在筛选血管内皮生长因子(vegf)启动子的抑制剂时被发现，抑制由人类vegf启动子控制的报告基因的表达，已知该抑制是用于抗癌药的有用的作用机制。这些化合物在体外也抑制u251人类神经胶质瘤细胞的增殖。这些化合物中最有效的普拉二烯內酯b以1.8nm的ic50抑制vegf促进的基因表达，并以3.5nm的ic50抑制神经胶质瘤细胞增殖。普拉二烯內酯b的结构是已知的，(sakai,takashi；sameshima,tomohiro；matsufuji,motoko；kawamura,naoto；dobashi,kazuyuki；mizui,yoshiharu.pladienolides,newsubstancesfromcultureofstreptomycesplatensismer-11107[普拉二烯內酯，来自平板链球菌mer-11107的培养物的新物质].ii.physico-chemicalpropertiesandstructureelucidation[ii.理化性质和结构鉴定].thejournalofantibiotics[抗生素杂志].第57卷，第3期.(2004))，并且已知普拉二烯内酯b靶向sf3b剪接体以抑制剪接并改变基因表达模式(kotake等人，“splicingfactorsf3basatargetoftheantitumornaturalproductpladienolide[作为抗肿瘤天然产物普拉二烯内酯的靶标的剪接因子sf3b]”，naturechemicalbiology[自然化学生物学]，2007，3，570-575)。某些普拉二烯内酯b类似物同样是已知的：wo2002/060890；wo2004/011459；wo2004/011661；wo2004/050890；wo2005/052152；wo2006/009276；wo2008/126918；以及wo2015/175594。例如，普拉二烯内酯化合物(8e,12e,14e)-7-((4-环庚基哌嗪-1-基)羰基)氧基-3,6,16,21-四羟基-6,10,12,16,20-五甲基-18,19-环氧二十三碳-8,12,14-三烯-11-内酯，也称为e7107，是天然产物普拉二烯内酯d的半合成衍生物，并且其第i期研究结果已有报道。作为另一实例，普拉二烯内酯吡啶化合物4-甲基哌嗪-1-甲酸(2s,3s,6s,7r,10r,e)-7,10-二羟基-3,7-二甲基-12-氧代-2-((r,2e,4e)-6-(吡啶-2-基)庚-2,4-二烯-2-基)氧杂环十二碳-4-烯-6-基酯(也称为“4-甲基哌嗪-1-甲酸(2s,3s,4e,6s,7r,10r)-7,10-二羟基-3,7-二甲基-12-氧代-2-((2e,4e,6r)-6-(吡啶-2-基)庚-2,4-二烯-2-基)氧杂环十二碳-4-烯-6-基酯”)，也称为h3b-8800，已获得用于治疗某些血液学癌症的孤儿药名称。然而，需要可用于治疗癌症，特别是已知靶向剪接体及其中突变的药剂是有用的癌症的另外药剂。免疫检查点阻断(icb)最近被证明是治疗若干种不同癌症类型的范式转变。然而，并非所有患者均表现出对icb的稳健/持久的反应。参见，例如zappasodi,r.等人emergingconceptsforimmunecheckpointblockade-basedcombinationtherapies[基于免疫检查点阻断的联合疗法的新兴概念].cancercell[癌细胞]33,581-598,doi:10.1016/j.ccell.2018.03.005(2018)；和wolchok,j.d.等人overallsurvivalwithcombinednivolumabandipilimumabinadvancedmelanoma[纳武单抗和伊匹单抗联合治疗在晚期黑色素瘤中的总体生存率].nengljmed[新英格兰医学杂志]377,1345-1356,doi:10.1056/nejmoa1709684(2017)。因此，还需要发现互补的治疗剂以与icb或任何其他疗法组合施用以改善和/或最大化患者反应。本文披露了具有式i的化合物：及其药学上可接受的盐，其中：n选自0、1、2和3；r1选自c1-c6烷基基团、c3-c8环烷基基团、-nr9r10基团、基团、基团、基团、基团、基团、基团、基团、以及基团；r9选自氢、-nr11r12基团、c1-c6烷基基团、-(c1-c6烷基)-co2h基团、c3-c8环烷基基团、以及c3-c8杂环基基团，其中这些c3-c8环烷基基团和c3-c8杂环基基团可以是未取代的或被独立地选自c1-c6烷基基团、-(c1-c6烷基)-co2h基团、羟基、卤素基团、以及c1-c6烷氧基基团的基团取代1-3次；r10选自氢和c1-c6烷基基团；r2或r3中的一个选自氢和c1-c6烷基基团，并且另一个选自氢、-or10、-oc(o)r10、-oc(o)r1、以及c1-c6烷基基团；r4是氢或羟基；r5和r6各自独立地选自c1-c6烷基基团；r7和r8各自独立地选自氢、羟基、c1-c6烷氧基基团、以及c1-c6烷基基团；并且y选自苯基、噻吩基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、以及吡嗪基，其中y可以是未取代的或被独立地选自羟基、氧代基团、c1-c6烷基基团、c3-c5环烷基基团、羟基c1-c6烷基基团、c1-c6烷氧基基团、甲氧基c1-c6烷基基团、-nr11r12基团、以及的基团取代1-3次，其中r11和r12各自独立地选自氢和c1-c6烷基基团。本文还披露了具有式ii的化合物：及其药学上可接受的盐，其中：x选自o、nr'基团、以及ch2，其中r'选自氢和c1-c6烷基基团；r1选自甲基、nr11r12基团、基团、以及基团，r10选自c1-c6烷基基团、c3-c8环烷基基团、以及卤代-c1-c6烷基基团，其中这些c3-c8环烷基基团可以是未取代的或被独立地选自c1-c6烷基基团、羟基、卤素基团、以及c1-c6烷氧基基团的基团取代1-3次；r11和r12各自独立地选自c1-c6烷基基团；r2或r3中的一个是氢或c1-c6烷基基团，并且另一个选自氢、羟基和c1-c6烷基基团；r4或r5中的一个是氢，并且另一个选自氢、羟基、以及r6和r7各自独立地选自c1-c6烷基基团；r8和r9各自独立地选自氢和c1-c6烷基基团；或r8和r9一起形成环丙基环；并且y选自c1-c6烷基基团、c3-c8环烷基基团、甲氧基、以及-nr13r14基团，其中r13和r14各自独立地选自氢、c1-c6烷基基团、以及甲氧基c1-c6烷基基团；或r13和r14可以与n一起形成选自以下项的基团吗啉、哌啶、噻唑烷、吲哚、吲哚啉、以及异吲哚啉环；其中y可以是未取代的或被独立地选自c1-c6烷基基团、羟基、羟基c1-c6烷基基团、甲氧基、甲氧基c1-c6烷基基团、卤素、卤代c1-c6烷基基团、-c(o)nh2、-nhcoo-c1-c6烷基基团、-cooh、以及-nr15r16基团的基团取代1-3次，其中r15和r16各自独立地选自氢和c1-c6烷基基团。本文还披露了具有式iii的化合物：及其药学上可接受的盐，其中：n选自0、1、2和3；m选自1、2和3；r1选自c1-c6烷基基团、c3-c8环烷基基团、-nr11r12基团、基团、基团、基团、基团、基团、基团、基团、基团、以及基团；r11选自氢、-nr16r17基团、c1-c6烷基基团、c3-c8环烷基基团、-(c1-c6烷基)-co2h基团、-(c1-c6烷基)-co2r12基团、-(c1-c6烷基)-nr16r17基团、以及c3-c8杂环基基团，其中这些-nr11r12基团、c1-c6烷基基团、c3-c8环烷基基团、以及c3-c8杂环基基团可以是未取代的或被独立地选自c1-c6烷基基团、-(c1-c6烷基)-co2h基团、羟基、卤素基团、以及c1-c6烷氧基基团的基团取代1-3次；r12选自氢和c1-c6烷基基团；r2或r3中的一个选自氢和c1-c6烷基基团，并且另一个选自氢、-or10、-oc(o)r10、-oc(o)r1以及c1-c6烷基基团；r4选自氢和羟基；r5和r6各自独立地选自c1-c6烷基基团；r7和r8各自独立地选自氢、羟基、c1-c6烷氧基基团、以及c1-c6烷基基团；并且r9和r10各自独立地选自氢、c1-c6烷基基团、羟基、以及c1-c6烷氧基基团；或者，r9或r10中的一个是氧代并且另一个不存在；z选自c1-c6烷基基团、-c(o)-c1-c6烷基基团、-or13、以及-nr14r15基团，其中r13选自氢、c1-c6烷基基团、以及-c(o)-c1-c6烷基基团，其中r14和r15各自独立地选自氢、c1-c6烷基基团、以及甲氧基c1-c6烷基基团；或r14和r15可以与n一起形成选自以下项的基团吗啉、哌啶、噻唑烷、吲哚、吲哚啉、以及异吲哚啉环；其中z可以是未取代的或被独立地选自c1-c6烷基基团、c3-c5环烷基基团、羟基c1-c6烷基基团、c1-c6烷氧基基团、甲氧基c1-c6烷基基团、-nr16r17基团、以及的基团取代1-3次，其中r16和r17各自独立地选自氢和c1-c6烷基基团。本文还披露了药物组合物，其包含选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物。在一些实施例中，药物组合物进一步包含至少一种药学上可接受的载体。本文还披露了治疗患有癌症的受试者的方法，这些方法包括向该受试者施用治疗上可接受量的至少一种具有式i的化合物、至少一种具有式ii的化合物、至少一种具有式iii的化合物、和/或前述任一项的药学上可接受的盐。在一些实施例中，癌症可以选自骨髓增生异常综合征、慢性淋巴细胞白血病、慢性粒单核细胞白血病、急性髓性白血病、结肠癌、胰腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、乳腺癌、葡萄膜黑色素瘤、胃癌、胆管癌、和/或肺癌。在一些实施例中，癌症选自对剪接因子3b亚基1(sf3b1)基因或蛋白质中的一个或多个突变测试为阳性的癌症。在一些实施例中，癌症选自对剪接体基因或蛋白质中的一个或多个突变测试为阳性的癌症，如表1中列出的那些。在一些实施例中，施用至少一种具有式i的化合物、至少一种具有式ii的化合物、至少一种具有式iii的化合物、和/或前述任一项的药学上可接受的盐诱导至少一种新抗原和/或t细胞应答。本文还披露了选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物在治疗性治疗方法中的用途，例如治疗癌症。在一些实施例中，癌症可以选自骨髓增生异常综合征、慢性淋巴细胞白血病、慢性粒单核细胞白血病、急性髓性白血病、结肠癌、胰腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、乳腺癌、葡萄膜黑色素瘤、胃癌、胆管癌、和/或肺癌。在一些实施例中，癌症选自对剪接因子3b亚基1(sf3b1)基因或蛋白质中的一个或多个突变测试为阳性的癌症。在一些实施例中，癌症选自对剪接体基因或蛋白质中的一个或多个突变测试为阳性的癌症，如表1中列出的那些。在一些实施例中，施用至少一种具有式i的化合物、至少一种具有式ii的化合物、至少一种具有式iii的化合物、和/或前述任一项的药学上可接受的盐诱导至少一种新抗原和/或t细胞应答。本文还披露了选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物在药物制备中的用途。在一些实施例中，药物可用于治疗癌症。在一些实施例中，癌症可以选自骨髓增生异常综合征、慢性淋巴细胞白血病、慢性粒单核细胞白血病、急性髓性白血病、结肠癌、胰腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、乳腺癌、葡萄膜黑色素瘤、胃癌、胆管癌、和/或肺癌。在一些实施例中，癌症选自对剪接因子3b亚基1(sf3b1)基因或蛋白质中的一个或多个突变测试为阳性的癌症。在一些实施例中，癌症选自对剪接体基因或蛋白质中的一个或多个突变测试为阳性的癌症，如表1中列出的那些。在一些实施例中，施用至少一种具有式i的化合物、至少一种具有式ii的化合物、至少一种具有式iii的化合物、和/或前述任一项的药学上可接受的盐诱导至少一种新抗原和/或t细胞应答。本文还披露了选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物用于靶向剪接体，例如sf3b剪接体的亚基1的用途。如本文所用，除非另外指出，否则以下定义将适用。本文还披露了诱导至少一种新抗原的方法，这些方法包括使肿瘤细胞与治疗有效量的选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物接触。在一些实施例中，这样的接触可以诱导至少一种新抗原的产生。本文还披露了在患有或疑似患有肿瘤性疾病的受试者中诱导至少一种新抗原和/或t细胞应答的方法，这些方法包括向受试者施用治疗有效量的选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物。本文还披露了治疗患有或疑似患有肿瘤性疾病的受试者的方法。在一些实施例中，该方法包括向受试者施用治疗有效量的选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物，其中施用可以导致诱导至少一种新抗原和/或t细胞应答。在一些实施例中，该方法还可包括在施用选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物之后，在受试者中检测一种或多种新抗原和/或t细胞应答。在一些实施例中，该方法还可包括如果检测到一种或多种新抗原和/或t细胞应答，则继续施用选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物。本文还提供了治疗患有或疑似患有肿瘤性疾病的受试者的方法，这些方法包括向受试者施用治疗有效量的选自选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物的至少一种化合物。本文还提供了包含至少一种新抗原肽的新抗原疫苗。在一些实施例中，至少一种新抗原肽包含通过使肿瘤细胞与治疗有效量的选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物接触而诱导的经修饰或新颖的新抗原序列。在一些实施例中，本文提供的方法和用途可进一步包括施用至少一种另外疗法。在一些实施例中，本文提供的方法和用途可导致较低的全身毒性和/或改善的耐受性。本文还披露了一种治疗对其有需要的受试者中的癌症的方法，该方法包括施用选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物，和至少一种另外疗法。本文还披露了一种治疗患有或疑似患有肿瘤性疾病的受试者的方法，该方法包括施用选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物，和至少一种另外疗法。如本文所述，本披露的化合物可以被一个或多个取代基取代，如本文一般性说明的那些，或如本披露的特定类别、亚类和物种所举例说明的。通常，术语“取代的”是指用特定的取代基的自由基替换给定结构中的氢自由基。除非另有说明，否则取代的基团可以在该基团的每个可取代的位置处具有取代基，并且当任何给定结构中的一个以上位置可被选自指定基团的一个以上取代基取代时，该取代基在每个位置处可以是相同或不同的。本披露所设想的取代基的组合是导致形成稳定的或化学上可行的化合物的那些。“稳定的”是指如下化合物：在出于本文所披露的一个或多个目的而经受允许其生产、检测以及其回收、纯化和使用的条件时，它们在化学上和/或物理上基本上不改变。在一些实施例中，稳定的化合物或化学上可行的化合物是如下化合物：其在40℃或以下的温度下、在不存在水分或其他化学反应条件下保持至少一周时基本上不改变。“异构体”是指具有相同数量和种类的原子、并因此具有相同的分子量，但在原子的排列或构型方面不同的化合物。“立体异构体”是指具有相同原子连接性但其原子在空间中的排列不同的化合物。“非对映异构体”或“非对映体”是指不是对映异构体的立体异构体。“对映异构体”是指彼此为不能重叠的镜像的立体异构体。本文所传授的对映异构体可以包括“对映异构体纯的”异构体，其在一个或多个特定不对称中心实质上包含单一对映异构体，例如，大于或等于90％、92％、95％、98％、或99％、或等于100％的单一对映异构体。“不对称中心”或“手性中心”是指包含四个不同取代基的四面体碳原子。如本文所用的“立体异构体纯的”意指包含化合物的一种立体异构体并且实质上不含该化合物的其他立体异构体的化合物或其组合物。例如，具有一个手性中心的化合物的立体异构体纯的组合物将实质上不含该化合物的相反对映异构体。在一些实施例中，具有两个手性中心的化合物的立体异构体纯的组合物将实质上不含该化合物的非对映异构体，且实质上不含相反对映异构体。在一些实施例中，立体异构体纯的化合物包含按重量计大于约80％的该化合物的一种立体异构体和按重量计小于约20％的该化合物的其他立体异构体，如按重量计大于约90％的该化合物的一种立体异构体和按重量计小于约10％的该化合物的其他立体异构体，进一步如按重量计大于约95％的该化合物的一种立体异构体和按重量计小于约5％的该化合物的其他立体异构体，并且进一步如按重量计大于约97％的该化合物的一种立体异构体和按重量计小于约3％的该化合物的其他立体异构体。参见，例如，美国专利号7,189,715。作为描述异构体的术语的“r”和“s”是在不对称取代的碳原子上的立体化学构型的描述符。将不对称取代的碳原子指定为“r”或“s”是通过应用cahn-ingold-prelog优先规则完成的，如本领域技术人员所熟知的，并描述于有机化学命名法.e部分，立体化学的国际纯粹与应用化学联合会(iupac)规则中。“氧化胺”或“胺-n-氧化物”或“n-氧化物”是含有官能团r3n+-o-(具有三个连接至n的另外的氢和/或烃侧链的n-o键)的化合物。有时将其写成r3n→o。“ar”或“芳基”是指具有一个或多个闭合环的芳族碳环部分。实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基、菲基、联苯基和芘基。“杂芳基”是指具有一个或多个闭合环，在这些环的至少一个中具有一个或多个杂原子(氧、氮或硫)的环状部分，其中这些环的至少一个是芳族的，并且其中这个环或这些环可以独立地稠合和/或桥连。实例包括但不限于苯基、噻吩基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基。如本文所用，“烷基”或“烷基基团”意指完全饱和的直链(即，无支链)、支链或环状烃链。在一些实施例中，烷基基团含有1-8个碳原子。在一些实施例中，烷基基团含有1-6个碳原子(“c1-c6烷基基团”)。在一些实施例中，烷基基团含有1-3个碳原子。在还其他实施例中，烷基基团含有2-3个碳原子，并且在一些实施例中，烷基基团含有1-2个碳原子。在一些实施例中，术语“烷基”或“烷基基团”是指环烷基基团，也称为碳环。烷基基团的非限制性实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、环丙基和环己基。如本文所用，“烷氧基”是指通过氧(“烷氧基”)原子连接至主碳链的如前所定义的烷基基团。“卤代烷基”是指被一个或多个卤素原子(f、cl、br、i)取代的烷基基团。例如，“氟甲基”是指被一个或多个氟原子取代的甲基基团(例如，单氟甲基、二氟甲基、或三氟甲基)。“杂原子”是指o、s或n。如本文所用，“杂环基”或“杂环的”意指在环中含有至少一个杂原子的单环杂环、双环杂环、或三环杂环。单环杂环是含有至少一个独立地选自o、n和s的杂原子的3元、4元、5元、6元、7元或8元环。在一些实施例中，杂环是含有一个选自o、n和s的杂原子的3元或4元环。在一些实施例中，杂环是含有零个或一个双键以及一个、两个或三个选自o、n和s的杂原子的5元环。在一些实施例中，杂环是含有零个、一个或两个双键以及一个、两个或三个选自o、n和s的杂原子的6元、7元或8元环。单环杂环的代表性实例包括但不限于氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、吖丙啶基、二氮杂环庚烷基、1,3-二噁烷基、1,3-二氧戊环基、二氢吡喃基(包括3,4-二氢-2h-吡喃-6-基)、1,3-二硫杂环戊烷基、1,3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、吗啉基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基(包括四氢-2h-吡喃-4-基)、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、1,1-二氧化硫代吗啉基(硫代吗啉砜)、硫代吡喃基、以及三噻烷基。本披露的双环杂环包括与芳基基团稠合的单环杂环，或与单环环烷基稠合的单环杂环，或与单环环烯基稠合的单环杂环，或与单环杂环稠合的单环杂环。双环杂环的实例包括但不限于3,4-二氢-2h-吡喃基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,3-苯并二硫杂环戊烯基、2,3-二氢-1,4-苯并二噁英基(benzodioxinyl)、2,3-二氢-1-苯并呋喃基、2,3-二氢-1-苯并噻吩基、2,3-二氢-1h-吲哚基、以及1,2,3,4-四氢喹啉基。在一些实施例中，双环杂环是螺杂环。如本领域已知的，“螺”杂环是环仅通过一个原子连接的双环部分。连接原子也称为螺原子且最常见的是季原子，如碳或氮。螺环化合物可以用中缀螺，后接不包括螺原子本身的含有较小环中的原子数以及较大环中的原子数的方括号来命名；数字由点分隔。此类化合物的非限制性实例是2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷。三环杂环是与芳基基团稠合的双环杂环，与单环环烷基稠合的双环杂环，与单环环烯基稠合的双环杂环，或与单环杂环稠合的双环杂环。三环杂环的代表性实例包括但不限于2,3,4,4a,9,9a-六氢-1h-咔唑基、5a,6,7,8,9,9a-六氢二苯并[b,d]呋喃基和5a,6,7,8,9,9a-六氢二苯并[b,d]噻吩基。本披露的杂环基团通过基团内含有的任何可取代的碳原子或任何可取代的氮、氧或硫原子与母体分子部分连接，并且可含有一个或两个具有1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥，每个连接基团的两个不相邻的碳原子。此类“桥连的”杂环基团的实例包括但不限于氧杂三环[3.3.1.13,7]癸基(包括2-氧杂三环[3.3.1].13,7]癸基)、2,4-二氧杂双环[4.2.1]壬基、氧杂双环[2.2.1]庚基(包括2-氧杂双环[2.2.1]庚基)和2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷。在上述杂芳基和杂环中，氮或硫原子可任选地被氧化成各种氧化态。在具体实例中，基团s(o)0-2分别是指-s-(硫化物)、-s(o)-(亚砜)和-so2-(砜)。为方便起见，氮，尤其但非排他地，定义为环状芳族氮的那些，意指包括那些相应的n-氧化物形式。因此，对于具有例如吡啶基环的本披露化合物；相应的吡啶基-n-氧化物意指作为本披露的另一种化合物包括在内。“治疗(treatment)”、“治疗(treat)”或“治疗(treating)”癌症是指逆转(例如，克服细胞的分化阻滞)，缓解(例如，缓解一种或多种病症，如贫血引起的疲劳、低血球计数等)，和/或延迟如本文所述的癌症的进展(例如，延迟病症的进展，如向aml的转化)。如本文所用，“受试者”意指动物受试者，如哺乳动物受试者，并且特别是人类。术语“抗体”以最广泛的含义用来是指通过免疫球蛋白分子的可变区内的至少一个抗原识别位点识别且特异性结合于靶标，如蛋白质、多肽、碳水化合物、多核苷酸、脂质或前述的组合的免疫球蛋白分子。抗体的重链由重链可变结构域(vh)和重链恒定区(ch)构成。轻链由轻链可变结构域(vl)和轻链恒定结构域(cl)构成。出于本申请的目的，成熟的重链和轻链可变结构域各自包含从n端至c端排列的四个构架区(fr1、fr2、fr3和fr4)内的三个互补决定区(cdr1、cdr2和cdr3)：fr1、cdr1、fr2、cdr2、fr3、cdr3和fr4。“抗体”可以是天然存在的或人造的，如通过常规杂交瘤技术产生的单克隆抗体。术语“抗体”包括全长单克隆抗体和全长多克隆抗体，以及抗体片段，如fab、fab’、f(ab’)2、fv，以及单链抗体。抗体可以是免疫球蛋白的五种主要类别中的任一种：iga、igd、ige、igg、以及igm，或其亚类(例如，同种型igg1、igg2、igg3、igg4)。该术语进一步涵盖人类抗体、嵌合抗体、人源化抗体和含有抗原识别位点的任何经修饰的免疫球蛋白分子，只要它展示出所希望的生物学活性(例如，结合靶抗原、在靶抗原表达细胞内内化)。如本文所用的“药学上可接受的载体”是指不破坏与其一起配制的化合物的药理学活性的无毒载体、佐剂或媒介物。可以在本披露的组合物中使用的药学上可接受的载体、佐剂或媒介物包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐)、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、环糊精、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇以及羊毛脂。“药学上可接受的盐”是保留母体化合物所希望的生物学活性并且不赋予不希望的毒理学作用的盐。此类盐的实例是：(a)与无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等形成的酸加成盐；以及与有机酸形成的盐，这些有机酸例如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、葡萄糖酸、柠檬酸、苹果酸、抗坏血酸、苯甲酸、单宁酸、棕榈酸、海藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘二磺酸、聚半乳糖醛酸等；以及(b)由元素阴离子如氯、溴和碘形成的盐。参见，例如，haynes等人,"commentary:occurrenceofpharmaceuticallyacceptableanionsandcationsinthecambridgestructuraldatabase[评论：剑桥结构数据库中药学上可接受的阴离子和阳离子的存在],"j.pharmaceuticalsciences[药物科学杂志],第94卷,第10期(2005)，和berge等人,"pharmaceuticalsalts[药用盐]",j.pharmaceuticalsciences[药物科学杂志],第66卷,第1期(1977)，将其通过援引并入本文。除非另有说明，否则如本文所用的用于描述化学基团或部分的命名法遵循以下惯例：从左至右读取名称，与分子其余部分的连接点在名称的右侧。例如，基团“(c1-3烷氧基)c1-3烷基”在烷基端连接至分子的其余部分。进一步的实例包括其中连接点在乙基端的甲氧基乙基和其中连接点在胺端的甲氨基。除非另有说明，否则当化学基团由其具有由“-”表示的末端键部分的化学式或结构描述时，应理解“-”表示连接点。除非另有说明，否则本文描绘的化合物包括结构的所有对映异构、非对映体和几何(或构象)形式；例如，每个不对称中心的r和s构型，(z)和(e)双键异构体以及(z)和(e)构象异构体。因此，本化合物的单一立体化学异构体以及对映异构、非对映异构和几何(或构象)混合物都在本披露的范围内。除非另有说明，否则本披露的化合物的所有互变异构形式都在本披露的范围内。另外，除非另有说明，否则本文描绘的结构包括仅在一个或多个同位素富集的原子存在下不同的化合物。例如，具有本文披露的式的化合物，除用氘或氚替换氢，或用富含13c或14c的碳替换碳，都在本披露的范围内。此类化合物可用作例如生物分析中的分析工具或探针。根据一些实施例，本文提供了具有式i的化合物：及其药学上可接受的盐，其中：n选自0、1、2或3；r1选自c1-c6烷基基团、c3-c8环烷基基团、-nr9r10基团、基团、基团、基团、基团、基团、基团、基团、以及基团；r9选自氢、-nr11r12基团、c1-c6烷基基团、-(c1-c6烷基)-co2h基团、c3-c8环烷基基团、以及c3-c8杂环基基团，其中这些-nr11r12基团、c1-c6烷基基团、c3-c8环烷基基团、以及c3-c8杂环基基团可以是未取代的或被独立地选自c1-c6烷基基团、-(c1-c6烷基)-co2h基团、羟基、卤素基团、以及c1-c6烷氧基基团的基团取代1-3次；r10选自氢和c1-c6烷基基团；r2或r3中的一个选自氢和c1-c6烷基基团，并且另一个选自氢、-or10、-oc(o)r10、-oc(o)r1、以及c1-c6烷基基团；r4选自氢和羟基；r5和r6各自独立地选自c1-c6烷基基团；r7和r8各自独立地选自氢、羟基、c1-c6烷氧基基团、以及c1-c6烷基基团；并且y选自苯基、噻吩基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、以及吡嗪基，其中y可以是未取代的或被独立地选自氧代基团、c1-c6烷基基团、c3-c5环烷基基团、羟基c1-c6烷基基团、c1-c6烷氧基基团、甲氧基c1-c6烷基基团、-nr11r12基团、以及的基团取代1-3次，其中r11和r12各自独立地选自氢和c1-c6烷基基团。在一些实施例中，在式i中，y是在一些实施例中，在式i中，y选自任选取代的苯基基团。在一些实施例中，在式i中，r1选自甲基、基团、基团、基团、基团、基团、基团、基团、以及基团，其中r9、r10、r11和r12如上所定义。本文还提供了具有式ii的化合物：及其药学上可接受的盐，其中：x选自o、nr'基团、以及ch2，其中r'选自氢和c1-c6烷基基团；r1选自甲基、nr11r12基团、基团、以及基团；r10选自c1-c6烷基基团、c3-c8环烷基基团、以及卤代c1-c6烷基基团，其中这些c3-c8环烷基基团可以是未取代的或被独立地选自c1-c6烷基基团、羟基、卤素基团、以及c1-c6烷氧基基团的基团取代1-3次；r11和r12各自独立地选自c1-c6烷基基团；r2或r3中的一个选自氢和c1-c6烷基基团，并且另一个选自氢、羟基和c1-c6烷基基团；r4或r5中的一个是氢，并且另一个选自氢、羟基、以及r6和r7各自独立地选自c1-c6烷基基团；r8和r9各自独立地选自氢和c1-c6烷基基团；或r8和r9一起形成环丙基环；并且y选自c1-c6烷基基团、c3-c8环烷基基团、甲氧基、以及-nr13r14基团，其中r13和r14各自独立地选自氢、c1-c6烷基基团、以及甲氧基c1-c6烷基基团；或r13和r14可以与n一起形成选自以下项的基团吗啉、哌啶、噻唑烷、吲哚、吲哚啉、以及异吲哚啉环；其中y可以是未取代的或被独立地选自c1-c6烷基基团、羟基、羟基c1-c6烷基基团、甲氧基、甲氧基c1-c6烷基基团、卤素、卤代c1-c6烷基基团、-c(o)nh2、-nhcoo-c1-c6烷基基团、-cooh、以及-nr15r16基团的基团取代1-3次，其中r15和r16各自独立地选自氢和c1-c6烷基基团。本文还披露了具有式iii的化合物：及其药学上可接受的盐，其中：n选自0、1和2；m选自1、2和3；r1选自c1-c6烷基基团、c3-c8环烷基基团、-nr11r12基团、基团、基团、基团、基团、基团、基团、基团、基团、以及基团，r11选自氢、-nr16r17基团、c1-c6烷基基团、-(c1-c6烷基)-co2h基团、-(c1-c6烷基)-co2r12基团、-(c1-c6烷基)-nr16r17基团、c3-c8环烷基基团、以及c3-c8杂环基基团，其中这些-nr16r17基团、c1-c6烷基基团、c3-c8环烷基基团以及c3-c8杂环基基团可以是未取代的或被独立地选自c1-c6烷基基团、-(c1-c6烷基)-co2h基团、羟基、卤素基团、以及c1-c6烷氧基基团的基团取代1-3次；r12选自氢和c1-c6烷基基团；r2或r3中的一个选自氢和c1-c6烷基基团，并且另一个选自氢、-or10、-oc(o)r10、-oc(o)r1、以及c1-c6烷基基团；r4是氢或羟基；r5和r6各自独立地选自c1-c6烷基基团；r7和r8各自独立地选自氢、羟基、c1-c6烷氧基基团、以及c1-c6烷基基团；并且r9和r10各自独立地选自氢、c1-c6烷基基团、羟基、以及c1-c6烷氧基基团；或者，r9或r10中的一个是氧代并且另一个不存在；z选自c1-c6烷基基团、-c(o)-c1-c6烷基基团、-or13、以及-nr14r15基团，其中r13选自氢、c1-c6烷基基团、以及-c(o)-c1-c6烷基基团，其中r14和r15各自独立地选自氢、c1-c6烷基基团、以及甲氧基c1-c6烷基基团；或r14和r15可以与n一起形成选自以下项的基团吗啉、哌啶、噻唑烷、吲哚、吲哚啉、以及异吲哚啉环；其中z可以是未取代的或被独立地选自c1-c6烷基基团、c3-c5环烷基基团、羟基c1-c6烷基基团、c1-c6烷氧基基团、甲氧基c1-c6烷基基团、-nr16r17基团、以及的基团取代1-3次，其中r16和r17各自独立地选自氢和c1-c6烷基基团。在一些实施例中，在式iii中，r1选自甲基、基团、基团、基团、基团、基团、基团、基团、基团、以及基团，其中r11、r12、r16、r17如上所定义。本文还披露了选自以下项的化合物：及其药学上可接受的盐。本文还披露了选自以下项的化合物：4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-7,10-二羟基-3,7-二甲基-2-[(2e,4e,6s)-6-甲基-9-氧代-9-吡咯烷-1-基壬-2,4-二烯-2-基]-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；乙酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-7,10-二羟基-2-[(2e,4e,6s)-7-[[(2r,3r)-3-羟基戊-2-基]氨基甲酰基氧基]-6-甲基庚-2,4-二烯-2-基]-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；乙酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-7,10-二羟基-3,7-二甲基-2-[(2e,4e,6s)-6-甲基-7-(丙基氨基甲酰基氧基)庚-2,4-二烯-2-基]-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；乙酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-7,10-二羟基-3,7-二甲基-2-[(2e,4e,6s)-6-甲基-7-[甲基(丙基)氨基甲酰基]氧基庚-2,4-二烯-2-基]-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；吡咯烷-1-甲酸[(2r,3e,5e)-6-[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-6-乙酰基氧基-7,10-二羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-2-基]-2-甲基庚-3,5-二烯基]酯；4-环庚基-4-氧代哌嗪-4-鎓-1-甲酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-7,10-二羟基-3,7-二甲基-2-[(2e,4e,6s)-6-甲基-7-[甲基(丙基)氨基甲酰基]氧基庚-2,4-二烯-2-基]-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；乙酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-2-[(2e,4e,6r)-7-(二甲基氨基甲酰基氧基)-6-甲基庚-2,4-二烯-2-基]-7,10-二羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；乙酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-2-[(2e,4e,6s)-7-(二乙基氨基甲酰基氧基)-6-甲基庚-2,4-二烯-2-基]-7,10-二羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；乙酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-7,10-二羟基-3,7-二甲基-2-[(2e,4e,6s)-6-甲基-7-[甲基(丙-2-基)氨基甲酰基]氧基庚-2,4-二烯-2-基]-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；乙酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-2-[(2e,4e,6s)-7-[丁基(甲基)氨基甲酰基]氧基-6-甲基庚-2,4-二烯-2-基]-7,10-二羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；乙酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-2-[(2e,4e,6s)-7-[丁-2-基(甲基)氨基甲酰基]氧基-6-甲基庚-2,4-二烯-2-基]-7,10-二羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；乙酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-2-[(2e,4e,6r)-7-氨基甲酰基氧基-6-甲基庚-2,4-二烯-2-基]-7,10-二羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；(2r)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸[(2s,3e,5e)-6-[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-6-乙酰基氧基-7,10-二羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-2-基]-2-甲基庚-3,5-二烯基]酯；乙酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-7,10-二羟基-2-[(2e,4e,6s)-7-[2-甲氧基乙基(甲基)氨基甲酰基]氧基-6-甲基庚-2,4-二烯-2-基]-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；氮杂环丁烷-1-甲酸[(2r,3e,5e)-6-[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-6-乙酰基氧基-7,10-二羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-2-基]-2-甲基庚-3,5-二烯基]酯；(2s)-2-甲基吡咯烷-1-甲酸[(2r,3e,5e)-6-[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-6-乙酰基氧基-7,10-二羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-2-基]-2-甲基庚-3,5-二烯基]酯；(2s)-2-甲基吡咯烷-1-甲酸[(2r,3e,5e)-6-[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-6-乙酰基氧基-7,10-二羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-2-基]-2-甲基庚-3,5-二烯基]酯；哌啶-1-甲酸[(2r,3e,5e)-6-[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-6-乙酰基氧基-7,10-二羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-2-基]-2-甲基庚-3,5-二烯基]酯；(2r)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸[(2r,3e,5e)-6-[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-6-乙酰基氧基-7,10-二羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-2-基]-2-甲基庚-3,5-二烯基]酯；(3r)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸[(2r,3e,5e)-6-[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-6-乙酰基氧基-7,10-二羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-2-基]-2-甲基庚-3,5-二烯基]酯；吗啉-4-甲酸[(2r,3e,5e)-6-[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-6-乙酰基氧基-7,10-二羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-2-基]-2-甲基庚-3,5-二烯基]酯；4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2r,3e,5e)-6-[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-6-乙酰基氧基-7,10-二羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-2-基]-2-甲基庚-3,5-二烯基]酯；3-噻唑烷甲酸[(2r,3e,5e)-6-[(2r,3s,4e,6r,7r,10r)-6-乙酰基氧基-7,10-二羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-2-基]-2-甲基庚-3,5-二烯基]酯；4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-7,10-二羟基-3,7-二甲基-2-[(2e,4e,6r)-6-甲基-7-(吡咯烷-1-羰基氧基)庚-2,4-二烯-2-基]-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-7,10-二羟基-2-[(2e,4e,6r)-7-[(3r)-3-羟基吡咯烷-1-羰基]氧基-6-甲基庚-2,4-二烯-2-基]-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-7,10-二羟基-2-[(2e,4e,6r)-7-[(2r)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-羰基]氧基-6-甲基庚-2,4-二烯-2-基]-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；1,3-二氢异吲哚-2-甲酸[(2r,3e,5e)-6-[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-7,10-二羟基-3,7-二甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-羰基)氧基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-2-基]-2-甲基庚-3,5-二烯基]酯；吲哚-1-甲酸[(2r,3e,5e)-6-[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-7,10-二羟基-3,7-二甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-羰基)氧基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-2-基]-2-甲基庚-3,5-二烯基]酯；4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-7,10-二羟基-2-[(2e,4e,6s)-7-[2-(1-羟基乙基)吡咯烷-1-羰基]氧基-6-甲基庚-2,4-二烯-2-基]-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-2-[(2e,4e,6r)-7-(2,2-二甲基吡咯烷-1-羰基)氧基-6-甲基庚-2,4-二烯-2-基]-7,10-二羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-2-[(2e,4e,6r)-7-[(2s,5s)-2,5-二甲基吡咯烷-1-羰基]氧基-6-甲基庚-2,4-二烯-2-基]-7,10-二羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；2,3-二氢吲哚-1-甲酸[(2r,3e,5e)-6-[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-7,10-二羟基-3,7-二甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-羰基)氧基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-2-基]-2-甲基庚-3,5-二烯基]酯；4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-2-[(2e,4e,6r)-7-[(3r)-3-氟吡咯烷-1-羰基]氧基-6-甲基庚-2,4-二烯-2-基]-7,10-二羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-2-[(2e,4e,6r)-7-[(2r)-2-(氟甲基)吡咯烷-1-羰基]氧基-6-甲基庚-2,4-二烯-2-基]-7,10-二羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-5-甲酸[(2r,3e,5e)-6-[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-7,10-二羟基-3,7-二甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-羰基)氧基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-2-基]-2-甲基庚-3,5-二烯基]酯；乙酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-7,10-二羟基-3,7-二甲基-12-氧代-2-[(2e,4e,6s)-6-吡啶-2-基庚-2,4-二烯-2-基]-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；乙酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-7,10-二羟基-3,7-二甲基-12-氧代-2-[(2e,4e,6s)-6-吡啶-2-基庚-2,4-二烯-2-基]-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；乙酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-7,10-二羟基-2-[(2e,4e)-6-[6-[(2r)-1-羟基丙-2-基]吡啶-2-基]庚-2,4-二烯-2-基]-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-2-[(2e,4e)-6-[2-(二甲基氨基)嘧啶-4-基]庚-2,4-二烯-2-基]-7,10-二羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-7,10-二羟基-3,7-二甲基-12-氧代-2-[(2e,4e,6s)-6-吡啶-2-基庚-2,4-二烯-2-基]-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-7,10-二羟基-3,7-二甲基-12-氧代-2-[(2e,4e)-6-哒嗪-3-基庚-2,4-二烯-2-基]-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-7,10-二羟基-3,7-二甲基-12-氧代-2-[(2e,4e)-6-嘧啶-2-基庚-2,4-二烯-2-基]-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-丙-2-基哌嗪-1-甲酸[(2r,3r,4e,6s,7r,10s)-7,10-二羟基-3,7-二甲基-12-氧代-2-[(2e,4e,6r)-6-吡啶-2-基庚-2,4-二烯-2-基]-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-叔丁基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-7,10-二羟基-3,7-二甲基-12-氧代-2-[(2e,4e,6s)-6-吡啶-2-基庚-2,4-二烯-2-基]-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-环戊基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-7,10-二羟基-3,7-二甲基-12-氧代-2-[(2e,4e,6s)-6-吡啶-2-基庚-2,4-二烯-2-基]-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-(噁烷-4-基)哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-7,10-二羟基-3,7-二甲基-12-氧代-2-[(2e,4e,6s)-6-吡啶-2-基庚-2,4-二烯-2-基]-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；6-环庚基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-7,10-二羟基-3,7-二甲基-12-氧代-2-[(2e,4e,6s)-6-吡啶-2-基庚-2,4-二烯-2-基]-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-环庚基-3-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-7,10-二羟基-3,7-二甲基-12-氧代-2-[(2e,4e,6s)-6-吡啶-2-基庚-2,4-二烯-2-基]-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-环丁基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-7,10-二羟基-3,7-二甲基-12-氧代-2-[(2e,4e,6s)-6-吡啶-2-基庚-2,4-二烯-2-基]-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；n-甲基-n-(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-7,10-二羟基-3,7-二甲基-12-氧代-2-[(2e,4e,6s)-6-吡啶-2-基庚-2,4-二烯-2-基]-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；吗啉-4-甲酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-7,10-二羟基-3,7-二甲基-12-氧代-2-[(2e,4e,6s)-6-吡啶-2-基庚-2,4-二烯-2-基]-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；(1s,4r)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸[(2r,3r,4e,6s,7r,10s)-7,10-二羟基-3,7-二甲基-12-氧代-2-[(2e,4e,6r)-6-吡啶-2-基庚-2,4-二烯-2-基]-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；8-环庚基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-7,10-二羟基-3,7-二甲基-12-氧代-2-[(2e,4e,6s)-6-吡啶-2-基庚-2,4-二烯-2-基]-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-7,10-二羟基-3,7-二甲基-12-氧代-2-[(2e,4e,6s)-6-吡啶-2-基庚-2,4-二烯-2-基]-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-环己基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-7,10-二羟基-3,7-二甲基-12-氧代-2-[(2e,4e,6s)-6-吡啶-2-基庚-2,4-二烯-2-基]-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-7,10-二羟基-3,7-二甲基-12-氧代-2-[(2e,4e,6s)-6-吡啶-2-基庚-2,4-二烯-2-基]-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-环庚基-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-7,10-二羟基-3,7-二甲基-12-氧代-2-[(2e,4e,6s)-6-吡啶-2-基庚-2,4-二烯-2-基]-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-7,10-二羟基-2-[(2e,4e,6r)-7-羟基-6-甲基庚-2,4-二烯-2-基]-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-(氮杂环庚烷-1-基)哌啶-1-甲酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-7,10-二羟基-3,7-二甲基-12-氧代-2-[(2e,4e,6s)-6-吡啶-2-基庚-2,4-二烯-2-基]-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-(8,8-二氟-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)哌啶-1-甲酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-7,10-二羟基-3,7-二甲基-12-氧代-2-[(2e,4e,6s)-6-吡啶-2-基庚-2,4-二烯-2-基]-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-环庚基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-7,10-二羟基-3,7-二甲基-2-[(2e,4e,6s)-6-甲基-9-氧代-9-吡咯烷-1-基壬-2,4-二烯-2-基]-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-环庚基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-7,10-二羟基-3,7-二甲基-2-[(2e,4e,6s)-6-甲基-7-[甲基(丙基)氨基甲酰基]氧基庚-2,4-二烯-2-基]-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-环庚基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-7,10-二羟基-3,7-二甲基-2-[(2e,4e,6r)-6-甲基-7-(吡咯烷-1-羰基氧基)庚-2,4-二烯-2-基]-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-环庚基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-7,10-二羟基-2-[(2e,4e,6r)-7-[(3r)-3-羟基吡咯烷-1-羰基]氧基-6-甲基庚-2,4-二烯-2-基]-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-环庚基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-7,10-二羟基-2-[(2e,4e,6r)-7-[(2r)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-羰基]氧基-6-甲基庚-2,4-二烯-2-基]-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-环庚基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10r)-7-羟基-3,7-二甲基-2-[(2e,4e,6r)-6-甲基-7-(吡咯烷-1-羰基氧基)庚-2,4-二烯-2-基]-12-氧代-10-(吡咯烷-1-羰基氧基)-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-环庚基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-7,10-二羟基-3,7-二甲基-2-[(2e,4e,6r)-6-甲基-7-[(2s)-2-甲基吡咯烷-1-羰基]氧基庚-2,4-二烯-2-基]-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-环庚基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-7,10-二羟基-3,7-二甲基-2-[(2e,4e,6r)-6-甲基-7-[(3r)-3-甲基吡咯烷-1-羰基]氧基庚-2,4-二烯-2-基]-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-环庚基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-7,10-二羟基-3,7-二甲基-2-[(2e,4e,6r)-6-甲基-7-[(3r)-3-甲基吡咯烷-1-羰基]氧基庚-2,4-二烯-2-基]-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-环庚基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-2-[(2e,4e,6r)-7-[(2r)-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-羰基]氧基-6-甲基庚-2,4-二烯-2-基]-7,10-二羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-环庚基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-7,10-二羟基-2-[(2e,4e,6s)-7-[(2r)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-羰基]氧基-6-甲基庚-2,4-二烯-2-基]-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-环庚基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-2-[(2e,4e,6r)-7-[(2s,5s)-2,5-二甲基吡咯烷-1-羰基]氧基-6-甲基庚-2,4-二烯-2-基]-7,10-二羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-环庚基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-2-[(2e,4e,6r)-7-[(3r)-3-氟吡咯烷-1-羰基]氧基-6-甲基庚-2,4-二烯-2-基]-7,10-二羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-环庚基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-2-[(2e,4e,6r)-7-[(3r)-3-氟吡咯烷-1-羰基]氧基-6-甲基庚-2,4-二烯-2-基]-7,10-二羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-环庚基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-2-[(2e,4e,6r)-7-(2,2-二甲基吡咯烷-1-羰基)氧基-6-甲基庚-2,4-二烯-2-基]-7,10-二羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-环庚基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7r,10r)-2-[(2e,4e)-6,6-二甲基-7-(吡咯烷-1-羰基氧基)庚-2,4-二烯-2-基]-7,10-二羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-环庚基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7r,10s)-2-[(2e,4e)-6,6-二甲基-7-(吡咯烷-1-羰基氧基)庚-2,4-二烯-2-基]-7-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-10-(吡咯烷-1-羰基氧基)-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；(2r)-1-[(2r,3e,5e)-6-[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-6-(4-环庚基哌嗪-1-羰基)氧基-7,10-二羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-2-基]-2-甲基庚-3,5-二烯氧基]羰基吡咯烷-2-甲酸；4-环庚基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-7,10-二羟基-3,7-二甲基-2-[(2e,4e,6r)-6-甲基-7-(3-氧代吡咯烷-1-羰基)氧基庚-2,4-二烯-2-基]-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；2-氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛烷-7-甲酸[(2r,3e,5e)-6-[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-6-(4-环庚基哌嗪-1-羰基)氧基-7,10-二羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-2-基]-2-甲基庚-3,5-二烯基]酯；4-环庚基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-7,10-二羟基-3,7-二甲基-2-[(2e,4e,6r)-6-甲基-7-(吡咯烷-1-羰基氧基)庚-2,4-二烯-2-基]-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-环庚基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7r,10r)-7,10-二羟基-3,7-二甲基-12-氧代-2-[(2e,4e)-5-[1-(吡咯烷-1-羰基氧基甲基)环丙基]戊-2,4-二烯-2-基]-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-环庚基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-2-[(2e,4e,6r)-7-[(3s,4r)-3,4-二羟基吡咯烷-1-羰基]氧基-6-甲基庚-2,4-二烯-2-基]-7,10-二羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；(3s)-1-[(2r,3e,5e)-6-[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-6-(4-环庚基哌嗪-1-羰基)氧基-7,10-二羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-2-基]-2-甲基庚-3,5-二烯氧基]羰基吡咯烷-3-甲酸；4-环庚基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-2-[(2e,4e,6r)-7-[(3s)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-羰基]氧基-6-甲基庚-2,4-二烯-2-基]-7,10-二羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-环庚基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-2-[(2e,4e,6r)-7-(2,5-二氢吡咯-1-羰基氧基)-6-甲基庚-2,4-二烯-2-基]-7,10-二羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-环庚基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-2-[(2e,4e,6r)-7-[(2r)-2-(氟甲基)吡咯烷-1-羰基]氧基-6-甲基庚-2,4-二烯-2-基]-7,10-二羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-环庚基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-7,10-二羟基-3,7-二甲基-2-[(2e,4e,6r)-6-甲基-7-[(3s)-3-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基氨基]吡咯烷-1-羰基]氧基庚-2,4-二烯-2-基]-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸[(2r,3e,5e)-6-[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-6-(4-环庚基哌嗪-1-羰基)氧基-7,10-二羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-2-基]-2-甲基庚-3,5-二烯基]酯；4-环庚基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-7,10-二羟基-3,7-二甲基-12-氧代-2-[(2e,4e)-6-吡啶-3-基庚-2,4-二烯-2-基]-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-环庚基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-7,10-二羟基-3,7-二甲基-12-氧代-2-[(2e,4e,6s)-6-吡啶-2-基庚-2,4-二烯-2-基]-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-环庚基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7r,10r)-7,10-二羟基-3,7-二甲基-12-氧代-2-[(2e,4e)-6-吡啶-2-基己-2,4-二烯-2-基]-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-环庚基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-7,10-二羟基-3,7-二甲基-12-氧代-2-[(2e,4e)-6-(2-吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)庚-2,4-二烯-2-基]-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-环庚基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-7,10-二羟基-3,7-二甲基-12-氧代-2-[(2e,4e)-6-吡嗪-2-基庚-2,4-二烯-2-基]-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-环庚基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-2-[(2e,4e)-6-[2-(二甲基氨基)嘧啶-4-基]庚-2,4-二烯-2-基]-7,10-二羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-环庚基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-7,10-二羟基-3,7-二甲基-2-[(2e,4e)-6-(3-甲基吡啶-2-基)庚-2,4-二烯-2-基]-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-环庚基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-7,10-二羟基-3,7-二甲基-2-[(2e,4e)-6-(4-甲基吡啶-2-基)庚-2,4-二烯-2-基]-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-环庚基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-7,10-二羟基-3,7-二甲基-12-氧代-2-[(2e,4e)-6-嘧啶-2-基庚-2,4-二烯-2-基]-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-环庚基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-7,10-二羟基-3,7-二甲基-12-氧代-2-[(2e,4e)-6-哒嗪-3-基庚-2,4-二烯-2-基]-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-环庚基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-7,10-二羟基-3,7-二甲基-12-氧代-2-[(2e,4e)-6-嘧啶-4-基庚-2,4-二烯-2-基]-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-环庚基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-7,10-二羟基-3,7-二甲基-12-氧代-2-[(2e,4e,6s)-6-嘧啶-2-基庚-2,4-二烯-2-基]-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-环庚基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-7,10-二羟基-3,7-二甲基-12-氧代-2-[(2e,4e,6s)-6-嘧啶-2-基庚-2,4-二烯-2-基]-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-环庚基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-7,10-二羟基-3,7-二甲基-2-[(2e,4e)-6-(4-甲基嘧啶-2-基)庚-2,4-二烯-2-基]-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-环庚基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-7,10-二羟基-3,7-二甲基-12-氧代-2-[(2e,4e)-6-(6-吡咯烷-1-基吡啶-2-基)庚-2,4-二烯-2-基]-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-环庚基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7r,10s)-10-羟基-3,7-二甲基-2-[(2e,4e,6r)-6-甲基-7-(吡咯烷-1-羰基氧基)庚-2,4-二烯-2-基]-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-环庚基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7r,10s)-10-羟基-2-[(2e,4e,6r)-7-[(3r)-3-羟基吡咯烷-1-羰基]氧基-6-甲基庚-2,4-二烯-2-基]-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7r,10s)-10-羟基-3,7-二甲基-2-[(2e,4e,6r)-6-甲基-7-(吡咯烷-1-羰基氧基)庚-2,4-二烯-2-基]-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7r,10s)-10-羟基-2-[(2e,4e,6r)-7-[(3r)-3-羟基吡咯烷-1-羰基]氧基-6-甲基庚-2,4-二烯-2-基]-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7r,10s)-10-羟基-2-[(2e,4e,6r)-7-[(2r)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-羰基]氧基-6-甲基庚-2,4-二烯-2-基]-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-环庚基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7r,10s)-2-[(2e,4e,6r)-7-[(2r)-2-(氟甲基)吡咯烷-1-羰基]氧基-6-甲基庚-2,4-二烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7r,10s)-2-[(2e,4e,6r)-7-[(2r)-2-(氟甲基)吡咯烷-1-羰基]氧基-6-甲基庚-2,4-二烯-2-基]-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；乙酸[(2s,3s,4e,6r,7r,10s)-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-2-[(2e,4e,6s)-6-吡啶-2-基庚-2,4-二烯-2-基]-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-环庚基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7r,10s)-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-2-[(2e,4e,6s)-6-吡啶-2-基庚-2,4-二烯-2-基]-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7r,10s)-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-2-[(2e,4e,6s)-6-吡啶-2-基庚-2,4-二烯-2-基]-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；n,n-二甲基氨基甲酸[(2s,3s,4e,6r,7r,10s)-10-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-2-[(2e,4e,6s)-6-吡啶-2-基庚-2,4-二烯-2-基]-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；乙酸[(2s,3s,4e,6r,7r,10s)-10-羟基-2-[(2e,4e,6s)-6-羟基-7-[(2r,3r)-3-[(2r,3r)-3-羟基戊-2-基]环氧乙烷-2-基]-6-甲基庚-2,4-二烯-2-基]-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-环庚基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r)-3-甲基-2-[(2e,4e,6r)-6-甲基-7-(吡咯烷-1-羰基氧基)庚-2,4-二烯-2-基]-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r)-3-甲基-2-[(2e,4e,6r)-6-甲基-7-(吡咯烷-1-羰基氧基)庚-2,4-二烯-2-基]-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；吡咯烷-1-甲酸[(2r,3e,5e)-6-[(2s,3s,4e,6r)-6-(二甲基氨基甲酰基氧基)-3-甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-2-基]-2-甲基庚-3,5-二烯基]酯；(3r)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸[(2r,3e,5e)-6-[(2s,3s,4e,6r)-6-(二甲基氨基甲酰基氧基)-3-甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-2-基]-2-甲基庚-3,5-二烯基]酯；4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r)-2-[(2e,4e,6r)-7-[(3r)-3-羟基吡咯烷-1-羰基]氧基-6-甲基庚-2,4-二烯-2-基]-3-甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r)-3-甲基-2-[(2e,4e,6r)-6-甲基-7-[(2s)-2-甲基吡咯烷-1-羰基]氧基庚-2,4-二烯-2-基]-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r)-2-[(2e,4e,6r)-7-[(2r)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-羰基]氧基-6-甲基庚-2,4-二烯-2-基]-3-甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-环庚基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r)-2-[(2e,4e,6r)-7-[(3r)-3-羟基吡咯烷-1-羰基]氧基-6-甲基庚-2,4-二烯-2-基]-3-甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r)-2-[(2e,4e,6r)-7-[(2r)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-羰基]氧基-6-甲基庚-2,4-二烯-2-基]-3-甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；乙酸[(2s,3s,4e,6r)-3-甲基-12-氧代-2-[(2e,4e,6s)-6-吡啶-2-基庚-2,4-二烯-2-基]-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-环庚基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r)-3-甲基-12-氧代-2-[(2e,4e,6s)-6-吡啶-2-基庚-2,4-二烯-2-基]-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r)-3-甲基-12-氧代-2-[(2e,4e,6s)-6-吡啶-2-基庚-2,4-二烯-2-基]-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；n,n-二甲基氨基甲酸[(2s,3s,4e,6r)-3-甲基-12-氧代-2-[(2e,4e,6s)-6-吡啶-2-基庚-2,4-二烯-2-基]-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-环庚基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r)-2-[(2e,4e)-6-[2-(二甲基氨基)嘧啶-4-基]庚-2,4-二烯-2-基]-3-甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-环庚基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r)-3-甲基-12-氧代-2-[(2e,4e)-6-(2-吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)庚-2,4-二烯-2-基]-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-环庚基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r)-3-甲基-12-氧代-2-[(2e,4e)-6-[2-[(3s)-3-三乙基甲硅烷基氧基吡咯烷-1-基]嘧啶-4-基]庚-2,4-二烯-2-基]-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-环庚基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r)-2-[(2e,4e)-6-[2-[(3r)-3-羟基吡咯烷-1-基]嘧啶-4-基]庚-2,4-二烯-2-基]-3-甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r)-3-甲基-12-氧代-2-[(2e,4e)-6-嘧啶-2-基庚-2,4-二烯-2-基]-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6s,7s)-7-羟基-3,7-二甲基-2-[(2e,4e,6r)-6-甲基-7-(吡咯烷-1-羰基氧基)庚-2,4-二烯-2-基]-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6s,7s)-7-羟基-2-[(2e,4e,6r)-7-[(2r)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-羰基]氧基-6-甲基庚-2,4-二烯-2-基]-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6s,7s)-7-羟基-2-[(2e,4e,6r)-7-[(3r)-3-羟基吡咯烷-1-羰基]氧基-6-甲基庚-2,4-二烯-2-基]-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6s,7s)-7-羟基-3,7-二甲基-2-[(2e,4e,6r)-6-甲基-7-[(3s)-3-(1-苯基四唑-5-基)氧基吡咯烷-1-羰基]氧基庚-2,4-二烯-2-基]-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-7,10-二羟基-3,7-二甲基-2-[(2e,4e,6r)-6-甲基-7-(吡咯烷-1-羰基氧基)庚-2,4-二烯-2-基]-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-7,10-二羟基-3,7-二甲基-2-[(2e,4e,6r)-6-甲基-7-(吡咯烷-1-羰基氧基)庚-2,4-二烯-2-基]-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6s,7s)-7-羟基-3,7-二甲基-12-氧代-2-[(2e,4e,6s)-6-吡啶-2-基庚-2,4-二烯-2-基]-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-7,10-二羟基-3,7-二甲基-2-[(2e,4e,6r)-6-甲基-7-(吡咯烷-1-羰基氧基)庚-2,4-二烯-2-基]-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-环庚基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-7,10-二羟基-3,7-二甲基-2-[(2e,4e,6r)-6-甲基-7-(吡咯烷-1-羰基氨基)庚-2,4-二烯-2-基]-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-环庚基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-7,10-二羟基-2-[(2e,4e,6r)-7-[[(2r)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-羰基]氨基]-6-甲基庚-2,4-二烯-2-基]-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-7,10-二羟基-3,7-二甲基-2-[(2e,4e,6r)-6-甲基-7-(吡咯烷-1-羰基氨基)庚-2,4-二烯-2-基]-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-环庚基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-7,10-二羟基-3,7-二甲基-2-[(2e,4e,6r)-6-甲基-7-[甲基(吡咯烷-1-羰基)氨基]庚-2,4-二烯-2-基]-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-环庚基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-2-[(2e,4e,6r)-7-(4-环丙基三唑-1-基)-6-甲基庚-2,4-二烯-2-基]-7,10-二羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-7,10-二羟基-2-[(2e,4e,6s)-7-甲氧基羰基氧基-6-甲基庚-2,4-二烯-2-基]-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-环庚基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-7,10-二羟基-2-[(2e,4e,6r)-9-甲氧基-6-甲基-9-氧代壬-2,4-二烯-2-基]-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-环庚基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-2-[(2e,4e,6r)-7-(环戊烷羰基氨基)-6-甲基庚-2,4-二烯-2-基]-7,10-二羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-2-[(2e,4e,6r)-7-(环戊烷羰基氨基)-6-甲基庚-2,4-二烯-2-基]-7,10-二羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-环庚基-1-哌嗪甲酸[(2r,3s,4e,6r,7r,10r)-7,10-二羟基-3,7-二甲基-12-氧代-2-[(2e,4e)-7-[氧代(1-吡咯烷基)甲氧基]庚-2,4-二烯-2-基]-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r,7r,10s)-10-羟基-2-[(2e,4e,6r)-7-[(3r)-3-羟基吡咯烷-1-羰基]氧基-6-甲基庚-2,4-二烯-2-基]-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6r)-2-[(2e,4e,6r)-7-[(3r)-3-羟基吡咯烷-1-羰基]氧基-6-甲基庚-2,4-二烯-2-基]-3-甲基-12-氧代-1-氮杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；吡咯烷-1-甲酸[(2r,3e,5e)-2-甲基-6-[(2s,3s,4e,6r)-3-甲基-6-[(4-甲基哌嗪-1-羰基)氨基]-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-2-基]庚-3,5-二烯基]酯；(2r,3r)-3-羟基-2-甲基戊酸[(2s,3e,5e)-6-[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-6-乙酰基氧基-7,10-二羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-2-基]-2-甲基庚-3,5-二烯基]酯；乙酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-7,10-二羟基-2-[(2e,4e,6r)-7-羟基-6-甲基庚-2,4-二烯-2-基]-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-环庚基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-7,10-二羟基-3,7-二甲基-12-氧代-2-[(2e,4e)-6-吡啶-4-基庚-2,4-二烯-2-基]-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-环庚基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-7,10-二羟基-3,7-二甲基-12-氧代-2-[(2e,4e,6s)-6-吡啶-3-基庚-2,4-二烯-2-基]-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-环庚基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-7,10-二羟基-3,7-二甲基-12-氧代-2-[(2e,4e,6s)-6-吡啶-3-基庚-2,4-二烯-2-基]-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；乙酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-7,10-二羟基-3,7-二甲基-2-[(2e,4e)-7-甲基-6-吡啶-2-基辛-2,4-二烯-2-基]-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-环庚基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-2-[(2e,4e,6s)-7-[(2r,3r)-3-[(2r,3r)-3-乙酰基氧基戊-2-基]环氧乙烷-2-基]-6-羟基-6-甲基庚-2,4-二烯-2-基]-7,10-二羟基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；乙酸[(2s,3s,4e,6r,7r,10r)-7,10-二羟基-2-[(2e,4e)-6-羟基-6-甲基-8-苯基辛-2,4-二烯-2-基]-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；乙酸[(2s,3s,4e,6r,7r,10r)-7,10-二羟基-2-[(2e,4e)-6-羟基-6-苯基庚-2,4-二烯-2-基]-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；乙酸[(2s,3s,4e,6r,7r,10r)-7,10-二羟基-2-[(2e,4e)-6-羟基-6-噻吩-2-基庚-2,4-二烯-2-基]-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；乙酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-7,10-二羟基-3,7-二甲基-12-氧代-2-[(2e,4e)-6-苯基庚-2,4-二烯-2-基]-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；乙酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-7,10-二羟基-2-[(2e,4e)-6-(6-甲氧基吡啶-2-基)庚-2,4-二烯-2-基]-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；乙酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-7,10-二羟基-3,7-二甲基-2-[(2e,4e)-6-[6-(2-甲基丙氧基)吡啶-2-基]庚-2,4-二烯-2-基]-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；乙酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-7,10-二羟基-3,7-二甲基-2-[(2e,4e)-6-甲基-8-吡啶-2-基辛-2,4-二烯-2-基]-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；乙酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-7,10-二羟基-3,7-二甲基-2-[(2e,4e)-6-甲基-7-吡啶-2-基庚-2,4-二烯-2-基]-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；乙酸[(2s,3s,4e,6r,7r,10r)-7,10-二羟基-2-[(2e,4e,6r)-6-羟基-6-甲基-8-苯基辛-2,4-二烯-2-基]-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；乙酸[(2s,3s,4e,6r,7r,10r)-7,10-二羟基-3,7-二甲基-12-氧代-2-[(2e,4e)-6-吡啶-2-基己-2,4-二烯-2-基]-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；乙酸[(2s,3s,4e,6r,7r,10r)-7,10-二羟基-3,7-二甲基-12-氧代-2-[(2e,4e)-6-吡啶-3-基己-2,4-二烯-2-基]-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；乙酸[(2s,3s,4e,6r,7r,10r)-7,10-二羟基-3,7-二甲基-12-氧代-2-[(2e,4e)-6-吡啶-4-基己-2,4-二烯-2-基]-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；乙酸[(2s,3s,4e,6r,7r,10r)-7,10-二羟基-2-[(2e,4e)-6-羟基-8-(4-羟基苯基)-6-甲基辛-2,4-二烯-2-基]-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；乙酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-7,10-二羟基-3,7-二甲基-2-[(2e,4e)-6-甲基-8-苯基辛-2,4-二烯-2-基]-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；乙酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-7,10-二羟基-2-[(2e,4e)-8-[2-(甲氧基甲基)苯基]-6-甲基辛-2,4-二烯-2-基]-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；乙酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-7,10-二羟基-2-[(2e,4e)-8-[4-(甲氧基甲基)苯基]-6-甲基辛-2,4-二烯-2-基]-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；乙酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-7,10-二羟基-2-[(2e,4e)-8-[3-(甲氧基甲基)苯基]-6-甲基辛-2,4-二烯-2-基]-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；乙酸[(2s,3s,4e,6s,7s)-7-羟基-2-[(2e,4e,6s)-6-羟基-6-甲基-7-[(2r,3r)-3-[(2s)-3-氧代戊-2-基]环氧乙烷-2-基]庚-2,4-二烯-2-基]-3,7-二甲基-10,12-二氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-环庚基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-7,10-二羟基-3,7-二甲基-12-氧代-2-[(2e,4e,6e,8s)-8-吡啶-2-基壬-2,4,6-三烯-2-基]-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-甲基-4-氧代哌嗪-4-鎓-1-甲酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-7,10-二羟基-3,7-二甲基-12-氧代-2-[(2e,4e,6s)-6-吡啶-2-基庚-2,4-二烯-2-基]-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-(4-氟哌啶-1-基)哌啶-1-甲酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-7,10-二羟基-3,7-二甲基-12-氧代-2-[(2e,4e)-6-吡啶-3-基庚-2,4-二烯-2-基]-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-(4,4-二氟哌啶-1-基)哌啶-1-甲酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-7,10-二羟基-3,7-二甲基-12-氧代-2-[(2e,4e)-6-吡啶-3-基庚-2,4-二烯-2-基]-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；(4s,7s,8s,9e,11s,12s)-4,7,8-三羟基-7,11-二甲基-12-[(2e,4e,6s)-6-吡啶-2-基庚-2,4-二烯-2-基]-1-氧杂环十二碳-9-烯-2-酮；哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-7-乙酰基氧基-10-羟基-2-[(2e,4e,6s)-6-羟基-7-[(2r,3r)-3-[(2r,3r)-3-羟基戊-2-基]环氧乙烷-2-基]-6-甲基庚-2,4-二烯-2-基]-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；哌嗪-1-甲酸(2s,3s,6s,7r,10r,e)-7-乙酰氧基-10-羟基-2-((r,2e,4e)-6-羟基-7-((2r,3r)-3-((2r,3s)-3-羟基戊-2-基)环氧乙烷-2-基)-6-甲基庚-2,4-二烯-2-基)-3,7-二甲基-12-氧代氧杂环十二碳-4-烯-6-基酯；哌嗪-1-甲酸(2s,3s,6s,7r,10r,e)-7-乙酰氧基-10-羟基-2-((s,2e,4e)-7-((2r,3r)-3-((2r,3s)-3-羟基戊-2-基)环氧乙烷-2-基)-6-甲基庚-2,4-二烯-2-基)-3,7-二甲基-12-氧代氧杂环十二碳-4-烯-6-基酯；哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-6-乙酰基氧基-10-羟基-2-[(2e,4e,6s)-6-羟基-7-[(2r,3r)-3-[(2r,3r)-3-羟基戊-2-基]环氧乙烷-2-基]-6-甲基庚-2,4-二烯-2-基]-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-7-基]酯；哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-7-乙酰基氧基-10-羟基-2-[(2e,4e,6r)-7-[(2r,3r)-3-[(2r,3r)-3-羟基戊-2-基]环氧乙烷-2-基]-6-甲基庚-2,4-二烯-2-基]-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6s,7r,10r)-7-乙氧基-10-羟基-2-[(2e,4e,6r)-6-羟基-7-[(2r,3r)-3-[(2s,3s)-3-羟基戊-2-基]环氧乙烷-2-基]-6-甲基庚-2,4-二烯-2-基]-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-6-乙酰基氧基-10-羟基-2-[(2e,4e,6r)-7-[(2r,3r)-3-[(2r,3r)-3-羟基戊-2-基]环氧乙烷-2-基]-6-甲基庚-2,4-二烯-2-基]-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-7-基]酯；哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-10-羟基-2-[(2e,4e,6r)-7-[(2r,3r)-3-[(2r,3r)-3-羟基戊-2-基]环氧乙烷-2-基]-6-甲基庚-2,4-二烯-2-基]-7-甲氧基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；4-甲基哌嗪-1-甲酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-10-羟基-2-[(2e,4e,6r)-7-[(2r,3r)-3-[(2r,3r)-3-羟基戊-2-基]环氧乙烷-2-基]-6-甲基庚-2,4-二烯-2-基]-7-甲氧基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；n-甲基-n-[2-(甲基氨基)乙基]氨基甲酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-10-羟基-2-[(2e,4e,6s)-6-羟基-7-[(2r,3r)-3-[(2r,3r)-3-羟基戊-2-基]环氧乙烷-2-基]-6-甲基庚-2,4-二烯-2-基]-7-甲氧基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；n-甲基-n-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基甲酸[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-10-羟基-2-[(2e,4e,6s)-6-羟基-7-[(2r,3r)-3-[(2r,3r)-3-羟基戊-2-基]环氧乙烷-2-基]-6-甲基庚-2,4-二烯-2-基]-7-甲氧基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]酯；3-[4-[[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-10-羟基-2-[(2e,4e,6s)-6-羟基-7-[(2r,3r)-3-[(2r,3r)-3-羟基戊-2-基]环氧乙烷-2-基]-6-甲基庚-2,4-二烯-2-基]-7-甲氧基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]氧基羰基]哌嗪-2-基]丙酸；4-[4-[[(2s,3s,4e,6s,7s,10s)-10-羟基-2-[(2e,4e,6s)-6-羟基-7-[(2r,3r)-3-[(2r,3r)-3-羟基戊-2-基]环氧乙烷-2-基]-6-甲基庚-2,4-二烯-2-基]-7-甲氧基-3,7-二甲基-12-氧代-1-氧杂环十二碳-4-烯-6-基]氧基羰基]哌嗪-1-基]丁酸；(1s,4s)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸(2s,3s,6s,7r,10r,e)-7-乙酰氧基-10-羟基-2-((r,2e,4e)-6-羟基-7-((2r,3r)-3-((2r,3s)-3-羟基戊-2-基)环氧乙烷-2-基)-6-甲基庚-2,4-二烯-2-基)-3,7-二甲基-12-氧代氧杂环十二碳-4-烯-6-基酯；2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸(2s,3s,6s,7r,10r,e)-6-乙酰氧基-10-羟基-2-((r,2e,4e)-6-羟基-7-((2r,3r)-3-((2r,3s)-3-羟基戊-2-基)环氧乙烷-2-基)-6-甲基庚-2,4-二烯-2-基)-3,7-二甲基-12-氧代氧杂环十二碳-4-烯-7-基酯；4-丙基哌嗪-1-甲酸(2s,3s,6s,7r,10r,e)-7-乙酰氧基-10-羟基-2-((r,2e,4e)-6-羟基-7-((2r,3r)-3-((2r,3s)-3-羟基戊-2-基)环氧乙烷-2-基)-6-甲基庚-2,4-二烯-2-基)-3,7-二甲基-12-氧代氧杂环十二碳-4-烯-6-基酯；4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酸(2r,3s,6s,7r,10r,e)-6-乙酰氧基-10-羟基-2-((2s,6r,e)-6-羟基-7-((2r,3r)-3-((2r,3s)-3-羟基戊-2-基)环氧乙烷-2-基)-6-甲基庚-4-烯-2-基)-3,7-二甲基-12-氧代氧杂环十二碳-4-烯-7-基酯；4-甲基哌嗪-1-甲酸(2s,3s,6s,7r,10r,e)-6-乙酰氧基-10-羟基-2-((r,2e,4e)-6-羟基-7-((2r,3r)-3-((2r,3s)-3-羟基戊-2-基)环氧乙烷-2-基)-6-甲基庚-2,4-二烯-2-基)-3,7-二甲基-12-氧代氧杂环十二碳-4-烯-7-基酯；4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-甲酸(2s,3s,6s,7r,10r,e)-7-乙酰氧基-10-羟基-2-((r,2e,4e)-6-羟基-7-((2r,3r)-3-((2r,3s)-3-羟基戊-2-基)环氧乙烷-2-基)-6-甲基庚-2,4-二烯-2-基)-3,7-二甲基-12-氧代氧杂环十二碳-4-烯-6-基酯；4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸(2s,3s,6s,7r,10r,e)-7-乙酰氧基-10-羟基-2-((r,2e,4e)-6-羟基-7-((2r,3r)-3-((2r,3s)-3-羟基戊-2-基)环氧乙烷-2-基)-6-甲基庚-2,4-二烯-2-基)-3,7-二甲基-12-氧代氧杂环十二碳-4-烯-6-基酯；4-甲基哌嗪-1-甲酸(2s,3s,6s,7r,10r,e)-7,10-二羟基-2-((r,2e,4e)-6-羟基-7-((2r,3r)-3-((2r,3s)-3-羟基戊-2-基)环氧乙烷-2-基)-6-甲基庚-2,4-二烯-2-基)-3,7-二甲基-12-氧代氧杂环十二碳-4-烯-6-基酯；哌嗪-1-甲酸(2s,3s,6s,7r,10r,e)-7,10-二羟基-2-((r,2e,4e)-6-羟基-7-((2r,3r)-3-((2r,3s)-3-羟基戊-2-基)环氧乙烷-2-基)-6-甲基庚-2,4-二烯-2-基)-3,7-二甲基-12-氧代氧杂环十二碳-4-烯-6-基酯；及其药学上可接受的盐。本文披露了包含至少一种本披露的化合物(例如，具有式i、ii和iii的化合物)和/或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体的组合物。该至少一种药学上可接受的载体可以根据组合物所预期的特定施用途径进行选择。本披露的药物组合物可以被配制用于肠胃外、经口、吸入喷雾、局部、经直肠、经鼻、颊内、经阴道或植入式储药器施用等。如本文所用的术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。在一些实施例中，组合物通过静脉内、经口、皮下或通过肌内施用来施用。本披露的组合物的无菌可注射形式可以是水性或油性悬浮液。可以根据本领域已知的技术，使用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂来配制这些悬浮液。无菌可注射制剂还可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如作为在1,3-丁二醇中的溶液。可接受的媒介物和溶剂中可使用的是水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。另外，常规地使用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。可以使用任何温和的不挥发性油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。脂肪酸如油酸及其甘油酯衍生物可用于制备可注射剂，天然的药学上可接受的油如橄榄油或蓖麻油、尤其是它们的聚氧乙烯化的形式也是如此。这些油溶液或悬浮液还可以含有长链醇稀释剂或分散剂，如羧甲基纤维素或通常用于配制药学上可接受的剂型(包括乳剂和悬浮液)的类似分散剂。出于配制的目的，也可以使用其他常用的表面活性剂，如tweens、spans和其他乳化剂或生物利用度增强剂，它们通常用于制造药学上可接受的固体、液体或其他剂型。对于口服施用，可以以可接受的口服剂型(包括但不限于胶囊剂、片剂、水性悬浮液或溶液)提供本披露的化合物(例如，式i、ii或iii)和/或其药学上可接受的盐。在用于口服使用的片剂的情况下，通常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。还可以添加润滑剂，如硬脂酸镁。对于胶囊剂形式的口服施用，有用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当需要口服使用水性悬浮液时，活性成分可以与乳化剂和/或悬浮剂组合。如果需要，也可以添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。本披露的化合物和组合物可用于治疗各种类型的癌症，包括对靶向剪接体(包括sf3b1)的药剂有反应的那些。如以上所指出，普拉二烯内酯b的抗肿瘤活性报导为与其靶向sf3b复合物，抑制剪接以及改变基因表达模式有关(kotake等人,"splicingfactorsf3basatargetoftheantitumornaturalproductpladienolide[作为抗肿瘤天然产物普拉二烯内酯的靶标的剪接因子sf3b],"naturechemicalbiology[自然化学生物学]2007,3,570-575)。已知剪接因子3b亚基1(sf3b1)蛋白质的突变与多种癌症有关，如血液恶性病和实体瘤。scott等人,"acquiredmutationsthataffectpre-mrnasplicinginhematologicmalignanciesandsolidtumors[影响血液恶性病和实体瘤中前体mrna剪接的获得性突变],"jnci105,20,1540-1549。因此，本披露的化合物(例如，具有式i、ii和iii的化合物以及前述的药学上可接受的盐)和组合物可用于治疗血液恶性病，例如像血液癌症(白血病)和淋巴结癌症(淋巴瘤)。白血病包括急性淋巴细胞白血病(all)、急性骨髓性白血病(aml)、慢性淋巴细胞白血病(cll)、慢性骨髓性白血病(cml)、慢性粒单核细胞白血病(cmml)、急性单核细胞白血病(amol)等。淋巴瘤包括霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。其他血液恶性病可包括骨髓增生异常综合症(mds)。实体瘤包括恶性肿瘤，如腺癌，例如乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌或结直肠癌、肺癌、胃癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胆管癌、神经胶质瘤、黑色素瘤等。本披露的化合物(例如，具有式i、ii和iii的化合物)及其药学上可接受的盐和组合物还可用于治疗可能对靶向除sf3b1以外的剪接体基因或蛋白质的药剂有反应的癌症。以下是对靶向剪接体的药剂有反应的癌症的非限制性实例。因此，可以将本披露的化合物施用于受试者以治疗各种此类癌症或病症，特别是患有以下疾病的患者或受试者：a)骨髓增生异常综合征(mds)：参见，例如，"sf3b1mutationsinmyelodysplasticsyndromes:clinicalassociationsandprognosticimplications[骨髓增生异常综合症中的sf3b1突变：临床关联和预后意义],"dammf.等人.leukemia[白血病],2011,1-4；"frequentpathwaymutationsinsplicingmachineryinmyelodysplasia[骨髓增生异常的剪接机制中的频繁途径突变],"yoshidak.等人,nature[自然],2011,478,64-69；"clinicalsignificanceofsf3b1mutationsinmyelodysplasticsyndromesandmyelodysplastic/myeloproliferativeneoplasms[骨髓增生异常综合症和骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤中的sf3b1突变的临床意义],"malcovatil.等人,blood[血液],2011,118,24,6239-6246；"mutationsinthespliceosomemachinery,anovelandubiquitouspathwayinleukemogenesis[剪接体机制中的突变，白血病发生中的新颖且常见的途径],"makishima等人,blood[血液],2012,119,3203-3210；"somaticsf3b1mutationinmyelodysplasiawithringsideroblasts[伴环形铁粒幼红细胞的骨髓增生异常中的体细胞sf3b1突变],"pappaemannuil,e.等人,newenglandj.med.[新英格兰医学杂志]2011,doi10.1056/nejmoa1103283。b)慢性淋巴细胞白血病(cll)：参见，例如，"defectsinthespliceosomalmachinery:anewpathwayofleukaemogenesis[剪接体机制中的缺陷：白细胞生成的新途径],"maciejewski,j.p.,padgett,r.a.,br.j.haematology[血液学],2012,1-9；"mutationsinthesf3b1splicingfactorinchroniclymphocyticleukemia:associationswithprogressionandfludarabine-refractoriness[慢性淋巴细胞白血病中sf3b1剪接因子的突变：与进展和氟达拉滨难治性关联],"rossi等人,blood[血液],2011,118,6904-6908；"exomesequencingidentifiesrecurrentmutationsofthesplicingfactorsf3b1geneinchroniclymphocyticleukemia[外显子组序列测定鉴别慢性淋巴细胞白血病中剪接因子sf3b1基因的频发突变],"quesada等人,naturegenetics[自然遗传学],2011,44,47-52。c)慢性粒单核细胞白血病(cmml)：参见，例如，yoshida等人,nature[自然]2011；"spliceosomalgenemutationsarefrequenteventsinthediversemutationalspectrumofchronicmyelomonocyticleukemiabutlargelyabsentinjuvenilemyelomonocyticleukemia[剪接体基因突变是慢性粒单核细胞白血病的各种突变谱中的常见事件，但在青少年粒单核细胞白血病中基本不存在],"kars.a.等人,haematologia,2012,doi:10.3324/haematol.2012.064048。d)急性髓性白血病(aml)：参见，例如，malcovati等人,blood[血液]2011；yoshida等人,nature[自然]2011。e)乳腺癌：参见，例如，"wholegenomeanalysisinformsbreastcancerresponsetoaromataseinhibition[全基因组分析报告乳腺癌对芳香酶抑制的反应],"ellis等人,nature[自然],2012,486,353-360。f)葡萄膜黑色素瘤：参见，例如，"sf3b1mutationsareassociatedwithalternativesplicinginuvealmelanoma[sf3b1突变与葡萄膜黑色素瘤中的选择性剪接有关]",furney等人,cancerdisc[癌症发现].2013,10,1122-1129。g)子宫内膜癌：参见，例如，tefferi等人,"myelodysplasticsyndromes[骨髓增生异常综合征]."nengljmed.[新英格兰医学杂志]2009；361:1872-85。h)胃癌：参见，例如，intjcancer[国际癌症杂志].2013年7月；133(1):260-5,"mutationalanalysisofsplicingmachinerygenessf3b1,u2af1andsrsf2inmyelodysplasiaandothercommontumors[骨髓增生异常和其他常见肿瘤中剪接机制基因sf3b1、u2af1和srsf2的突变分析]."je等人。i)卵巢癌：参见，例如，intjcancer[国际癌症杂志].2013年7月；133(1):260-5,"mutationalanalysisofsplicingmachinerygenessf3b1,u2af1andsrsf2inmyelodysplasiaandothercommontumors[骨髓增生异常和其他常见肿瘤中剪接机制基因sf3b1、u2af1和srsf2的突变分析]."je等人。j)胆道癌如胆管癌和胰腺癌：参见，例如，biankin等人,"pancreaticcancergenomesrevealaberrationsinaxonguidancepathwaygenes[胰腺癌基因组揭示了轴突导向途径基因的异常],"nature[自然]2012,491,399-405。k)肺癌：参见，例如，"exomesequencingidentifiesrecurrentmutationsofthesplicingfactorsf3b1geneinchroniclymphocyticleukemia[外显子组序列测定鉴别慢性淋巴细胞白血病中剪接因子sf3b1基因的频发突变],"quesada等人,naturegenetics[自然遗传学]44,47-52(2012)；scott等人,"acquiredmutationsthataffectpre-mrnasplicinginhematologicmalignanciesandsolidtumors[影响血液恶性病和实体瘤中前体mrna剪接的获得性突变],"jnci105,20,1540-1549。另外，癌症中的体细胞突变目录(cosmic)(韦尔科姆基金会桑格学院，基因组研究有限公司，英国)报导已在各种类型的癌症样品中发现sf3b1突变。本披露的化合物(例如，具有式i、ii或iii的化合物)可以治疗有效或治疗有效量施用于受试者。可以与载体材料组合以产生单一剂型的组合物的本披露的化合物的量将取决于所治疗的受试者和具体施用途径而变化。在一些实施例中，施用0.01mg/kg-100mg/kg体重/天的剂量的至少一种本文披露的化合物。在一些实施例中，剂量是从0.01mg至50mg的至少一种本文披露的化合物。在一些实施例中，提供0.1mg至25mg的至少一种本文披露的化合物。在一些实施例中，提供5mg至40mg的本文披露的至少一种化合物。本领域技术人员将理解，针对特定患者的特定剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括所用特定化合物的活性、年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、施用时间、排泄速率、药物组合、治疗医师的判断、以及所治疗特定疾病的严重性。至少一种本文披露的化合物的量也将取决于所使用的特定化合物/盐。在一些实施例中，癌症是针对剪接因子3b亚基1(sf3b1)基因或蛋白质中的一个或多个突变测试和/或为阳性，其中一个或多个突变的存在(“阳性”)表明受试者的癌症对治疗方法有反应，该治疗方法包括施用靶向该蛋白质和/或剪接体的至少一种本文披露的化合物。此类剪接体基因的实例包括但不限于表1中所呈现的那些。表1：剪接体基因和可能患有的疾病关键词：mds＝骨髓增生异常综合征aml＝急性髓性白血病cmml＝慢性粒单核细胞白血病luad＝肺腺癌ucec＝子宫体子宫内膜癌pmf＝进行性块状纤维化prad＝前列腺腺癌coad＝结肠腺癌ov＝卵巢浆液性囊腺癌skcm＝皮肤黑色素瘤lusc＝肺鳞状细胞癌stad＝胃腺癌gbm＝多形性胶质母细胞瘤lgg＝脑低级神经胶质瘤dlbcl＝弥漫性大b细胞淋巴瘤在一些实施例中，即使在剪接体基因或蛋白质中不存在此类突变的情况下，受试者的癌症也可对包括施用靶向这种蛋白质和/或剪接体的化合物的治疗方法有反应。筛选或测试突变可以通过任何已知的手段进行，例如基因分型、表型分型等，通过核酸扩增、电泳、微阵列、印迹、功能测定、免疫测定等。筛选方法可以包括例如从含有癌细胞/组织的所述受试者收集生物样品。在一些实施例中，如本文所述的患有癌症的受试者可以用选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物，和至少一种另外疗法治疗。在一些实施例中，至少一种另外疗法包括细胞因子或细胞因子类似物疗法，例如本文披露的任何细胞因子或细胞因子类似物疗法。细胞因子是一类广泛的小蛋白质，显示作为免疫调节剂参与自分泌信号传导、旁分泌信号传导和/或内分泌信号传导。示例性细胞因子在本文中披露，并且包括趋化因子、干扰素、白介素、淋巴因子和肿瘤坏死因子。如本文所用，术语“细胞因子”是指从细胞分泌的影响其他细胞介导免疫反应的功能的多肽，并且术语“细胞因子疗法”是指施用这种肽和/或诱导这种肽的分泌。在一些实施例中，细胞因子是重组细胞因子或其类似物。在一些实施例中，细胞因子是细胞因子类似物。术语“细胞因子类似物”和“细胞因子类似物疗法”是指经修饰的细胞因子，其中天然细胞因子的一个或多个氨基酸残基已被其他天然或非天然氨基酸残基取代和/或其中一个或多个天然或非天然氨基酸残基已被添加到天然细胞因子中。在一些实施例中，细胞因子或细胞因子类似物疗法包括向对这种治疗有需要的患者施用至少一种细胞因子或细胞因子类似物。在一些实施例中，至少一种另外疗法包括一种或多种工程化的靶向肿瘤t细胞(例如，car-t或基于其他细胞的疗法)，例如，本文披露的任何car-t疗法。术语“car-t”和“car-t疗法”可互换使用，是指car修饰的细胞或细胞群(例如，t细胞或t细胞群)。在一些实施例中，可以使用抗原识别序列工程化嵌合t细胞受体(car)，使得当car在细胞(例如，t细胞)上表达时，car和/或细胞与靶抗原反应。例如，在一些实施例中，car可以通过首先鉴别识别细胞表面表达的抗原蛋白结构域的抗体来工程化。然后可以将此类抗体的抗原识别序列与t细胞受体结构域融合，以进行选择性靶向和活化。在一些实施例中，将car序列克隆到患者来源的t细胞群中，并使用当前可用的方案进行扩增。在一些实施例中，然后将工程化的t细胞在用选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物治疗之前、同时或之后输回患者的循环中。在用至少一种化合物和/或药学上可接受的盐治疗之后，在一些实施例中，肿瘤细胞可以开始呈递抗原，例如，由工程化的t细胞群靶向的抗原。在一些实施例中，工程化的t细胞群可以与呈递抗原的肿瘤细胞接合并将其杀死。在一些实施例中，至少一种另外疗法包括检查点抑制剂疗法，例如本文披露的任何检查点抑制剂疗法。免疫检查点是减缓或终止免疫反应并防止免疫细胞不受控制的活性动造成过度组织损伤的抑制途径。如本文所用，术语“检查点抑制剂”和“检查点抑制剂疗法”可互换使用，是指抑制一种或多种抑制途径的任何治疗剂，包括任何小分子化合物、抗体、核酸分子、或多肽、或其任何片段，从而允许更广泛的免疫活性。在一些实施例中，检查点抑制剂疗法包括向对这种治疗有需要的患者施用至少一种检查点抑制剂。在一些实施例中，至少一种另外疗法包含新抗原疫苗。在一些实施例中，治疗包括施用选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物以及施用新抗原疫苗。在一些实施例中，新抗原疫苗包含肿瘤新抗原和/或由选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物诱导的新抗原。在一些实施例中，治疗进一步包括施用检查点抑制剂疗法。在一些实施例中，检查点抑制剂疗法靶向pd1/pdl1、ctla4、ox40、cd40、lag3、tim3、gitr、和/或kir。在一些实施例中，检查点抑制剂疗法靶向pd1/pdl1(例如，抗pd1抗体或抗pdl1抗体)。在一些实施例中，检查点抑制剂疗法靶向ctla4(例如，抗ctla4抗体)。在一些实施例中，治疗包括在首先(i)施用选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物；以及(ii)检测新抗原(例如，来自新抗原疫苗的新抗原)的存在之后，施用包含新抗原疫苗的组合疗法。在一些实施例中，在治疗过程期间监测新抗原的表达。在一些实施例中，如果未检测到新抗原，则中断治疗。在一些实施例中，本文还披露了通过在肿瘤细胞中诱导新抗原治疗患者的方法，这些肿瘤细胞可由患者的免疫系统靶向清除。不受理论的束缚，在一些实施例中，施用选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物可以产生诱导免疫应答，例如，由于重新表达的内含子驻留的内源性逆转录病毒而诱导双链rna免疫应答的新抗原，和/或产生诱导免疫原性细胞死亡的新抗原。如本文所用，术语“新抗原”是指先前未暴露于免疫系统的任何抗原，其源自一种或多种肿瘤特异性突变和/或将肿瘤暴露于选自选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物的至少一种化合物。肿瘤特异性突变可包括错义突变、移码、易位和mrna剪接变体，以及影响转译后加工(如磷酸化和糖基化)的突变。在一些实施例中，这些示例性突变可以源自改变mrna加工(例如，剪接)的非同义编码变化和/或突变。在一些实施例中，所有这些示例性突变可导致可以由适当的t细胞受体区分的分子变化。在一些实施例中，示例性新抗原是通过递送选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物诱导的新抗原。在一些实施例中，递送选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物可以诱导新颖的mrna剪接，其导致先前未暴露于免疫系统的含有一个或多个新颖的肽结构域的蛋白质的转译。在一些实施例中，肿瘤特异性突变可以是mrna剪接变体，其由递送或施用选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物产生。不受理论的束缚，在一些实施例中，递送选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物可以诱导新颖的mrna剪接(例如，外显子跳跃、内含子保留)，其导致各种基因的开放阅读框和/或编码序列的改变。在一些实施例中，将这些改变的基因转译成含有一个或多个被免疫系统识别为外源的新颖肽结构域的蛋白质。在一些实施例中，在不存在化合物治疗的情况下，一种或多种新颖肽结构域不存在于人蛋白质组的蛋白质或任何其他部分中。在一些实施例中，含有一个或多个新颖肽结构域的蛋白质可以被蛋白酶体降解以产生充当例如经由mhc呈递的免疫肽呈递机制的受质的新颖肽片段。在一些实施例中，代表新抗原的新颖肽片段可呈递于mhc1结合的肽组中，例如在肿瘤细胞上。在一些实施例中，递送选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物可导致一种或多种肿瘤细胞内在事件(例如，细胞生长停滞)。在一些实施例中，一种或多种肿瘤细胞内在事件可导致(1)吞噬细胞的参与增强(bracci等人(2014)celldeathdiffer[细胞死亡与分化].21(1):15-25)；(2)将新颖肽片段转运到肿瘤引流淋巴结以与抗原呈递细胞接合；(3)抗原呈递细胞加工来自吞噬的肿瘤细胞的新颖肽片段，且将这些片段作为新抗原呈递给循环的初始t细胞群；(4)新颖肽片段与表达将这些片段识别为新抗原的受体的t细胞相互作用；(5)效应t细胞应答的成熟和活化(例如，cd4+和/或cd8+t细胞)；和/或(6)t细胞与暴露于化合物治疗的另外肿瘤细胞接合并将代表新抗原的新颖肽片段呈递于其表面mhc1复合物。在一些实施例中，一种或多种肿瘤细胞内在事件可直接地或间接地导致效应子功能的t细胞接合和/或杀伤新抗原呈递肿瘤细胞。另外，不受理论的束缚，在一些实施例中，递送选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物可引起内含子驻留的内源性逆转录病毒的重新表达，导致双链rna免疫应答。进一步，不受理论的束缚，在一些实施例中，递送选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物可导致由化合物诱导的突变衍生的新抗原释放触发的免疫原性细胞死亡。在一些实施例中，递送选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物可诱导双链rna免疫应答。在一些实施例中，双链rna免疫应答可由内含子驻留的内源性逆转录病毒的重新表达引起。在一些实施例中，双链rna免疫应答可导致肿瘤细胞死亡。在一些实施例中，递送选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物可诱导免疫原性细胞死亡。在一些实施例中，免疫原性细胞死亡可由突变衍生的新抗原的释放和/或针对肿瘤细胞的宿主免疫应答引起。因此，在一些实施例中，披露了治疗方法，这些治疗方法包括通过施用选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物来诱导新抗原。在一些实施例中，该方法包括施用与不存在诱导新抗原的情况下所需的剂量相比降低剂量的选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物。在一些实施例中，该方法包括施用一种或多种初始诱导剂量以产生新抗原且诱导免疫应答(例如，将初始t细胞转化成记忆细胞)，随后降低剂量或施用频率(即，由于选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物与新抗原的免疫靶向的组合作用)。在一些实施例中，治疗可包括施用选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物以诱导基于新抗原的免疫应答以及至少一种另外疗法(例如，第二抗癌疗法)的组合。例如，在一些实施例中，治疗可包括施用选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物以诱导基于新抗原的免疫应答以及一种或多种检查点抑制剂的组合。在一些实施例中，治疗可包括施用选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物以诱导基于新抗原的免疫应答以及一种或多种细胞因子或细胞因子类似物的组合。在一些实施例中，治疗可包括施用选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物以诱导基于新抗原的免疫应答以及一种或多种新抗原疫苗的组合。在一些其他实施例中，治疗可包括施用选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物以诱导基于新抗原的免疫应答以及一种或多种工程化的靶向肿瘤t细胞(例如，car-t)的组合。在一些实施例中，新抗原可用于监测用选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物治疗的有效性。例如，在施用选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物之后，可以获得患者样品(例如，肿瘤活组织检查)并筛选新抗原或免疫或炎性反应的标识符。如果检测到新抗原和/或免疫应答，则可以例如以降低剂量提供进一步的治疗。在一些实施例中，披露了治疗方法，这些治疗方法包括通过施用选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物来诱导双链rna免疫应答。在一些实施例中，披露了治疗方法，这些治疗方法包括通过施用选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物来诱导免疫原性细胞死亡。在一些实施例中，施用选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物可与任何已知的抗癌疗法组合。当前可用于肿瘤学治疗的免疫活化策略的实例包括但不限于用免疫检查点抑制剂(ici)分子治疗、用细胞因子或细胞因子类似物治疗、用肿瘤相关疫苗接种和工程化靶向肿瘤t细胞(例如，肿瘤浸润淋巴细胞或car-t的扩增)。这些技术主要集中于增强或诱导对已经存在的肿瘤抗原(细胞表面蛋白的突变或异常表达)的免疫应答。这些策略中的一种或多种可能涉及一种或多种能够诱导抗原性t细胞反应的突变。例如，患者对检查点抑制的反应可能与非同义突变负担相关。另外，可以使用依赖于先前存在的突变和这些突变的抗原性的癌症疫苗方法。具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐可以诱导在多个谱系中出现的转录组的广泛变化。这些mrna变化的转译可能产生稳健且可再现的蛋白质变化，其产生跨多个hla同种型具有高亲和力的mhc1结合新肽。不受理论的束缚，由于转录组和蛋白质组的大量变化，用选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物治疗可以增加潜在反应性新抗原的数量，以增强适应性免疫应答的接合。在一些实施例中，本披露提供了一种通过使肿瘤细胞与治疗有效量的选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物接触诱导至少一种新抗原的方法。在一些实施例中，本披露提供了一种通过使肿瘤细胞与治疗有效量的选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物接触诱导双链rna免疫应答的方法。在一些实施例中，本披露提供了一种通过使肿瘤细胞与治疗有效量的选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物接触诱导免疫原性细胞死亡的方法。在一些实施例中，肿瘤细胞存在于体外细胞培养物中。在一些实施例中，肿瘤细胞获自受试者。在一些实施例中，肿瘤细胞存在于受试者中。在一些实施例中，肿瘤细胞来源于血液恶性病或实体瘤。在一些实施例中，血液恶性病选自b细胞恶性病、白血病、淋巴瘤、以及骨髓瘤。在一些实施例中，血液恶性病选自急性髓性白血病和多发性骨髓瘤。在一些实施例中，实体瘤选自乳腺癌(例如，her2阳性乳腺癌)、胃癌(例如，胃腺癌)、前列腺癌、卵巢癌、肺癌(例如，肺腺癌)、子宫癌(例如，子宫浆液性子宫内膜癌)、涎腺导管癌、黑色素瘤、结肠癌、以及食道癌。在一些实施例中，实体瘤选自her2阳性乳腺癌、胃腺癌和前列腺癌。在一些实施例中，本披露进一步提供了一种在患有或疑似患有肿瘤性疾病的受试者中诱导至少一种新抗原和/或t细胞应答的方法，该方法通过向受试者施用治疗有效量的选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物。在一些实施例中，本文还提供了一种治疗患有或疑似患有肿瘤性疾病的受试者的方法，该方法通过向受试者施用治疗有效量的选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物，其中施用选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物诱导至少一种新抗原和/或t细胞应答。在各种其他实施例中，本披露提供了一种在患有或疑似患有肿瘤性疾病的受试者中诱导双链rna免疫应答的方法，该方法通过向受试者施用治疗有效量的选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物。在一些实施例中，本文还提供了一种治疗患有或疑似患有肿瘤性疾病的受试者的方法，该方法通过向受试者施用治疗有效量的选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物，其中施用选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物诱导双链rna免疫应答。在还其他实施例中，本披露提供了一种在患有或疑似患有肿瘤性疾病的受试者中诱导免疫原性细胞死亡的方法，该方法通过向受试者施用治疗有效量的选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物。在一些实施例中，本文进一步提供了一种治疗患有或疑似患有肿瘤性疾病的受试者的方法，该方法通过向受试者施用治疗有效量的选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物，包含选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物，其中施用选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物诱导免疫原性细胞死亡。在一些实施例中，本披露进一步提供了一种治疗患有或疑似患有肿瘤性疾病的受试者的方法，该方法通过向受试者施用治疗有效量的选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物与一种或多种包含第二药剂的另外疗法的组合，其中施用选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物诱导免疫原性细胞死亡。在本文描述的治疗方法的一些实施例中，与选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物或第二药剂的标准剂量相比，所施用的选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物或第二药剂的量由于诱导至少一种新抗原和/或t细胞应答而降低。在一些实施例中，与选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物或第二药剂的标准剂量相比，选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物或第二药剂的施用量降低10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、75％、或90％。在一些实施例中，与选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物或第二药剂的标准给药方案相比，选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物或第二药剂以减少至少10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、75％、或90％的频率施用。在一些实施例中，选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物或第二药剂的施用量和/或剂量导致较低的全身毒性和/或改善的耐受性。如本文所用，术语“标准剂量”或“标准给药方案”是指治疗剂的任何常见或常规给药方案，例如由制造商提出、经监管机构批准或以其他方式在人类受试者中测试满足平均患者需求的方案。在一些实施例中，治疗剂是选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物，其具有抗癌活性。例如，曲妥珠单抗(示例性抗her2抗体)的标准给药方案可以是在90分钟内静脉内施用8mg/kg(第1周)，随后每3周(第4周至治疗周期结束)在30-90分钟内静脉内施用6mg/kg((曲妥珠单抗)fda标签补充，2017)。作为另一个实例，伊匹单抗(示例性抗ctla4检查点抑制剂抗体)的标准给药方案可以是每3周在90分钟内静脉内施用3mg/kg，共4次剂量((伊匹单抗)fda标签补充，2018)。伊匹单抗的另一种标准给药方案可以是每3周在90分钟内静脉内施用10mg/kg，共4次剂量，随后每12周10mg/kg，持续长达3年((伊匹单抗)fda标签补充，2018)。作为另一个实例，纳武单抗(示例性抗pd1检查点抑制剂抗体)的标准给药方案可以是每2周在60分钟内静脉内施用3mg/kg((纳武单抗)fda标签补充，2015)。作为另一个实例，阿特珠单抗(示例性抗pdl1检查点抑制剂抗体)的标准给药方案可以是每3周在60分钟内静脉内施用1200mg((阿特珠单抗)fda标签补充，2018)。作为又另一个实例，t-dm1(示例性抗her2抗体-药物偶联物)的标准给药方案可以是每3周在90分钟内静脉内施用3.6mg/kg((t-dm1)fda标签补充，2016)。在一些实施例中，本文所述的方法可以进一步包括施用至少一种另外疗法(例如，检查点抑制剂、新抗原疫苗、细胞因子或细胞因子类似物、car-t等)。在一些实施例中，与选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物和/或至少一种另外疗法的标准剂量相比，所施用的选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物和/或至少一种另外疗法的量由于诱导至少一种新抗原和/或t细胞应答而降低。在一些实施例中，与选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物和/或至少一种另外疗法的标准剂量相比，所施用的选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物和/或至少一种另外疗法的量由于诱导双链rna免疫应答而降低。在一些实施例中，与选自选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物的至少一种化合物和/或至少一种另外疗法的标准剂量相比，所施用的选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物和/或至少一种另外疗法的量由于诱导免疫原性细胞死亡而降低。在一些实施例中，与选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物和/或至少一种另外疗法的标准剂量相比，选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物和/或至少一种另外疗法的施用量降低10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、75％、或90％。在一些实施例中，与选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物和/或至少一种另外疗法的标准给药方案相比，选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物和/或至少一种另外疗法以减少至少10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、75％、或90％的频率施用。在一些实施例中，选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物和/或至少一种另外疗法的施用量和/或剂量导致较低的全身毒性和/或改善的耐受性。在一些实施例中，在施用至少一种另外疗法之前开始施用选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物。在其他实施例中，在施用至少一种另外疗法之后开始施用选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物。在还其他实施例中，在施用至少一种另外疗法同时开始施用选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物。在一些实施例中，在初始施用之后，重复施用选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物至少一次。在一些实施例中，与用于初始施用的量相比，用于重复施用的选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物的量降低。在一些实施例中，与选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物的标准剂量相比，用于重复施用的选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物的量降低。在一些实施例中，与选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物的标准剂量或初始剂量相比，用于重复施用的选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物的量降低10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、75％、或90％。在一些实施例中，在初始施用之后，重复施用至少一种另外疗法至少一次。在一些实施例中，与用于初始施用的量相比，用于重复施用的至少一种另外疗法的量降低。在一些实施例中，与至少一种另外疗法的标准剂量相比，用于重复施用的至少一种另外疗法的量降低。在一些实施例中，与至少一种另外疗法的标准剂量或初始剂量相比，用于重复施用的至少一种另外疗法的量降低10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、75％、或90％。在一些实施例中，重复施用选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物与重复施用至少一种另外疗法同时。在一些实施例中，施用选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物与重复施用至少一种另外疗法连续或交错。在一些实施例中，至少一种另外疗法包括施用检查点抑制剂，例如本文披露的任何检查点抑制剂。在一些实施例中，当单独施用时，受试者对检查点抑制剂不耐受、无反应或反应差。在一些实施例中，检查点抑制剂靶向pd1/pdl1、ctla4、ox40、cd40、lag3、tim3、gitr、和/或kir。在一些实施例中，检查点抑制剂靶向ctla4、ox40、cd40、和/或gitr。在一些实施例中，检查点抑制剂是对其靶标具有抑制或促效活性的抗体。在一些实施例中，检查点抑制剂用抑制性抗体或其他类似的抑制性分子靶向。在其他实施例中，检查点抑制剂用促效剂抗体或其他类似的促效剂分子靶向。在一些其他实施例中，至少一种另外疗法包括施用新抗原疫苗，例如本文披露的任何新抗原疫苗。在一些实施例中，在施用新抗原疫苗之前施用选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物。在一些实施例中，在施用新抗原疫苗之后施用选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物。在一些实施例中，在施用新抗原疫苗同时施用选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物。在一些实施例中，在初始施用之后，重复施用选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物至少一次。在一些实施例中，与用于初始施用的量相比，用于重复施用的选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物的量降低。在一些实施例中，新抗原疫苗包含至少一种新抗原肽。在一些实施例中，至少一种新抗原肽长度范围为从约10至约50个氨基酸。在一些实施例中，至少一种新抗原肽长度范围为从约10至约35个氨基酸。在一些实施例中，至少一种新抗原肽长度范围为从约15至约25个氨基酸。在一些实施例中，至少一种新抗原肽包含一种或多于一种新抗原序列。在一些实施例中，新抗原序列和/或抗原部分长度范围为从约10至约50个氨基酸。在一些实施例中，至少一种新抗原肽长度范围为从约10至约35个氨基酸。在一些实施例中，新抗原序列和/或抗原部分长度范围为从约15至约25个氨基酸。在一些实施例中，新抗原序列和/或抗原部分长度范围为从约10至约20个氨基酸。在一些实施例中，新抗原序列和/或抗原部分不排他地与典型肽序列重叠或由典型肽序列组成(例如，表13中加下划线的任何示例性典型肽序列)。如本文所用，术语新抗原序列的“抗原部分”或“抗原片段”是指新抗原序列的一个或多个片段，其保留诱导t细胞应答(例如，抗原特异性扩增和/或一个或多个效应t细胞群的成熟)。在一些实施例中，抗原部分还可以保留由抗原呈递细胞(例如树突状细胞)内化、加工和/或呈递的能力。在一些实施例中，抗原部分还保留t细胞启动功能。在一些实施例中，新抗原序列的抗原部分长度范围为从约10至约50个氨基酸。在一些实施例中，新抗原序列的抗原部分长度范围为从约10至约35个氨基酸。在一些实施例中，新抗原序列的抗原部分长度范围为从约15至约25个氨基酸。在一些实施例中，新抗原序列的抗原部分长度范围为从约10至约20个氨基酸。在一些实施例中，将新抗原序列的抗原部分(例如，seqidno:30-57中任一个的抗原部分)或其编码mrna配制成新抗原疫苗。抗原部分的示例性实施例是侧接seqidno:30的氨基酸45-53的一个或多个区域。抗原部分的另一个示例性实施例是侧接seqidno:30的氨基酸82-90的一个或多个区域。在一些实施例中，抗原部分能够与在受试者中表达的至少一种hla等位基因(例如，hla-a*02:01)结合。在一些其他实施例中，抗原部分能够与患有肿瘤性疾病的受试者群体中的至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、或至少45％的受试者中表达的至少一种hla等位基因结合。在一些实施例中，抗原部分能够引发针对存在于患有肿瘤性疾病的受试者群体的至少1％、至少5％或至少10％中的肿瘤的t细胞应答。在一些实施例中，抗原部分不排他地与典型肽序列重叠或由典型肽序列组成。如本文所用，术语“典型肽序列”是指在不与选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物接触的情况下(例如，在不与选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物接触的情况下)，和/或先前已暴露于免疫的情况下，存在于人蛋白质组中的任何连续肽序列。在一些实施例中，典型肽序列源自典型转录物开放阅读框和/或由典型转录物开放阅读框编码。示例性典型肽序列在表13中加下划线。在一些实施例中，当施用选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物时，典型肽序列可源自由选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物诱导的异常剪接事件之前紧接的5’框内24个核苷酸和/或由其编码。因此，在一些实施例中，典型肽序列包含由选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物诱导的新抗原序列n端紧接的8个氨基酸或由其组成。在一些实施例中，当5’外显子序列终止于密码子的末端核苷酸时，典型肽序列终止于外显子末端。在一些其他实施例中，当5’外显子序列终止于密码子的三个核苷酸中的一个或两个时，典型肽序列源自不完整密码子之前的24个核苷酸和/或由其编码。在一些实施例中，异常剪接事件的mrna序列3’可在源自5’外显子的相同开放阅读框中转译，直至达到终止密码子，由此可终止转译。在一些实施例中，当异常剪接事件(例如，外显子跳跃)导致典型转录物开放阅读框保守时，c端序列可转译另外24个核苷酸，编码8个c端氨基酸。在此上下文中，在一些实施例中，仅跨越异常外显子连接点的区域可以编码新抗原序列。在一些实施例中，当开放阅读框移位(例如，内含子保留)时，完整的c端序列(由3’mrna编码)可以编码新抗原序列。在一些实施例中，通过以下来选择新抗原序列的抗原部分：将新抗原序列与典型肽序列进行比较；并选择不排他地与典型肽序列重叠、由与典型肽序列组成、和/或与典型肽序列比对的新抗原序列的部分。在一些实施例中，可以以与全长新抗原序列(例如，衍生抗原部分的新抗原序列)相同的方式，筛选新抗原序列的抗原部分的抗原性和/或t细胞启动功能。在一些实施例中，使用t细胞启动分析，如本文所述的示例性t细胞启动实验，评估新抗原序列的抗原部分的抗原性和/或t细胞启动功能。在一些实施例中，新抗原序列是对受试者特异性的新抗原序列。在一些实施例中，新抗原序列是针对受试者的个人化新抗原疫苗。在一些实施例中，用于产生针对受试者的个人化新抗原疫苗的新抗原序列能够与受试者中表达的至少一种hla等位基因结合。在一些实施例中，个人化新抗原疫苗通过例如在施用选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物之后，鉴别受试者肿瘤中表达的新抗原，以及选择包含在患者肿瘤中观察到的新抗原序列的疫苗来选择。当用于描述新抗原疫苗时，术语“个人化”是指通过在暴露于选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物之后，鉴别患者体内产生的一种或多种新抗原、优选在患者体内鉴别的新抗原，以及然后使用那些新抗原中的一种或多种作为同一患者的疫苗基础而产生的疫苗。因此，在一些实施例中，给予患者选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物，并且筛选通过治疗产生的新抗原。在一些实施例中，选择的新抗原疫苗包含本文披露并在暴露于选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物之后证实存在于患者体内的新抗原肽或mrna。在一些实施例中，选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物和/或肽或mrna疫苗可施用于患者一次或重复施用。随后，在一些实施例中，那些新抗原中的一种或多种用于产生给予患者的个人化疫苗。在一些实施例中，用于产生个人化疫苗的一种或多种新抗原具有对一种或多种患者特异性hla等位基因的结合亲和力。在一些实施例中，患者表达与一种或多种新抗原结合的一种或多种mhc1等位基因。可以使用本领域已知的任何计算预测方法来确定对给定的新抗原是否将与特异性mhc1等位基因结合的预测。示例性的计算预测方法披露于例如meydan等人(2013)bmcbioinformatics14(suppl.2):s13[bmc生物信息学14(增刊2)：s13]，此类方法通过援引并入本文。在一些其他实施例中，新抗原序列是通用新抗原序列。在一些实施例中，新抗原序列是通用新抗原疫苗。当用于描述新抗原疫苗时，术语“通用”是指具有基于优选在暴露于选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物之后，通过对多个患者和/或患者组织样品中产生的新抗原进行序列测定而观察到的一种或多种常见或已知新抗原的肽或mrna序列的疫苗。疫苗中使用的肽或mrna序列不需要在每个患者中都存在，而是在至少几个患者或患者组织样品中观察到。在一些实施例中，选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物和/或肽或mrna疫苗可施用于患者一次或重复施用。随后，在一些实施例中，该肽或mrna序列用于给其他患者接种疫苗。在一些实施例中，给予患者选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物，并且然后给予已知新抗原的肽或mrna疫苗以增强对由选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物产生的新抗原的免疫应答。在一些实施例中，给予患者通用肽或mrna疫苗并且然后给予选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物。在一些实施例中，基于给定患者群体中的总体mhc1等位基因频率选择用于产生通用新抗原疫苗的新抗原序列(或多个序列)(maiers等人(2007)hum.immunol[人体免疫学].68(9):779-88)。在一些实施例中，新抗原(例如，通用新抗原)序列能够与患有肿瘤性疾病的受试者群体中的至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、或至少45％的受试者中表达的至少一种hla等位基因结合。在一些实施例中，新抗原序列能够引发针对存在于患有肿瘤性疾病的受试者群体的至少1％、至少5％或至少10％中的肿瘤的t细胞应答。在一些实施例中，新抗原序列已通过施用治疗有效量的选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物来对在受试者中诱导的至少一种新抗原肽或其编码mrna进行序列测定来鉴别。在一些实施例中，至少一种新抗原肽包含通过使肿瘤细胞与治疗有效量的选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物接触而诱导的新抗原序列。在一些实施例中，肿瘤细胞存在于体外细胞培养物中。在一些实施例中，肿瘤细胞获自受试者。在一些实施例中，肿瘤细胞存在于受试者中。在一些实施例中，新抗原疫苗包含至少一种新抗原肽和药学上可接受的载体(例如，本文所述的任何示例性载体)。在一些实施例中，至少一种新抗原肽与药学上可接受的载体连接。在一些实施例中，药学上可接受的载体选自肽、血清白蛋白、匙孔血蓝蛋白、免疫球蛋白、甲状腺球蛋白、卵白蛋白、类毒素或减毒类毒素衍生物、细胞因子和趋化因子。在一些实施例中，新抗原肽和药学上可接受的载体通过连接物共价连接。在一些实施例中，新抗原肽和药学上可接受的载体表达为融合蛋白。在一些实施例中，新抗原疫苗包含至少一种新抗原肽和药学上可接受的稀释剂。在一些实施例中，新抗原疫苗包含至少一种新抗原肽和药学上可接受的佐剂。在一些实施例中，新抗原疫苗包含至少一种新抗原mrna。在一些实施例中，至少一种新抗原mrna编码一种或多于一种新抗原序列。在一些实施例中，新抗原序列是对受试者特异性的新抗原序列。在一些实施例中，新抗原序列是针对受试者的个人化新抗原疫苗。在一些实施例中，新抗原序列能够与受试者中表达的至少一种hla等位基因结合。在一些其他实施例中，新抗原序列是通用新抗原序列。在一些实施例中，新抗原序列是通用新抗原疫苗。在一些实施例中，新抗原序列能够与患有肿瘤性疾病的受试者群体中的至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、或至少45％的受试者中表达的至少一种hla等位基因结合。在一些实施例中，新抗原序列能够引发针对存在于患有肿瘤性疾病的受试者群体的至少1％、至少5％或至少10％中的肿瘤的t细胞应答。在一些实施例中，已经通过对至少一种新抗原的蛋白质序列进行序列测定来鉴别新抗原序列。在一些实施例中，新抗原序列已通过施用治疗有效量的选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物来对在受试者中诱导的编码新抗原的至少一种mrna进行序列测定来鉴别。在一些实施例中，至少一种新抗原mrna编码通过使肿瘤细胞与治疗有效量的选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物接触而诱导的新抗原序列。在一些实施例中，肿瘤细胞存在于体外细胞培养物中。在一些实施例中，肿瘤细胞获自受试者。在一些实施例中，肿瘤细胞存在于受试者中。在一些实施例中，新抗原疫苗包含至少一种新抗原mrna和药学上可接受的载体(例如，本文所述的任何示例性载体)。在一些实施例中，至少一种新抗原mrna与药学上可接受的载体连接。在一些实施例中，药学上可接受的载体选自肽、血清白蛋白、匙孔血蓝蛋白、免疫球蛋白、甲状腺球蛋白、卵白蛋白、类毒素或减毒类毒素衍生物、细胞因子和趋化因子。在一些实施例中，新抗原疫苗包含至少一种新抗原mrna和药学上可接受的稀释剂。在一些实施例中，新抗原疫苗包含至少一种新抗原mrna和药学上可接受的佐剂。在一些实施例中，新抗原mrna被包封剂包封。在一些实施例中，包封剂是脂质体。在一些实施例中，包封剂是纳米颗粒。在一些实施例中，至少一种另外疗法包括施用细胞因子或细胞因子类似物，例如本文披露的任何细胞因子或细胞因子类似物。在一些实施例中，当单独施用时，受试者对细胞因子或细胞因子类似物不耐受、无反应或反应差。在一些实施例中，细胞因子或细胞因子类似物包括t细胞增强子。在一些实施例中，细胞因子或细胞因子类似物包括il-2、il-10、il-12、il-15、ifnγ、和/或tnfα。在一些实施例中，细胞因子或细胞因子类似物包括il-2、il-10、il-12、和/或il-15。在一些实施例中，在施用选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物之后，由于新抗原的诱导和呈递，施用细胞因子或细胞因子类似物增强t细胞启动。在一些实施例中，至少一种另外疗法包括施用工程化的靶向肿瘤t细胞(即，car-t)，例如，本文披露的任何car-t疗法。在一些实施例中，本文所述的方法可进一步包括在施用选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物之后，检测受试者中的一种或多种新抗原和/或t细胞应答，以及任选地如果检测到一种或多种新抗原和/或t细胞应答，则继续施用选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物。在一些实施例中，检测受试者中的一种或多种新抗原和/或t细胞应答指示用选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物治疗的功效。在一些实施例中，如果检测到一种或多种新抗原和/或t细胞应答，则继续用另外疗法以及选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物治疗。在一些实施例中，如果检测到一种或多种新抗原和/或t细胞应答，则以降低的剂量和/或频率继续治疗。在一些实施例中，本文所述的方法可进一步包括在施用选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物之后，检测受试者中的双链rna免疫应答，以及任选地如果检测到双链rna免疫应答，则继续施用选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物。在一些实施例中，检测受试者中的双链rna免疫应答指示用选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物治疗的功效。在一些实施例中，如果检测到双链rna免疫应答，则继续用另外疗法以及选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物治疗。在一些实施例中，如果检测到双链rna免疫应答，则以降低的剂量和/或频率继续治疗。在一些实施例中，本文所述的方法可进一步包括在施用选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物之后，检测受试者中的免疫原性细胞死亡，以及任选地如果检测到免疫原性细胞死亡，则继续施用选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物。在一些实施例中，检测受试者中的免疫原性细胞死亡指示用选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物治疗的功效。在一些实施例中，如果检测到免疫原性细胞死亡，则继续用另外疗法以及选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物治疗。在一些实施例中，如果检测到免疫原性细胞死亡，则以降低的剂量和/或频率继续治疗。在一些实施例中，受试者具有约150个突变或更少的非同义突变负担。在一些实施例中，受试者具有约100个突变或更少的非同义突变负担。在一些实施例中，受试者具有约50个突变或更少的非同义突变负担。在一些实施例中，受试者患有或疑似患有肿瘤性疾病，例如血液恶性病或实体瘤。在一些实施例中，血液恶性病选自b细胞恶性病、白血病、淋巴瘤、以及骨髓瘤。在一些实施例中，血液恶性病选自急性髓性白血病和多发性骨髓瘤。在一些实施例中，实体瘤选自乳腺癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、子宫癌、涎腺导管癌、黑色素瘤、结肠癌、以及食道癌。在一些实施例中，实体瘤选自her2阳性乳腺癌、胃腺癌和前列腺癌。在一些实施例中，本披露进一步提供了一种治疗患有或疑似患有肿瘤性疾病的受试者的方法，包括：(a)向受试者施用治疗有效量的选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物，其中施用选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物诱导至少一种新抗原和/或t细胞应答；(b)在施用选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物之后检测受试者中的一种或多种新抗原和/或t细胞应答；以及(c)如果检测到一种或多种新抗原和/或t细胞应答，则继续施用选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物。在一些实施例中，检测受试者中的一种或多种新抗原和/或t细胞应答指示用选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物治疗的功效。在一些实施例中，一种或多种新抗原包含seqidno:1-29中任一个的氨基酸序列。在一些实施例中，一种或多种新抗原包含seqidno:1的氨基酸序列。在一些实施例中，一种或多种新抗原包含seqidno:3的氨基酸序列。在一些实施例中，一种或多种新抗原包含seqidno:10-13中任一个的氨基酸序列。在一些实施例中，如本文所述的患有癌症的患者可以用选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物和检查点抑制剂疗法的组合治疗。已显示用免疫检查点抑制治疗患者在某些临床适应症中具有稳健功效。最近，fda批准在具有展现高微卫星不稳定性、对组织谱系不可知的肿瘤的患者中使用检查点抑制剂。此批准部分基于应答率与突变负担正相关的观察结果(rizvi等人(2015)science[科学]348(6230):124-8；hellmann等人(2018)cancercell[癌细胞]33(5):853-861)。来自文献的估计值在绝对数量和谱系上有所不同，但通常都支持高于约150-250个突变的阈值，应答几率增加。tcga数据的分析表明，大百分比成年发作型肿瘤谱系具有相对低的非同义突变负担(vogelstein等人(2013)science[科学]339:1549-58)。大多数谱系的中位非同义突变率为每位患者约30-80个，远低于提高对检查点抑制剂的应答几率的阈值。例如，已显示her2阳性乳腺癌具有每个患者样品约60个非同义突变的中位值。然而，如上文所提及，检查点抑制剂治疗功效的阈值估计在约150-250个非同义突变范围内，即高于此阈值的患者更可能显示完全缓解、部分缓解、和/或稳定疾病，而低于此阈值的患者更可能表现出进行性疾病。因此，增强肿瘤细胞上呈递的非同义突变和/或新抗原的表观数目的策略是希望的，并且可增强例如对检查点抑制剂疗法的总应答机率。由于细胞因子(及其类似物)通过相似的作用机制起作用，因此此类策略也可增强对基于细胞因子的疗法的总应答机率。her2阳性乳腺癌的当前应答率为约15％-25％(ctinct02129556)。在本文披露的一些实施例中，用选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物与检查点抑制剂和/或细胞因子疗法组合治疗可提高此类应答率。在一些实施例中，用治疗有效量的选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物与检查点抑制剂和/或细胞因子疗法组合治疗可适用于任何成年发作型肿瘤，特别是中位非同义突变率低于所估计的约150个突变的阈值的那些。在一些实施例中，适用于用治疗有效量的选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物单独或与另外疗法(例如，检查点抑制剂疗法，细胞因子疗法)组合治疗的示例性癌症类型包括但不限于食道癌、非霍奇金淋巴瘤、结直肠癌、头颈癌，胃癌、子宫内膜癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肝细胞癌、胶质母细胞瘤、乳腺癌(例如，her2阳性乳腺癌)、肺癌(例如，非小细胞肺癌)、慢性淋巴细胞白血病和急性髓性白血病。其他示例性的合适的癌症类型例如在vogelstein等人(2013)science[科学]339:1549-58中鉴别，将其以其全文通过援引并入本文。由于许多检查点抑制剂疗法均基于肿瘤相关抗原的慢性表达，因此需要定期治疗加强功效和“再加强”反应性t细胞群。选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物衍生的本文所述的新抗原的诱导性质提供可设计用于增强新抗原反应性t细胞的免疫应答，同时限制通常由慢性抗原刺激引起的t细胞耗竭的治疗性给药方案。例如，在一些实施例中，将初始剂量的选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物施用于受试者以触发新抗原肽的异常剪接和产生。在允许蛋白质产生和抗原呈递一段时间之后，在一些实施例中，然后向受试者施用初始剂量的检查点抑制剂以加强和/或增强效应t细胞启动和扩增。在一些实施例中，选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物与检查点抑制剂的剂量之间的等待期是约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、或约7天。在一些实施例中，等待期是在约3天与约5天之间。在一些实施例中，检查点抑制剂靶向ctla4、ox40、cd40、和/或gitr。在一些实施例中，治疗有效量的选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物和检查点抑制剂的组合治疗益处可以是累加或超累加的。在一些实施例中，在施用检查点抑制剂之前开始施用治疗有效量的选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物。在一些实施例中，在施用检查点抑制剂之后开始施用治疗有效量的选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及其前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物。在一些实施例中，在施用检查点抑制剂同时开始施用治疗有效量的选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物，例如在单一配制产物或在单一程序中施用的单独配制产物中。在一些实施例中，在允许t细胞启动和扩增一段时间后，然后向受试者施用第二或后续剂量的选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物，以触发新抗原肽的重新呈递。在一些实施例中，在检查点抑制剂的初始剂量与治疗有效量的选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物的第二或后续剂量之间的等待期是约2周、约3周、约4周、或约5周。在一些实施例中，等待期是约3周。在第二或后续剂量的选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物之后，在一些实施例中，免疫系统可与新抗原呈递肿瘤细胞接合和/或引发肿瘤细胞杀伤。在一些实施例中，然后向受试者施用第二或后续剂量的检查点抑制剂，以在允许二次t细胞启动和扩增后进一步扩增记忆效应t细胞群。在一些实施例中，在治疗有效量的选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物的初始剂量与检查点抑制剂的第二或后续剂量之间的等待期是约2周、约3周、约4周、或约5周。在一些实施例中，等待期是约3周。在一些实施例中，在此示例性初始治疗方案之后，治疗有效量的选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物的给药可以是脉冲式的，即治疗有效量的选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物可以延长的时间间隔给药(例如，约每4周、约每5周、约每6周)，以允许抗原呈递、t细胞接合和/或肿瘤细胞杀伤、和/或记忆t细胞群的恢复。在稍后的时间点，在一些实施例中，治疗有效量的选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物治疗可与一种或多种目标是将效应子功能恢复至耗竭t细胞群的检查点抑制剂组合。例如，在一些实施例中，在稍后的时间点，选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物治疗可与一种或多种靶向pd1/pdl1、lag3、和/或tim3的检查点抑制剂组合。在一些实施例中，新抗原呈递和启动的脉冲性质可允许检查点抑制剂和/或选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物以较低频率和/或较低剂量施用。在一些实施例中，相对于在不同时施用治疗有效量的选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物的情况下施用时的检查点抑制剂，新抗原呈递的脉冲性质可以例如通过降低通常用检查点抑制剂的标准给药方案观察到的不良反应的潜在风险而提供检查点抑制剂(例如，抗ctla4抗体，如伊匹单抗)的一种或多种治疗益处。在某些实施例中，检查点抑制剂是细胞毒性t淋巴细胞相关抗原(ctla4)途径的抑制剂。ctla4，也称为cd152，是下调免疫应答的蛋白质受体。ctla4在调节性t细胞中组成性表达，但在活化后仅在常规t细胞中上调。如本文所用，术语“ctla4抑制剂”意指ctla4和/或ctla4途径的任何抑制剂。示例性ctla4抑制剂包括但不限于抗ctla4抗体。基于在抗肿瘤免疫的小鼠模型中看到的临床前活性，开发了用于人类的ctla4阻断抗体。示例性的抗ctla4抗体包括但不限于伊匹单抗(mdx-010)和曲美木单抗(cp-675,206)，两者都是完全人类的。伊匹单抗是血浆半衰期为约12-14天的igg1；曲美木单抗是血浆半衰期为约22天的igg2。参见，例如，phan等人(2003)procnatlacadsciusa[美国科学院院报].100:8372-7；ribas等人(2005)jclinoncol[临床肿瘤学杂志].23:8968-77；weber等人(2008)jclinoncol[临床肿瘤学杂志].26:5950-6。在一些实施例中，抗ctla4抗体是伊匹单抗。在某些实施例中，检查点抑制剂是程序性死亡-1(pd1)途径的抑制剂。程序性细胞死亡1(pd1)途径代表了主要的免疫控制开关，其可与肿瘤细胞接合以克服活性t细胞免疫监视。pd1的配体(pdl1和pdl2)是组成性表达的或可在各种肿瘤中诱导。已发现pdl1在肿瘤细胞上的高表达(以及pdl2的程度较低)与各种其他实体瘤类型中的不良预后和存活相关。此外，已提出pd1调节恶性黑色素瘤患者的肿瘤特异性t细胞扩增。这些观察结果表明，pd1/pdl1途径在肿瘤免疫逃避中起关键作用，并可被认为是治疗性干预的有吸引力的靶标。如本文所用，术语“pd1抑制剂”意指pd1和/或pd1途径的任何抑制剂。示例性pd1抑制剂包括但不限于抗pd1和抗pdl1抗体。在某些实施例中，检查点抑制剂是抗pd1抗体。示例性抗pd1抗体包括但不限于纳武单抗和派姆单抗(mk-3475)。例如，纳武单抗是完全人类免疫球蛋白g4(igg4)pd1免疫检查点抑制剂抗体，其破坏pd1受体与其配体pdl1和pdl2的相互作用，从而抑制细胞免疫应答(guo等人(2017)jcancer[癌症杂志]8(3):410-6)。在一些实施例中，抗pd1抗体是纳武单抗。例如，派姆单抗是igg4/κ同种型的有效且高度选择性的人源化mab，其被设计为用于直接阻断pd1与其配体pdl1和pdl2之间的相互作用。派姆单抗强烈增强来自健康人类供体、癌症患者以及灵长类动物的培养血细胞中的t淋巴细胞免疫应答。还已报导，派姆单抗调节白介素2(il-2)、肿瘤坏死因子α(tnfα)、干扰素γ(ifnγ)和其他细胞因子的水平。示例性的抗pdl1抗体包括但不限于阿特珠单抗、阿维鲁单抗和德瓦鲁单抗。例如，阿特珠单抗是igg1人源化mab，据报导通过靶向多种恶性细胞上表达的pdl1来阻断pd1/pdl1相互作用。pd1/pdl1途径的这种阻断可能刺激针对肿瘤的免疫防御机制(abdin等人(2018)cancers[癌症](巴塞尔)10(2):32)。在一些实施例中，抗pdl1抗体是阿特珠单抗。在某些实施例中，检查点抑制剂靶向pd1/pdl1、ctla4、ox40、cd40、lag3、tim3、gitr、和/或kir。在某些实施例中，检查点抑制剂靶向ctla4、ox40、cd40、和/或gitr。在某些实施例中，检查点抑制剂用抑制性抗体或其他类似的抑制性分子(例如，抑制性抗ctla4或抗pd1/pdl1抗体)靶向。在某些其他实施例中，检查点抑制剂用靶标的促效剂靶向；此类别的实例包括刺激性靶标ox40、cd40、和/或gitr。在一些实施例中，靶向ox40、cd40、和/或gitr的检查点抑制剂是促效剂抗体。针对ox40的促效剂抗体可具有双重作用，抑制调节性t细胞抑制，同时增强效应t细胞功能。也已显示促效剂抗gitr抗体使效应t细胞对由调节性t细胞诱导的抑制更具抗性(karaki等人(2016)vaccines[疫苗](巴塞尔)4(4):37)。同样，促效剂cd40抗体展现出t细胞依赖性抗肿瘤活性。树突状细胞上cd40的活化增加肿瘤抗原的交叉呈递，并且因此增加活化的肿瘤定向效应t细胞的数量(ellmark等人(2015)oncoimmunol[肿瘤免疫学].4(7):e1011484)。在某些实施例中，检查点抑制剂靶向ctla4(例如，抗ctla4抗体)。在某些实施例中，靶向ctla4促进初始t细胞的引发和活化。在某些实施例中，检查点抑制剂靶向ox40(例如，抗ox40抗体)。在某些实施例中，靶向ox40增强效应t细胞的扩增。在某些实施例中，检查点抑制剂靶向cd40(例如，抗cd40抗体)。在某些实施例中，靶向cd40抑制t细胞的“致耐受性”启动和/或调节性t细胞的形成。在某些实施例中，检查点抑制剂靶向gitr(例如，抗gitr抗体)。在某些实施例中，靶向gitr抑制调节性t细胞的活性。在某些实施例中，使用治疗有效量的选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物以及靶向ctla4、ox40、cd40和/或gitr的药剂的组合疗法的益处(例如，对至少一种症状或疾病进展的风险/速率的作用)是累加的。在一些实施例中，使用治疗有效量的选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物以及靶向ctla4、ox40、cd40和/或gitr的药剂的组合疗法的益处是超累加的(即，协同的)。检查点抑制剂治疗策略基于以下假设：治疗促进和/或增强针对弱或不良抗原性肿瘤(例如，ctla4)的t细胞应答的启动，或治疗恢复和/或再激活对肿瘤抗原起反应、但由于抗原呈递的慢性性质(例如，pd1、pdl1)已变得“耗竭”的t细胞(chen和mellman(2013)immunity[免疫]39(1):1-10)。合适的检查点抑制疗法和药剂的实例，例如抗pd1、抗pdl1或抗ctla4抗体，是本领域已知的。参见，例如，wo2001/014424、wo2013/173223、wo2016/007235。将检查点抑制剂疗法后的这些启动的t细胞应答与诱导肿瘤细胞中可与启动的免疫系统反应的新抗原的治疗(例如，通过施用治疗有效量的选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物)组合可提供有益的协同作用。由于选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的化合物衍生的新抗原尚未呈递用于t细胞启动，所以与ctla4抑制剂的组合可以是特别有益的。在一些实施例中，治疗包括在通过初始施用ctla4抑制剂来刺激cd8t细胞启动之前、同时或之后，施用治疗有效量的选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物以诱导新抗原的产生。在一些实施例中，向患者提供ctla4抑制剂的另外施用，例如以进一步刺激新抗原反应性cd8群的启动和/或活化。在一些实施例中，可向患者给予治疗有效量的选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物的另外施用，以增加肿瘤的新抗原呈递。重复施用治疗有效量的选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物以及检查点抑制剂疗法可同时或以交错的时间间隔发生。在一些实施例中，治疗进一步包括施用pd1/pdl1抑制剂共治疗，例如以恢复肿瘤微环境内耗竭的靶向新抗原的t细胞的效应子功能。如本文所用，术语“组合”或“组合疗法”是指治疗有效量的选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物与另外药剂或疗法(例如，检查点抑制剂、细胞因子或细胞因子类似物、新抗原疫苗、car-t)一起施用，作为旨在提供来自一种或多种施用药剂的共同作用的有益(即，累加或协同)作用的治疗方案的一部分。在一些实施例中，组合还可包括一种或多种另外药剂，包括但不限于化学治疗剂、抗血管生成剂以及降低免疫抑制的药剂(例如，第二检查点抑制剂)。组合的有益作用包括但不限于由治疗剂组合产生的药代动力学或药效学共同作用。典型地在限定的时间段(例如，数分钟，数小时，数天或数周，取决于所选择的组合)内进行这些治疗剂的组合施用。如本文所用，“组合”施用或“共同施用”意指在受试者患有医学病症(例如，癌症或肿瘤性疾病)期间以任何顺序向受试者递送两种或更多种不同的治疗。例如，在一些实施例中，在已经诊断出受试者患有疾病或病症之后，并且在疾病或病症已经治愈或消除之前，或者当受试者被鉴别为处于危险中但是在受试者已出现疾病的症状之前，递送两种或更多种治疗。在一些实施例中，第一治疗的递送在第二治疗的递送开始时仍在进行，所以存在重叠。在一些实施例中，第一和第二治疗同时开始。这些类型的递送有时在本文中被称为“同时”、“并行”或“伴随”递送。在其他实施例中，第一治疗的递送在第二治疗的递送开始前结束。这种类型的递送有时被称为“连续”或“依序”递送。在一些实施例中，两种治疗(例如，选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物以及检查点抑制剂)包含在同一组合物中。此类组合物可以任何适当形式以及通过任何适合途径施用。在其他实施例中，两种治疗(例如，选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物以及检查点抑制剂)以单独的组合物、任何适当形式以及通过任何适合途径施用。例如，在一些实施例中，包含治疗有效量的选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物的组合物，以及包含检查点抑制剂的组合物可并行或在不同时间点以任何顺序依序施用；在任一情况下，它们应当在时间上充分接近地施用以提供所希望的治疗或预防作用。在同时或依序递送的实施例中，由于组合施用，治疗可能更有效。在一些实施例中，第一治疗更有效，例如与在不存在第二治疗的情况下施用第一治疗所观察到的相比，在第一治疗较少(例如，具有较低剂量)的情况下观察到等效的作用。在一些实施例中，第一治疗更有效，使得症状或与疾病或病症相关的其他参数的减少大于在不存在第二治疗的情况下递送第一治疗所观察到的。在其他实施例中，用第二治疗观察到类似情况。在一些实施例中，组合疗法的益处(例如，对至少一种症状或疾病进展的风险/速率的作用)是累加的。在一些实施例中，组合疗法的益处是超累加的。在一些实施例中，本披露提供了一种治疗对其有需要的受试者和/或患有或疑似患有肿瘤性疾病的受试者中的癌症的方法，该方法通过向受试者施用治疗有效量的选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物；以及至少一种另外疗法(例如，检查点抑制剂疗法、细胞因子或细胞因子类似物、新抗原疫苗、car-t)。在一些实施例中，施用选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物诱导至少一种新抗原和/或t细胞应答。在一些实施例中，施用治疗有效量的选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物诱导双链rna免疫应答。在一些实施例中，施用治疗有效量的选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物诱导免疫原性细胞死亡。在一些实施例中，至少一种另外疗法可包含至少一种、至少两种、至少三种、至少四种、或至少五种另外疗法。例如，在一些实施例中，治疗有效量的选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物可与两种检查点疗法(即，使用两种不同的检查点抑制剂)组合施用。在一些实施例中，选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物可与检查点抑制剂疗法以及新抗原疫苗组合施用。在组合疗法的一些实施例中，相对于选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物和/或至少一种另外疗法的标准剂量，选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物和/或至少一种另外疗法的施用量降低10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、75％、或90％。在一些实施例中，相对于选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物和/或至少一种另外疗法的标准给药方案，选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物和/或至少一种另外疗法以减少至少10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、75％、或90％的频率施用。在一些实施例中，选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物和/或至少一种另外疗法的施用量和/或剂量导致较低的全身毒性和/或改善的耐受性。在一些实施例中，在施用至少一种另外疗法之前开始施用治疗有效量的选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物。在一些实施例中，在施用至少一种另外疗法之后开始施用治疗有效量的选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物。在一些实施例中，在施用至少一种另外疗法同时开始施用治疗有效量的选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物。在一些实施例中，在初始施用之后，重复施用治疗有效量的选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物至少一次。在一些实施例中，相对于用于初始施用的量，用于重复施用的选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物的量降低。在一些实施例中，相对于选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物的标准剂量，用于重复施用的选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物的量降低。在一些实施例中，相对于选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物的标准剂量，用于重复施用的选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物的量降低10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、75％、或90％。在一些实施例中，在初始施用之后，重复施用至少一种另外疗法至少一次。在一些实施例中，相对于用于初始施用的量，用于重复施用的至少一种另外疗法的量降低。在一些实施例中，相对于至少一种另外疗法的标准剂量，用于重复施用的至少一种另外疗法的量降低。在一些实施例中，相对于至少一种另外疗法的标准剂量，用于重复施用的至少一种另外疗法的量降低10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、75％、或90％。在一些实施例中，重复施用治疗有效量的选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物与重复施用至少一种另外疗法同时。在一些实施例中，重复施用治疗有效量的选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物与重复施用至少一种另外疗法连续或交错。在一些实施例中，本披露提供了一种治疗对其有需要的受试者和/或患有或疑似患有肿瘤性疾病的受试者中的癌症的方法，该方法通过向受试者施用治疗有效量的选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物；以及检查点抑制剂疗法。在一些实施例中，检查点抑制剂疗法包括施用至少一种检查点抑制剂。在一些实施例中，当单独施用时，受试者对至少一种检查点抑制剂不耐受、无反应或反应差。在一些实施例中，如使用例如免疫相关应答标准(irrc)和/或实体瘤中的免疫相关应答评估标准(irrecist)所确定的，受试者可视为对至少一种检查点抑制剂无反应或反应差。参见，例如，wolchok等人(2009)clincancerres.[临床癌症研究]15(23):7412-20；bohnsack等人“adaptationoftheimmune-relatedresponsecriteria:irrecist[免疫相关应答标准：irrecist的修改]”(摘要4958)esmo2014。示例性标准可以包括本领域中用来定义当所评估的治疗是免疫-肿瘤学药物(例如，检查点抑制剂)时，在治疗期间癌症患者中的肿瘤何时改良(“反应”)、保持相同(“稳定”)、或恶化(“进展”)的标准。在一些实施例中，如果受试者表现出针对相应的检查点抑制剂(例如，伊匹单抗)鉴别的一种或多于一种不良(2+级)事件，则受试者可以被认为对至少一种检查点抑制剂不耐受。在一些实施例中，例如，如果受试者表现出选自小肠结肠炎、肝炎、皮肤炎(包括中毒性表皮坏死溶解症)、神经病变、以及内分泌病变的一种或多种不良事件，则受试者可以被认为对伊匹单抗治疗不耐受((伊匹单抗)fda标签补充，2018)。在一些实施例中，检查点抑制剂靶向pd1/pdl1、ctla4、ox40、cd40、lag3、tim3、gitr、和/或kir。在一些实施例中，检查点抑制剂靶向ctla4、ox40、cd40、和/或gitr。在一些实施例中，检查点抑制剂用抑制性抗体或其他类似的抑制性分子靶向。在一些其他实施例中，检查点抑制剂用促效剂抗体或其他类似的促效剂分子靶向。在一些实施例中，检查点抑制剂包括细胞毒性t淋巴细胞相关抗原4途径(ctla4)抑制剂。在一些实施例中，ctla4抑制剂是抗ctla4抗体。在一些实施例中，抗ctla4抗体是伊匹单抗。在一些实施例中，检查点抑制剂包括程序性死亡-1途径(pd1)抑制剂。在一些实施例中，pd1抑制剂是抗pd1抗体。在一些实施例中，抗pd1抗体是纳武单抗。在一些实施例中，pd1抑制剂是抗pdl1抗体。在一些实施例中，抗pdl1抗体是阿特珠单抗。在一些实施例中，检查点抑制剂包括ctla4抑制剂和pd1抑制剂。在一些实施例中，检查点抑制剂靶向ox40。在一些实施例中，检查点抑制剂靶向cd40。在一些实施例中，检查点抑制剂靶向gitr。在一些实施例中，使用治疗有效量的选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物以及检查点抑制剂(例如，靶向ctla4、pd1/pdl1、ox40、cd40、和/或gitr的抗体或分子)的组合疗法的益处(例如，对至少一种症状或疾病进展的风险/速率的作用)是累加的。在一些实施例中，使用治疗有效量的选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物以及检查点抑制剂(例如，靶向ctla4、pd1/pdl1、ox40、cd40、和/或gitr的抗体或分子)的组合疗法的益处是超累加的(即，协同的)。在一些实施例中，本披露提供了一种治疗对其有需要的受试者和/或患有或疑似患有肿瘤性疾病的受试者中的癌症的方法，该方法通过向受试者施用治疗有效量的选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物；以及细胞因子或细胞因子类似物疗法。在一些实施例中，细胞因子或细胞因子类似物疗法包括施用至少一种细胞因子或细胞因子类似物。在一些实施例中，当单独施用时，受试者对至少一种细胞因子或细胞因子类似物不耐受、无反应或反应差。在一些实施例中，细胞因子或细胞因子类似物包括t细胞增强子。在一些实施例中，细胞因子或细胞因子类似物包括il-2、il-10、il-12、il-15、ifnγ、和/或tnfα。在一些实施例中，细胞因子或细胞因子类似物包括il-2、il-10、il-12、和/或il-15。在一些实施例中，在施用治疗有效量的选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物之后，由于新抗原的诱导和呈递，施用细胞因子或细胞因子类似物增强t细胞启动。在一些实施例中，细胞因子或细胞因子类似物包括il-2。在一些实施例中，il-2加强针对效应细胞的信号以促进其扩增(rosenberg(2014)jimmunol.[免疫学杂志]192(12):5451-8)。在一些实施例中，细胞因子或细胞因子类似物包括il-10。在一些实施例中，il-10加强cd8+t细胞启动和活化(mumm等人(2011)cancercell[癌细胞]20(6):781-96)。在一些实施例中，细胞因子或细胞因子类似物包括il-12。在一些实施例中，il-12连接先天性和适应性免疫应答以加强抗原特异性启动和靶向(tugues等人(2015)celldeathdiffer[细胞死亡与分化].22(2):237-46)。在一些实施例中，细胞因子或细胞因子类似物包括il-15。在一些实施例中，il-15加强t-效应子(cd8)细胞启动和/或活化。在一些实施例中，细胞因子或细胞因子类似物包括ifnγ。在一些实施例中，ifnγ补充ifnγ的t效应子细胞分泌。在一些实施例中，细胞因子或细胞因子类似物包括tnfα。在一些实施例中，tnfα补充tnfα的t效应子细胞分泌。在一些实施例中，向受试者施用治疗有效量的选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物的初始剂量以触发新抗原肽的异常剪接和产生。在允许蛋白质产生和抗原呈递一段时间之后，在一些实施例中，然后向受试者施用初始剂量的细胞因子或细胞因子类似物以加强和/或增强效应t细胞启动和扩增。在一些实施例中，选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物与细胞因子或细胞因子类似物的剂量之间的等待期是约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、或约7天。在一些实施例中，等待期是在约3天与约5天之间。在一些实施例中，细胞因子或细胞因子类似物是il-2、il-10、il-12、il-15、ifnγ、和/或tnfα。在一些实施例中，选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物和细胞因子或细胞因子类似物的组合治疗益处可以是累加或超累加的。在一些实施例中，在允许t细胞启动和扩增一段时间后，然后向受试者施用第二或后续剂量的治疗有效量的选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物，以触发新抗原肽的重新呈递。在一些实施例中，在细胞因子或细胞因子类似物的初始剂量与治疗有效量的选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物的第二或后续剂量之间的等待期是约2周、约3周、约4周、或约5周。在一些实施例中，等待期是约3周。在一些实施例中，可施用细胞因子或细胞因子类似物的后续剂量，例如穿插在治疗有效量的选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物的后续剂量之间。在第二或后续剂量的治疗有效量的选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物之后，在一些实施例中，免疫系统可与新抗原呈递肿瘤细胞接合和/或引发肿瘤细胞杀伤。在一些实施例中，在此示例性初始治疗方案之后，治疗有效量的选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物的给药可以是脉冲式的，即选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物可以延长的时间间隔给药(例如，约每4周、约每5周、约每6周)，以允许抗原呈递、t细胞参与和/或肿瘤细胞杀伤、和/或记忆t细胞群的恢复。在一些实施例中，受试者具有约150个突变或更少的非同义突变负担。在一些实施例中，受试者具有约100个突变或更少的非同义突变负担。在一些实施例中，受试者具有约50个突变或更少的非同义突变负担。在一些实施例中，受试者患有或疑似患有肿瘤性疾病，例如血液恶性病或实体瘤。在一些实施例中，血液恶性病选自b细胞恶性病、白血病、淋巴瘤、以及骨髓瘤。在一些实施例中，血液恶性病选自急性髓性白血病和多发性骨髓瘤。在一些实施例中，实体瘤选自乳腺癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、子宫癌、涎腺导管癌、黑色素瘤、结肠癌、以及食道癌。在一些实施例中，实体瘤选自her2阳性乳腺癌、胃腺癌和前列腺癌。在一些实施例中，受试者需要治疗癌症的方法。在一些实施例中，癌症是血液恶性病或实体瘤。在一些实施例中，血液恶性病选自b细胞恶性病、白血病、淋巴瘤、以及骨髓瘤。在一些实施例中，血液恶性病选自急性髓性白血病和多发性骨髓瘤。在一些实施例中，实体瘤选自乳腺癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、子宫癌、涎腺导管癌、黑色素瘤、结肠癌、以及食道癌。在一些实施例中，实体瘤选自her2阳性乳腺癌、胃腺癌和前列腺癌。在一些实施例中，如本文所述的患有癌症的患者可以用选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物和新抗原疫苗的组合治疗。不受理论的束缚，单独使用或与免疫检查点抑制剂(ici)分子组合使用的疫苗在早期试验中已显示出前景(ott等人(2017)nature[自然]547(7662):217-21；sahin等人(2017)nature[自然]547(7662):222-6)，但一般需要对患者肿瘤突变进行序列测定(ott等人(2017)nature[自然]547(7662):217-21；aldous和dong(2018)bioorg.med.chem.[生物有机化学与医药化学通讯]26(10):2842-9)。因此，疫苗通常取决于足够数量的抗原性的非同义突变。通常，突变负担非常低的肿瘤提供很少的候选抗原，且快速生长的肿瘤提供了有限的时间来鉴别和产生患者特异性疫苗。迄今为止，开发在大百分比患者中具有广泛免疫原性的疫苗的尝试已集中于频繁突变、异位过表达或扩增的蛋白质和/或在生物体内以“自身”蛋白质形式存在的蛋白质。另外，这些蛋白质通常在免疫受限的组织中表达(例如，在神经内分泌肿瘤类型中表达的神经元标记)，而其他蛋白质可在胚胎发生期间正常表达(例如，癌胚抗原)。因此，使用此类蛋白质作为抗原的疫苗的效用通常限于特定肿瘤谱系或其中呈递抗原中的一种或多种的亚群。还需要通过对患者肿瘤样品进行序列测定来确认疫苗效用，这可能是耗时的。此外，如果这些抗原以“自身”蛋白质形式存在，则免疫系统可能被启动以将这些识别为“自身”并且因此无反应。或者，可替代地，如果免疫系统能够对这些抗原产生效应子应答，则可能导致在可表达抗原的组织中的中靶副作用。在这两种情况下，关键挑战之一是大多数抗原肽源自“乘客”基因(即，在肿瘤发生过程中突变或扩增、但在肿瘤本身的继续存活或增殖中不发挥关键作用的基因)。这样，可以沉默这些基因而不会对肿瘤的进展产生显著影响，并因此将允许肿瘤“逃避”针对这些抗原的免疫应答。不希望受理论的束缚，此机制可能在肿瘤进化中起作用，其中在肿瘤发生的早期阶段期间，具有强抗原性的随机突变经常经肿瘤“选择”(dunn等人(2004)annu.rev.immunol.[免疫学年度综述]22:329-60)。另外，某些证据还表明，慢性抗原呈递和免疫刺激可能导致免疫细胞无反应性和耗竭(pardoll(2012)nat.rev.cancer[自然综述-癌症]12(4):252-64)。这些表型构成当前ici治疗背后的治疗原理的基础，因为已显示ici抑制耗竭的免疫细胞表型(α-pd1/pd-l1)或促进另外的免疫细胞应答(α-ctla4)。值得注意地，对于α-ctla4疗法，据报导某些亚群的患者表现出严重的免疫相关不良事件，其可能归因于促进t细胞活化以及打破限制自身反应性免疫应答的免疫耐受机制。这两种方法(即，触发或增强对新抗原的新生免疫应答或使现有免疫应答失能或耗竭)与慢性免疫活化相关。这样，这些方法对失能、编辑和其他被设计为抑制免疫参与的肿瘤介导机制敏感。相反，用选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物治疗可诱导对代表新抗原的新颖序列的免疫应答。在一些实施例中，新抗原的呈递为适应性免疫系统提供更多不同靶标，以与其接合和活化。在一些实施例中，选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物急剧诱导替代性剪接的能力和所得新抗原可降低由于长期暴露于突变驱动的新抗原所导致的免疫系统疲劳的风险和/或限制肿瘤细胞适应逃避疗法的能力。在一些实施例中，施用选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物与新抗原疫苗组合增强对由选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物产生的新抗原的免疫应答。在一些实施例中，在疫苗接种之前、期间或之后施用选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物。在一些实施例中，在治疗过程期间选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物和/或疫苗可施用一次或多于一次。在一些实施例中，在治疗过程期间疫苗施用一次且选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物施用多于一次。在一些实施例中，在治疗过程期间疫苗施用一次且然后施用一种或多种加强剂。如本文所用，术语“新抗原疫苗”是指一种或多种免疫原性新抗原肽或mrna的合并样品，例如至少两种、至少三种、至少四种、至少五种或更多种新抗原肽。术语“疫苗”是指用于产生预防和/或治疗疾病(例如，肿瘤性疾病，例如血液恶性病或实体瘤)的免疫性的组合物。因此，疫苗是包含免疫原性剂的药物并且旨在用于人类或动物中以在疫苗接种后产生特异性免疫防御和保护性物质。新抗原疫苗可另外包括药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂、和/或佐剂。如本文所用，术语“免疫原性”是指可以引起免疫应答例如t细胞应答的任何药剂或组合物。免疫应答可以是抗体介导的或细胞介导的，或两者皆有。在一些实施例中，给予患者选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物，并且然后给予已知新抗原的肽或mrna疫苗以增强对由选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物产生的新抗原的免疫应答。在一些其他实施例中，给予患者选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物，并且筛选通过治疗产生的新抗原。随后，那些新抗原中的一种或多种用于产生给予患者的个人化疫苗。在这些实施例的任一个中，选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物和/或肽或mrna疫苗可施用于患者一次或重复施用。在一些实施例中，用于疫苗的适合的新抗原可通过从患者中的一个或多个组织样品(例如，来自肿瘤活组织检查)筛选具有改变的剪接和稳健表达的一组转录物来鉴别。在一些实施例中，基于跨越异常剪接的mrna连接的转译，在筛选的样品中鉴别变异蛋白质序列，同时保留侧接跨越连接点的氨基酸变化的蛋白质序列部分(多达12个氨基酸)。在一些实施例中，扫描这些跨越连接点的肽片段以与mhc1等位基因高亲和力结合，例如使用如netmhc1的工具(nielsen等人(2003)proteinsci[蛋白质科学]12(5):1007-17；andreatta和neilsen(2016)bioinformatics[生物信息学]32(4):511-7)。这些结果允许将新肽过滤为针对独特患者hla等位基因组成所预测的高亲和力结合物的新肽以及装配被预测为与不同群体中以高频存在的hla等位基因广泛结合的新肽库(maiers等人(2007)humimmunol[人体免疫学]68(9):779-88)。在一些实施例中，然后将鉴别的新肽配制成疫苗，例如通过与合适的载体或佐剂结合(ott等人(2017)nature[自然]547(7662):217-21)，或作为mrna递送(sahin等人(2017)nature[自然]547(7662):222-6)。在一些实施例中，选择的新抗原是基于个体患者对选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物的肿瘤反应的筛选，以鉴别由治疗产生的一种或多种新抗原用于后续疫苗接种。在其他实施例中，选择新抗原，例如基于筛选来自不同患者的一组样品以鉴别由选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物产生的常见新抗原，并且然后用作未来患者的通用疫苗。不受理论的束缚，在一些实施例中，使用通用新抗原疫苗将避免对每个患者的肿瘤的独特突变状态进行序列测定和分析的需要，因为所选择的新抗原不取决于肿瘤突变，而是模拟由选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物产生并且一般由身体识别为外来物的新抗原。另外，在一些实施例中，使用新抗原疫苗可以是特别有效的，因为与模拟由选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物产生的新抗原的那些相比，患者的肿瘤细胞可能更有可能突变而不产生取决于肿瘤突变的一种或多种新抗原。这可能允许配制在大百分比患者中具有广泛免疫原性的原液疫苗，从而加快治疗方案的开始。可以根据本文概述的方案对患者进行疫苗接种，并且随后在疫苗接种完成后，可用选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物进一步治疗，例如以诱导新抗原肽的表达。在一些实施例中，在疫苗接种之前、同时或之后可以对患者施用选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物。在一些实施例中，对患者施用选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物，筛选一组通用新抗原中发现的一种或多种新抗原，并且用包含受试者中鉴别的至少一种通用新抗原的通用新抗原疫苗进行疫苗接种。在一些实施例中，在疫苗接种之后可以对患者施用选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物一次或多于一次。在治疗过程期间选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物和/或疫苗可施用一次或多于一次。在一些实施例中，疫苗可包含一种或多于一种新抗原肽或mrna。在一些实施例中，疫苗可包含一种或多于一种长的新抗原肽。在一些实施例中，此类“长的”新抗原肽在专职抗原呈递细胞(如树突状细胞)中进行有效的内化、加工和交叉呈递。类似地，在其他情况下，已显示长疫苗肽在人类中诱导细胞毒性t细胞(melief和vanderburg(2008)natrevcancer[癌症自然评论]8(5):351-60)。在一些实施例中，除侧接氨基酸序列之外，新抗原肽延伸至包含新抗原肽序列本身。在一些实施例中，延伸的肽序列促进抗原呈递细胞(例如树突状细胞)对蛋白质的摄取。在一些实施例中，延伸的肽序列使得能够在具有不同hla同种型的模型中实现有效的抗原呈递和t细胞启动。在一些实施例中，与较短的新抗原肽和/或较短的肽序列(例如，长度小于约10个或小于约5个氨基酸的肽序列)相比，较长的新抗原肽和/或延伸的肽序列表现出抗原呈递细胞(例如，树突状细胞)的摄取增加、抗原呈递增加、和/或t细胞启动增加。在一些实施例中，长的新抗原肽长度范围为从约5至约50个氨基酸。在一些实施例中，长的新抗原肽长度范围为从约10至约50个氨基酸。在一些实施例中，至少一种新抗原肽长度范围为从约10至约35个氨基酸。在一些实施例中，长的新抗原肽长度范围为从约15至约25个氨基酸。在一些实施例中，新抗原序列和/或抗原部分长度范围为从约10至约35个氨基酸。在一些实施例中，新抗原序列和/或抗原部分长度范围为从约15至约25个氨基酸。在一些实施例中，新抗原序列和/或抗原部分长度范围为从约10至约20个氨基酸。在一些实施例中，新抗原序列和/或抗原部分不排他地与典型肽序列重叠或由典型肽序列组成(例如，表13中加下划线的任何示例性典型肽序列)。表13列出了示例性的长的新抗原肽的氨基酸序列。这些示例性的新抗原肽在施用含有普拉二烯内酯剪接调节剂的adc后产生，然而，鉴于类似的作用机制(即，类似的剪接调节机制)，类似的新抗原肽可由选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的化合物产生。表12.新肽表12中列出的二十九个新肽的蛋白质序列可延伸。除了侧接氨基酸序列外，延伸的蛋白质序列还并入新肽序列本身。延伸的蛋白质序列更好地促进树突状细胞对蛋白质的摄取，并在具有不同hla同种型的模型中实现抗原呈递和t细胞启动。表13列出了二十九个延伸的新肽的氨基酸序列。表13.延伸的新肽的氨基酸序列*下划线表示源自典型转录物阅读开放框的氨基酸(即典型肽序列)。如本文所用，新抗原肽或mrna疫苗涵盖使用新抗原肽或其编码mrna的片段，只要该片段保留免疫原性潜力即可。在一些实施例中，新抗原疫苗包含至少一种新抗原肽。在一些实施例中，新抗原疫苗包含至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种、至少12种、至少15种、或至少20种新抗原肽。在一些实施例中，一种或多种新抗原肽长度范围为从约5至约50个氨基酸。在一些实施例中，一种或多种新抗原肽长度范围为从约10至约50个氨基酸。在一些实施例中，至少一种新抗原肽长度范围为从约10至约35个氨基酸。在一些实施例中，一种或多种新抗原肽长度范围为从约15至约25个氨基酸。在一些实施例中，本披露提供了一种治疗患有或疑似患有肿瘤性疾病的受试者的方法，该方法通过向受试者施用治疗有效量的选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物；以及新抗原疫苗。新抗原疫苗可以是例如肽或mrna新抗原疫苗。在一些实施例中，在施用新抗原疫苗之前施用选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物。在一些实施例中，在施用新抗原疫苗之后施用选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物。在一些实施例中，在施用新抗原疫苗同时施用选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物。在一些实施例中，在初始施用之后，重复施用选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物至少一次。在一些实施例中，与用于初始施用的量相比，用于重复施用的选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物的量降低。在一些实施例中，本披露进一步提供了包含选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物；以及新抗原疫苗(例如，通用新抗原疫苗)的组合，用于治疗患有或疑似患有肿瘤性疾病的受试者。在一些实施例中，新抗原疫苗是肽或mrna新抗原疫苗。在一些实施例中，该组合进一步包含至少一种另外疗法。在一些实施例中，至少一种另外疗法包含至少一种、至少两种、至少三种、至少四种、或至少五种另外疗法。在一些实施例中，本披露进一步提供了一种治疗患有或疑似患有肿瘤性疾病的受试者的方法，该方法通过(a)向受试者施用治疗有效量的选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物；(b)在施用选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物之后检测受试者中的一种或多种新抗原；(c)将一种或多种新抗原与一组通用新抗原进行比较；以及(d)向受试者施用包含受试者中存在的至少一种通用新抗原的通用新抗原疫苗。在一些实施例中，通用新抗原疫苗单独或与至少一种另外疗法组合施用。在一些实施例中，至少一种另外疗法包含至少一种、至少两种、至少三种、至少四种、或至少五种另外疗法。在一些实施例中，至少一种另外疗法包括重复施用选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物。在一些实施例中，在施用通用新抗原疫苗之前开始重复施用选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物。在一些实施例中，在施用通用新抗原疫苗之后开始重复施用选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物。在一些实施例中，在施用通用新抗原疫苗同时开始重复施用选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物。在一些实施例中，与用于初始施用的量相比，用于重复施用的选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物的量降低。在一些实施例中，与在没有疫苗治疗的情况下使用时选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物的标准剂量相比，用于初始和/或重复施用的选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物的量降低。在一些实施例中，与选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物的标准剂量相比，用于初始和/或重复施用的选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物的量降低10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、75％、或90％。在一些实施例中，至少一种另外疗法包括施用检查点抑制剂(例如，本文所述的示例性检查点抑制剂中的任一种)。在一些实施例中，在施用通用新抗原疫苗和/或重复施用选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物之前，开始施用检查点抑制剂。在一些实施例中，在施用通用新抗原疫苗和/或重复施用选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物之后，开始施用检查点抑制剂。在一些实施例中，在施用通用新抗原疫苗和/或重复施用选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物同时，开始施用检查点抑制剂。在一些实施例中，在初始施用之后，重复施用检查点抑制剂至少一次。在一些实施例中，与用于初始施用的量相比，用于重复施用的检查点抑制剂的量降低。在一些实施例中，与检查点抑制剂的标准剂量相比，用于重复施用的检查点抑制剂的量降低。在一些实施例中，与检查点抑制剂的标准剂量相比，用于重复施用的检查点抑制剂的量降低10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、75％、或90％。在一些实施例中，当单独施用时，受试者对检查点抑制剂不耐受、无反应或反应差。在一些实施例中，本文还提供了包含至少一种新抗原肽或至少一种新抗原mrna的新抗原疫苗。在一些实施例中，新抗原疫苗包含至少一种新抗原肽。在一些其他实施例中，新抗原疫苗包含至少一种新抗原mrna。在一些实施例中，本文还提供了试剂盒，其包含选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物；以及新抗原疫苗(例如，通用新抗原疫苗)。在一些实施例中，新抗原疫苗是肽或mrna新抗原疫苗。在一些实施例中，试剂盒进一步包含一种或多种另外组分，包括但不限于：使用说明书；其他药剂，例如一种或多种另外治疗剂；用于制备选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物和/或用于治疗性施用的新抗原疫苗的装置、容器、或其他材料；药学上可接受的载体；以及用于向患者施用选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物和/或新抗原疫苗的装置、容器、或其他材料。使用说明书可包括治疗应用的指导，包括例如在患有或疑似患有肿瘤性疾病的患者中的建议剂量和/或施用模式。在一些实施例中，试剂盒进一步含有关于治疗用途的说明书，例如使用选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物以及新抗原疫苗治疗或预防患者中的肿瘤性疾病。在一些实施例中，试剂盒进一步含有至少一种另外治疗剂(例如，用于与选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物以及新抗原疫苗，例如检查点抑制剂一起施用)。在一些实施例中，将选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物和/或新抗原疫苗配制为药物组合物。在本文披露的方法和组合物的一些实施例中，新抗原疫苗包含至少一种新抗原肽。在一些实施例中，至少一种新抗原肽长度范围为从约10至约50个氨基酸。在一些实施例中，至少一种新抗原肽长度范围为从约10至约35个氨基酸。在一些实施例中，至少一种新抗原肽长度范围为从约15至约25个氨基酸。在一些实施例中，至少一种新抗原肽包含本文披露的一种或多于一种新抗原序列。在一些实施例中，新抗原序列和/或抗原部分长度范围为从约10至约35个氨基酸。在一些实施例中，新抗原序列和/或抗原部分长度范围为从约15至约25个氨基酸。在一些实施例中，新抗原序列和/或抗原部分长度范围为从约10至约20个氨基酸。在一些实施例中，新抗原序列和/或抗原部分不排他地与典型肽序列重叠或由典型肽序列组成(例如，表13中加下划线的任何示例性典型肽序列)。在一些实施例中，新抗原序列是对受试者特异性的新抗原序列。在一些实施例中，新抗原序列是针对受试者的个人化新抗原疫苗。在一些实施例中，新抗原序列能够与受试者中表达的至少一种hla等位基因结合。在一些其他实施例中，新抗原序列是通用新抗原序列。在一些实施例中，新抗原序列是通用新抗原疫苗。在一些实施例中，新抗原序列能够与患有肿瘤性疾病的受试者群体中的至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、或至少45％的受试者中表达的至少一种hla等位基因结合。在一些实施例中，新抗原序列能够引发针对存在于患有肿瘤性疾病的受试者群体的至少1％、至少5％或至少10％中的肿瘤的t细胞应答。在一些实施例中，新抗原序列已通过施用治疗有效量的选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物来对在受试者中诱导的至少一种新抗原肽进行序列测定来鉴别。在一些实施例中，至少一种新抗原肽包含通过使肿瘤细胞与治疗有效量的选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物接触而诱导的新抗原序列。在一些实施例中，肿瘤细胞存在于体外细胞培养物中。在一些实施例中，肿瘤细胞获自受试者。在一些实施例中，肿瘤细胞存在于受试者中。在一些实施例中，新抗原疫苗包含至少一种新抗原肽或mrna和药学上可接受的载体。在一些实施例中，新抗原肽或mrna可以与合适的载体连接以帮助引发免疫应答。用于与免疫原性剂(例如，新抗原肽或mrna)连接的示例性载体包括血清白蛋白、匙孔血蓝蛋白、免疫球蛋白分子、甲状腺球蛋白、卵白蛋白、破伤风类毒素、或来自其他病原细菌(如白喉、大肠杆菌、霍乱、或幽门螺旋杆菌)的类毒素、或减毒类毒素衍生物。用于刺激或增强免疫应答的其他载体包括细胞因子，如il-1、il-1α和β肽、il-2、γinf、il-10、gm-csf和趋化因子，如m1p1α和β以及rantes。免疫原性剂也可以与增强跨组织转运的肽连接，如例如在wo97/17613和wo97/17614中所述。在一些实施例中，药学上可接受的载体选自肽、血清白蛋白、匙孔血蓝蛋白、免疫球蛋白、甲状腺球蛋白、卵白蛋白、类毒素或减毒类毒素衍生物、细胞因子和趋化因子。在一些实施例中，新抗原肽或mrna可与药学上可接受的载体连接。免疫原性剂可以通过化学交联与载体连接。将免疫原性肽与载体连接的技术包括使用n-琥珀酰亚胺基-3-(2-吡啶基-硫基)丙酸酯(spdp)和4-(n-马来酰亚胺基甲基)环己烷-1-甲酸琥珀酰亚胺基酯(smcc)形成二硫键(如果肽缺少巯基，则其可以通过添加半胱氨酸残基来提供)。这些试剂在它们自身与存在于一种蛋白质上的肽半胱氨酸之间产生二硫键，并且通过赖氨酸上的ε-氨基或其他氨基酸中的其他游离氨基基团产生酰胺键。各种此类二硫化物/酰胺形成剂描述于jansen等人((1982)immunrev.[免疫学评论]62:185)中。其他双功能偶联剂形成硫醚而不是二硫键。这些硫醚形成剂中的许多是可商购的并且包括6-马来酰亚胺基己酸、2-溴乙酸和2-碘乙酸、4-(n-马来酰亚胺基-甲基)环己烷-1-甲酸的反应性酯。羧基可以通过将其与琥珀酰亚胺或1-羟基-2-硝基-4-磺酸钠盐组合而活化。在一些实施例中，新抗原肽和药学上可接受的载体通过连接物共价连接。新抗原和其他此类免疫原性肽也可以表达为与载体的融合蛋白。免疫原性肽可以在氨基端、羧基端、或肽内(内部)的任何位置与载体连接。在一些实施例中，融合蛋白中可以存在免疫原性肽的多个重复序列。在一些实施例中，新抗原肽和药学上可接受的载体表达为融合蛋白。在一些实施例中，新抗原疫苗包含至少一种新抗原肽或其编码mrna和药学上可接受的稀释剂。在一些实施例中，新抗原疫苗包含至少一种新抗原肽或其编码mrna和药学上可接受的佐剂(例如，如本文所述的佐剂)。在本文披露的方法和组合物的一些实施例中，新抗原疫苗包含至少一种新抗原mrna。在一些实施例中，至少一种新抗原mrna编码一种或多于一种新抗原序列。在一些实施例中，新抗原序列和/或抗原部分长度范围为从约10至约50个氨基酸。在一些实施例中，至少一种新抗原肽长度范围为从约10至约35个氨基酸。在一些实施例中，新抗原序列和/或抗原部分长度范围为从约15至约25个氨基酸。在一些实施例中，新抗原序列和/或抗原部分长度范围为从约10至约20个氨基酸。在一些实施例中，新抗原序列和/或抗原部分不排他地与典型肽序列重叠或由典型肽序列组成(例如，表13中加下划线的任何示例性典型肽序列)。在一些实施例中，新抗原序列是对受试者特异性的新抗原序列。在一些实施例中，新抗原序列是针对受试者的个人化新抗原疫苗。在一些实施例中，新抗原序列能够与受试者中表达的至少一种hla等位基因结合。在一些其他实施例中，新抗原序列是通用新抗原序列。在一些实施例中，新抗原序列是通用新抗原疫苗。在一些实施例中，新抗原序列能够与患有肿瘤性疾病的受试者群体中的至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、或至少45％的受试者中表达的至少一种hla等位基因结合。在一些实施例中，新抗原序列能够引发针对存在于患有肿瘤性疾病的受试者群体的至少1％、至少5％或至少10％中的肿瘤的t细胞应答。在一些实施例中，新抗原序列已通过施用治疗有效量的选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物来对在受试者中诱导的至少一种新抗原mrna进行序列测定来鉴别。在一些实施例中，至少一种新抗原mrna编码通过使肿瘤细胞与治疗有效量的选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物接触而诱导的新抗原序列。在一些实施例中，肿瘤细胞存在于体外细胞培养物中。在一些实施例中，肿瘤细胞获自受试者。在一些实施例中，肿瘤细胞存在于受试者中。在一些实施例中，新抗原疫苗包含至少一种新抗原mrna和药学上可接受的载体。在一些实施例中，至少一种新抗原mrna与药学上可接受的载体连接。在一些实施例中，药学上可接受的载体选自肽、血清白蛋白、匙孔血蓝蛋白、免疫球蛋白、甲状腺球蛋白、卵白蛋白、类毒素或减毒类毒素衍生物、细胞因子和趋化因子。在一些实施例中，新抗原疫苗包含至少一种新抗原mrna和药学上可接受的稀释剂。在一些实施例中，新抗原疫苗包含至少一种新抗原mrna和药学上可接受的佐剂(例如，如本文所述的佐剂)。在一些实施例中，新抗原mrna被包封剂包封。在一些实施例中，包封剂保护新抗原mrna免受降解并改善疫苗递送(mcnamara等人(2015)jimmunolres.[免疫学研究杂志]2015:794528)。在一些实施例中，包封剂是脂质体。在一些实施例中，脂质体是阳离子脂质体，如n-[1-(2,3-二油氧基)丙基]-n,n,n-三甲基氯化铵1(dotap)。在一些实施例中，包封剂是纳米颗粒。在一些实施例中，纳米颗粒保护新抗原mrna免受核酸酶降解和/或增强细胞摄取和/或递送效率。在一些实施例中，可以将纳米颗粒工程化为完全可降解的。在一些实施例中，纳米颗粒是具有被磷脂壳包裹的ph反应性聚(b-氨基酯)(pbae)核的可生物降解的核-壳结构纳米颗粒(su等人(2011)molpharm[分子药剂学].8(3):774-87)。在一些实施例中，此类纳米颗粒在活体内递送mrna和引发抗肿瘤免疫应答方面特别有效。在一些实施例中，受试者具有约150个突变或更少的非同义突变负担。在一些实施例中，受试者具有约100个突变或更少的非同义突变负担。在一些实施例中，受试者具有约50个突变或更少的非同义突变负担。在一些实施例中，受试者患有或疑似患有肿瘤性疾病，例如血液恶性病或实体瘤。在一些实施例中，血液恶性病选自b细胞恶性病、白血病、淋巴瘤、以及骨髓瘤。在一些实施例中，血液恶性病选自急性髓性白血病和多发性骨髓瘤。在一些实施例中，实体瘤选自乳腺癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、子宫癌、涎腺导管癌、黑色素瘤、结肠癌、以及食道癌。在一些实施例中，实体瘤选自her2阳性乳腺癌、胃腺癌和前列腺癌。如本文所用，“佐剂”是指能够增加、扩增或调节对伴随的免疫原性剂例如新抗原肽或mrna的免疫应答的物质。在某些实施例中，本披露的新抗原可以与佐剂组合施用，这些佐剂即本身不引起适应性免疫应答、但扩增或调节对伴随的新抗原的应答的物质。可以将多种佐剂与所披露的新抗原组合使用，以便引发免疫应答。在一些实施例中，选择一种或多种佐剂以增强对新抗原的固有应答，而不会引起新抗原的构象变化，其将影响应答的定性形式。在一些实施例中，选择一种或多种佐剂以增强t-效应子(例如，cd8)细胞启动和/或活化。在某些实施例中，佐剂是铝盐(矾)，如氢氧化铝、磷酸铝和硫酸铝。此类佐剂可以与或不与其他特异性免疫刺激剂一起使用，如3脱-o-酰化的单磷酰基脂质a(mpl)或3-dmp，聚合的或单体的氨基酸，如聚谷氨酸或聚赖氨酸。此类佐剂可以与或不与其他特异性免疫刺激剂一起使用，如胞壁酰基肽(例如，n-乙酰基胞壁酰基-l-苏氨酰基-d-异谷氨酰胺(thr-mdp)、n-乙酰基-去甲胞壁酰基-l-丙氨酰基-d-异谷氨酰胺(nor-mdp)、n-乙酰基胞壁酰基-l-丙氨酰基-d-异谷氨酰胺基-l-丙氨酸-2-(1'-2'二棕榈酰基-sn-甘油基-3-羟基磷酰氧基)-乙胺(mtp-pe)、n-乙酰基葡萄糖胺基-n-乙酰基胞壁酰基-l-al-d-异glu-l-ala-二棕榈酰氧基丙酰胺(dtp-dpp))，或其他细菌细胞壁组分。其他佐剂是水包油乳液并且包括(a)mf59(wo90/14837)，含有5％角鲨烯、0.5％tween80、以及0.5％span85(任选地含有不同量的mtp-pe)，使用微流化器如型号110y微流化器(microfluidics)配制成亚微米颗粒，(b)saf，含有10％角鲨烯、0.4％tween80、5％普朗尼克嵌段聚合物l121以及thr-mdp，微流化成亚微米乳液或涡旋产生较大粒度的乳液，以及(c)ribitm佐剂系统(ras)，(ribi免疫化学公司(ribiimmunochem))，含有2％角鲨烯、0.2％tween80、以及一种或多种来自由以下组成的组的细菌细胞壁组分：单磷酰基脂质a(mpl)、海藻糖二霉菌酸酯(tdm)、以及细胞壁骨架(cws)，例如mpl-fcws(detoxtm)。在一些实施例中，佐剂是皂苷，如stimulontm(qs21)或由其产生的颗粒，如iscom(免疫刺激复合物)和iscomatrix。其他佐剂包括完全弗氏佐剂(cfa)和不完全弗氏佐剂(ifa)，细胞因子，如白介素(il-1、il-2和il-12)，巨噬细胞集落刺激因子(m-csf)和肿瘤坏死因子(tnf)。佐剂可以与免疫原性剂(例如，新抗原肽或mrna)一起以单一组合物形式施用，或可以在施用免疫原性剂之前、同时或之后施用。在一些实施例中，免疫原性剂和佐剂可在同一小瓶中封装和供应，或可封装在单独的小瓶中并且在使用之前混合。在一些实施例中，免疫原性剂和佐剂可与标签一起封装，指示预期的治疗应用。在一些实施例中，如果免疫原性剂和佐剂分开封装，则封装可包括在使用之前混合的说明书。佐剂和/或载体的选择取决于含有佐剂的免疫原性配制品的稳定性、施用途径、给药方案、佐剂对接种物种的功效，并且在人类中，药学上可接受的佐剂是已由相关监管机构批准或可批准用于人类施用的佐剂。例如，完全弗氏佐剂不适合人类施用。然而，矾、mpl或不完全弗氏佐剂(chang等人(1998)advdrugdelivrev[先进药物递送综述].32:173-186)单独或任选地与矾、qs21和mpl中的任何一种组合以及其所有组合适用于人类施用。在一些实施例中，本披露进一步提供了筛选和鉴别至少一种新抗原的方法。更确切地说，在一些实施例中，本披露提供了一种通过以下鉴别至少一种新抗原的方法：(a)使肿瘤细胞与治疗有效量的选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物接触；(b)在使肿瘤细胞与选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物接触之后，检测至少一种交替剪接的mrna转录物；(c)预测至少一种交替剪接的mrna转录物转译成至少一种肽；以及(d)将至少一种肽与参考蛋白质组进行比较，其中如果至少一种肽与参考蛋白质组中的任何肽不匹配，则鉴别出至少一种新抗原。在一些实施例中，该方法进一步包括接触一种或多种另外肿瘤细胞以鉴别至少一种通用新抗原。在一些实施例中，对一种或多种另外肿瘤细胞或样品(例如，组织活检)重复该方法以确认适合的新抗原(例如，用于新抗原疫苗)和/或鉴别一种或多种通用新抗原。在各种其他实施例中，本披露提供了一种通过以下鉴别至少一种新抗原的方法：(a)使肿瘤细胞与治疗有效量的选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物接触；(b)在使肿瘤细胞与选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物接触之后，检测至少一种包含潜在新抗原序列的肽；以及(c)将至少一种肽与参考蛋白质组进行比较，其中如果至少一种肽与参考蛋白质组中的任何肽不匹配，则鉴别出至少一种新抗原。在一些实施例中，该方法进一步包括接触一种或多种另外肿瘤细胞以鉴别至少一种通用新抗原。在一些实施例中，对一种或多种另外肿瘤细胞或样品(例如，组织活检)重复该方法以确认适合的新抗原(例如，用于新抗原疫苗)和/或鉴别一种或多种通用新抗原。在本文所述的新抗原鉴别方法的一些实施例中，检测至少一种交替剪接的mrna转录物包含rnaseq。在一些实施例中，预测至少一种交替剪接的mrna转录物的转译包括量化至少一种转录物的剪接百分比(dpsi)值的变化。在一些实施例中，预测至少一种交替剪接的mrna转录物的转译包含riboseq和/或核糖体谱。在本文所述的新抗原鉴别方法的一些实施例中，这些方法进一步包括评估用于预测的主要组织相容性复合物(mhc)结合的至少一种肽。在一些实施例中，通过测量至少一种肽的原始亲和力预测结合强度来确定预测的mhc结合。在一些实施例中，约500nm或更高的原始亲和力预测结合强度指示mhc结合。在一些实施例中，预测的mhc结合通过以下来确定：鉴别一系列随机肽的预测结合强度的分布；以及将至少一种肽的预测结合强度与该分布进行比较。在一些实施例中，在分布的前2％中的预测结合强度指示弱的mhc结合。在一些实施例中，在分布的前0.5％中的预测结合强度指示强的mhc结合。在本文所述的新抗原鉴别方法的一些实施例中，肿瘤细胞存在于体外细胞培养物中。在一些实施例中，肿瘤细胞获自受试者。在一些实施例中，肿瘤细胞存在于受试者中。在一些实施例中，本文还提供了通过以下制造新抗原疫苗的方法：(a)使用本文披露的示例性鉴别方法中的任一种鉴别至少一种新抗原(例如，至少一种新抗原肽或其编码mrna)；以及(b)将至少一种新抗原与药学上可接受的载体、稀释剂、或佐剂(例如，本文所述的药学上可接受的载体、稀释剂、或佐剂中的任一种)一起配制。在一些实施例中，至少一种新抗原和/或抗原部分长度范围为从约10至约50个氨基酸。在一些实施例中，至少一种新抗原肽长度范围为从约10至约35个氨基酸。在一些实施例中，至少一种新抗原和/或抗原部分长度范围为从约15至约25个氨基酸。在一些实施例中，至少一种新抗原和/或抗原部分长度范围为从约10至约20个氨基酸。在一些实施例中，至少一种新抗原和/或抗原部分不排他地与典型肽序列重叠或由典型肽序列组成(例如，表13中加下划线的任何示例性典型肽序列)。在一些实施例中，疫苗中使用的至少一种新抗原与药学上可接受的载体连接。在一些实施例中，药学上可接受的载体选自肽、血清白蛋白、匙孔血蓝蛋白、免疫球蛋白、甲状腺球蛋白、卵白蛋白、类毒素或减毒类毒素衍生物、细胞因子和趋化因子。在一些实施例中，如本文所述的患有癌症的患者可以用选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物和一种或多种工程化的靶向肿瘤t细胞(即，car-t)的组合治疗。因此，在一些实施例中，本披露提供了一种治疗患有或疑似患有肿瘤性疾病的受试者的方法，该方法通过向受试者施用治疗有效量的选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物；以及工程化的靶向肿瘤t细胞(即，car-t)。在一些实施例中，可以使用与已鉴别的新抗原反应的抗原识别序列来工程化嵌合t细胞受体。例如，在一些实施例中，为了靶向由选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物诱导的细胞表面蛋白胞外结构域的变化，可通过首先鉴别识别细胞表面表达的新抗原蛋白结构域的抗体来工程化嵌合抗原反应性t细胞受体(car)。然后可以将此类抗体的抗原识别序列与t细胞受体结构域融合，以进行选择性靶向和活化。在各种其他实施例中，采用将肿瘤细胞的抗原呈递机制与衍生自选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物的新抗原整合在一起的策略。在一些实施例中，含有已知且频繁呈现的hla等位基因(例如，hla-a*02:01)的细胞可用选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物治疗并且通过配体组学鉴别mhc1结合的新抗原。在一些实施例中，这些肽可用于引发和/或扩增来自表达相同hla等位基因的健康供体的t细胞。在一些实施例中，可以分离此类t细胞，并对t细胞受体(tcr)α和β链进行序列测定以鉴别同源抗原识别/可变区。在一些实施例中，然后可以工程化同源car。在一些实施例中，将car序列克隆到患者来源的t细胞群中，并使用当前可用的方案进行扩增。在一些实施例中，然后将工程化的t细胞在用选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物治疗之前、同时或之后输回患者的循环中。在用选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物治疗之后，在一些实施例中，肿瘤细胞可开始呈递抗原，例如由工程化的t细胞群靶向的抗原。在一些实施例中，工程化的t细胞群可以与呈递抗原的肿瘤细胞接合并将其杀死。为了能够更充分地理解本文所述的披露内容，阐述了以下实例。应理解的是这些实例仅出于说明性目的而不应解释为以任何方式限制本披露。实例1-205综述:使用biotageemrysliberator或initiator微波进行微波加热。柱色谱法使用iscorf200d进行。使用büchi旋转蒸发仪或genevac离心蒸发仪进行溶剂去除。使用waters自动纯化器和19x100mmxterra5微米msc18柱在酸性流动相条件下进行制备型lc/ms。使用varian400mhz光谱仪记录nmr光谱。当使用术语“惰性的”来描述反应器(例如反应容器、烧瓶、玻璃反应器等)时，它是指反应器中的空气已被基本无水分或干燥的惰性气体(如氮气，氩气等)所代替。制备本披露的化合物的一般方法和实验在下面列出。在某些情况下，以举例的方式描述了特定的化合物。然而，应当理解，在每种情况下，根据以下描述的方案和实验制备了一系列本披露的化合物。本文使用以下缩写:comu：(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉代-碳鎓六氟磷酸盐dmap：4-(二甲基氨基)吡啶dmp：戴斯-马丁过碘烷edc：n-(3-二甲基氨基丙基)-n'-乙基碳二亚胺khmds：双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾lcms：液相色谱法-质谱法pd2(dba)3：三(二亚苄基丙酮)二钯(0)tbaf：四丁基氟化铵tbscl：叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物tbsotf：三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯tescl：三乙基氯硅烷thf：四氢呋喃tlc：薄层色谱法ptsoh：对甲苯磺酸ppts：对甲苯磺酸吡啶嗡材料:以下化合物是可商购的和/或可以以有机合成领域的技术人员众所周知的多种方式制备。更具体地，可以使用本文描述的反应和技术来制备所披露的化合物。在以下描述的合成方法的描述中，应当理解，所有提出的反应条件，包括溶剂、反应气氛、反应温度、实验的持续时间和处理程序的选择，都可以选择作为该反应的条件标准，除非另有说明。有机合成领域的技术人员应理解，存在于分子的不同部分上的官能团应与所提出的试剂和反应相容。与反应条件不相容的取代基对于本领域技术人员将是显而易见的，并且因此指示了替代方法。实例的起始材料是可商购的，或通过标准方法由已知材料容易地制备。lcms信息:流动相：a(在h2o中0.1％甲酸)和b(在乙腈中0.1％甲酸)。梯度：在1.8分钟内b从5％→95％。柱：acquitybehc18柱(1.7um，2.1x50mm)。美国专利号7,884,128和7,816,401(均标题为：processfortotalsynthesisofpladienolidebandpladienolided[普拉二烯内酯b和普拉二烯内酯d的全合成方法])描述了本领域已知的普拉二烯内酯b和d的合成方法。普拉二烯内酯b和d的合成也可以使用本领域已知的并在kanada等人,“totalsynthesisofthepotentantitumormacrolidespladienolidebandd[有效的抗肿瘤大环内酯普拉二烯内酯b和d的全合成]”,angew.chem.int.ed.[应用化学国际版]46:4350-4355(2007)中描述的方法进行。kanada等人和pct申请公开wo2003/099813(标题为：novelphysiologicallyactivesubstances[新颖生理活性物质])描述了本领域已知的用于由普拉二烯内酯d(wo'813的11107d)合成e7107(wo'813的化合物45)的方法。相应的美国专利是kotake等人的7,550,503。化合物的示例性合成通过方案1的方法制备化合物1-60(表i)。方案1.化合物1-60合成的一般方案:步骤1：在氮气下在0℃下将普拉二烯内酯d(a，5.3g，9.7mmol，1.0当量)在dmf(80ml，0.1m)中的溶液用咪唑(4.6g，67.8mmol，7.0当量)和tbscl(7.3g，48.4mmol，5.0当量)处理。使反应加温至室温并搅拌20小时，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。将反应用乙酸乙酯萃取并将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将所得油状物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)纯化，得到希望的产物(b，7.5g，9.6mmol，99％)。步骤2：在氮气下在0℃下向烯烃b(7.6g，9.7mmol，1.0当量)在脱气的thf:h2o(210ml:21ml，0.01m)中的溶液中添加四氧化锇(24.4ml，1.9mmol，0.2当量，叔丁醇中的2.5％溶液)，随后添加n-甲基吗啉n-氧化物(2.3g，19.5mmol，2.0当量)。使反应加温至室温并搅拌13小时，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。将反应用亚硫酸钠淬灭，用乙酸乙酯稀释，并将有机层用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。将所得油状物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇作为洗脱液)纯化，得到希望的产物(c，6.8g，8.3mmol，86％)。步骤3：在氮气下在室温下向二醇c(7.9g，9.7mmol，1.0当量)在苯(350ml，0.03m)中的溶液中添加四乙酸铅(8.6g，19.4mmol，2.0当量)。将反应搅拌30分钟，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。将反应浓缩并通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)纯化，得到希望的产物(d，2.5g，5.26mmol，54％)。步骤4：在室温下向醛d(1.4g，2.9mmol，1.0当量)在thf(9.5ml，0.5m)中的溶液中添加乙氧基乙烯(11.1ml，40.0当量)和对甲苯磺酸吡啶嗡(0.07g，0.3mmol，0.1当量)。将反应搅拌24小时，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。将反应用碳酸氢钠淬灭并用乙酸乙酯稀释。将乙酸乙酯用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。将所得油状物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)纯化，得到希望的产物(e，1.2g，2.2mmol，75％)。步骤5：在氮气下在-78℃下向相应的砜(1.5当量)在thf(0.02m)中的溶液中逐滴添加khmds(1.5当量)并将反应搅拌20分钟。然后逐滴添加在thf中的醛e(1.0当量)。将反应在-78℃下搅拌90分钟并且然后使其加温至-20℃持续1小时。将反应用氯化铵淬灭，用乙酸乙酯稀释，并加温至室温。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。将所得油状物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)纯化，得到希望的产物(f)。步骤6：在室温下向乙酸酯f(1.0当量)在甲醇(0.1m)中的溶液中添加碳酸钾(1.1当量)。反应进行24小时，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。将反应用水淬灭，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。所得油状物(g)无需另外纯化而进入下一步骤。步骤7：在室温下向醇(g)(1.0当量)在二氯甲烷(0.1m)中的溶液中添加n,n-二甲基氨基吡啶(0.5当量)，随后添加4-硝基苯基氯甲酸酯(2.0当量)。将反应在室温下搅拌三小时。接着，在室温下添加相应的胺(3.0当量)。搅拌一小时后，将反应用水淬灭并用二氯甲烷稀释。将有机层用1n氢氧化钠溶液洗涤，并将有机层浓缩。将所得油状物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)纯化，得到希望的产物(h)。步骤8：在室温下向甲硅烷基醚(h，1.0当量)在甲醇(0.1m)中的溶液中添加对甲氧基甲苯磺酸(3.0当量)。将反应搅拌3小时，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。将反应用碳酸氢钠淬灭，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。将所得油状物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)纯化，得到希望的产物(1-59)。化合物46合成的示例性方案步骤1-4如上所述。步骤5：在氮气下在-78℃下向(s)-2-(1-((1-苯基-1h-四唑-5-基)磺酰基)丙-2-基)吡啶(233.0mg，0.7mmol，1.4当量)在thf(2.5ml，0.2m)中的溶液中逐滴添加khmds(1.5ml，0.75mmol，1.5当量)并将反应搅拌20分钟。然后逐滴添加在thf(0.5ml)中的醛e(280.0mg，0.5mmol，1.0当量)。将反应在-78℃下搅拌90分钟并且然后使其在1小时内加温至-20℃。将反应用氯化铵淬灭，用乙酸乙酯稀释，并加温至室温。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。将所得油状物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)纯化，得到希望的茱莉亚(julia)产物(f，180mg，0.3mmol，54％)。步骤6：在室温下向乙酸酯f(250.0mg，0.4mmol，1.0当量)在甲醇(3ml，0.1m)中的溶液中添加碳酸钾(58.0mg，0.4mmol，1.1当量)。反应进行24小时，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。将反应用水淬灭，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。所得泡沫状固体(g，235mg，0.4mmol，100％)无需另外纯化而进入下一步骤。步骤7：在室温下向醇g(22.0mg，0.04mmol，1.0当量)在二氯甲烷(0.5ml，0.1m)中的溶液中添加n,n-二甲基氨基吡啶(2.1mg，0.02mmol，0.5当量)，随后添加4-硝基苯基氯甲酸酯(14.4mg，0.08mmol，2.0当量)。将反应在室温下搅拌三小时。接着，在室温下添加1-(四氢-2h-吡喃-4-基)哌嗪(20.4mg，0.12mmol，3.0当量)。搅拌一小时后，将反应用水淬灭并用二氯甲烷稀释。将有机层用1n氢氧化钠溶液洗涤，并将有机层浓缩。将所得油状物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)纯化，得到希望的产物(h，26.0mg，0.03mmol，80％)。步骤8：在室温下向甲硅烷基醚(h，26.0mg，0.03mmol，1.0当量)在甲醇(0.3ml，0.1m)中的溶液中添加对甲氧基甲苯磺酸(17.0mg，0.09mmol，3.0当量)。将反应搅拌3小时，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。将反应用碳酸氢钠淬灭，用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。将所得油状物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)纯化，得到希望的产物(化合物46，16.3mg，0.025mmol，85％)。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ:8.48(ddd,j＝4.9,1.9,1.0hz,1h),7.54(td,j＝7.7,1.9hz,1h),7.09(d,j＝8.0hz,1h),7.05(t,j＝6.1hz,1h),6.15-6.34(m,1h),6.04(d,j＝10.8hz,1h),5.93(dd,j＝15.1,7.5hz,1h),5.48-5.67(m,2h),5.08(d,j＝10.5hz,1h),4.94(d,j＝9.5hz,1h),3.95(dd,j＝11.3,3.8hz,2h),3.53-3.76(m,2h),3.37-3.49(m,5h),3.22-3.37(m,2h),2.35-2.57(m,7h),1.88(s,1h),1.44-1.70(m,11h),1.14-1.39(m,8h),0.72-0.89(m,3h),ms(es+)＝626.6[m+h]。表1：化合物1-60的结构和分析数据通过方案2的方法制备化合物61-104(表2)。方案2.化合物61-104合成的一般方案:步骤1：在氮气下在0℃下将e7107(i，3.7g，5.1mmol，1.0当量)在dmf(100ml，0.05m)中的溶液用咪唑(2.5g，36.1mmol，7.0当量)处理并添加tbscl(3.9g，25.7mmol，5.0当量)。使反应加温至室温并搅拌20小时，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。将反应用乙酸乙酯稀释并将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将所得油状物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)纯化，得到希望的产物(j，4.7g，5.0mmol，96％)。步骤2：在氮气下在0℃下向烯烃j(4.7g，5.0mmol，1.0当量)在thf:h2o(10:1，133ml:13ml，0.03m)中的溶液中添加四氧化锇(12.4ml，1.0mmol，0.2当量，2.5％溶液)，随后添加n-甲基吗啉n-氧化物(1.16g，9.9mmol，2.0当量)。使反应加温至室温并搅拌13小时，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。将反应用亚硫酸钠淬灭，用乙酸乙酯稀释，并将有机层用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。将所得油状物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇作为洗脱液)纯化，得到希望的产物(k，4.8g，4.9mmol，99％)。步骤3：在氮气下在室温下向二醇k(4.4g，4.5mmol，1.0当量)在苯(100ml，0.05m)中的溶液中添加四乙酸铅(4.0g，9.0mmol，2.0当量)。将反应搅拌30分钟，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。将反应用亚硫酸钠淬灭并用二氯甲烷稀释。将有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。希望的产物(l，1.5g，2.3mmol，52％)得到高程度粗品。步骤4：在氮气下在-78℃下向相应的砜(2.5当量)在thf(0.02m)中的溶液中逐滴添加khmds(2.5当量)并将反应搅拌10分钟。然后逐滴添加在thf(0.5m)中的醛l(1.0当量)。将反应在-78℃下搅拌五小时并且然后使其加温至室温过夜。将反应用水淬灭并用乙酸乙酯稀释。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。将所得油状物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)纯化，得到希望的产物(m)。步骤5：在氮气下在室温下将甲硅烷基醚m(1.0当量)在meoh(0.02m)中的溶液用ptsoh(2.0当量)处理。将反应搅拌2小时，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。然后将反应用乙酸乙酯稀释并用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。将所得油状物通过制备型tlc(二氯甲烷/甲醇作为洗脱液)纯化，得到希望的产物(61-104)。化合物63合成的示例性方案步骤1-3如上所述。步骤4：在氮气下在-78℃下向吡咯烷-1-甲酸(s)-2-甲基-3-((1-苯基-1h-四唑-5-基)磺酰基)丙基酯(45.0mg，0.12mmol，2.5当量)在thf(2.0ml，0.02m)中的溶液中逐滴添加khmds(0.23ml，0.12mmol，2.5当量)并将反应搅拌10分钟。然后逐滴添加在thf(0.2ml)中的醛l(30.0mg，0.05mmol，1.0当量)。将反应在-78℃下搅拌五小时并且然后使其加温至室温过夜。将反应用水淬灭并用乙酸乙酯稀释。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。将所得油状物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)纯化，得到希望的产物(m，35mg，0.04mmol，76％)。步骤5：在氮气下在室温下将甲硅烷基醚m(35.0mg，0.04mmol，1.0当量)在meoh(2.0ml，0.02m)中的溶液用ptsoh(15.0mg，0.08mmol，2.0当量)处理。将反应搅拌2小时，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。然后将反应用乙酸乙酯稀释并用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。将所得油状物通过制备型tlc(二氯甲烷/甲醇作为洗脱液)纯化，得到希望的产物(化合物63，22.2mg，32mmol，80％)。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ:0.90(d,j＝6.65hz,3h)1.09(d,j＝6.78hz,3h)1.24(s,3h)1.32-1.45(m,2h)1.47-1.85(m,15h)1.85-1.94(m,4h)1.95-2.10(m,2h)2.50-2.68(m,4h)2.96-3.08(m,4h)3.09-3.21(m,1h)3.34-3.39(m,4h)3.52-3.88(m,5h)3.92-4.06(m,2h)4.97(d,j＝9.66hz,1h)5.07(d,j＝10.67hz,1h)5.61(dd,j＝15.18,9.79hz,1h)5.72(d,j＝9.79hz,2h)6.12(dd,j＝10.79,1.00hz,1h)6.37(ddd,j＝15.12,10.85,0.88hz,1h)。ms(es+)＝688.5[m+h]+。表2化合物61-104通过方案3的方法制备化合物105-115。方案3.化合物105-115合成的一般方案:步骤1：在氮气下在0℃下将6-去氧普拉二烯内酯d(n，100.0mg，0.2mmol，1.0当量)在dmf(8ml，0.2m)中的溶液用咪唑(89.2mg，1.3mmol，7.0当量)和tbscl(140.3mg，0.9mmol，5.0当量)处理。使反应加温至室温并搅拌20小时，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。将反应用乙酸乙酯萃取并将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将所得油状物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)纯化，得到希望的产物(o，143.0mg，0.19mmol，100％)。步骤2：在氮气下在0℃下向烯烃o(30.0mg，0.04mmol，1.0当量)在脱气的thf:h2o(10:1，1.0ml:0.1ml，0.01m)中的溶液中添加四氧化锇(0.1ml，0.008mmol，0.2当量，在叔丁醇中的2.5％溶液)，随后添加n-甲基吗啉n-氧化物(9.2mg，0.08mmol，2.0当量)。使反应加温至室温并搅拌30分钟，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。将反应用亚硫酸钠淬灭，用乙酸乙酯稀释，并将有机层用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。将所得油状物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇作为洗脱液)纯化，得到希望的产物(p，29.2mg，0.04mmol，93％)。步骤3：在氮气下在室温下向三醇p(498.2mg，0.6mmol，1.0当量)在苯(25ml，0.03m)中的溶液中添加四乙酸铅(553.4mg，1.2mmol，2.0当量)。将反应搅拌30分钟，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。将反应浓缩并通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)纯化，得到希望的产物(q，232mg，0.5mmol，80％)。步骤4：在氮气下在-78℃下向相应的砜(2.5当量)在thf(0.02m)中的溶液中逐滴添加khmds(2.5当量)并将反应搅拌20分钟。然后逐滴添加在thf(0.5m)中的醛q(1.0当量)。将反应在-78℃下搅拌90分钟并且然后使其在1小时内加温至-20℃。将反应用氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。将所得油状物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)纯化，得到希望的产物(r)。步骤5：在室温下向乙酸酯r(1.0当量)在甲醇(0.1m)中的溶液中添加碳酸钾(2.5当量)。反应进行24小时，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。将反应用水淬灭，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。所得油状物(s)作为粗品进入下一步骤。步骤6：在室温下向醇(s)(1.0当量)在二氯乙烷(0.1m)中的溶液中添加n,n-二甲基氨基吡啶(0.3当量)，随后添加4-硝基苯基氯甲酸酯(4.0当量)。将反应在室温下搅拌24小时。接着，在室温下添加相应的胺(10.0当量)。搅拌一小时后，将反应浓缩并将所得油状物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)纯化，得到希望的产物(t)。步骤7：在室温下向甲硅烷基醚t在甲醇(0.1m)中的溶液中添加对甲氧基甲苯磺酸(2.5当量)。将反应搅拌3小时，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。将反应用碳酸氢钠淬灭，用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。将所得油状物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)纯化，得到希望的产物(105-115)。(表3)化合物114合成的示例性方案步骤1-3如上所述。步骤4：在氮气下在-78℃下向含有(s)-2-(1-((1-苯基-1h-四唑-5-基)磺酰基)丙-2-基)吡啶(44.0mg，0.1mmol，2.5当量)和thf(2.0ml，0.02m)的溶液中逐滴添加khmds(0.27ml，0.1mmol，2.5当量)并将反应搅拌20分钟。然后逐滴添加在thf(0.1ml)中的醛q(25mg，0.05mmol，1.0当量)。将反应在-78℃下搅拌90分钟并且然后使其在1小时内加温至-20℃。将反应用氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。将所得油状物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)纯化，得到希望的产物(r，21.0mg，0.04mmol，69％)。步骤5：在室温下向乙酸酯r(15.2mg，0.03mmol，1.0当量)在甲醇(2ml，0.1m)中的溶液中添加碳酸钾(9.1mg，0.07mmol，2.5当量)。反应进行24小时，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。将反应用水淬灭，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。所得油状物(s，14mg，0.03mmol，100％)作为粗品进入下一步骤。步骤6：在室温下向醇(s，4.2mg，0.008mmol，1.0当量)在二氯甲烷(1ml，0.1m)中的溶液中添加n,n-二甲基氨基吡啶(0.3mg，0.002mmol，0.3当量)，随后添加4-硝基苯基氯甲酸酯(6.4mg，0.03mmol，4.0当量)。将反应在室温下搅拌24小时。接着，在室温下添加n-甲基哌嗪(0.009ml，0.08mmol，10.0当量)。搅拌一小时后，将反应浓缩并将所得油状物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)纯化，得到希望的产物(t，4.9mg，0.007mmol，94％)。步骤7：在室温下向甲硅烷基醚t(4.9mg，0.007mmol，1.0当量)在甲醇(0.7ml，0.1m)中的溶液中添加对甲氧基甲苯磺酸(3.6mg，0.02mmol，2.5当量)。将反应搅拌3小时，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。将反应用碳酸氢钠淬灭，用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。将所得油状物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)纯化，得到希望的产物(化合物114，3.6mg，0.007mmol，89％)。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ:0.88(d,j＝6.78hz,3h)0.99(d,j＝6.90hz,3h)1.13-1.33(m,2h)1.44(d,j＝6.90hz,3h)1.47-1.51(m,1h)1.73(d,j＝0.75hz,3h)1.74-1.81(m,1h)1.84-1.97(m,1h)2.30(s,3h)2.36(br.s.,4h)2.39-2.61(m,3h)3.41(m,1h)3.49(br.s.,4h)3.67-3.74(m,2h)4.86(t,j＝10.04hz,1h)5.13(d,j＝10.67hz,1h)5.35(dd,j＝14.93,9.66hz,1h)5.54(dd,j＝15.06,9.91hz,1h)6.00(dd,j＝15.12,7.47hz,1h)6.12(d,j＝10.92hz,1h)6.32(ddd,j＝15.09,10.82,1.07hz,1h)7.11(ddd,j＝7.53,4.89,1.13hz,1h)7.16(d,j＝7.91hz,1h)7.61(td,j＝7.65,1.88hz,1h)8.55(d,j＝4.96hz,1h),ms(es+):540.3[m+h]+。通过方案4的方法制备化合物116。方案4.步骤1：在室温下在氮气气氛下向中间体q(35mg，0.062mmol，1当量)和spe-11(23.20mg，0.068mmol，1.1当量)在四氢呋喃(3ml)中的溶液中依次添加三苯基胂(18.98mg，0.062mmol，1当量)，氧化银(i)(71.8mg，0.31mmol，5当量)，和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(11.35mg，0.012mmol，0.2当量)并在黑暗中在相同温度下搅拌16小时。将固体通过硅藻土垫滤出并用etoac洗涤。在减压下除去过量溶剂并将获得的残余物用硅胶色谱法(0-50％etoac/己烷)纯化，得到希望的产物(spe-12，17.6mg，0.027mmol，43.6％。步骤2：在0℃下向spe-12(17.6mg，0.027mmol，1当量)在thf(2ml)中的溶液中添加tbaf(0.216ml，0.216mmol，8当量),然后将反应混合物逐渐加温至室温并搅拌2小时。将反应混合物直接施加到硅胶上并通过硅胶色谱法(0-30％etoac/己烷)纯化，得到希望的产物(化合物116，5.2mg，9.69μmol，35.8％)。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ:ppm0.86-1.02(m,15h)1.37(d,j＝3.51hz,8h)1.47-1.55(m,2h)1.62-1.71(m,3h)1.79(s,3h)1.85-1.96(m,2h)2.02(s,3h)2.42-2.48(m,1h)2.55-2.63(m,2h)2.65-2.76(m,1h)2.83-2.94(m,1h)3.50-3.62(m,1h)3.80(s,2h)4.89-4.97(m,1h)5.01-5.09(m,1h)5.39-5.56(m,2h)5.82-5.96(m,1h)6.11-6.20(m,1h)6.49-6.62(m,1h)。ms(es+):535.56[m-h]-。表3化合物105-116通过方案5的方法制备化合物117-134。方案5.化合物117-134合成的一般方案:步骤1：在0℃下向nah(8.3g，207mmol，1.2当量)在二乙醚(400ml，0.1m)中的溶液中逐滴添加二乙基-2-二甲基丙二酸酯(u，30g，172mmol，1.0当量)。将反应逐渐加温至回流并在回流下搅拌三小时。然后将反应冷却至室温并逐滴添加碘仿(67.8g，172mmol，1.0当量)。将反应再次在回流下加热24小时，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。将反应冷却至0℃，用10％盐酸水溶液淬灭，用醚稀释，并用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。然后将所得油状物溶解在乙醇/水/甲醇(400ml，3:1:1)中并在室温下添加koh(48.3g，861mmol，5.0当量)。然后将溶液加热至并保持在75℃下持续24小时。将反应冷却至室温并在真空中浓缩。将所得油状物用乙酸乙酯和水稀释，萃取到乙酸乙酯中，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。将所得油状物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)纯化，得到希望的产物(v，26g，123mmol，71％)。步骤2：在0℃下向酸v(25.0g，118mmol，1.0当量)在thf(400ml，0.3m)中的溶液中添加氢化铝锂(4.9g，130mmol，1.1当量)。将反应逐渐加温至室温并搅拌四小时，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。将反应冷却至0℃并用水淬灭。向所得悬浮液中加入罗谢尔盐溶液(按体积计20％)并在室温下搅拌三小时。将混合物过滤同时用乙酸乙酯洗涤并在真空中减少滤液的体积。添加乙酸乙酯并将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。将所得油状物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)纯化，得到希望的产物(w，15g，76mmol，64％)。步骤3：在室温下向醇w(60mg，0.3mmol，1.0当量)在二乙醚(2ml，0.1m)中的溶液中添加二氧化锰(395mg，4.5mmol，15.0当量)。将反应搅拌两小时，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。将反应通过过滤并将滤液在真空中浓缩。粗产物(x，59mg，0.30mmol，99％)程度提高而无需纯化。步骤4：在-78℃下向丙酸(1r,2s)-2-(n-苄基-2,4,6-三甲基苯基磺酰胺基)-1-苯基丙基酯(1.9g，4.4mmol，1.0当量)(根据在先文献(masamune等人.j.am.chem.soc.[美国化学会志]1997,119,2586-2587)制备)在二氯甲烷(40ml，0.1m)中的溶液中添加三乙胺(1.7ml，12.3mmol，3.0当量)，随后逐滴添加二环己基(((三氟甲基)磺酰基)氧基)硼烷(2.67g，8.0mmol，2.0当量)。将反应在-78℃下搅拌两小时。接着，在三十分钟内逐滴添加(e)-3-碘-2-甲基丙烯醛(x，1.2g，6.2mmol，1.5当量)在二氯甲烷(3ml)中的溶液。将反应在-78℃下搅拌两小时并且然后使其加温至0℃。通过添加过氧化氢水溶液(16ml，20.5mmol)将反应淬灭并使反应逐渐加温至室温。在真空中减少溶剂体积并将溶液用二氯甲烷和水稀释。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。将所得油状物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)纯化，得到希望的产物(y，1.9g，2.8mmol，69％)。步骤5：在-78℃下向醇y(2.8g，4.1mmol，1.0当量)在二氯甲烷(50ml，0.1m)中的溶液中添加2,6-二甲基吡啶(1.0ml，8.3mmol，2.0当量)，随后添加三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯(1.1ml，4.9ml，1.2当量)。将反应逐渐加温至室温并用氯化铵水溶液淬灭。添加乙酸乙酯并将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。将所得油状物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)纯化，得到希望的产物(z，2.8g，3.5mmol，85％)。步骤6：在0℃下向酯z(2.8g，3.5mmol，1.0当量)在二氯甲烷(40ml，0.1m)中的溶液中添加dibal(8.9ml，8.9mmol，2.5当量)。将反应搅拌一小时并且然后用罗谢尔盐溶液(按体积计20％)淬灭并在室温下搅拌三小时。将混合物通过过滤同时用乙酸乙酯洗涤并在真空中减少滤液的体积。添加乙酸乙酯并将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。将所得油状物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)纯化，得到希望的产物(aa，1.1g.2.8mmol，80％)。步骤7：在0℃下向醇aa(2.97g，8.0mmol，1.0当量)在二氯甲烷(80ml，0.1m)中的溶液中添加戴斯-马丁过碘烷(4.4g，10.4mmol，1.3当量)。将反应搅拌两小时，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。将反应在真空中浓缩并将所得油状物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)纯化，得到希望的产物(bb，2.6g，7.1mmol，88％)。步骤8：在0℃下向甲基三苯基溴化鏻(11.8g，33.0mmol，3.0当量)在thf(110ml，0.1m)中的溶液中添加正丁基锂(13.2ml，33.0mmol，3.0当量)。将反应搅拌30分钟并且然后冷却至-78℃。逐滴添加在thf(0.5m)中的醛bb(4.1，11.0mmol，1.0当量)并将反应搅拌一小时。将反应用氯化铵淬灭并加温至室温。添加乙酸乙酯并将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。将所得油状物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)纯化，得到希望的产物(cc，3.8g，10.4mmol，94％)。步骤9：在0℃下向烯烃cc(0.1g，0.4mmol，1.0当量)在thf(4ml，0.1m)中的溶液中添加tbaf(0.45ml，0.4mmol，1.1当量)。将反应搅拌30分钟，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。添加二乙醚并将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。粗产物(dd，0.1g，0.4mmol，99％)程度提高而无需纯化。步骤10：在0℃下向醇dd(0.15g，0.4mmol，1.0当量)在二氯甲烷(4ml，0.1m)中的溶液中添加edc(0.10g，0.5mmol，1.3当量)，随后添加壬烯酸(0.08g，0.4mmol，1.1当量)和dmap(催化)。将反应逐渐加温至室温并搅拌过夜。添加乙酸乙酯并将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。将所得油状物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)纯化，得到希望的产物(ee，0.13g，0.33mmol，81％)。步骤11：在室温下向酯ee(0.5g，1.3mmol，1.0当量)在脱气的甲苯(65ml，0.05m)中的溶液中添加苯醌(0.007g，0.06mmol，0.05当量)，随后添加hoyveda-grubbs催化剂(0.08g，0.13，0.1当量)。将反应逐渐加温至60℃并搅拌过夜。一旦通过tlc或lcms确定完成，将反应浓缩。将粗物质(ff)不经进一步纯化即用于下面的步骤。步骤12：在室温下向大环ff(1.0当量)在二噁烷(65ml，0.05m)中的溶液中添加二氧化硒(0.4g，3.8mmol，3.0当量)。将反应加热至80℃持续3小时。添加乙酸乙酯并将有机层用水和饱和碳酸氢钠洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。将所得油状物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)纯化，得到希望的产物(gg，0.3g，0.8mmol，64％)。步骤13：在室温下向醇gg(1.0当量)在mtbe(0.1m)中的溶液中添加三乙胺(5.0当量)、对硝基苯基氯甲酸酯(3.0当量)、dmap(催化)并将反应搅拌过夜。一旦通过tlc或lcms确定完成，将反应用水淬灭。添加乙酸乙酯并将有机层用水、饱和碳酸氢钠洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。粗产物(hh)程度提高而无需纯化。步骤14：在室温下向碳酸酯hh(1.0当量)在mtbe(0.1m)中的溶液中添加相应的胺(2.0当量)。一旦通过tlc或lcms确定完成，将反应浓缩并将所得油状物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)纯化，得到希望的产物(ii)。步骤15：在室温下向碘化乙烯ii(1.0当量)在thf(0.1m)中的溶液中添加乙烯基频哪醇硼酸酯(2.5当量)、氧化银(5.0当量)、三苯基胂(1.2当量)、和pd2(dba)3(0.15当量)。将反应在室温下搅拌过夜。一旦通过tlc或lcms确定完成，将反应通过过滤。添加二氯甲烷并将有机层用水和饱和碳酸氢钠洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。将所得油状物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇作为洗脱液)纯化，得到希望的产物(jj)。步骤16：在0℃下向二烯jj(1.0当量)在thf:h2o(0.1m)中的溶液中添加n-甲基吗啉n-氧化物(1.2当量)和在t-buoh中的四氧化锇(0.1当量)。将反应在室温下搅拌过夜。一旦通过tlc或lcms确定完成，通过添加碳酸氢钠水溶液将反应淬灭。添加乙酸乙酯并将有机层用水、饱和碳酸氢钠洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。粗物质(kk)程度提高而无需进一步纯化。步骤17：在室温下向二醇kk(1.0当量)在苯(0.1m)中的溶液中添加四乙酸铅(1.2当量)。将反应在室温下搅拌40分钟，或者直到通过tlc或lcms确定完成。通过添加na2s2o3并且然后添加碳酸氢钠将反应淬灭。添加二氯甲烷，并将有机层用水、饱和碳酸氢钠洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。将所得油状物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇作为洗脱液)纯化，得到希望的产物(ll)。步骤18：在-78℃下向相应的砜(2.5当量)在thf(0.1m)中的溶液中添加khmds(2.5当量)并将反应在-78℃下搅拌一小时。接着，在-78℃下逐滴添加醛ll在thf(1.0当量)中的溶液。使反应逐渐加温至-20℃并在-20℃下搅拌两小时。将反应用碳酸氢钠水溶液淬灭并添加乙酸乙酯。将有机层用水、饱和碳酸氢钠洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。将所得油状物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇作为洗脱液)纯化，得到希望的产物(117-134)。化合物128合成的示例性方案步骤1-12如上所述。步骤13：在室温下向醇gg(0.30g，0.8mmol，1.0当量)在mtbe(3.0ml，0.1m)中的溶液中添加三乙胺(0.55ml，4.0mmol，5.0当量)、对硝基苯基氯甲酸酯(0.24g，1.2mmol，2.0当量)、和dmap(0.12g，0.9mmol，1.2当量)并将反应搅拌过夜。一旦通过tlc或lcms确定完成，将反应用水淬灭。添加乙酸乙酯并将有机层用水、饱和碳酸氢钠洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。粗产物(hh)程度提高而无需纯化。步骤14：在室温下向碳酸酯hh(1.0当量)在mtbe(0.1m)中的溶液中添加n-甲基哌嗪(0.13ml，1.2mmol，1.5当量)。一旦通过tlc或lcms确定完成，将反应浓缩并将所得油状物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)纯化，得到希望的产物(ii，0.30g，0.5mmol，67.5％)。步骤15：在室温下向碘化乙烯ii(0.15g，0.30mmol，1.0当量)在thf(3.0ml，0.1m)中的溶液中添加乙烯基频哪醇硼酸酯(0.13ml，0.30mmol，2.5当量)、氧化银(0.35g，1.50mmol，5.0当量)、三苯基胂(0.11g，0.36mmol，1.2当量)、和pd2(dba)3(0.04g，0.04mmol，0.15当量)。将反应在室温下搅拌过夜。一旦通过tlc或lcms确定完成，将反应通过过滤。添加二氯甲烷并将有机层用水、饱和碳酸氢钠洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。将所得油状物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇作为洗脱液)纯化，得到希望的产物(jj，0.12g，0.3mmol，96％)。步骤16：在0℃下向二烯jj(0.12g，0.3mmol，1.0当量)在thf:h2o(4ml:0.4ml，0.1m)中的溶液中添加n-甲基吗啉n-氧化物(0.04g，0.35mmol，1.2当量)和在t-buoh中的四氧化锇(0.37ml，0.03mmol，0.1当量)。将反应在室温下搅拌过夜。一旦通过tlc或lcms确定完成，通过添加碳酸氢钠水溶液将反应淬灭。添加乙酸乙酯并将有机层用水、饱和碳酸氢钠洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。粗物质(jj，0.13g，0.3mmol，100％)程度提高而无需进一步纯化。步骤17：在室温下向二醇kk(0.10g，0.23mmol，1.0当量)在丙酮(3.0ml，0.1m)中的溶液中添加二乙酰氧基碘苯(0.12g，0.27mmol，1.2当量)。将反应在室温下搅拌40分钟，或者直到通过tlc或lcms确定完成。通过添加na2s2o3并且然后添加碳酸氢钠将反应淬灭。添加二氯甲烷，并将有机层用水、饱和碳酸氢钠洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。将所得油状物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇作为洗脱液)纯化，得到希望的产物(ll，0.05g，0.11mmol，49％)。步骤18：在-78℃下向(s)-2-(1-((1-苯基-1h-四唑-5-基)磺酰基)丙-2-基)吡啶(0.08g，0.25mmol，2.5当量)在thf(0.6ml，0.1m)中的溶液中添加khmds(0.50ml，0.25mmol，2.5当量)并将反应在-78℃下搅拌一小时。接着，在-78℃下逐滴添加醛ll(0.04g，0.1mmol，1.0当量)在thf(0.1ml)中的溶液。使反应逐渐加温至-20℃并在-20℃下搅拌两小时。将反应用碳酸氢钠水溶液淬灭并添加乙酸乙酯。将有机层用水、饱和碳酸氢钠洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。将所得油状物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇作为洗脱液)纯化，得到希望的产物(化合物128，0.03g，0.06mmol，60％)。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ:0.87(d,j＝6.76hz,3h)1.25(br.s,4h)1.43(d,j＝6.8hz,3h)1.60(br.s.,4h)1.76-1.85(m,3h)2.22(m,1h)2.31(br.s,4h),2.37(br.s,4h)2.45-2.53(m,1h)3.48(br.s.,4h)3.70(m,1h)4.99-5.12(m,2h)5.36(m,1h)5.43-5.51(m,1h)5.98(dd,j＝15.06,7.53hz,1h)6.13(d,j＝11.17hz,1h)6.32(ddd,j＝15.06,10.92,1.13hz,1h)7.11(t,j＝6.14hz,1h)7.16(d,j＝8.08hz,1h)7.61(td,j＝7.69,1.82hz,1h)8.54(d,j＝4.96hz,1h)。ms(es+)＝510.1[m+h]+。表4化合物117-134根据方案6的方法制备化合物135-138。方案6.化合物135-138合成的一般方案:步骤1：在室温下在氮气下向叔丁醇钾(1.05g，8.9mmol，1.05当量)在dmf(20ml，0.4m)中的溶液中添加2-甲基环己酮mm(1.1ml，8.9mmol，1.0当量)并将反应搅拌15小时。将反应冷却至0℃并在5min内逐滴添加氯甲酸烯丙酯(1.1ml，10.7mmol，1.2当量)并搅拌30min。使反应加温至室温并淬灭到水中。将反应用2:1二氯甲烷/己烷萃取，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗物质通过硅胶柱色谱法(己烷/二乙醚作为洗脱液)纯化，得到希望的产物(碳酸烯丙基(2-甲基环己-1-烯-1-基)酯，nn，0.7g，3.6mmol，40％)。步骤2：在氩气下向(r)-2-[2-(二苯基膦基)苯基]-4-异丙基-4,5-二氢噁唑nn(0.01g，0.03mmol，0.1当量)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.01g，0.01mmol，0.05当量)的混合物中添加脱气的thf(2.5ml，0.01m)。使将反应在室温下搅拌30min。添加烯丙基(2-甲基环己-1-烯-1-基)碳酸酯(0.1g，0.25mmol，1.0当量)并搅拌8小时。然后使反应在-20℃下静置16小时。将反应在真空中浓缩并将所得粗物质通过硅胶柱色谱法(戊烷/二乙醚作为洗脱液)纯化，得到希望的产物((r)-2-烯丙基-2-甲基环己酮，oo，(0.02g，0.12mmol，46％)。步骤3：在0℃下向oo(33mg，0.22mmol，1.0当量)在二氯甲烷(4.0ml，0.05m)中的溶液中添加碳酸氢钠(0.13g，1.2mmol，5.6当量)，随后添加过乙酸(0.17ml，0.76mmol，在乙酸中30％wt，3.5当量)。使反应在4小时内加温至室温并且然后在室温下搅拌另外的10小时。将反应用碳酸氢钠淬灭并用二氯甲烷萃取。将有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩，得到希望的产物(r)-7-烯丙基-7-甲基氧杂环庚烷-2-酮(pp，0.04g，0.22mmol，100％)，其作为粗品进入下一步骤。步骤4：在氮气下在室温下向pp(0.04g，0.22mmol，1.0当量)在无水甲醇(6.0ml，0.04m)中的溶液中添加三乙胺(0.15ml，5当量)。将反应在90℃下搅拌8小时。将反应冷却至室温并添加碳酸钾(6.0mg，0.04mmol，0.2当量)。将反应在室温下搅拌另外的14小时，在此之后通过lcms或tlc确定反应完成。将反应过滤并浓缩以得到希望的产物(qq，0.04g，0.22mmol，100％)，其作为粗品进入下一步骤。步骤5：在-78℃下向qq(0.7g，3.6mmol，1.0当量)和2,6-二甲基吡啶(0.8ml，7.2mmol，2当量)在二氯甲烷(7ml，0.05m)中的冷却溶液中逐滴添加三氟甲磺酸三乙基甲硅烷基酯(0.98ml，4.3mmol，1.2当量)。将反应在-78℃下搅拌1小时，在此之后通过lcms或tlc确定反应完成。使反应加温至室温，用碳酸氢钠淬灭，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机部分用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)纯化，得到希望的产物(rr，0.7g，2.3mmol，63％)。步骤6：在0℃下向rr(0.04g，0.13mmol，1当量)在thf(2.5ml，0.06m)中的冷却溶液中添加过氧化氢(0.06ml，30％，5当量)，随后添加氢氧化锂(0.07g，0.64mmol，5当量)在水(0.5ml)中的溶液。将反应加温至室温，添加甲醇(8ml)，并将反应在室温下搅拌48小时。将反应用亚硫酸钠淬灭，随后用饱和柠檬酸淬灭。将混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)纯化，得到希望的产物(ss，0.02g，0.06mmol，47％)。步骤7：在室温下向酸ss(0.02g，0.06mmol，1.0当量)在二氯甲烷(1.0ml，0.06m)中的溶液中添加1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(0.02g，0.09mmol，1.5当量)和(3s,4s,e)-1-碘-2,4-二甲基己-1,5-二烯-3-醇的溶液(0.023g，0.09mmol，1.5当量)。反应进行16小时并通过tlc确定完成。将反应用水淬灭，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)纯化，得到希望的产物(tt，0.02g，0.04mmol，63％)。步骤8：在氮气下在20℃下向烯烃tt(0.02g，0.04mmol，1.0当量)和苯醌(0.4mg，0.004mmol，0.1当量)在甲苯(10.0ml，0.04m)中的脱气溶液中添加hoveyda-grubbs催化剂(0.006g，0.01mmol，0.2当量)。将反应在50℃下搅拌2小时，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。将反应用乙酸乙酯稀释，并将有机层用碳酸氢钠、水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷作为洗脱液)纯化，得到希望的产物(uu，0.01g，0.02mmol，53％)。步骤9：在氮气下在室温下向大环uu(0.01g，0.02mmol，1.0当量)在二噁烷(2ml，0.1m)中的溶液中添加二氧化硒(0.007g，0.06mmol，3.0当量)。将反应在85℃下搅拌20小时。将反应用乙酸乙酯稀释，并将有机层用碳酸氢钠、水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷作为洗脱液)纯化，得到希望的产物(vv，0.007g，0.013mmol，68％)。步骤10：在室温下向醇vv(1.0当量)在mtbe(0.1m)中的溶液中添加三乙胺(5.0当量)、对硝基苯基氯甲酸酯(3.0当量)、和dmap(催化)并将反应搅拌过夜。一旦通过tlc或lcms确定完成，将反应用水淬灭。添加乙酸乙酯并将有机层用水、饱和碳酸氢钠洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。粗产物(xx)程度提高而无需纯化。步骤11：在室温下向碳酸酯xx(1.0当量)在mtbe(0.1m)中的溶液中添加相应的胺(2.0当量)。一旦通过tlc或lcms确定完成，将反应浓缩并将所得油状物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)纯化，得到希望的产物(yy)。步骤12：在室温下向碘化乙烯yy(1.0当量)在thf(0.1m)中的溶液中添加乙烯基频哪醇硼酸酯(4.0当量)、氧化银(5.0当量)、三苯基胂(1.2当量)、和pd2(dba)3(0.15当量)。将反应在室温下搅拌过夜。一旦通过tlc或lcms确定完成，将反应通过过滤。添加二氯甲烷并将有机层用水、饱和碳酸氢钠洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。将所得油状物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇作为洗脱液)纯化，得到希望的产物(zz)。步骤13：在0℃下向二烯zz(1.0当量)在thf:h2o(0.1m)中的溶液中添加n-甲基吗啉n-氧化物(1.2当量)和在t-buoh中的四氧化锇(0.1当量)。将反应在室温下搅拌过夜。一旦通过tlc或lcms确定完成，通过添加碳酸氢钠水溶液将反应淬灭。添加乙酸乙酯并将有机层用水、饱和碳酸氢钠洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。粗物质(aaa)程度提高而无需进一步纯化。步骤14：在室温下向二醇aaa(1.0当量)在丙酮:h2o(0.1m)中的溶液中添加二乙酰氧基碘苯(1.2当量)。将反应在室温下搅拌40分钟，或者直到通过tlc或lcms确定完成。通过添加硫代亚硫酸钠并且然后添加碳酸氢钠将反应淬灭。添加二氯甲烷，并将有机层用水、饱和碳酸氢钠洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。将所得油状物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇作为洗脱液)纯化，得到希望的产物(bbb)。步骤15：在-78℃下向相应的砜(1.0当量)在thf(0.1m)中的溶液中添加khmds(3.0当量)并将反应在-78℃下搅拌一小时。接着，在-78℃下逐滴添加醛bbb在thf(1.0当量)中的溶液。使反应逐渐加温至-20℃并在-20℃下搅拌两小时。将反应用碳酸氢钠水溶液淬灭并添加乙酸乙酯。将有机层用水、饱和碳酸氢钠洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。将所得油状物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇作为洗脱液)纯化，得到希望的产物(ccc)。步骤16：在室温下向甲硅烷基醚ccc在甲醇(0.1m)中的溶液中添加对甲氧基甲苯磺酸(2.5当量)。将反应搅拌3小时，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。将反应用碳酸氢钠淬灭，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。将所得油状物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)纯化，得到希望的产物(135-138),(表5)。化合物135合成的示例性方案步骤1-9如上所述。步骤10：在室温下向醇vv(0.007g，0.013mmol，1.0当量)在mtbe(1.0ml，0.1m)中的溶液中添加三乙胺(0.02ml，0.09mmol，7.0当量)、对硝基苯基氯甲酸酯(0.009g，0.05mmol，3.5当量)、和dmap(2.0mg，0.016mmol，1.2当量)。将反应搅拌过夜。一旦通过tlc或lcms确定完成，将反应用水淬灭。添加乙酸乙酯并将有机层用水、饱和碳酸氢钠洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。粗产物(xx)程度提高而无需纯化。步骤11：在室温下向碳酸酯xx(1.0当量)在mtbe(1.0ml，0.1m)中的溶液中添加n-甲基哌嗪(0.007ml，0.07mmol，5.0当量)。一旦通过tlc或lcms确定完成，将反应浓缩并将所得油状物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)纯化，得到希望的产物(yy，0.008g，0.012mmol，92％)。步骤12：在室温下向碘化乙烯yy(0.01g，0.015mmol，1.0当量)在thf(1.0ml，0.01m)中的溶液中添加乙烯基频哪醇硼酸酯(0.013ml，0.08mmol，5.0当量)、氧化银(18.0mg，0.08mmol，5.0当量)、三苯基胂(5.7mg，0.02mmol，1.2当量)、和pd2(dba)3(3.0mg，0.003mmol，0.15当量)。将反应在室温下搅拌过夜。一旦通过tlc或lcms确定完成，将反应通过过滤。添加二氯甲烷并将有机层用水和饱和碳酸氢钠洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。将所得油状物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇作为洗脱液)纯化，得到希望的产物(zz，0.009g，0.016mmol，>95％)。步骤13：在0℃下向二烯zz(0.009g，0.016mmol，1.0当量)在thf:h2o(2.0ml:0.2ml，0.1m)中的溶液中添加n-甲基吗啉n-氧化物(3.2mg，0.03mmol，1.5当量)和在t-buoh中的氧化锇(0.05ml，0.004mmol，0.2当量)。将反应在室温下搅拌过夜。一旦通过tlc或lcms确定完成，通过添加碳酸氢钠水溶液将反应淬灭。添加乙酸乙酯并将有机层用水、饱和碳酸氢钠洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。粗物质(aaa，0.008g，0.014mmol，75％)程度提高而无需进一步纯化。步骤14：在室温下向二醇aaa(0.07g，0.12mmol，1.0当量)在丙酮:h2o(5ml:0.5ml，0.02m)中的溶液中添加二乙酰氧基碘苯(0.048g，0.15mmol，1.2当量)。将反应在室温下搅拌40分钟，或者直到通过tlc或lcms确定完成。通过添加硫代亚硫酸钠并且然后添加碳酸氢钠将反应淬灭。添加二氯甲烷，并将有机层用水、饱和碳酸氢钠洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。将所得油状物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇作为洗脱液)纯化，得到希望的产物(bbb，60mg，0.11mmol，87％)。步骤15：在-78℃下向吡咯烷-1-甲酸(s)-2-甲基-3-((1-苯基-1h-四唑-5-基)磺酰基)丙基酯(0.026g，0.07mmol，2.5当量)在thf(2.0ml，0.01m)中的溶液中添加khmds(0.14ml，0.07mmol，2.5当量)并将反应在-78℃下搅拌一小时。接着，在-78℃下逐滴添加醛bbb(0.015g，0.03mmol，1.0当量)的溶液。使反应逐渐加温至-20℃并在-20℃下搅拌两小时。将反应用碳酸氢钠水溶液淬灭并添加乙酸乙酯。将有机层用水和饱和碳酸氢钠洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。将所得油状物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇作为洗脱液)纯化，得到希望的产物(ccc，0.016mg，0.023mmol，76％)。步骤16：在室温下向甲硅烷基醚ccc(0.016g，0.023mmol，1当量)在甲醇(0.2ml，0.1m)中的溶液中添加对甲氧基甲苯磺酸(8.0mg，0.04mmol，1.5当量)。将反应搅拌3小时，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。将反应用碳酸氢钠淬灭，用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。将所得油状物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)纯化，得到希望的产物(化合物135，7mg，0.012mmol，44％)。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ:0.89(d,j＝6.78hz,3h)1.09(d,j＝6.90hz,3h)1.13-1.31(m,5h)1.35-1.53(m,2h)1.75-1.80(m,3h)1.82-1.94(m,5h)1.94-2.08(m,1h)2.39(s,2h)2.53-2.66(m,2h)2.69(s,3h)2.94(br.s.,4h)3.34-3.40(m,4h)3.70(br.s.,4h)3.91-4.03(m,2h)4.93-4.99(m,1h)5.07-5.13(m,1h)5.55(dd,j＝15.12,9.85hz,1h)5.71(m,j＝9.79hz,2h)6.13(d,j＝10.67hz,1h)6.37(ddd,j＝15.12,10.85,1.00hz,1h)。ms(es+)＝590.5[m+h]+。表5化合物135-138通过方案7的方法制备化合物139-142。方案7.化合物139-142合成的一般方案步骤1：在室温下在氮气下向4-氧代戊酸甲酯ddd(10.0g，76.8mmol，1.0当量)和烯丙基三甲基硅烷(13.4ml，84.5mmol，1.1当量)在thf(13.4ml，6m)中的溶液中添加tbaf(1.0g，3.8mmol，0.05当量)和分子筛(0.2当量重量)。将反应在回流下搅拌36小时。将反应过滤并在真空中浓缩。将粗物质通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)纯化，得到希望的产物(5-烯丙基-5-甲基二氢呋喃-2(3h)-酮)(eee，5.8g，21.7mmol，28％)。步骤2：在氮气下在0℃下向n,o-二甲基羟基胺盐酸盐(1.7g，17.8mmol，5.0当量)在thf(20.0ml，0.9m)中的冷却溶液中添加三甲基铝(7.1ml，14.3mmol，4.0当量)。将反应在室温下搅拌30min。在0℃下添加5-烯丙基-5-甲基二氢呋喃-2(3h)-酮，eee,(0.5g，3.6mmol，1.0当量)在thf(5.0ml)中的溶液并将反应搅拌2小时。将反应倒入乙酸乙酯和饱和酒石酸钾的冷却混合物中并搅拌15min。将有机层分离并将水层用二乙醚萃取。将合并的有机部分经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩，得到希望的产物(4-羟基-n-甲氧基-n,4-二甲基庚-6-烯酰胺，fff)，其作为粗品进入下一步骤。步骤3：在室温下向4-羟基-n-甲氧基-n,4-二甲基庚-6-烯酰胺fff(1.0当量)在dmf(20.0ml，0.9m)中的溶液中添加1h-咪唑(1.2g，17.8mmol，5.0当量)和氯三乙基硅烷(2.4ml，14.3mmol，4.0当量)。将反应在室温下搅拌12小时。将反应用盐水稀释并用二乙醚萃取。将合并的有机部分经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)纯化，得到希望的产物(n-甲氧基-n,4-二甲基-4-((三乙基甲硅烷基)氧基)庚-6-烯酰胺(ggg，0.56g，1.8mmol，50％)。步骤4：在氮气下在-78℃下向酰胺ggg(0.25g，0.79mmol，1.0当量)在thf(6.0ml，0.13m)中的溶液中添加dibal-h(1.3ml，1.3mmol，1.6当量)并搅拌一小时。将反应用盐酸水溶液(1m)淬灭并搅拌另外的15min。将反应用乙酸乙酯萃取并将合并的有机部分在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)纯化，得到希望的产物(4-甲基-4-((三乙基甲硅烷基)氧基)庚-6-烯醛，hhh，0.19g，0.74mmol，93％)。步骤5：在氮气下在-78℃下向(s)-3-乙酰基-4-苄基噁唑烷-2-酮hhh(0.15g，0.68mmol，1当量)在二氯甲烷(3.0ml，0.2m)中的溶液中添加二丁基(((三氟甲基)磺酰基)氧基)硼烷(0.75ml，0.75mmol，1m甲苯，1.1当量)，随后添加二异丙基乙胺(0.15ml，0.89mmol，1.3当量)。将反应依次在-78℃下搅拌15min，在0℃下搅拌1小时，并且然后在-78℃下搅拌30min。向冷却的反应混合物中逐滴添加4-甲基-4-((三乙基甲硅烷基)氧基)庚-6-烯醛(0.17g，0.68mmol，1.0当量)，随后在室温下搅拌2小时。将反应用氯化铵淬灭并用二氯甲烷萃取。将合并的有机部分经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)纯化，得到作为可分离混合物的希望的非对映异构体产物(iii-a和iii-b)。每种非对映异构体的立体化学根据它们的noe数据和h4与h8之间的交叉峰来指定。1hnmr(氯仿-d)δ:7.09-7.28(m,2h),5.74(dd,j＝17.7,9.2hz,1h),4.96(d,j＝11.8hz,1h),4.54-4.65(m,1h),3.99-4.14(m,1h),3.15-3.27(m,1h),3.05-3.14(m,1h),3.00-3.04(m,1h),2.88-2.98(m,1h),2.63-2.71(m,1h),2.15(d,j＝6.3hz,1h),1.52-1.59(m,1h),1.20-1.49(m,4h),1.10-1.16(m,1h),0.68-0.91(m,7h),0.47-0.56(m,2h)。13cnmr(氯仿-d)δ:171.2,153.5,153.4,135.4,135.3,135.2,135.1,135.0,135.0,129.4,129.0,129.0,128.9,127.4,127.4,127.3,117.2,117.2,117.1,117.1,77.3,76.4,75.0,74.9,68.5,66.3,66.2,66.2,66.1,55.2,55.2,55.1,55.1,47.3,46.9,38.0,37.9,37.8,33.8,31.2,31.1,31.0,29.8,27.8,27.7,27.6,27.6,26.6,26.5,26.5,25.8,25.5,25.5,25.3,19.2,19.1,19.0,18.9,14.1,14.0,14.0,13.9,13.8,13.8,7.2,6.9。1hnmr(氯仿-d)δ:7.27-7.37(m,6h),7.22(d,j＝6.8hz,4h),5.78-5.87(m,1h),5.03-5.09(m,3h),4.66-4.74(m,2h),4.06-4.25(m,6h),3.28-3.34(m,2h),3.05-3.12(m,3h),2.79-2.83(m,1h),2.57(s,2h),2.20-2.29(m,3h),1.59-1.70(m,4h),1.45-1.54(m,2h),1.31-1.41(m,1h),1.20-1.29(m,6h),0.93-1.00(m,15h),0.57-0.64(m,9h)。13cnmr(氯仿-d)δ:172.8,172.8,171.1,170.3,153.7,153.5,135.3,135.1,135.0,135.0,129.4,129.0,129.0,128.9,127.4,127.4,117.2,117.2,76.8,75.0,75.0,68.6,68.5,66.3,66.1,60.4,55.1,55.1,55.0,53.5,47.3,47.0,42.9,42.8,38.0,38.0,37.8,37.8,31.1,31.1,30.7,27.8,27.6,26.6,25.5,23.8,21.0,19.1,14.2,14.0,13.9,13.7,7.2,6.9,6.8,6.6。类似方案用于iii-a和iii-b步骤6：在室温下向醇iii-a(1.0当量)在dmf(0.09m)中的溶液中添加1h-咪唑(5.0当量)和叔丁基氯二甲基硅烷(2.5当量)。将反应在氮气下在室温下搅拌3小时。将反应用盐水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机部分经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)纯化，得到希望的产物(jjj-a)。步骤7：在0℃下向jjj-a(1.0当量)在thf(0.9m)中的冷却溶液中添加过氧化氢(7.6当量)，随后添加氢氧化锂(8.0当量)在水(0.8m)中的溶液。将反应在0℃下搅拌1小时并且然后在室温下搅拌3小时。将反应用硫代硫酸钠淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取，酸化至ph为3，并用乙酸乙酯萃取。将有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)纯化，得到希望的酸(kkk-a)。步骤8：在室温下向酸kkk-a(1.0当量)和新鲜制备的(3s,4s,e)-1-碘-2,4-二甲基己-1,5-二烯-3-醇(1.4当量)(关于与(3s,4s,e)-1-碘-2,4-二甲基己-1,5-二烯-3-醇的合成相关的方案，参见：kumar,v.p.；chandrasekhar,s.org.lett.[有机快报]2013，15，3610-3613)在二氯甲烷(0.08m)中的溶液中添加1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(1.3当量)和dmap(催化)。将反应在室温下搅拌16小时并通过tlc确定完成。将反应在真空中浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到希望的酯(lll-a)。步骤9：在氮气下在20℃下向烯烃lll-a(1.0当量)和苯醌(0.05当量)在甲苯(0.01m)中的脱气溶液中添加hoveyda-grubbs催化剂0.1当量)。将反应在50℃下搅拌2小时，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。将反应用乙酸乙酯稀释，并将有机层用碳酸氢钠、水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷作为洗脱液)纯化，得到希望的产物(mmm-a)。步骤10：在氮气下在室温下向在氮气下的大环mmm-a(1.0当量)在二噁烷(0.1m)中的溶液中添加二氧化硒(4.0当量)。将反应在85℃下搅拌20小时。将反应用乙酸乙酯稀释，并将有机层用碳酸氢钠、水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷作为洗脱液)纯化，得到希望的非对映异构体产物：可分离的混合物(nnn-a)和(ooo-a)。每种非对映异构体的立体化学根据它们的cosy、hmbc、hmqc和noesy数据来指定。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δppm-0.03-0.03(m,4h)0.49-0.63(m,5h)0.80-0.94(m,15h)1.16-1.23(m,3h)1.25-1.45(m,3h)1.39-1.50(m,6h)1.63-1.86(m,3h)2.06(s,1h)2.22-2.48(m,2h)3.73(dd,j＝8.16,3.89hz,1h)3.92(d,j＝10.29hz,1h)3.88-3.96(m,1h)5.06(d,j＝10.79hz,1h)5.33(dd,j＝15.06,9.79hz,1h)5.49(dd,j＝15.06,9.79hz,1h)6.40(d,j＝1.00hz,1h)6.37-6.44(m,1h)7.20(s,3h)。13cnmr(100mhz,氯仿-d)δppm-4.9,-4.8,6.8,7.1,16.5,18.1,19.3,22.9,25.8,29.0,36.9,40.4,40.6,70.2,76.7,78.2,79.3,80.8,83.8,128.9,138.4,143.8,168.7。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δppm-0.03-0.02(m,6h)0.47-0.68(m,6h)0.78-0.95(m,21h)1.15-1.35(m,6h)1.37-1.58(m,7h)1.66-1.80(m,3h)2.24-2.48(m,3h)2.56(d,j＝10.79hz,1h)3.49(t,j＝10.16hz,1h)3.64-3.80(m,1h)5.05(d,j＝10.54hz,1h)5.29(dd,j＝15.31,9.79hz,1h)5.53(dd,j＝15.31,9.54hz,1h)6.38(d,j＝1.00hz,1h)7.19(s,3h)。13cnmr(101mhz,氯仿-d)δppm-4.8,-4.7,6.8,7.1,16.6,18.1,19.2,24.6,25.7,25.8,30.7,37.8,40.6,41.0,70.8,77.2,77.8,77.9,80.5,83.6,130.9,135.6,143.9,168.6。nnn-b和ooo-b是从iii-b开始使用类似的程序分离的1hnmr(400mhz,氯仿-d)δppm-0.06-0.04(m,6h)-0.02-0.02(m,6h)0.48-0.66(m,6h)0.77-0.94(m,20h)1.16-1.25(m,4h)1.26-1.44(m,2h)1.50(s,2h)1.56-1.72(m,2h)1.74-1.80(m,3h)2.04(s,1h)2.29-2.49(m,3h)2.40-2.50(m,1h)3.80-4.02(m,1h)4.24(td,j＝6.34,2.64hz,1h)5.16(d,j＝10.54hz,1h)5.31-5.41(m,2h)6.39(d,j＝1.00hz,1h)7.20(s,1h)。13cnmr(100mhz,氯仿-d)δppm-5.2,-4.8,6.7,7.2,16.5,18.0,19.2,23.1,25.8,26.5,32.1,40.6,40.9,68.5,77.2,78.0,79.0,80.0,83.7,129.5,137.9,143.8,170.1。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δppm-0.03-0.04(m,6h)0.49-0.70(m,6h)0.78-0.98(m,21h)1.13-1.35(m,7h)1.51(s,3h),1.55-1.67(m,1h)1.69-1.88(m,4h)2.31-2.52(m,3h)2.60(d,j＝11.04hz,1h)3.45(t,j＝10.29hz,1h)4.16-4.32(m,1h)5.05-5.25,(m,2h)5.57(dd,j＝15.31,9.79hz,1h)6.40(d,j＝1.00hz,1h)7.22(s,1h)。13cnmr(100mhz,氯仿-d)δppm-4.90,6.8,6.9,6.9,7.1,7.2,16.4,17.8,19.1,24.3,25.6,25.8,28.1,29.7,31.6,40.4,41.2,67.8,77.2,77.7,78.0,79.9,83.6,131.6,134.6,143.9,170.0。步骤11：在室温下向nnn-a(1.0当量)在thf(0.1m)中的溶液中添加相应的4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(2.0当量)、一氧化单银(i)单银(iii)(5.0当量)、三苯基胂(1.2当量)、和四(三苯基膦)钯(0.15当量)。将反应混合物在60℃下加热30分钟，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。完成后，将反应冷却至室温，然后将混合物通过过滤，用二氯甲烷洗涤并在真空中浓缩。将粗物质通过硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇作为洗脱液)纯化，得到希望的产物(ppp-a)步骤12：在室温下向醇ppp-a(1.0当量)在二氯甲烷(0.1m)中的溶液中添加dmap(0.5当量)，随后添加4-硝基苯基氯甲酸酯(2.0当量)。将反应在室温下搅拌三小时。接着，在室温下添加相应的胺(3.0当量)。搅拌一小时后，将反应用水淬灭并用二氯甲烷稀释。将有机层用1n氢氧化钠溶液洗涤，并将有机层浓缩。将所得油状物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)纯化，得到希望的产物(qqq-a)。步骤13：在室温下向甲硅烷基醚qqq-a(1当量)在甲醇(0.1m)中的溶液中添加对甲氧基甲苯磺酸(1.5当量)。将反应搅拌3小时，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。将反应用碳酸氢钠淬灭，用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。将所得油状物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇作为洗脱液)纯化，得到希望的产物(rrr-a)。对其他非对映异构体(ooo-a、nnn-b和ooo-b)进行所述程序，得到化合物139-142。化合物140合成的示例性方案步骤1-5如上所述。步骤6：在室温下向醇iii-a(0.14g，0.3mmol，1.0当量)在dmf(3.2ml，0.09m)中的溶液中添加1h-咪唑(0.10g，1.5mmol，5.0当量)和叔丁基氯二甲基硅烷(0.11g，0.75mmol，2.5当量)。将反应在氮气下在室温下搅拌3小时。将反应用盐水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机部分经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)纯化，得到希望的产物(jjj-a，0.16g，0.27mmol，92％)。步骤7：在0℃下向jjj-a(0.16g，0.27mmol，1.0当量)在thf(0.9m)中的冷却溶液中添加过氧化氢(0.25ml，2.3mmol，30％，7.6当量)，随后添加氢氧化锂(0.06g，2.4mmol，8.0当量)在水(3.0ml，0.8m)中的溶液。将反应在0℃下搅拌1小时并且然后在室温下搅拌3小时。将反应用硫代硫酸钠淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取，酸化至ph为3，并用乙酸乙酯萃取。将有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)纯化，得到希望的酸(kkk-a，0.10g，0.24mmol，80％)。步骤8：在室温下向酸kkk-a(0.10g，0.24mmol，1.0当量)和(3s,4s,e)-1-碘-2,4-二甲基己-1,5-二烯-3-醇(0.16g，0.45mmol，1.9当量)在二氯甲烷(3.0ml，0.08m)中的溶液中添加1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(0.06g，0.31mmol，1.3当量)和一种dmap晶体。将反应在室温下搅拌16小时并通过tlc确定完成。将反应在真空中浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到希望的酯(lll-a，0.17g，0.25mmol，>95％)。步骤9：在氮气下在20℃下向烯烃lll-a(41.0mg，0.06mmol，1.0当量)和苯醌(0.4mg，0.003mmol，0.05当量)在甲苯(6.0ml，0.01m)中的脱气溶液中添加hoveyda-grubbs催化剂(4.0mg，0.006mmol，0.1当量)。将反应在50℃下搅拌2小时，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。将反应用乙酸乙酯稀释，并将有机层用碳酸氢钠、水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。粗大环(mmm-a)不经进一步纯化进行下一步骤。步骤10：在氮气下在室温下向在氮气下的大环mmm-a(1.0当量)在二噁烷(2ml，0.1m)中的溶液中添加二氧化硒(30.0mg，0.25mmol，4.0当量)。将反应在85℃下搅拌20小时。将反应用乙酸乙酯稀释，并将有机层用碳酸氢钠、水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷作为洗脱液)纯化，得到希望的可分离的非对映异构体产物(nnn-a，5.5mg，0.008mmol，13％)和(ooo-a，6.4mg，0.010mmol，16％)。步骤11：在室温下向nnn-a(10.0mg，0.015mmol，1.0当量)在thf(1.0ml，0.01m)中的溶液中添加吡咯烷-1-甲酸(r,e)-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丁-3-烯-1-基酯(18.0mg，0.06mmol，3.8当量)、一氧化单银(i)单银(iii)(14.2mg，0.06mmol，4.0当量)、三苯基胂(5.6mg，0.02mmol，1.2当量)、和四(三苯基膦)钯(2.1mg，0.002mmol，0.15当量)。将反应混合物加热至60℃持续30分钟，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。完成后，将反应冷却至室温，然后将混合物通过过滤，用二氯甲烷洗涤并在真空中浓缩。将粗物质通过硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇作为洗脱液)纯化，得到希望的产物(ppp-a，5.3mg，0.006mmol，80％)。步骤12：在室温下向醇ppp-a(5.0mg，0.007mmol，1.0当量)在二氯甲烷(0.5ml，0.01m)中的溶液中添加n,n-二甲基氨基吡啶(0.4mg，0.003mmol，0.5当量)，随后添加4-硝基苯基氯甲酸酯(5.0mg，0.02mmol，3.5当量)。将反应在室温下搅拌三小时。接着，在室温下添加n-甲基哌嗪(0.004ml，0.03mmol，4.5当量)。搅拌一小时后，将反应用水淬灭并用二氯甲烷稀释。将有机层用1n氢氧化钠溶液洗涤，并将有机层浓缩。将所得粗氨基甲酸酯(qqq-a)不经进一步纯化用于下一步骤。步骤13：在室温下向氨基甲酸酯qqq-a(1.0当量)在甲醇(0.1m)中的溶液中添加对甲氧基甲苯磺酸(2.7mg，0.014mmol，2.0当量)。将反应搅拌3小时，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。将反应用碳酸氢钠淬灭，用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。将所得油状物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇作为洗脱液)纯化，得到希望的产物(化合物140，2.7mg，0.005mmol，63％)。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ:0.00(s,1h)0.06(s,1h)0.65(s,1h)0.74-0.96(m,3h)0.98-1.18(m,3h)1.18-1.45(m,5h)1.61(d,j＝7.28hz,1h)1.68-1.81(m,2h)1.84(br.s.,3h)2.05(d,j＝11.80hz,2h)2.37(s,4h)2.44(d,j＝14.56hz,2h)2.50-2.77(m,5h)3.13(d,j＝18.32hz,1h)3.24(d,j＝6.27hz,1h)3.26-3.42(m,3h)3.31(br.s.,1h)3.37(br.s.,2h)3.56(br.s.,2h)3.48-3.64(m,3h)3.64(br.s.,1h)3.70(d,j＝2.26hz,1h)3.82-4.03(m,2h)5.16(dd,j＝10.04,8.03hz,2h)5.29(s,1h)5.39(dd,j＝14.93,10.16hz，1h)，5.52-5.75(m，2h)6.09(d，j＝11.29hz，1h)6.17-6.40(m，1h)6.98(s，1h)7.25(s，5h)7.51(s，1h)。表6化合物139-142用于制备脲化合物的砜中间体的合成方案8.砜脲侧链合成的一般方案步骤1：向r(-)-3-溴-2-甲基-1-丙醇sss(4.0g，26.1mmol，1.0当量)在dmf(20.0ml，1.3m)中的溶液中添加叠氮化钠(5.1g，78.4mmol，3.0当量)。将混合物加温至100℃并在100℃下搅拌4小时，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。冷却至室温后，将混合物过滤以除去固体并用二乙醚洗涤。将滤液用水和盐水洗涤。经硫酸钠干燥，过滤并蒸发溶剂后，将粗叠氮衍生物(ttt，2.4g，20.8mmol，78％)用于下一步骤。步骤2：在氮气下向(s)-3-叠氮基-2-甲基丙-1-醇ttt(2.4g，20.8mmol，1.0当量)和boc-酸酐(6.8g，31.3mmol，1.5当量)在thf(100ml，0.2m)中的混合物中添加pd-c(2.2g，2.1mmol，0.1当量)。将反应吹扫并且然后放置在氢气气氛下，并搅拌16小时，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。用氮气替代反应气氛并经由通过过滤除去沉淀物。将用meoh洗涤并在减压下除去溶剂。将粗物质通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化得到希望的产物(uuu，2.6g，13.8mmol，66％)。步骤3：在0℃下向boc-保护的胺uuu(2.6g，13.8mmol，1.0当量)、1-苯基-1h-四唑-5-硫醇(2.6g，14.5mmol，1.05当量)和三苯基膦(3.8g，14.5mmol，1.05当量)在thf(100ml，0.1m)中的溶液中逐滴添加diad(3.2ml，16.5mmol，1.2当量)。将反应混合物保持在0℃并搅拌2小时，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。然后将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。经硫酸钠干燥，过滤并蒸发溶剂后，将粗物质经由硅胶(己烷/乙酸乙酯)纯化得到希望的产物(vvv，4.3g，12.2mmol，89％)。步骤4：在0℃下向四唑vvv(0.4g，1.1mmol，1.0当量)在二氯甲烷(7.0ml，0.14m)中的溶液中添加三氟乙酸(3.5ml，45.4mmol，40.0当量)。使反应混合物加温至23℃并搅拌1小时，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。在减压下除去溶剂，并将反应用乙酸乙酯稀释。将有机层用碳酸氢钠和盐水洗涤。经硫酸钠干燥，过滤并蒸发溶剂后，将粗胺(www，0.3g，1.0mmol，90％)用于下一步骤。步骤5：在0℃下向胺www(1.0当量)在二氯甲烷(0.1m)中的溶液中添加二异丙基乙胺(4.0当量)和相应的氨基甲酰氯(2.0当量)并在相同温度下搅拌2小时。一旦通过lcms或tlc确定反应完成，将溶液用二氯甲烷稀释。将有机层用氯化铵、碳酸氢钠、和盐水洗涤。用硫酸钠干燥，过滤并蒸发溶剂后，将粗品用硅胶(二氯甲烷/甲醇)纯化得到希望的脲(xxx)。步骤6：在0℃下向脲xxx(1.0当量)在乙醇(0.1m)中的溶液中逐滴添加四水合钼酸铵(0.3当量)在33％过氧化氢(10当量)中的预混合的黄色溶液。使反应混合物加温至室温并搅拌4小时，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。将反应混合物稀释在乙酸乙酯中，然后在0℃下添加硫代硫酸钠并搅拌20分钟。然后将有机层用水、盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，将残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化得到希望的砜(yyy)。(s)-n-(2-甲基-3-((1-苯基-1h-四唑-5-基)磺酰基)丙基)吡咯烷-1-甲酰胺合成的示例性方案。步骤1-4如上所述。步骤5：在0℃下向胺www(0.1g，0.4mmol，1当量)在二氯甲烷(4.4ml，0.1m)中的溶液中添加二异丙基乙胺(0.3ml，1.7mmol，4当量)和吡咯烷-1-碳酰氯(0.1ml，0.8mmol，2.0当量)并在相同温度下搅拌另外的2小时。一旦通过lcms或tlc确定反应完成，将溶液用二氯甲烷稀释。将有机层用氯化铵、碳酸氢钠、和盐水洗涤。用硫酸钠干燥，过滤并蒸发溶剂后，将粗品通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化得到希望的脲(xxx，0.13g，0.4mmol，91％)。步骤6：在0℃下向产物脲xxx(0.1g，0.4mmol，1.0当量)在乙醇(3.0ml，0.1m)中的溶液中逐滴添加四水合钼酸铵(0.1g，0.12mmol，0.3当量)在33％过氧化氢(0.4ml，4.0mmol，10当量)中的预混合的黄色溶液。使反应混合物加温至室温并搅拌4小时，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。将反应混合物稀释在乙酸乙酯中并在0℃下添加硫代硫酸钠。继续搅拌另外的20分钟。然后将有机层用水、盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，将残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化得到希望的砜，(s)-n-(2-甲基-3-((1-苯基-1h-四唑-5-基)磺酰基)丙基)吡咯烷-1-甲酰胺(0.1g，0.28mmol，68％)。使用砜yyy根据方案9制备化合物143和144。方案9.脲化合物143-144合成的一般方案步骤1：在氮气下在-78℃下向砜yyy(2.5当量)在thf(0.02m)中的溶液中逐滴添加khmds(2.5当量)并将反应搅拌20分钟。然后逐滴添加在thf(0.5m)中的醛l(1.0当量)。将反应在-78℃下搅拌90分钟并且然后使其加温至-20℃持续1小时。将反应用氯化铵淬灭并用乙酸乙酯稀释。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。将所得油状物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇作为洗脱液)纯化，得到希望的产物(zzz)。步骤2：在室温下向产物zzz(1.0当量)在甲醇(0.1m)中的溶液中添加对甲苯磺酸(3.0当量)。将反应搅拌2小时，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。将反应用碳酸氢钠淬灭。将混合物用etoac稀释。将水层用etoac萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将粗残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇作为洗脱液)纯化，得到希望的产物(化合物143-144)。脲化合物143合成的示例性方案步骤1：在氮气下在-78℃下向(s)-n-(2-甲基-3-((1-苯基-1h-四唑-5-基)磺酰基)丙基)吡咯烷-1-甲酰胺yyy(43.7mg，0.12mmol，2.5当量)在thf(3.0ml，0.02m)中的溶液中逐滴添加khmds(0.23ml，0.12mmol，2.5当量)并将反应搅拌20分钟。然后逐滴添加在thf中的醛l(30.0mg，0.05mmol，1.0当量)。将反应在-78℃下搅拌90分钟并且然后使其加温至-20℃持续1小时。将反应用氯化铵淬灭并用乙酸乙酯稀释。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。将所得油状物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇作为洗脱液)纯化，得到希望的产物(zzz，23.3mg，0.03mmol，63％)。步骤2：在室温下向产物zzz(23.3mg，0.03mmol，1.0当量)在甲醇(3.0ml，0.1m)中的溶液中添加对甲苯磺酸(16.6mg，0.09mmol，3.0当量)。将反应搅拌2小时，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。将反应用碳酸氢钠淬灭。将混合物用etoac稀释。将水层用etoac萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将粗残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇作为洗脱液)纯化，得到希望的产物(化合物143，15.6mg，0.02mmol，78％)。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ:0.91(d,j＝6.78hz,3h)0.99-1.08(d,j＝6.65hz,3h)1.27(d,j＝5.27hz,3h)1.30-1.61(m,17h)1.90(s,3h)1.60-2.06(m,3h)2.45-2.67(m,4h)2.70-2.84(m,5h)2.84-2.97(m,1h)2.95-3.13(m,1h)3.22-3.36(m,4h)3.61-3.71(m,4h)3.73-3.81(m,1h)5.02(d,j＝9.41hz,1h)5.16(d,j＝10.67hz,1h)5.56-5.75(m,3h)6.06-6.12(d,j＝10.92hz,1h)6.27(dd,j＝15.12,11.11hz,1h)。ms(es+)＝687.6[m+h]+。通过方案10的方法制备化合物145。方案9脲化合物145合成的示例性方案步骤1：在氮气下在-78℃下向(s)-n-(2-甲基-3-((1-苯基-1h-四唑-5-基)磺酰基)丙基)吡咯烷-1-甲酰胺(34.1mg，0.09mmol，2.5当量)在thf(2.0ml，0.02m)中的溶液中逐滴添加khmds(0.18ml，0.09mmol，2.5当量)并将反应搅拌20分钟。然后逐滴添加在thf(0.5m)中的醛e(20.0mg，0.04mmol，1.0当量)。将反应在-78℃下搅拌90分钟并且然后使其加温至-20℃持续1小时。将反应用氯化铵淬灭并用乙酸乙酯稀释。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。将所得油状物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)纯化，得到希望的产物(aaaa，15.8mg，0.02mmol，62％)。步骤2：向脲aaaa(25.2mg，0.04mmol，1.0当量)在甲醇(3.0ml，0.01m)中的溶液中添加碳酸钾(14.8mg，0.11mmol，3.0当量)并在室温下搅拌。3小时后，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成，在0℃下将反应用氯化铵淬灭。然后将混合物用乙酸乙酯稀释。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。将所得油状物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)纯化，得到希望的仲醇(bbbb，26.0mg，0.04mmol，>95％)。步骤3：在0℃下向醇bbbb(26.0mg，0.04mmol，1.0当量)在二氯甲烷(2.0ml，0.1m)中的溶液中添加二异丙基乙胺(0.05ml，0.27mmol，7.0当量)和dmap(1.4mg，0.01mmol，0.3当量)。然后缓慢添加4-硝基苯基碳酰氯(31.5mg，0.16mmol，4.0当量)在二氯甲烷(0.1m)中的溶液。将反应加温至室温并搅拌3小时，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。将反应用碳酸氢钠淬灭并用二氯甲烷稀释。将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。受保护的粗碳酸酯(cccc)不经进一步纯化用于下一步骤。步骤4：在室温下向在室温下的碳酸酯cccc(1.0当量)在thf(0.1m)中的溶液中添加n-甲基哌嗪(0.04ml，0.4mmol，10.0当量)。搅拌一小时后，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成，将反应用水淬灭并用乙酸乙酯稀释，用1n氢氧化钠溶液洗涤，并将有机层浓缩。将所得油状物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇作为洗脱液)纯化，得到希望的产物(dddd，15.1mg，0.02mmol，49％)。步骤5：在室温下向氨基甲酸酯dddd(15.2mg，0.02mmol，1.0当量)在甲醇(2.0ml，0.01m)中的溶液中添加对甲氧基甲苯磺酸(11.0mg，0.06mmol，3.0当量)。将反应搅拌3小时，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。将反应用碳酸氢钠淬灭并用乙酸乙酯稀释。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。将所得油状物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇作为洗脱液)纯化，得到希望的产物(化合物145，4.5mg，0.008mmol，39％)。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ:0.73-0.89(m,3h)0.90-1.04(m,3h)1.08-1.33(m,6h)1.40-1.58(m,2h)1.59-1.71(m,4h)1.75-1.90(m,4h)2.24(s,3h)2.31(br.s.,3h)2.34-2.57(m,3h)2.90-3.16(m,1h)3.16-3.30(m,4h)3.37-3.50(m,4h)3.53-3.77(m,1h)4.13(t,j＝5.77hz,1h)4.95(d,j＝9.54hz,1h)5.08(d,j＝10.79hz,1h)5.49-5.67(m,2h)6.02(d,j＝11.04hz,1h)6.10-6.34(m,1h)。ms(es+)＝605.5[m+h]+。通过方案11的方法制备化合物146方案11.脲化合物146合成的示例性方案步骤1：在氮气下在-78℃下向(s)-5-((3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙基)磺酰基)-1-苯基-1h-四唑(29.3mg，0.07mmol，2.0当量)在thf(2.0ml，0.02m)中的溶液中逐滴添加khmds(0.15ml，0.07mmol，2.0当量)并将反应搅拌20分钟。然后逐滴添加在thf(0.5m)中的醛l(24.0mg，0.04mmol，1.0当量)。将反应在-78℃下搅拌90分钟并且然后使其在1小时内加温至-20℃。将反应用氯化铵淬灭并用乙酸乙酯稀释。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。将所得油状物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)纯化，得到希望的二烯(eeee，15.6mg，0.02mmol，51.5％)。步骤2：在室温下向二烯eeee(15.6mg，0.02mmol，1.0当量)在甲醇(2.0ml，0.02m)中的溶液中添加对甲苯磺酸(2.3mg，0.01mmol，0.6当量)。将反应搅拌2小时，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。将反应用碳酸氢钠淬灭。将混合物用乙酸乙酯稀释。将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将粗残余物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)纯化，得到希望的醇(ffff，9.0mg，0.01mmol，60％)。步骤3：在0℃下向醇ffff(7.5mg，0.01mmol，1.0当量)在二氯甲烷(1.0ml，0.01m)中的溶液中添加dmap(1.6mg，0.01mmol，1.3当量)和对甲苯磺酰氯(2.0mg，0.01mmol，1.0当量)。将反应加温至室温并将反应搅拌24小时，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。然后将反应用水淬灭并用盐水洗涤。经硫酸钠干燥，过滤并蒸发溶剂后，然后将粗甲苯磺酸酯(1当量)溶解在dmf(1.0ml，0.01m)中并添加叠氮化钠(2.7mg，0.04mmol，4.0当量)。将反应加温至70℃并搅拌4小时，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。完成后，除去过量溶剂并将粗物质通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇作为洗脱液)纯化，得到希望的叠氮化物(gggg，6.0mg，0.01mmol，96％)。步骤4：在室温下向含有叠氮化物gggg(7.5mg，0.01mmol，1.0当量)的二氯甲烷(1.0ml，0.01m)溶液中添加三甲基膦(0.02ml，0.02mmol，2.0当量)甲苯溶液(1m)。将反应搅拌3小时，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。在室温下添加多聚甲醛(1.5mg，0.05mmol，5.0当量)并将混合物搅拌5小时，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。添加甲醇(1ml/1.0当量的gggg)并将反应冷却至0℃。添加硼氢化钠(2.0mg，0.05mmol，5.0当量)并将反应在0℃下搅拌1小时，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。然后将反应用碳酸氢钠淬灭，用二氯甲烷萃取，并经硫酸钠干燥。过滤并蒸发后，将粗胺(hhhh，7.4mg，0.01mmol，>95％)不经进一步纯化用于下一步骤。步骤5：在室温下向胺hhhh(7.0mg，0.01mmol，1当量)在二氯甲烷(1.0ml，0.01m)中的溶液中添加三乙胺(0.005ml，0.04mmol，4.0当量)。然后将反应混合物冷却至0℃并且然后缓慢添加吡咯烷-1-碳酰氯(2.6mg，0.02mmol，2.0当量)。加温至室温后，将反应搅拌3小时，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。反应完成后，除去过量溶剂并且然后将粗物质使用硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇作为洗脱液)纯化，得到希望的脲(iiii，2.5mg，0.003mmol，32％)。步骤6：在室温下向脲iiii(2.5mg，0.003mmol，1.0当量)在甲醇(2.0ml，0.01m)中的溶液中添加对甲氧基甲苯磺酸(1.2mg，0.006mmol，2.0当量)。将反应搅拌3小时，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。将反应用碳酸氢钠淬灭并用乙酸乙酯稀释。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。将所得油状物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇作为洗脱液)纯化，得到希望的产物(化合物146，1.8mg，0.003mmol，84％)。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ:0.84-1.08(m,10h)1.25-1.41(m,9h)1.44-1.68(m,8h)1.70-1.85(m,5h)1.88-2.05(m,3h)2.42-2.65(m,6h)2.80-2.95(m,6h)3.08-3.18(m,2h)3.54-3.73(m,5h)3.78(br.s.,1h)4.94(d,j＝9.66hz,1h)5.04(d,j＝10.67hz,1h)5.54-5.63(m,2h)5.66-5.77(m,1h)6.08(d,j＝11.04hz,1h)6.31(dd,j＝14.87,10.98hz,1h),ms(es+)＝701.4[m+h]+。表7化合物143-146如方案12所示制备化合物147。方案12.化合物147合成的方案步骤1：在室温下向化合物二烯eeee(22.0mg，0.03mmol，1.0当量)在甲醇(2.0ml，0.01m)中的溶液中添加对甲苯磺酸(15.5mg，0.08mmol，3.0当量)。将反应搅拌2小时，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。将反应用碳酸氢钠淬灭。将混合物用etoac稀释。将水层用etoac萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将粗残余物通过硅胶色谱法(己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)纯化，得到希望的二醇(jjjj，5.0mg，0.008mmol，32％)。步骤2：在0℃下向二烯jjjj(6.0mg，0.01mmol，1当量)在二氯甲烷(1.0ml，0.01m)中的溶液中添加dmap(1.6mg，1.3当量)和对甲苯磺酰氯(2.0mg，0.01mmol，1.0当量)。将反应加温至室温并将反应搅拌24小时，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。然后将反应用水淬灭，并用盐水洗涤。经硫酸钠干燥，过滤并蒸发溶剂后，然后将粗甲苯磺酸酯(1当量)溶解在dmf(1.0ml，0.01m)中并添加叠氮化钠(2.6mg，0.04mmol，4.0当量)。将反应加温至70℃并搅拌4小时，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。完成后，除去过量溶剂并将粗物质通过硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇作为洗脱液)纯化，得到希望的叠氮化物(kkkk，6.0mg，0.01mmol，96％)。步骤3：向产物kkkk(5.0mg，0.008mmol，1.0当量)在水/叔丁醇/二氯甲烷(0.1m，1/2/1，0.25/0.5/0.25ml)中的溶液中添加乙炔基环丙烷(2.2mg，0.03mmol，4.0当量)，硫酸铜(ii)(2.0mg，0.01mmol，1.5当量)和(r)-5-((s)-1,2-二羟基乙基)-4-羟基-2-氧代-2,5-二氢呋喃-3-醇钠(3.2mg，0.02mmol，2.0当量)。在室温下将反应搅拌7小时，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。完成后，除去过量溶剂并将粗物质通过硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇作为洗脱液)纯化，得到希望的三唑(化合物147，2.5mg，0.004mmol，45％)。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)0.78-0.98(m,6h)0.99-1.06(m,3h)1.19-1.28(m,4h)1.28-1.43(m,2h)1.50-1.62(m,14h)1.63-1.75(m,6h)1.85-1.99(m,2h)2.41-2.68(m,7h)2.73-2.89(m,1h)3.39-3.62(m,4h)3.75(br.s.,2h)4.07-4.26(m,2h)5.01(d,j＝9.54hz,1h)5.13(d,j＝10.67hz,1h)5.55-5.74(m,3h)6.01-6.07(m,1h)6.10-6.20(m,1h),ms(es+)＝683.5[m+h]+。通过方案13的方法制备化合物148。方案13.化合物148合成的方案步骤1：在氮气下在-78℃下向(s)-5-((3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙基)磺酰基)-1-苯基-1h-四唑(104.0mg，0.26mmol，2.5当量)在thf(10.0ml，0.01m)中的溶液中逐滴添加khmds(0.52ml，0.26mmol，2.5当量)并将反应搅拌20分钟。然后逐滴添加在thf(0.5m)中的醛e(58.0mg，0.1mmol，1.0当量)。将反应在-78℃下搅拌90分钟并且然后使其加温至-20℃持续1小时。将反应用氯化铵淬灭并用乙酸乙酯稀释。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。将所得油状物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)纯化，得到希望的二烯(llll，45.0mg，0.06mmol，59％)。步骤2：向二烯llll(40.0mg，0.05mmol，1.0当量)在甲醇(4.0ml，0.01m)中的溶液中添加碳酸钾(19.1mg，0.14mmol，2.5当量)并将反应在室温下搅拌。3小时后，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成，在0℃下将反应用氯化铵淬灭。然后将混合物用乙酸乙酯稀释。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。将所得油状物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)纯化，得到希望的仲醇(mmmm，40.0mg，0.06mmol，>95％)。步骤3：在0℃下向醇mmmm(40.0mg，0.06mmol，1.0当量)在二氯甲烷(6.0ml，0.01m)中的溶液中添加三乙胺(0.06ml，0.4mmol，7.0当量)，和dmap(2.1mg，0.02mmol，0.3当量)。然后缓慢添加4-硝基苯基碳酰氯(47.2mg，0.23mmol，4.0当量)在二氯甲烷(0.1m)中的溶液。将反应加温至室温并搅拌3小时，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。将反应用碳酸氢钠淬灭并用二氯甲烷稀释。将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。受保护的粗碳酸酯(nnnn)不经进一步纯化用于下一步骤。步骤4：在室温下向氨基甲酸酯nnnn(1.0当量)在thf(6.0ml，0.01m)中的溶液中添加n-甲基哌嗪(0.07ml，0.58mmol，10.0当量)。搅拌一小时后，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成，将反应用水淬灭并用etoac稀释。将有机层用1n氢氧化钠溶液洗涤并将有机层浓缩。将所得油状物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇作为洗脱液)纯化，得到希望的氨基甲酸酯(oooo，37.0mg，0.04mmol，78％)。步骤5：在室温下向氨基甲酸酯oooo(37.0mg，0.05mmol，1.0当量)在甲醇(4.0ml，0.01m)中的溶液中添加对甲氧基甲苯磺酸(19.1mg，0.1mmol，2.2当量)。将反应搅拌3小时，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。将反应用碳酸氢钠淬灭并用乙酸乙酯稀释。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。将所得油状物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇作为洗脱液)纯化，得到希望的醇(pppp，18.5mg，0.04mmol，80％)。步骤6：在0℃下向醇pppp(45.0mg，0.09mmol，1.0当量)在二氯甲烷(1.0ml，0.08m)中的溶液中添加三乙胺(0.15ml，0.9mmol，10.0当量)，和dmap(2.2mg，0.02mmol，0.2当量)。然后缓慢添加4-硝基苯基碳酰氯(26.7mg，0.13mmol，1.5当量)在二氯甲烷(0.1m)中的溶液。将反应加温至室温并搅拌3小时，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。将反应用碳酸氢钠淬灭并用二氯甲烷稀释。将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。粗碳酸酯(qqqq)不经进一步纯化用于下一步骤。步骤7：在室温下向在室温下的碳酸酯qqqq(1.0当量)在二氯甲烷(1.0ml，0.03m)中的溶液中添加所需的胺(5.0当量)。搅拌一小时后，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成，将混合物浓缩。将所得油状物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇作为洗脱液)纯化，得到相应的氨基甲酸酯和希望的碳酸酯做为次要副产物(化合物148，1.0mg，0.002mmol，4.7％)。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ:0.91(d,j＝6.65hz,3h)1.09(d,j＝6.78hz,3h)1.11-1.19(m,1h)1.23(s,3h)1.30-1.46(m,3h)1.50-1.69(m,2h)1.77(s,3h)2.40(s,3h)2.46-2.71(m,7h)3.41-3.70(m,4h)3.75(s,3h)3.78-3.84(m,1h)3.92-4.09(m,2h)4.96(d,j＝9.54hz,1h)5.07(d,j＝10.67hz,1h)5.53-5.81(m,3h)6.11(d,j＝10.54hz,1h)6.38(dd,j＝15.00,10.85hz,1h),ms(es+)＝566.5[m+h]+。根据方案14制备化合物149。方案14.化合物149合成的方案步骤1：向3-羟基-2-甲基丙酸(r)-甲酯rrrr(5.0g，42.3mmol，1.0当量)在二氯甲烷(125ml，0.3m)中的溶液中添加咪唑(4.3g，63.5mmol，1.5当量)，随后添加tbs-cl(6.2g，63.5mmol，1.2当量)并将反应在室温下搅拌6小时，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。然后将反应用水淬灭。然后将有机层用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。过滤后，在真空中除去溶剂并将残余物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)纯化，得到希望的产物，以得到希望的受保护的酯(ssss，7.0g，30.1mmol，71％)。步骤2：在-10℃下在氮气下向tbs保护的酯ssss(7.0g，30.1mmol，1.0当量)在干二氯甲烷(80ml，0.2m)中的搅拌溶液中添加dibal-h(在甲苯中的1.0m溶液，75.3ml，75.3mmol，2.5当量)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟并使其加温至室温并进一步搅拌另外的2小时，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。用过量的甲醇分解过量的dibal-h后，在剧烈搅拌下将混合物倒入酒石酸钠钾溶液(10g在100ml水中)中，直至各层分离。将水层用二乙醚萃取并将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)纯化，得到希望的产物(tttt，4.8g，23.5mmol，78％)。步骤3：在室温下向tbs保护的醇tttt(1.0g，4.9mmol，1.0当量)在二氯甲烷(20ml，0.1m)中的溶液中添加碳酸氢钠(0.8g，9.8mmol，2.0当量)。然后逐滴添加dmp(3.1g，7.3mmol，1.5当量)在二氯甲烷(5ml)中的溶液。将反应搅拌2小时，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。除去溶剂并然后将粗醛在二氧化硅塞(己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)上快速纯化。然后将醛溶解在苯(25ml，0.1m)中并在室温下将(三苯基亚正膦基)乙酸甲酯(1.6g，4.9mmol，1.0当量)添加到反应中并将反应搅拌10小时，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。浓缩后，将残余物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)纯化，得到希望的酯(uuuu，400mg，1.6mmol，32％)。步骤4：在氮气气氛下向酯uuuu(200mg，0.77mmol，1.0当量)在甲醇(7ml，0.1m)中的溶液中添加钯/碳(10％，82mg，0.77mmolpd，0.1当量)。然后将反应放置在氢气气氛中并在室温下搅拌2小时，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。完成后，用氮气气氛替代氢气气氛并且然后在垫上滤出钯/碳，并除去过量溶剂得到希望的产物(vvvv，101mg，0.691mmol，89％)。步骤5：向酯vvvv(100mg，0.68mmol，1.0当量)在thf(4ml，0.1m)中的溶液中添加三苯基膦(206mg，0.79mmol，1.15当量)，随后添加1-苯基-1h-四唑-5-硫醇(134mg，0.75mmol，1.1当量)。将反应用氮气脱气并缓慢添加diad(180mg，0.89mmol，1.3当量)在thf(2ml)中的溶液。然后将反应在室温下搅拌1小时，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。除去溶剂。然后将粗残余物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)纯化，得到希望的产物(wwww，110mg，0.36mmol，53％)。步骤6：在0℃下向硫化物wwww(25mg，0.082mmol，1.0当量)在乙醇(1ml，0.1m)中的溶液中逐滴添加四水合钼酸铵(20mg，0.016mmol，0.2当量)在过氧化氢(在水中33％，0.084ml，0.82mmol，10.0当量)中的预混合的黄色溶液。使反应混合物加温至室温并搅拌4小时，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。将反应混合物稀释在乙酸乙酯中然后在0℃下添加硫代硫酸钠并将反应搅拌20分钟。然后将有机层用水、盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，将残余物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化得到希望的砜(xxxx，17mg，0.050mmol，62％)。步骤7：在氮气下在-78℃下向砜xxxx(23mg，0.069mmol，1.5当量)在thf(1ml，0.02m)中的溶液中逐滴添加khmds(在甲苯中0.5m，0.19ml，0.092mmol，2.0当量)并将反应搅拌20分钟。然后逐滴添加在thf(1ml)中的醛l(30mg，0.046mmol，1.0当量)(参见方案2)。将反应在-78℃下搅拌90分钟并且然后使其加温至-20℃持续1小时。将反应用氯化铵淬灭并用乙酸乙酯稀释。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。将所得油状物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)纯化，得到希望的产物(yyyy，12mg，0.016mmol，34％)。步骤8：在室温下向酯yyyy(11mg，0.014mmol，1.0当量)在甲醇(1.5ml，0.01m)中的溶液中添加对甲氧基甲苯磺酸(8.3mg，0.043mmol，3.0当量)。将反应搅拌2小时，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。将反应用碳酸氢钠淬灭并用乙酸乙酯稀释。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。将所得油状物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇作为洗脱液)纯化，得到希望的产物(化合物149，6mg，0.0093mmol，64％)。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ:7.19(s,4h),6.04-6.30(m,1h),5.83-6.04(m,1h),5.45-5.71(m,3h),5.08(d,j＝10.8hz,1h),4.95(d,j＝9.5hz,1h),3.68(br.s.,1h),3.59(s,2h),3.36-3.51(m,3h),3.08-3.36(m,2h),2.37-2.62(m,6h),2.09-2.37(m,3h),1.92-2.04(m,1h),1.87(br.s.,1h),1.38-1.67(m,15h),1.10-1.37(m,8h),0.88-1.00(m,3h),0.84(d,j＝6.8hz,3h)。ms(es+)＝647.5。如方案15所示制备化合物150。方案15.化合物150合成的方案步骤1：向叠氮化物gggg(8mg，0.013mmol，1.0当量)在二氯甲烷(1ml，0.02m)中的溶液中添加三甲基膦(1.0摩尔溶液，0.026ml，0.026mmol，2.0当量)并将反应在50℃下加热1小时，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。添加水(1.0ml，4.0当量)并将反应混合物在50℃下加热3小时，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。除去溶剂得到粗胺zzzz(7.5mg，0.013mmol，98％)。步骤2：在室温下向胺zzzz(4.0mg，0.0068mmol，1.0当量)在二氯甲烷(0.5ml，0.01m)中的溶液中添加三乙胺(0.005ml，0.029mmol，4.0当量)。然后将反应混合物冷却至0℃并且然后缓慢添加环戊烷碳酰氯(0.0015ml，0.014mmol，2.0当量)。加温至室温后，将反应搅拌3小时，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。反应完成后，除去过量溶剂并且然后将粗物质使用硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇作为洗脱液)纯化，得到希望的酰胺(aaaaa2.42mg，0.0035mmol，52％)。步骤3：在室温下向酰胺aaaaa(21mg，0.026mmol，1.0当量)在甲醇(1ml，0.25m)中的溶液中添加对甲氧基甲苯磺酸(12.5mg，0.066mmol，2.5当量)。将反应搅拌3小时，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。将反应用碳酸氢钠淬灭并用乙酸乙酯稀释。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。将所得油状物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇作为洗脱液)纯化，得到希望的产物(化合物150，12.9mg，0.019mmol，72％)。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ:0.91(d,j＝6.65hz,3h)1.04(d,j＝6.65hz,3h)1.27(s,3h))1.20-1.62(m,18h)1.65-1.78(m,5h)1.79-1.87(m,2h)190-2.01(m,2h)2.37-2.67(m,5h)2.72-2.84(br.s.,4h)2.87-2.98(m,1h)3.04-3.14(m,1h)3.25-3.36(m,1h)3.66(br.s.,4h)3.71-3.80(m,1h)5.02(d,j＝9.41hz,1h)5.16(d,j＝10.67hz,1h)5.43(t,j＝5.34hz,1h)5.55-5.66(m,2h)5.67(dd,j＝15.06,9.29hz,1h)6.09(d,j＝11.17hz,1h)6.25(dd,j＝15.00,10.85hz,1h)。ms(es+)＝686.6[m+h]+。根据方案16的方法制备化合物151。方案16.化合物151合成的方案步骤1：在0℃下向胺www(95mg，0.38mmol，1.0当量)在二氯甲烷(4ml，0.1m)中的溶液中添加三乙胺(0.21ml，1.52mmol，4当量)，随后添加环戊烷碳酰氯(101mg，0.76mmol，2当量)。将反应加温至室温并搅拌10小时，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。将反应混合物浓缩并然后将粗物质通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到希望的酰胺(bbbbb，49mg，0.14mmol，37％)。步骤2：在0℃下向产物bbbbb(49mg，0.14mmol，1.0当量)在乙醇(4ml，0.03m)中的溶液中逐滴添加四水合钼酸铵(33mg，0.028mmol，0.3当量)在过氧化氢(0.15ml，1.4mmol，10当量33％)中的预混合的黄色溶液。使反应混合物加温至室温并搅拌4小时，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。将反应混合物稀释在乙酸乙酯中然后在0℃下添加硫代硫酸钠并将反应搅拌20分钟。然后将有机层用水、盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，将残余物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化得到希望的砜ccccc(49mg，0.13mmol，92％)。步骤3：在氮气下在-78℃下向砜ccccc(13.6mg，0.36mmol，2.0当量)在thf(15ml，0.01m)中的溶液中逐滴添加khmds(在甲苯中0.5m，0.14ml，0.072mmol，4.0当量)并将反应搅拌20分钟。然后逐滴添加在thf(0.5m)中的醛e(10mg，0.018mmol，1.0当量)。将反应在-78℃下搅拌90分钟并且然后使其加温至-20℃持续1小时。将反应用氯化铵淬灭并用乙酸乙酯稀释。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。将所得油状物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)纯化，得到希望的产物(ddddd，4mg，0.0057mmol，31％)。步骤4：向产物ddddd(4mg，0.0057mmol，1.0当量)在甲醇(0.5ml，0.01m)中的溶液中添加碳酸钾(1.6mg，0.011mmol，2.0当量)并将反应在室温下搅拌。3小时后，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成，在0℃下将反应用氯化铵淬灭。然后将混合物用乙酸乙酯稀释。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。将所得油状物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)纯化，得到希望的仲醇(eeeee，4mg，0.0048mmol，85％)。步骤5：在0℃下向醇eeeee(4mg，0.006mmol，1.0当量)在二氯甲烷(0.7ml，0.006m)中的溶液中添加三乙胺(0.0086ul，0.06mmol，10.0当量)，和dmap(1.4mg，0.012mmol，2.0当量)。然后缓慢添加4-硝基苯基碳酰氯(4.86mg，0.024mmol，4.0当量)在二氯甲烷(0.3ml)中的溶液。将反应加温至室温并搅拌3小时，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。将反应用碳酸氢钠淬灭并用二氯甲烷稀释。将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。受保护的粗碳酸酯(fffff)不经进一步纯化用于下一步骤。步骤6：在室温下向碳酸酯fffff(1.0当量)在thf(1.0ml，0.06m)中的溶液中添加n-甲基哌嗪(0.0067ul，10.0当量)。搅拌一小时后，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成，将反应用水淬灭并用乙酸乙酯稀释。将有机层用1n氢氧化钠溶液洗涤，并浓缩。将所得油状物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇作为洗脱液)纯化，得到希望的产物(ggggg，3mg，0.0038mmol，63％)。步骤7：在室温下向氨基甲酸酯ggggg(3.0mg，0.0038mmol，1.0当量)在甲醇(1ml，0.004m)中的溶液中添加对甲氧基甲苯磺酸(1.4mg，0.0076mmol，2.0当量)。将反应搅拌3小时，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。将反应用碳酸氢钠淬灭并用乙酸乙酯稀释。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。将所得油状物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇作为洗脱液)纯化，得到希望的产物(化合物151，1.5mg，0.0022mmol，58％)。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ:0.88(d,j＝6.78hz,3h)1.02(d,j＝6.78hz,3h)1.21(m,3h)1.27-1.44(m,6h)1.53-1.72(m,6h)1.74(s,3h)1.76-1.84(m,2h)2.35(s,3h)2.41-2.63(m,10h)3.05-3.17(m,2h)3.54(br.s.,1h)3.79(br.s.,1h)4.94(d,j＝9.66hz,1h)5.04(d,j＝10.54hz,1h)5.54-5.64(m,2h)5.65-5.77(m,1h)6.02-6.13(m,1h)6.22-6.34(m,1h)7.78-7.86(m,1h),ms(es+)＝604.4[m+h]+。根据方案17的方法制备化合物152。方案17.化合物152合成的方案步骤1：向3-溴-丙-1-醇hhhhh(2.0g，14.4mmol，1.0当量)在二甲基甲酰胺(40ml，0.3m)中的溶液中添加咪唑(1.47g，21.6mmol，1.5当量)，随后添加tbs-cl(3.3g，21.6mmol，1.5当量)。在室温下将反应搅拌6小时，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。然后将反应用水淬灭。然后将水层用二乙醚萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。过滤后，在真空中除去溶剂并将残余物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)纯化，得到希望的受保护的醇(iiiii，2.91g，10.9mmol，76％)。步骤2：在0℃下向氢化钠(在矿物油中的55％悬浮液，0.32g，7.9mmol，1.0当量)在dmf(15ml，0.5m)中的悬浮液中添加1-苯基-1h-四唑-5-硫醇(1.4g，7.9mmol，1.0当量)。将混合物搅拌1小时。然后将(3-溴丙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷iiiii(2.0g，7.9mmol，1.0当量)的溶液添加到反应中。将反应加热至并且保持在50℃下持续10小时，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。然后将反应用水淬灭。在真空中除去过量的dmf。然后将残余物稀释到盐水中并用二乙醚萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并将溶剂在真空中除去。将残余物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到希望的四唑jjjjj(2.5g，7.2mmol，91％)。步骤3：在0℃下向四唑jjjjj(2.5g，7.2mmol，1.0当量)在乙醇(45ml，0.1m)中的溶液中逐滴添加四水合钼酸铵(0.89g，0.72mmol，0.1当量)在过氧化氢(7.3ml，72mmol，10当量33％)中的预混合的黄色溶液。使反应混合物加温至室温并搅拌4小时，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。将反应混合物稀释在乙酸乙酯中，在0℃下添加硫代硫酸钠并将反应搅拌20分钟。然后将有机层用水、盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，将残余物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化得到希望的砜(kkkkk，1.7g，4.4mmol，62％)。步骤4：在氮气下在-78℃下向砜kkkkk(74mg，0.19mmol，2.5当量)在thf(4ml，0.02m)中的溶液中逐滴添加khmds(在甲苯中0.5m，0.39ml，0.19mmol，2.5当量)并将反应搅拌20分钟。然后逐滴添加在thf(1ml)中的醛l(50mg，0.077mmol，1.0当量)。将反应在-78℃下搅拌2小时并且然后使其加温至-20℃持续1小时。将反应用氯化铵淬灭并用乙酸乙酯稀释。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。将所得油状物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)纯化，得到希望的产物(lllll，30.6mg，0.038mmol，49％)。步骤5：在室温下向产物lllll(30.6mg，0.038mol，1.0当量)在甲醇(3ml，0.01m)中的溶液中添加对甲氧基甲苯磺酸(7.2mg，0.038mmol，1.0当量)。将反应搅拌5小时，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。将反应用碳酸氢钠淬灭，用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。将所得油状物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇作为洗脱液)纯化，得到希望的产物(mmmmm，10.7mg，0.019mmol，49％)。步骤6和7：在23℃下向产物mmmmm(6.2mg，0.011mmol，1.0当量)在1,2-二氯甲烷(1ml，0.01m)中的搅拌溶液中添加dmap(0.66mg，0.054mmol，0.5当量)和dipea(0.019ml，0.107mmol，10.0当量)。然后，将4-硝基苯基氯甲酸酯(6.5mg，0.032mmol，3.0当量)添加到混合物中。16小时后，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成，添加吡咯烷(7.7mg，0.11mmol，10.0当量)并将反应搅拌另外的4小时。将二氯甲烷添加到反应混合物中。然后将有机层用水和盐水洗涤。经硫酸钠干燥，过滤并蒸发后，将粗物质通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/甲醇)纯化得到希望的产物(化合物152，2.67mg，0.0040mmol，37％)。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ:0.71-0.88(m,6h)0.98-1.06(m,1h)1.13-1.27(m,13h)1.29-1.52(m,10h)1.56(br.s.,9h)1.61-1.70(m,4h)1.73(br.s.,2h)1.89(br.s.,2h)2.34-2.59(m,7h)3.41(d,j＝5.27hz,4h)3.65-3.78(m,2h)4.11(t,j＝6.78hz,2h)4.88-5.02(m,1h)5.08(d,j＝10.54hz,1h)5.43-5.68(m,3h)6.01(d,j＝10.29hz,1h)6.25(dd,j＝15.06,11.04hz,1h),ms(es+)＝674.3[m+h]+。根据方案18的方法制备化合物153方案18.化合物153合成的方案步骤1：在氮气下在-78℃下向(s)-5-((3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙基)磺酰基)-1-苯基-1h-四唑(212mg，0.54mmol，2.5当量)在thf(3ml，0.04m)中的溶液中逐滴添加khmds(在甲苯中0.5m，1.1ml，0.54mmol，2.5当量)并将反应搅拌20分钟。然后逐滴添加在thf(1ml)中的醛q(100mg，0.21mmol，1.0当量)。将反应在-78℃下搅拌2小时并且然后使其加温至-20℃持续1小时。将反应用氯化铵淬灭并用乙酸乙酯稀释。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。将所得油状物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)纯化，得到希望的产物(nnnnn，105mg，0.17mmol，77％)。步骤2：向产物nnnnn(101mg，0.16mmol，1.0当量)在甲醇(4ml，0.04m)中的溶液中添加碳酸钾(55mg，0.40mmol，2.5当量)并将反应在室温下搅拌。3小时后，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成，在0℃下将反应用氯化铵淬灭。然后将混合物用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。将所得油状物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)纯化，得到希望的仲醇(ooooo，52mg，0.087mmol，55％)。步骤3：在0℃下向醇ooooo(20mg，0.034mmol，1.0当量)在二氯甲烷(4ml，0.01m)中的溶液中添加三乙胺(0.033ml，0.24mmol，7.0当量)和dmap(1.2mg，0.01mmol，0.3当量)。然后缓慢添加4-硝基苯基碳酰氯(27.1mg，0.13mmol，4.0当量)在二氯甲烷(1ml)中的溶液。将反应加温至室温并搅拌3小时，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。将反应用碳酸氢钠淬灭并用二氯甲烷稀释。将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。受保护的粗碳酸酯(ppppp)不经进一步纯化用于下一步骤。步骤4：在室温下向碳酸酯ppppp(1.0当量)在thf(4ml，0.01m)中的溶液中添加n-甲基哌嗪(34mg，0.34mmol，10.0当量)。搅拌一小时后，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成，将反应用水淬灭并用乙酸乙酯稀释。将有机层用1n氢氧化钠溶液洗涤并浓缩。将所得油状物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇作为洗脱液)纯化，得到希望的产物(qqqqq，24mg，0.033mmol，99％)。步骤5：在室温下向产物qqqqq(24mg，0.033mmol，1.0当量)在甲醇(2ml，0.02m)中的溶液中添加对甲氧基甲苯磺酸(9.5mg，0.05mmol，1.5当量)。将反应搅拌5小时，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。将反应用碳酸氢钠淬灭并用乙酸乙酯稀释。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。将所得油状物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇作为洗脱液)纯化，得到希望的产物(rrrrr，14.0mg，0.028mmol，85％)。步骤6：在23℃下向产物rrrrr(4.0mg，0.008mmol，1.0当量)在1,2-二氯甲烷(1.0ml，0.01m)中的搅拌溶液中添加dmap(0.2mg，0.0016mmol，0.2当量)和dipea(0.01ml，0.057mmol，7.0当量)。然后，将4-硝基苯基氯甲酸酯(2.5mg，0.012mmol，1.5当量)添加到混合物中。12小时后，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成，添加(r)-吡咯烷-3-醇x(4.0mg，0.032mmol，4.0当量)并搅拌另外的4小时。将二氯甲烷添加到反应混合物中。然后将有机层用水和盐水洗涤。经硫酸钠干燥，过滤并蒸发后，将粗物质通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇作为洗脱液)纯化得到希望的产物(化合物153，3.2mg，0.0081mmol，65％)。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ:0.91(d,j＝6.78hz,3h)0.97-1.03(m,6h)1.44-1.55(m,2h)1.67-1.85(m,5h)1.86-2.01(m,2h)2.37-2.62(m,11h)3.02(br.s.,1h)3.20-3.32(m,1h)3.38-3.63(m,9h)3.68-3.75(m,2h)3.79-4.10(m,2h)4.40-4.48(m,1h)4.86(t,j＝10.10hz,1h)5.14(dd,j＝10.48,5.58hz,1h)5.28-5.41(m,2h)5.55(dd,j＝14.93,9.91hz,1h)6.20(t,j＝11.23hz,1h)6.36(br.d,j＝11.17hz,1h)。ms(es+)＝606.5[m+h]+。根据方案19的方法制备化合物154。方案19.化合物154合成的方案步骤1：在-78℃下向3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-甲酸(r)-(s)-2-甲基-3-((1-苯基-1h-四唑-5-基)磺酰基)丙酯sssss(100.0mg，0.20mmol，1.0当量)在thf(4ml，0.04m)中的溶液中缓慢添加双(三甲基甲硅烷基)氨基钾(在甲苯中0.5m，1.2ml，0.59mmol，3当量)。将反应搅拌15分钟并在-78℃下添加(1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)甲醇(58.5mg，0.39mmol，2.0当量)。将反应在-78℃下搅拌2小时并在1小时内加温至室温。将反应用氯化铵淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。然后将粗物质通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)纯化，得到希望的末端烯烃(ttttt，40mg，0.13mmol，65％)。步骤2：向烯烃ttttt(40mg，0.13mmol，1.0当量)在1,2-二氯乙烷(2.0ml，0.1m)中的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(39.3mg，0.26mmol，2.0当量)。将反应用氮气吹扫并添加hoveyda-grubbsii催化剂(8.0mg，0.013mmol，0.1当量)并将反应在50℃下搅拌16小时。将混合物通过过滤，将用二氯甲烷洗涤并将滤液在真空中浓缩。然后将粗物质通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)纯化，得到希望的产物(uuuuu，31mg，0.063mmol，50％)。步骤3：在0℃下使用注射泵向(3s,4s,e)-1-碘-2,4-二甲基己-1,5-二烯-3-醇dd(240mg，0.95mmol，1.0当量)在二氯甲烷(7ml，0.2m)中的溶液中添加三苯基膦(400mg，1.5mmol，1.6当量)和nbs(288mg，1.6mmol，1.7当量)在二氯甲烷(1ml，0.1m)中的溶液。将反应在0℃下搅拌2小时，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成，然后用亚硫酸钠溶液淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取，用碳酸氢钠、盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。在真空中蒸发溶剂后，将粗物质通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)纯化，得到希望的溴衍生物(vvvvv，270mg，0.86mmol，90％)。步骤4：向溴衍生物vvvvv(270mg，0.86mmol，1.0当量)在dmf(5ml，0.2m)中的溶液中添加叠氮化钠(23mg，3.4mmol，4.0当量)。将反应加热至并保持在50℃下持续1小时，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。完成后，将反应冷却至室温；然后将混合物通过硅胶塞(乙酸乙酯)过滤。浓缩后，将叠氮衍生物(wwwww，200mg，0.722mmol，84％)直接用于下一步骤。步骤5：在-10℃下向叠氮化物衍生物wwwww(22mg，0.079mmol，1.0当量)在thf(2ml，0.04m)中的溶液中添加三甲基膦(1.0m，0.16ml，0.6mmol，2.0当量)。然后将反应加温至室温并在室温下搅拌30分钟，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。然后添加水(4.3ml，0.24mmol，3.0当量)并将反应在室温下搅拌5小时，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。完成后，添加壬-8-烯酸(25mg，0.16mmol，2.0当量)、hobt(13mg，0.087mmol，1.1当量)、胡宁氏碱(hunig'sbase)(0.047ml，0.32mmol，4.0当量)和edci(16.7mg，0.087mmol，1.1当量)并将混合物搅拌3小时，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。然后将溶剂在真空中蒸发，添加乙酸乙酯并将有机层用碳酸氢钠和盐水萃取。在经硫酸钠干燥，过滤并在真空中蒸发溶剂后，将粗物质通过硅胶色谱法(己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)纯化，得到希望的酰胺(xxxxx，11mg，0.028mmol，36％)。步骤6：向酰胺xxxxx(18mg，0.046mmol，1.0当量)和苯醌(0.25mg，0.002mmol，0.05当量)在甲苯(4.6ml，0.01m)中的脱气溶液中添加hoveyda-grubbsii催化剂(2.9mg，0.0046mmol，0.1当量)。将混合物在油浴中在65℃下在氮气气氛下搅拌12小时，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。将反应混合物冷却至室温并通过和硅胶垫过滤。然后除去溶剂并将粗物质溶解在二噁烷(1ml，0.05m)中，并添加二氧化硒(15.4mg，0.14mmol，3.0当量)。将混合物加热至并保持在80℃下持续5小时，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。将混合物冷却至室温并用乙酸乙酯稀释。将有机层用碳酸氢钠、盐水洗涤并经硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂并将粗大环不经进一步纯化用于下一步骤(yyyyy，18mg，0.048mmol)。步骤7：向大环yyyyy(17mg，0.046mmol，1.0当量)在1,2-二氯乙烷(2ml，0.02m)中的溶液中添加硝基苯基氯甲酸酯(23.2mg，0.12mmol，2.5当量)、三乙胺(0.045ml，0.322mmol，7.0当量)、和dmap(5.6mg，0.046mmol，1.0当量)。将反应在室温下搅拌12小时，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。然后添加n-甲基哌嗪(14mg，0.14mmol，3.0当量)并将反应在室温下搅拌2小时，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。然后将混合物直接进行通过硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇作为洗脱液)纯化，得到希望的氨基甲酸酯(zzzzz，15mg，0.029mmol，63％)。步骤8：在室温下向氨基甲酸酯zzzzz(7mg，0.014mmol，1.0当量)在thf(1ml，0.1m)中的溶液中添加3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-甲酸(r)-(r,e)-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丁-3-烯-1-基酯uuuuu(8mg，0.018mmol，1.3当量)、一氧化单银(i)单银(iii)(16mg，0.07mmol，5.0当量)、和四(三苯基膦)钯(0.8mg，0.007mmol，0.05当量)。将反应混合物加热至并保持在60℃下持续30分钟，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。完成后，将反应冷却至室温，通过过滤，用二氯甲烷洗涤并在真空中浓缩。将粗物质通过硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇作为洗脱液)纯化，得到希望的产物(aaaaaa，3.0mg，0.0044mmol，31％)。步骤8-2：在室温下向氨基甲酸酯aaaaaa(3.0mg，0.0044mmol，1.0当量)在甲醇(1ml，0.004m)中的溶液中添加对甲氧基甲苯磺酸(4.1mg，0.022mmol，5.0当量)。将反应搅拌3小时，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。将反应用碳酸氢钠淬灭并用乙酸乙酯稀释。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。将所得油状物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇作为洗脱液)纯化，得到希望的产物(化合物154，2.4mg，0.0042mmol，96％)。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ:0.97(d,j＝6.53hz,3h)1.07(d,j＝6.78hz,3h)1.31-1.70(m,7h)1.71(s,3h)1.80-2.06(m,3h)2.21-2.32(m,2h)2.32(s,3h)2.39(br.s.,4h)2.56-2.64(m,1h)3.42-3.59(m,6h)3.91-4.02(m,2h)4.15-4.26(m,1h)4.45-4.50(m,1h)5.14(td,j＝10.04,5.14hz,1h)5.26-5.40(m,2h)5.58(dd,j＝15.06,10.04hz,1h)5.65(dd,j＝15.12,7.47hz,1h)6.06(d,j＝10.41hz,1h)6.27(dd,j＝14.62,11.23hz,1h)。ms(es+)＝575.4[m+h]+。根据方案20的方法制备化合物155。方案20.化合物155合成的方案步骤1：在0℃下向大环(8r,11s,12s,e)-8-羟基-12-((e)-1-碘丙-1-烯-2-基)-11-甲基氧杂环十二碳-9-烯-2-酮gg(0.20g，0.53mmol，1.0当量)在二氯甲烷(5.3ml，0.1m)中的溶液中添加pph3(0.28g，1.0mmol，2.0当量)和cbr4(0.35g，1.0mmol，2.0当量)。将反应在室温下搅拌3小时，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。然后将反应混合物用水淬灭并将水层用二氯甲烷萃取。然后将合并的有机层用盐水洗涤，经mgso4干燥并过滤。在真空中除去溶剂并且然后将残余物稀释在dmf(5.3ml，0.1m)中。添加叠氮化钠(0.14g，2.1mmol，4.0当量)并将反应加温至70℃持续12小时，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。完成后，除去溶剂并将粗物质通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)纯化，得到希望的叠氮化物(bbbbbb，0.17g，0.20mmol，39％)。步骤2：向叠氮化物bbbbbb(0.16g，0.20mmol，1.0当量)在thf(0.1m)中的溶液中添加三甲基膦(0.035ml，0.40mmol，2.0当量)并将反应在50℃下搅拌1小时，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。添加水(0.014ml，0.8mmol，4.0当量)并将反应混合物在50℃下加热3小时，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。除去溶剂并将粗物质通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇作为洗脱液)纯化，得到希望的胺(cccccc，0.06g，0.16mmol，79％)。步骤3：在0℃下向胺cccccc(0.08g，0.21mmol，1.0当量)在二氯甲烷(2.0ml，0.1m)中的溶液中添加三乙胺(0.12ml，0.85mmol，4.0当量)，dmap(26.1mg，0.21mmol，1.0当量)，随后添加4-甲基哌嗪-1-碳酰氯(0.07g，0.43mmol，2.0当量)。将反应加温至室温并搅拌7小时，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。将反应用碳酸氢钠淬灭。将有机层用水和盐水洗涤。经硫酸钠干燥和过滤后，在真空中除去溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇作为洗脱液)纯化，得到希望的脲(dddddd，0.069g，0.14mmol，65％)。步骤4：在室温下向dddddd(3.0mg，0.006mmol，1.0当量)在thf(0.5ml，0.1m)中的溶液中添加吡咯烷-1-甲酸(r,e)-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丁-3-烯-1-基酯sssss(3.7mg，0.012mmol，2.0当量)、一氧化单银(i)单银(iii)(6.9mg，0.03mmol，5.0当量)、三苯基胂(2.2mg，0.007mmol，1.2当量)、和四(三苯基膦)钯(0.82mg，0.009，0.15当量)。将反应混合物在60℃下加热30分钟，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。完成后，将反应冷却至室温，然后将混合物通过过滤，将用二氯甲烷洗涤并在真空中浓缩。将粗物质通过硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇作为洗脱液)纯化，得到希望的产物(化合物155，2.7mg，0.0048mmol，81％)。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ:0.78-0.97(m,6h)1.06(d,j＝6.78hz,3h)1.16-1.39(m,4h)1.43-1.61(m,2h)1.76-1.87(m,2h)2.22-2.47(m,7h)2.55-2.64(m,1h)3.30-3.41(m,8h)3.90-4.00(m,2h)4.15-4.28(m,4h)5.02(d,j＝10.67hz,1h)5.14-5.30(m,3h)5.35-5.45(m,2h)5.67(dd,j＝15.06,7.53hz,1h)6.10(d,j＝11.42hz,1h)6.23-6.30(m,1h)6.45(d,j＝0.88hz,1h),ms(es+)＝559.5[m+h]+。根据方案21的方法制备化合物156。方案21.化合物156合成的方案步骤1：在氮气下在-78℃下向(s)-5-((3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙基)磺酰基)-1-苯基-1h-四唑(0.066g，0.17mmol，2.0当量)在thf(2.0ml，0.04m)中的溶液中逐滴添加khmds(0.33ml，0.17mmol，2.0当量)并将反应搅拌20分钟。然后逐滴添加在thf(0.2ml)中的醛d(0.040g，0.08mmol，1.0当量)。将反应在-78℃下搅拌2小时并且然后使其在1小时内加温至-20℃。将反应用氯化铵淬灭并用乙酸乙酯稀释。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。将所得油状物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)纯化，得到希望的产物(eeeeee，0.036g，0.06mmol，68％)。步骤2：在室温下向eeeeee(0.037g，0.06mmol，1.0当量)在甲醇(2.0ml，0.03m)中的溶液中添加对甲苯磺酸吡啶嗡(0.015g，0.06mmol，1.0当量)。将反应搅拌6小时，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。将反应用碳酸氢钠淬灭并用乙酸乙酯稀释。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。将所得油状物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇作为洗脱液)纯化，得到希望的伯醇(ffffff，0.02g，0.04mmol，68％)。步骤3：在0℃下向伯醇ffffff(5.0mg，0.009mmol，1.0当量)和酸(2r,3s)-2-甲基-3-((三乙基甲硅烷基)氧基)戊酸(3.5mg，0.014mmol，1.5当量)在二氯甲烷(0.3ml，0.03m)中的溶液中添加二异丙基乙胺(0.003ml，0.02mmol，2.0当量)，dmap(1.1mg，0.009mmol，1.0当量)和comu(6.0mg，0.014mmol，1.5当量)。将反应混合物加温至室温并搅拌16小时，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。完成后，将反应用二氯甲烷稀释，用水、盐水洗涤并经硫酸钠干燥。过滤并蒸发后，将粗物质通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)纯化，得到希望的酯gggggg(5.0mg，0.006mmol，70％)。步骤4：在室温下向酯gggggg(4.0mg，0.005mmol，1.0当量)在甲醇(0.1ml，0.005m)中的溶液中添加对甲氧基甲苯磺酸(1.0mg，0.005mmol，1.0当量)。将反应搅拌3小时，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。将反应用碳酸氢钠淬灭并用乙酸乙酯稀释。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。将所得油状物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇作为洗脱液)纯化，得到希望的产物(化合物156，1.2mg，0.002mmol，40％)。1hnmr(400mhz,甲醇,d4)δ:6.60(dd,j＝15.1,11.0hz,1h),6.17(d,j＝11.0hz,1h),5.86(dt,j＝15.2,6.3hz,1h),5.66-5.78(m,1h),4.96-5.19(m,2h),4.67(d,j＝6.5hz,1h),3.78-4.00(m,1h),3.73(ddd,j＝8.3,5.8,4.5hz,1h),3.15(s,1h),2.44-2.67(m,3h),2.07-2.10(m,2h),1.75-1.86(m,2h),1.57-1.67(m,1h),1.37-1.55(m,3h),1.15-1.24(m,4h),0.82-1.07(m,5h),ms(es+)＝561.3[m+na]+。通过方案22的方法制备化合物157。方案22.步骤1：将中间体eeeeee(40.6mg，0.062mmol，1.0当量)溶解在etoh(2ml)中并添加ppts(1.562mg，6.217μmol，0.1当量)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。然后，除去溶剂。将残余物通过硅胶色谱法(25％-80％etoac/己烷)纯化，得到希望的产物(化合物157，2.7mg，6.36μmol，10％)。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ:ppm0.72-0.89(m,3h)0.97(d,j＝6.78hz,3h)1.11-1.35(m,7h)1.42-1.56(m,2h)1.56-1.71(m,4h)2.02(s,3h)2.34-2.58(m,3h)3.32-3.54(m,3h)3.56-3.83(m,1h)5.01(d,j＝9.03hz,1h)5.09(d,j＝10.54hz,1h)5.50-5.65(m,3h)6.03(d,j＝10.79hz,1h)6.25(ddd,j＝15.06,10.79,1.00hz,1h)。ms(es+):425.30[m+h]+。通过方案23的方法制备化合物158-160。方案23化合物158-160合成的一般方案步骤1：在氮气下在-78℃下向相应的砜(2.5当量)在thf(0.02m)中的溶液中逐滴添加khmds(2.5当量)并搅拌20分钟。然后逐滴添加在thf(0.5m)中的醛l(1.0当量)。将反应在-78℃下搅拌2小时并且然后使其在1小时内加温至-20℃。将反应用氯化铵淬灭并用乙酸乙酯稀释。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。将所得油状物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)纯化，得到希望的产物(hhhhhh)。步骤2：在室温下向氨基甲酸酯hhhhhh(1.0当量)在甲醇(0.1m)中的溶液中添加对甲苯磺酸吡啶嗡(5.0当量)。将反应搅拌6小时，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。将反应用碳酸氢钠淬灭并用乙酸乙酯稀释。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。将所得油状物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)纯化，得到希望的氨基甲酸酯(化合物158-160)。制备型hplc后，可以分离出两种非对映异构体。柱：watersxbridgec185μmobd19x150mm。流动相a：水中的0.1％nh4oh(ph10)，流动相b：100％乙腈中的0.1％nh4oh。流动相条件：10min内等度的45％b，30ml/min。化合物90合成的示例性方案以及两种差向异构体，化合物159和化合物160的分离步骤1：在氮气下在-78℃下向3-(1-((1-苯基-1h-四唑-5-基)磺酰基)丙-2-基)吡啶(0.15g，0.45mmol，2.1当量)在thf(4.8ml，0.04m)中的溶液中逐滴添加khmds(0.46ml，0.46mmol，2.2当量)并将反应搅拌20分钟。然后逐滴添加在thf(0.2ml)中的醛l(0.13g，0.21mmol，1.0当量)。将反应在-78℃下搅拌2小时并且然后使其加温至-20℃持续1小时。将反应用氯化铵淬灭并用乙酸乙酯稀释。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。将所得油状物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)纯化，得到希望的产物(hhhhhh，0.08g，0.11mmol，53％)。步骤2：在室温下向氨基甲酸酯hhhhhh(0.08g，0.11mmol，1.0当量)在甲醇(1.0ml，0.1m)中的溶液中添加对甲苯磺酸吡啶嗡(0.1g，0.55mmol，5.0当量)。将反应搅拌6小时，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。将反应用碳酸氢钠淬灭并用乙酸乙酯稀释。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。将所得油状物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)纯化，得到希望的呈在c16的差向异构体混合物形式的氨基甲酸酯(化合物90，0.015g，0.02mmol，22％)。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ:0.70-0.93(m,4h)1.00(d,j＝6.78hz,1h)1.12-1.21(m,5h)1.24-1.50(m,14h)1.55-1.76(m,11h)1.90(br.s.,2h)2.14(s,1h)2.36-2.57(m,7h)3.22-3.43(m,5h)3.43-3.59(m,1h)3.68(br.s.,1h)4.94(d,j＝9.54hz,1h)5.08(d,j＝10.79hz,1h)5.44-5.72(m,2h)5.82(dd,j＝15.43,6.90hz,1h)6.03(d,j＝10.54hz,1h)6.09-6.25(m,1h)7.16-7.21(m,3h)7.44(d,j＝7.28hz,1h)8.41(br.s.,2h),ms(es+)＝638.8[m+h]+。然后使用以下参数对混合物进行制备型hplc分离：柱：watersxbridgec185μmobd19x150mm。流动相a：水中的0.1％nh4oh(ph10)，流动相b：100％乙腈中的0.1％nh4oh。流动相条件：10min内等度的45％b，30ml/min。级分1，rt＝5.9min，级分2，rt＝6.9min。化合物159(级分1，widrgi50＝13.3nm，panc05.04gi50＝15.0nm)1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ:0.82-1.00(m,3h)1.24-1.31(m,4h)1.34-1.60(m,12h)1.65-1.88(m,8h)1.96-2.12(m,1h)2.45-2.67(m,7h)3.50(br.s.,4h)3.59(t,j＝7.03hz,1h)3.68-3.88(m,1h)4.95-5.10(m,1h)5.17(d,j＝10.54hz,1h)5.54-5.79(m,2h)5.90(dd,j＝15.06,7.03hz,1h)6.12(d,＝10.79hz,1h)6.27(ddd,j＝15.06,10.79,1.25hz,1h)7.26(d,j＝4.77hz,1h)7.54(dt,j＝4.51hz,1h)8.41-8.58(m,2h)。化合物160(级分2，widrgi50＝29.5nm，panc05.04gi50＝15.8nm)1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ:0.87-0.97(m,3h)1.23-1.30(m,4h)1.32-1.60(m,12h)1.64-1.78(m,7h)1.78-1.93(m,2h)1.99(br.s.,1h)2.42-2.68(m,6h)3.37-3.64(m,5h)3.76(d,j＝6.53hz,1h)5.03(d,j＝9.54hz,1h)5.17(d,j＝10.54hz,1h)5.54-5.78(m,2h)5.91(dd,j＝14.93,6.90hz,1h)6.12(d,j＝11.54hz,1h)6.18-6.40(m,1h)7.27(s,1h)7.41-7.66(m,1h)8.40-8.60(m,2h)。氨基甲酸酯(方案24)和杂环(方案25)侧链茱莉亚片段合成方案24.氨基甲酸酯茱莉亚片段合成的一般方案步骤1：在0℃下向(s)-3-溴-2-甲基丙醇sss(10.0g，65.3mmol，1.0当量)在二氯甲烷(300ml，0.1m)中的溶液中添加咪唑(6.7g，98.0mmol，1.5当量)，随后添加tbscl(11.8g，78.4mmol，1.2当量)。使反应加温至室温并在室温下搅拌过夜。一旦通过tlc或lcms确定完成，将反应过滤。将滤液用水、饱和碳酸氢钠洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗物质通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到希望的受保护的醇(iiiiii，13.5g，50.5mmol，77％)。步骤2：在0℃下向nah(2.4g，60.6mmol，1.2当量)在dmf(200ml，0.2m)中的溶液中添加1-苯基-1h-四唑-5-硫醇(9.9g，55.6mmol，1.1当量)并将反应搅拌1小时。接着，在0℃下添加溴化物iiiiii(13.5g，50.5mmol，1.0当量)的溶液并将反应逐渐加热至80℃持续十小时。一旦通过tlc或lcms确定完成，将反应冷却至0℃并用水淬灭。将反应浓缩并将所得油状物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)纯化，得到希望的产物(jjjjjj，15.6g，42.8mmol，85％)。步骤3：在0℃下向四唑jjjjjj(2.4g，6.5mmol，1.0当量)在乙醇(60ml，0.1m)中的溶液中添加四水合钼酸铵(0.8g，0.65mmol，0.1当量)和过氧化氢(6.6ml，64.7mmol，10.0当量，在水中30％溶液)。使反应加温至室温并在室温下搅拌四小时，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。将反应用水淬灭并用乙酸乙酯稀释。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。将所得油状物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)纯化，得到希望的砜(kkkkkk，2.2g，5.4mmol，84％)。步骤4：在室温下向砜kkkkkk(1.0g，2.5mmol，1.0当量)在甲醇(25.0ml，0.1m)中的溶液中添加对甲苯磺酸(0.1g，0.5mmol，0.2当量)。将反应搅拌1小时，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。将反应用碳酸氢钠水溶液淬灭，并用乙酸乙酯稀释。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。粗产物(llllll，0.7g，2.5mmol，100％)程度提高而无需进一步纯化。步骤5：在-10℃下向醇llllll(1.0当量)在二氯甲烷(0.1m)中的溶液中添加dmap(1.1当量)，diea(1.1当量)和4-硝基苯基氯甲酸酯(1.1当量)。使反应加温至室温并在室温下搅拌过夜，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。接着，将反应冷却至0℃并添加相应的胺。使反应加温至室温并在室温下搅拌五小时。将反应用乙酸乙酯稀释并用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。将所得油状物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)纯化，得到希望的砜(sssss)。吡咯烷-1-甲酸(s)-2-甲基-3-((1-苯基-1h-四唑-5-基)磺酰基)丙基酯合成的示例性方案步骤1-4如上所述。步骤5：在-10℃下向醇llllll(0.25g，0.89mmol，1.0当量)在二氯甲烷(1.5ml，0.5m)中的溶液中添加dmap(0.16g，1.3mmol，1.5当量)，diea(1.2ml，7.09mmol，8.0当量)和4-硝基苯基氯甲酸酯(0.7g，3.5mmol，4.0当量)。使反应加温至室温并在室温下搅拌过夜，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。接着，将反应冷却至0℃并添加吡咯烷(0.37ml，4.4mmol，5当量)。使反应加温至室温并在室温下搅拌五小时。将反应用乙酸乙酯稀释并用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。将所得油状物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)纯化，得到希望的产物吡咯烷-1-甲酸(s)-2-甲基-3-((1-苯基-1h-四唑-5-基)磺酰基)丙基酯(0.32g，0.84mmol，95％)。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ:7.67-7.77(m,2h),7.59-7.67(m,3h),4.18-4.29(m,1h),4.12(dd,j＝14.7,4.3hz,1h),3.98(dd,j＝11.0,7.0hz,1h),3.58(dd,j＝14.7,8.2hz,1h),3.34-3.46(m,4h),2.61-2.74(m,1h),1.83-1.98(m,4h),1.23(d,j＝6.9hz,3h)。2-(3-甲基-1-((1-苯基-1h-四唑-5-基)磺酰基)丁-2-基)吡啶合成的方案方案25.步骤1：在0℃下将nnnnnn(704mg，4.657mmol，1当量)溶解在thf(22.100ml)中并添加叔丁醇钠(470mg，4.89mmol，1.05当量)。该反应溶液变成亮黄色，并在该温度下搅拌30min。然后，添加2-碘丙烷(0.931ml，9.314mmol，2当量)并将反应溶液在室温下搅拌3小时。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液淬灭并通过旋转蒸发仪将thf蒸发。将剩余水溶液用etoac萃取两次并将合并的有机物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到希望的粗产物(spe-30，477.5mg，2.471mmol，53.1％)。步骤2：在0℃下将spe-30(477.5mg，2.471mmol，1当量)溶解在thf(25.300ml)中并逐滴添加氢化铝锂(2.97ml，2.965mmol，1.2当量)。将反应混合物在30min内加温至室温然后在室温下搅拌。将反应混合物小心地用水、氢氧化钠、和水淬灭，然后搅拌30min。将沉淀物滤出并将溶剂蒸发。将残余物用醚萃取并将合并的有机物用水和盐水洗涤然后经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到希望的粗产物(spe-31，238mg，1.441mmol，58％)。步骤3：在0℃下将spe-31(238mg，1.44mmol，1当量)溶解在dcm(8805μl)中并添加三乙胺(221μl，1.584mmol，1.1当量)。逐滴添加甲磺酰氯(118μl，1.512mmol，1.05当量)并将反应混合物在该温度下搅拌30min。将反应用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭并将水溶液用dcm再萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到希望的粗产物(spe-32，202mg，0.830mmol，57.6％)。步骤4：在室温下将spe-32(202mg，0.83mmol，1当量)溶解在dmf(8035μl)中并添加碳酸铯(379mg，1.162mmol，1.4当量)，随后添加1-苯基-1h-四唑-5-硫醇(178mg，0.996mmol，1.2当量)。将混合物在50℃下搅拌72小时。添加盐水并将水层用醚萃取3次。将合并的有机物用水和盐水洗涤然后经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。完成通过柱色谱法(0-100％etoac/己烷)的纯化，得到希望的产物(spe-33，130.3mg，0.400mmol，48.2％)。步骤5：在-10℃下将spe-33(130.3mg，0.40mmol，1当量)悬浮在etoh(2922μl)中并添加四水合钼酸铵(24.74mg，0.02mmol，0.05当量)，随后添加过氧化氢(204μl，2.002mmol，5当量)。将反应混合物在该温度下搅拌3小时。然后，添加3mlthf并将反应混合物在室温下搅拌36小时。将混合物用水和焦亚硫酸钠水溶液淬灭。将反应用etoac稀释，将各层分离，然后将有机物用硫代硫酸钠水溶液和水洗涤。将有机物经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。完成通过柱色谱法(0-100％etoac/己烷)的纯化，得到希望的产物(spe-9，92mg，0.257mmol，64.3％产率)。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ:ppm0.78-0.88(m,3h)0.93-1.02(m,3h)2.02-2.17(m,1h)3.29-3.44(m,1h)3.94-4.06(m,1h)4.59-4.72(m,1h)7.10-7.19(m,2h)7.60(s,6h)8.38-8.47(m,1h)。ms(es+):358.30[m+h]+。化合物161合成的方案方案26.步骤1：在-78℃下向spe-9(93mg，0.261mmol，1.8当量)在1:4dmf(247μl)/thf(998μl)中的溶液中缓慢添加0.6mnahmds(375μl，0.225mmol，1.55m)以保持反应温度低于-70℃。将其在该温度下搅拌30min。向该冷却的黄色溶液中逐滴缓慢添加醛d(70mg，0.145mmol，1当量)在thf(198μl)中的溶液。将反应温度保持低于-65℃。将醛容器用thf冲洗并逐滴添加到冷却的反应混合物中。然后将其在-70℃至-60℃之间搅拌1小时(将低温盘管设为-65℃)。然后，将低温盘管设为-50℃并将反应混合物在该温度下搅拌过夜。将反应混合物加温至-40℃并添加固体氯化铵(33.9mg，0.634mmol，4.37当量)。将反应进一步加温至0℃并添加水，随后添加甲苯。将水层分离并且然后将有机层用盐水洗涤。将有机物经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。完成通过柱色谱法(0-40％mtbe/己烷，长时间保持在40％mtbe/己烷以洗脱产物)的纯化，得到希望的产物(spe-10，29mg，0.047mmol，32.6％)。步骤2：将spe-10(29mg，0.047mmol，1当量)溶解在thf(240μl)中并添加tbaf(94μl，0.094mmol，2当量)。将溶液在室温下搅拌过夜。将溶液用水稀释并用etoac萃取。然后将有机物用盐水洗涤并将有机物经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。完成通过柱色谱法(0-100％etoac/己烷)的纯化，得到希望的产物(化合物161，14.4mg，0.028mmol，61％)。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ:ppm0.76(dd,j＝6.59,1.32hz,3h)0.78-0.87(m,1h)0.91(d,j＝6.65hz,2h)0.99(d,j＝6.78hz,3h)1.20(s,3h)1.33-1.43(m,2h)1.55-1.65(m,2h)1.70-1.79(m,3h)2.00-2.04(m,1h)2.05-2.19(m,4h)2.53(brdd,j＝15.75,3.33hz,3h)3.11-3.22(m,1h)3.73-3.85(m,1h)5.03-5.09(m,2h)5.51-5.63(m,1h)5.66-5.76(m,1h)5.99(dd,j＝15.00,9.60hz,1h)6.13(brd,j＝10.79hz,1h)6.32-6.43(m,1h)7.23-7.38(m,2h)7.72-7.83(m,1h)8.41-8.52(m,1h)。ms(es+):500.58[m+h]+。(s)-2-(1-((1-苯基-1h-四唑-5-基)磺酰基)丙-2-基)吡啶合成的一般方案方案27.步骤1：在0℃下向2-(吡啶-2-基)乙酸盐酸盐mmmmmm(50.0g，288.0mmol，1.0当量)在甲醇(500ml，0.5m)中的溶液中逐滴添加亚硫酰氯(31.5ml，432.0mmol，1.5当量)。将反应在0℃下搅拌60分钟，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。将反应小心地用碳酸钠淬灭并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。将所得产物(nnnnnn，41.5g，275.0mmol，95％)不经进一步纯化用于下一步骤。步骤2：在0℃下向酯nnnnnn(41.5g，275.0mmol，1.0当量)在thf(1500ml，0.2m)中的溶液中添加2-甲基丙-2-醇钠(28.6g，288.3mmol，1.05当量)并将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后添加碘甲烷(34.3ml，549.1mmol，2.0当量)。将反应在室温下搅拌1小时，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。将反应用氯化铵淬灭并在真空中除去过量溶剂。然后将粗物质用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并经硫酸镁干燥。过滤并蒸发溶剂后，将混合物在真空中浓缩。所得甲基酯(oooooo，41.3g，250mmol，91％)程度提高而无需纯化。步骤3：在0℃下向甲基酯oooooo(43.0g，260.3mmol，1.0当量)在thf(1500ml，0.1m)中的溶液中逐滴添加氢化铝锂(312ml，312.4mmol，1.2当量，在thf中的溶液)。使反应逐渐加温至0℃持续30分钟并且然后至室温持续1小时，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。将反应小心地用水、氢氧化钠和水淬灭。将混合物搅拌30分钟后，滤出白色沉淀物并在真空中除去溶剂。然后将反应用二乙醚萃取并将合并的有机部分用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。所得醇(pppppp，30.0g，219.0mmol，84％)程度提高而无需纯化。步骤4：在0℃下向醇pppppp(30.0g，219.0mmol，1.0当量)在二氯甲烷(700ml，0.3m)中的溶液中添加三乙胺(61.5ml，437.4mmol，2.0当量)，和dmap(2.7g，21.9mmol，0.1当量)。添加乙酸酐(24.8ml，262.4mmol，1.2当量)并将反应混合物搅拌30分钟，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。将反应用氯化铵淬灭，并将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并过滤。然后将所得溶液蒸发并将粗乙酸酯(qqqqqq，37.0g，206.0mmol，94％)不经进一步纯化用于下面的步骤。步骤5：将乙酸酯qqqqqq(39.4g，219.8mmol，1.0当量)的溶液溶解在二乙醚(100ml)中并且然后添加118g硅胶。在真空中除去过量的醚并且然后将粗固体稀释在ph7的缓冲剂水溶液(1970ml，0.1m)中。(氢氧化钠/磷酸二氢钠/水)。然后添加猪胰脂酶类型ii(3.3g,(15mg/mmol))并将反应在37℃下搅拌四小时，或者直到通过tlc或lcms确定完成。(4小时后，根据elsd的转化率达到40％，并且通过手性sfc确定对映异构体过量，并且示出13:1s:r的对映异构体比率)。滤出硅胶并将水层用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。将产物通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯作为洗脱液)纯化，得到希望的醇(rrrrrr，12.5g，91mmol，41％)。步骤6：在室温下向醇rrrrrr(12.5g，91.0mmol，1.00当量)在二氯甲烷(570ml，0.16m)中的溶液中添加三乙胺(13.9ml，100.1mmol，1.1当量)。将反应冷却至0℃并且然后添加甲磺酰氯(7.44ml，95.5mmol，1.05当量)。将反应在0℃下搅拌30分钟，或者直到通过tlc或lcms确定完成。将反应用碳酸氢钠淬灭并将各层分离。然后将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并在真空中浓缩。所得磺酸酯ssssss(19.2g，89mmol，98％)程度提高而无需另外纯化。步骤7：在室温下向磺酸酯ssssss(19.2g，89mmol，1.0当量)在dmf(120ml，0.1m)中的溶液中添加碳酸铯(40.7g，125.0mmol，1.4当量)和1-苯基-1h-四唑-5-硫醇(19.1g，107.1mmol，1.2当量)。将所得混合物在50℃下搅拌48小时，或者直到通过tlc或lcms确定完成。将混合物冷却至室温后，添加盐水并将水层用二乙醚萃取三次。将合并的有机层用水、盐水洗涤，并经硫酸镁干燥。过滤后，在真空中除去溶剂并使用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)将残余物纯化，得到希望的产物(tttttt，28.9g，88mmol，99％)。步骤8：在-10℃下向硫化物tttttt(31.5g，105.9mmol，1.0当量)在etoh(700ml，0.1m)中的溶液中添加四水合钼酸铵(6.5g，5.3mmol，0.05当量)和过氧化氢(108ml，1060mmol，5.0当量，33％水溶液)。将反应在-10℃下搅拌四小时，或者直到通过tlc或lcms确定完成。将反应用水和焦亚硫酸钠溶液淬灭。通过过滤收集粗产物并通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯作为洗脱液)纯化，得到希望的产物(uuuuuu，23.2g，70.4mmol，66％)。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ:1.50(d,j＝7.03hz,3h)1.66(br.s.,1h)3.75(quind,1h)3.94(dd,j＝14.81,5.02hz,1h)4.55(dd,j＝14.68,7.91hz,1h)7.14-7.22(m,2h)7.29(s,1h)7.57-7.70(m,6h)8.44-8.49(m,1h)。外消旋的2-(1-((1-苯基-1h-四唑-5-基)磺酰基)丙-2-基)吡啶可使用方案23中所述的类似合成策略，跳过步骤5和6(脂肪酶拆分)制备。其他杂环茱莉亚片段，包括(3-(1-((1-苯基-1h-四唑-5-基)磺酰基)丙-2-基)吡啶、4-(1-((1-苯基-1h-四唑-5-基)磺酰基)丙-2-基)吡啶、4-(2-甲基-3-((1-苯基-1h-四唑-5-基)磺酰基)丙-2-基)嘧啶、和3-(1-((1-苯基-1h-四唑-5-基)磺酰基)丙-2-基)哒嗪，以类似方式(跳过步骤5和6(脂肪酶拆分)以在c16产生外消旋混合物)从相应的杂环开始制备。外消旋化合物36和37的制备方案28.步骤sn-1：在-78℃下在n2下向sn-2(2.55当量)在thf(30ml)中的搅拌溶液中缓慢添加khmds(2.55当量，在甲苯中的0.5m溶液)。将反应在-78℃下搅拌30分钟。接着，在-78℃下缓慢添加在thf(10ml，最终浓度0.047m)中的醛sn-1(1g，1.89mmol，1.0当量)并将反应在相同温度下搅拌3.5小时，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。使反应加温至室温。将反应混合物用水和乙酸乙酯稀释。将水层用另外的乙酸乙酯萃取并将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯作为洗脱液)纯化，得到希望的产物sn-3(1.08g，90％)。lcms数据(es+)m+na654.4。步骤sn-2：在80℃下在n2下将受保护的大环内酯sn-3(530mg，0.837mmol，1.0当量)在乙酸/水(4:1)(0.042m)中的搅拌溶液加热8小时。将反应混合物蒸发并将所得残余物用水和乙酸乙酯溶解。通过添加饱和nahco3水溶液将水溶液调节至ph＝9。将所得水层用另外的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯作为洗脱液)纯化，得到希望的产物sn-4(127mg，35％)。lcms数据(es+)m+430.2。步骤sn-3：在0℃下在n2下向三醇sn-4(127mg，0.296mmol，1.0当量)在二氯甲烷(0.05m)中的搅拌溶液中添加三乙胺(2当量)、乙酸酐(1当量)和4-二甲基氨基吡啶(0.2当量)。将所得混合物在0℃下搅拌1小时，或者直到通过lcms或tlc确定反应完成。将反应用饱和nahco3水溶液淬灭并添加乙酸乙酯。将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯作为洗脱液)纯化，得到化合物36和37的混合物(112mg，80％)。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ:0.83-0.96(m,3h)1.17-1.82(m,13h)2.08(s,3h)2.43-2.70(m,3h)3.40-3.83(m,3h)5.07(d,j＝8.8hz,1h)5.14(d,j＝10.8hz,1h)5.53-5.73(m,2h)5.92-6.05(m,1h)6.07-6.18(m,1h)6.25-6.38(m,1h)7.06-7.21(m,2h)7.56-7.69(m,1h)8.48-8.60(m,1h)。lcms数据(es+)m+na494.1。大环内酯醛sn-1的中间体是如先前报道制备的(r.m.kanada和d.ito等人,angew.chem.int.ed.[应用化学国际版]2007,46,4350-4355)，并且以与方案23所述类似的方式制备sn-2。化合物162合成的方案方案29.步骤1：向e7107(30mg，0.042mmol，1.0当量)在dce(1ml)中的溶液中添加dmap(1.020mg，8.34μmol，0.2当量)，胡宁氏碱(0.037ml，0.209mmol，5.0当量)和乙酸酐(4.72μl，0.05mmol，1.2当量)。2小时后，将反应混合物蒸发。完成通过硅胶色谱法(0-10％meoh/dcm)的纯化，得到希望的产物(化合物162，24mg，0.032mmol，76％)。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ:ppm0.01(d,j＝4.52hz,6h)0.76-0.88(m,14h)0.99(d,j＝6.78hz,3h)1.14(s,3h)1.18-1.25(m,3h)1.31-1.59(m,8h)1.63(d,j＝0.75hz,4h)2.03(s,4h)2.27-2.58(m,4h)2.71-2.86(m,3h)3.10-3.24(m,2h)3.71-3.82(m,1h)3.89(d,j＝6.78hz,2h)4.89(d,j＝10.67hz,1h)5.01(d,j＝9.29hz,1h)5.50-5.65(m,3h)6.05(s,1h)6.12-6.28(m,1h)。ms(es+):761.73[m+h]+。表8化合物147-162化合物163-174的合成化合物163的合成方案30.步骤mm-1：向大环内酯二烯x(15mg，0.041mmol，1.0当量)和可商购的烯丙基醇m-12(3.0当量)在二氯甲烷(0.014m)中的混合物中添加hoveyda-grubbsii催化剂(0.1当量)。将反应混合物在回流下在氮气气氛下搅拌1小时，或者直到通过tlc确定反应完成。将反应混合物冷却至室温并在真空中浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(庚烷:乙酸乙酯作为洗脱液)纯化，得到标题化合物163(12.6mg，59％)。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ:0.90(d,j＝6.4hz,3h)1.21(s,3h)1.23-1.47(m,5h)1.48-1.74(m,4h)1.77(s,3h)1.79-1.94(m,2h)2.10(s,3h)2.47-2.74(m,5h)3.54(d,j＝10.4hz,1h)3.75(br.s.,1h)5.09(d,j＝8.8hz,1h)5.18(d,j＝10.8hz,1h)5.58-5.72(m,2h)5.86(d,j＝15.2hz,1h)6.13(d,j＝10.8hz,1h)6.48(dd,j＝15.2,10.8hz,1h)7.10-7.22(m,3h)7.23-7.31(m,2h)。lcms数据(es+)m+na537.3。中间体二烯x是如先前报道制备的(r.m.kanada和d.ito等人,angew.chem.int.ed.[应用化学国际版]2007,46,4350-4355)。化合物164的合成方案31.以与步骤mm-1所述类似的方式，由可商购的烯丙基醇m-12(6.0当量)和大环内酯二烯x(8.4mg，0.23mmol，1.0当量)制备标题化合物164(6.8mg，61％)。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ:0.80-0.95(m,3h)1.15-1.46(m,5h)1.60-1.78(m,9h)1.90(s,1h)2.10(s,3h)2.45-2.67(m,3h)3.51(d,j＝10.8hz,1h)3.76(br.s.,1h)5.09(d,j＝8.8hz,1h)5.17(d,j＝10.4hz,1h)5.57-5.71(m,2h)6.06(d,j＝14.8hz,1h)6.14(d,j＝10.0hz,1h)6.50(ddd,j＝15.2,10.8,8.4hz,1h)7.21-7.30(m,1h)7.31-7.39(m,2h)7.40-7.49(m,2h)。lcms数据(es+)m+na509.3。化合物165的合成方案32.以与mm-1所述类似的方式由可商购的噻吩sn-5(29.9mg，0.194mmol，8.3当量)和大环内酯二烯x(8.6mg，0.0235mmol，1.0当量)制备标题化合物165(5.3mg，46％)。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ:0.82-0.98(m,3h)1.15-1.44(m,8h)1.47-1.88(m,5h)1.99-2.26(m,5h)2.44-2.74(m,3h)3.44-3.61(m,1h)3.75(br.s.,1h)5.02-5.26(m,2h)5.53-5.75(m,2h)6.00-6.22(m,2h)6.47-6.63(m,1h)6.89-7.03(m,2h)7.17-7.35(m,1h)。lcms数据(es+)m+na515.1。化合物166的合成方案33.以与前述茱莉亚片段与醛的反应类似的方式制备标题化合物166。大环内酯醛sn-1的中间体是如先前报道制备的(r.m.kanada和d.ito等人,angew.chem.int.ed.[应用化学国际版]2007,46,4350-4355)。砜中间体m-11按以下方式制备。方案33.以与方案23所述类似的方式，由可商购的醇m-10制备砜中间体m-11(48mg，2个步骤中22％)。lcms数据(es+)m+na319.06。化合物167的合成方案34.以与步骤sn-1所述类似的方式，由醛sn-1(50mg，0.095mmol，1.0当量)和砜m-9(2.5当量)制备偶联产物m-12(62mg，99％)。lcms数据(es+)m+na684.31。以与步骤sn-2所述类似的方式制备三醇m-13(21mg，49％)。以与步骤sn-3所述类似的方式由三醇m-13制备标题化合物167(2.8mg，12％)。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ:0.80-0.95(m,3h)1.21(s,3h)1.24-1.73(m,8h)1.74(s,3h)2.09(s,3h)2.42-2.67(m,3h)3.48-3.62(m,2h)3.74(br.s.,1h)3.93(s,3h)5.08(d,j＝8.40hz,1h)5.16(d,j＝10.40hz,1h)5.57-5.70(m,2h)5.99-6.07(m,1h)6.11(d,j＝10.80hz,1h)6.25-6.34(m,1h)6.54(d,j＝7.20hz,1h)6.70(d,j＝7.20hz,1h)7.48(t,j＝8.00hz,1h)。lcms数据(es+)m+na524.2。砜中间体m-9按以下方式制备。方案35.以与步骤mm-3和步骤mm-4所述类似的方式制备化合物m-8(426mg，2个步骤中63％)。lcms数据(es+)m+na189.95。以与方案23所述类似的方式制备化合物m-9(490mg，2个步骤中65％)。lcms数据(es+)m+na381.98。化合物168的合成方案36.以与步骤sn-1所述类似的方式，由醛sn-1(50mg，0.095mmol，1.0当量)和砜m-6(2.0当量)制备偶联产物m-15(35mg，52％)。lcms数据(es+)m+na726.40。以与步骤sn-2所述类似的方式制备三醇m-16(11mg，45％)。以与步骤sn-3所述类似的方式，由m-16制备标题化合物168(9.4mg，75％)。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ:0.84-0.94(m,3h)1.00(s,3h)1.02(s,3h)1.21(s,3h)1.22-1.44(m,5h)1.49-1.59(m,1h)1.64-1.76(m,4h)2.04-2.12(m,5h)2.46-2.66(m,3h)3.49-3.58(m,2h)3.68-3.80(m,1h)4.04-4.09(m,2h)5.08(d,j＝8.8hz,1h)5.16(d,j＝11.2hz,1h)5.57-5.70(m,2h)5.98-6.06(m,1h)6.11(d,j＝10.8hz,1h)6.25-6.34(m,1h)6.53(dd,j＝8.4,4.0hz,1h)6.67(dd,j＝7.2,4.0hz,1h)7.46(t,j＝7.6hz,1h)。如下所述制备砜中间体m-6。方案37.步骤mm-1：在室温下将异丁醇(1.2当量)在dme(2ml)中的溶液添加到叔丁醇钾(1.3当量)在dme(3ml，最终浓度0.41m)中的悬浮液中。在50℃下搅拌30分钟后，将溴吡啶m-1(0.5g，2.05mmol，1.0当量)添加到混合物中。在回流下搅拌2小时后，将反应混合物冷却至室温，用水淬灭并添加乙酸乙酯。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。粗产物m-2(0.49g)不经进一步纯化用于下一步骤。步骤mm-2：向二氧戊环m-2(0.49g，2.05mmol，1.0当量)在thf(0.27m)中的溶液中添加5n盐酸(6.1当量)。在室温下搅拌3小时后，将反应混合物用5n氢氧化钠溶液淬灭。将水层用乙酸乙酯萃取并将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。粗产物m-3(0.39g)不经进一步纯化用于下一步骤。步骤mm-3：在0℃下向甲基三苯基碘化鏻(1.3当量)在thf(0.2m)中的悬浮液中逐滴添加正丁基锂(1.3当量，在正己烷中的溶液)。将反应在0℃下搅拌20分钟。接着，逐滴添加吡啶甲基酮m-3(0.39g，2mmol，1.0当量)在thf中的溶液。将反应在0℃下搅拌30分钟。将反应用水淬灭并添加乙酸乙酯。将有机层用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(庚烷:乙酸乙酯作为洗脱液)纯化，得到希望的产物m-4(0.35g，91％)。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ:1.01(d,j＝6.8hz,6h)2.06-2.17(m,1h)2.17(s,3h)4.11(d,j＝6.4hz,2h)5.23(s,1h)5.97(s,1h)6.62(d,j＝8.0hz,1h)6.99(d,j＝7.6hz,1h)7.52(dd,j＝8.0,7.6hz,1h)。步骤mm-4：在0℃下向烯烃m-4(0.35g，1.82mmol，1.0当量)在二氯甲烷(0.18m)中的溶液中添加9-bbn(2.5当量，在己烷中的溶液)。将反应在50℃下搅拌4.5小时。冷却至0℃后，将反应用水、5n氢氧化钠溶液(4.0当量)和30％过氧化氢水溶液(4.0当量)淬灭。在室温下搅拌1小时后，将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫代硫酸钠水溶液、水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(庚烷:乙酸乙酯作为洗脱液)纯化，得到希望的产物m-5(0.26g，68％)。lcms数据(es+)m+na232.02。以与方案23所述类似的方式制备希望的中间体m-6(315mg，2个步骤中63％)。lcms数据(es+)m+na402.08。化合物169的合成方案38.以与步骤sn-1、sn-2和sn-3所述类似的方式，由醛sn-1(40.0mg，0.076mmol，1.00当量)和nm-12(1.81当量)制备标题化合物169(0.30mg，3个步骤中0.8％)。ms(es+):522.16(m+na+)。砜中间体nm-12按以下方式制备。方案39.步骤nm-10：以与方案23所述类似的方式，由2-甲基-3-丁烯-1-醇(200mg，2.32mmol，1.00当量)制备nm-13(600mg)。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ:1.16-1.81(m,3h)2.65-2.72(m,1h)3.40-3.43(m,2h)5.03-5.11(m,2h)5.71-5.80(m,1h)7.27-7.35(m,1h)7.51-7.59(m,4h)。步骤nm-11：在0℃下在n2下将9-bbn(3.00当量，在thf中的0.4m溶液)逐滴添加到nm-13(300mg，1.22mmol，1.00当量)在thf(2.5ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌3h。将该混合物添加到2-溴吡啶(1.20当量)、四(三苯基膦)钯(0.20当量)和碳酸钾(4.00当量)在二甲基甲酰胺(4.00ml)和蒸馏水(1.50ml)中的溶液中。将反应混合物在90℃下在n2下搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温，过滤，用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯作为洗脱液)纯化，得到希望的产物nm-14连同副产物(254mg)。粗产物nm-14(254mg)不经进一步纯化用于下一步骤。步骤nm-12：以与方案23所述类似的方式，由nm-14(254mg，0.78mmol，1.00当量)制备nm-12(49.0mg，2个步骤中11％)。ms(es+):379.90(m+na+)。化合物170的合成方案40.以与步骤sn-1、sn-2和sn-3所述类似的方式，由醛sn-1(40.0mg，0.085mmol，1.00当量)和nm-15(1.72当量)制备标题化合物170(5.44mg，3个步骤中13％)。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ:0.86-0.89(m,3h)1.03(d,j＝6.40hz,3h)1.21(s,3h)1.24-1.41(m,2h)1.51-1.61(m,2h)1.68(s,3h)2.09(s,3h)2.47-2.54(m,2h)2.60-2.63(m,1h)2.69-2.88(m,3h)3.55(d,j＝10.8hz,1h)3.71-3.82(m,1h)5.09(d,j＝9.2hz,1h)5.14(d,j＝10.8hz,1h)5.58-5.67(m,2h)5.69-5.77(m,1h)6.03-6.06(m,1h)6.12-6.20(m,1h)7.08-7.12(m,2h)7.55-7.60(m,1h)8.54-8.5(m,1h)。ms(es+):508.07(m+na+)。砜中间体nm-15按以下方式制备。方案41.步骤nm-13：以与步骤#40-6所述类似的方式，由甲基烯丙基醇(1.00g，13.9mmol，1.00当量)制备nm-16(2.84g，88％)。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ:1.84(s,3h)4.05(s,2h)4.94-4.96(m,1h)5.09-5.10(m,1h)7.54-7.59(m,5h)。步骤nm-14：以与步骤nm-11所述类似的方式，由nm-16(200mg，0.861mmol，1.00当量)制备nm-17(150mg，56％)。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ:1.01(d,j＝6.80hz,3h)2.52-2.57(m,1h)2.72-2.78(m,1h)2.97-3.02(m,1h)3.37-3.42(m,1h)3.49-3.54(m,1h)7.11-7.16(m,2h)7.52-7.66(m,6h)8.52-8.54(m,1h)。步骤nm-15：以与方案23所述类似的方式，由nm-17(150mg，0.482mmol，1.00当量)制备nm-15(50.0mg，30％)。ms(es+):365.92(m+na+)。化合物171的合成方案42.以与步骤mm-1所述类似的方式，由二烯x(15mg，0.041mmol，1.0当量)和sn-5(3.00当量)制备标题化合物171(2.37mg，11.3％)。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ:0.91(d,j＝6.80hz,3h)1.22(s,3h)1.37(s,3h)1.22-1.58(m,4h)1.68-1.74(m,1h)1.78(s,3h)1.81-1.90(m,1h)2.08(br.s.,1h),2.10(s,3h)2.50-2.57(m,2h),2.59-2.69(m,3h)3.52(d,j＝10.8hz,1h),3.73-3.76(m,1h)5.09(d,j＝9.20hz,1h)5.18(d,j＝10.8hz,1h)5.59-5.71(m,1h)5.86(d,j＝15.2hz,1h)6.13(d,j＝10.8hz,1h)6.47(d,j＝15.2hz,1h)6.49(d,j＝15.2hz,1h)7.18-7.19(m,2h)7.25-7.29(m,3h)。ms(es+):537.2(m+na+)。如以下方式中所述制备中间体等位醇nm-11。方案43.步骤nm-5：在0℃下在n2下向三乙基膦酰乙酸酯(1.30当量)在thf(0.673m)中的搅拌溶液中添加氢化钠(1.50当量，>60％纯度)。将反应混合物在室温下搅拌60min。在室温下将苄基丙酮(3.00g，20.2mmol，1.00当量)添加到反应混合物中，然后将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水和乙酸乙酯稀释，将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯作为洗脱液)纯化，得到希望的产物nm-7(4.30g，98％)。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ:1.26-1.29(m,3h)2.21(s,3h)2.42-2.46(m,2h)2.76-2.81(m,4h)4.12-4.17(m,2h)5.69(s,3h)7.16-7.31(m,5h)。步骤nm-6：在-78℃下在n2下向nm-7(4.30g，19.7mmol，1.00当量)在甲苯(0.281m)中的搅拌溶液中逐滴添加二异丁基氢化铝(2.20当量，在甲苯中的1.02m溶液)。将反应混合物在-78℃下搅拌2.5小时。将反应混合物用水、饱和酒石酸钾钠、乙酸乙酯稀释，并在室温下搅拌1小时。将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯作为洗脱液)纯化，得到希望的产物nm-8(1.75g，50％)。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ:1.72(s,3h)2.30-2.34(m,2h)2.71-2.76(m,2h)4.12-4.13(m,2h)5.38-5.43(m,1h)5.69(s,3h)7.16-7.30(m,5h)。步骤nm-7：在-20℃下在n2下向异丙氧基钛(1.20当量)和分子筛(1.00g)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中添加在二氯甲烷(2.0ml)中的(-)-二乙基-d-酒石酸酯(1.50当量)。将反应混合物在-20℃下搅拌10min。在-20℃下将在二氯甲烷(2.0ml)中的nm-8(1.75g，9.93mmol，1.00当量)添加到反应混合物中。将反应混合物冷却至-30℃，并将在二氯甲烷(1.0ml，最终浓度0.66m)中的叔丁基过氧化氢(2.00当量，在壬烷中的6.0m溶液)添加到反应混合物中。将反应混合物在-30℃下搅拌60min。将水(20ml)、七水合硫酸铁(1.43当量)和d-(-)-酒石酸(12.0当量)的溶液添加到反应混合物中，然后在0℃下搅拌20min。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并进一步用乙酸乙酯萃取。将1nnaoh水溶液(10ml)添加到有机层中并将混合物在室温下搅拌30min。然后，将水添加到混合物中。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯作为洗脱液)纯化，得到希望的产物nm-9和(-)-二乙基-d-酒石酸酯的混合物。粗产物nm-9(1.90g)不经进一步纯化用于下一步骤。步骤nm-8：在室温下在n2下将粗产物nm-9(1.90g，9.88mmol，1.00当量)、对甲苯磺酰氯(2.00当量)和三乙胺(5.00当量)在二氯甲烷(15ml，0.659m)中的混合物搅拌60min。将反应混合物用水和乙酸乙酯稀释。将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯作为洗脱液)纯化，得到希望的产物nm-10与副产物(3.80g)。粗产物nm-10(3.80g)不经进一步纯化用于下一步骤。步骤nm-9：在室温下将碘化钠(4.00当量)添加到粗产物nm-10(1.00g，2.89mmol，1.00当量)在thf(20ml，0.145m)中的混合物中。将反应混合物在70℃下搅拌60min。在通过tlc不再检测到nm-10之后，将锌铜偶(5.00当量)添加到反应混合物中。将反应混合物在回流下搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，通过过滤，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯作为洗脱液)纯化，得到希望的产物nm-11(249mg)。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ:1.35(s,3h)1.82-1.89(m,2h)2.62-2.69(m,2h)5.10-5.13(m,1h)5.25-5.29(m,1h)5.94-6.01(m,1h)7.16-7.30(m,5h)。化合物172的合成方案44.步骤nm-1：在-78℃下在n2下向nm-2(50.0mg，0.159mmol，1.52当量)在thf(2.00ml)中的搅拌溶液中缓慢添加khmds(1.60当量，在甲苯中的0.50m溶液)。将反应混合物在-78℃下搅拌60分钟。在-78℃下缓慢添加在thf(1.00ml，最终浓度0.035m)中的醛nm-1(50.0mg，0.104mmol，1.0当量)。在相同温度下，将反应混合物搅拌60min。使反应混合物加温至室温。将反应混合物用水和乙酸乙酯稀释。将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯作为洗脱液)纯化，得到希望的产物nm-3(32.0mg，54％)。步骤nm-2：在室温下在n2下向nm-3(18.0mg，0.032mmol，1.0当量)在thf(0.032m)中的搅拌溶液中缓慢添加四丁基氟化铵(2.00当量，在thf中的1.00m溶液)。将反应混合物在室温下搅拌60min。将四丁基氟化铵(2.00当量，在thf中的1.00m溶液)添加到反应混合物中，并且然后将反应在室温下搅拌30min。将反应混合物用水和乙酸乙酯稀释。将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过制备型硅胶柱色谱法(仅乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物172(3.57mg，25％)。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ:0.89(d,j＝6.80hz,3h)1.21(s,3h)1.22-1.70(m,4h)1.74(s,3h)2.10(s,3h)2.48-2.64(m,3h)3.48-3.62(m,1h)3.65(d,j＝6.80hz,2h)3.72-3.78(m,1h)5.08(d,j＝8.80hz,1h)5.16(d,j＝10.40hz,1h)5.57-5.70(m,2h)5.94-6.02(m,1h)6.13(d,j＝11.2hz,1h)6.34-6.41(m,1h)7.11-7.18(m,2h)7.59-7.63(m,1h)8.53-8.55(m,1h)。ms(es+):480.18[m+na+]。如先前所述制备醛中间体nm-1(r.m.kanada和d.ito等人,pctint.appl[pct国际申请],2007,wo2007043621)并按以下方式制备砜中间体nm-2。方案45.步骤nm-3：以与方案23所述类似的方式，由2-(2-羟基乙基)-吡啶(1.00g，8.12mmol，1.00当量)制备硫化物nm-4(2.03g，88％)。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ:3.37-3.41(m,2h)3.81-3.86(m,2h)7.16-7.25(m,2h)7.52-7.66(m,6h)8.55-8.57(m,1h),ms(es+):305.98[m+na+]。步骤nm-4：以与方案23所述类似的方式，由nm-4(300mg，1.06mmol，1.00当量)制备砜nm-2(132mg，40％)。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ:3.46-3.50(m,2h)4.25-4.29(m,2h)7.16-7.24(m,2h)7.58-7.72(m,6h)8.49-8.50(m,1h),ms(es+):337.90[m+na+]。化合物173的合成方案46.以与步骤nm-1和2所述类似的方式，由nm-1(30mg，0.062mmol，1.00当量)和nm-5(2.55当量)制备标题化合物173(0.40mg，2个步骤中1.4％)。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ:0.89(d,j＝6.80hz,3h)1.21(s,3h)1.22-1.81(m,4h)1.73(s,3h)2.10(s,3h)2.48-2.65(m,3h)3.44-3.52(m,3h)3.73-3.78(m,1h)5.08(d,j＝9.20hz,1h)5.16(d,j＝10.8hz,1h)5.58-5.71(m,2h)5.82-5.89(m,1h)6.10-6.13(m,1h)6.28-6.34(m,1h)7.11-7.13(m,2h)8.50-8.52(m,2h)。ms(es+):480.18(m+na+)。以与步骤nm-3和nm-4所述类似的方式，由4-(2-羟基-乙基)吡啶(1.00g，8.12mmol，1.00当量)制备砜中间体nm-5(357mg，粗品)。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ:3.29-3.33(m,2h)4.02-4.07(m,2h)7.22-7.23(m,2h)7.44-7.72(m,6h)8.59-8.60(m,1h)。化合物174的合成方案47.以与步骤nm-1和nm-2所述类似的方式，由nm-1(30mg，0.062mmol，1.00当量)和nm-6(2.55当量)制备标题化合物174(3.71mg，2个步骤中13.0％)。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ:0.89(d,j＝6.80hz,3h)1.21(s,3h)1.22-1.73(m,4h)1.73(s,3h)2.10(s,3h)2.48-2.65(m,3h)3.46(d,j＝6.80hz,2h)3.51(d,j＝11.2hz,1h)3.72-3.76(m,1h)5.08(d,j＝8.80hz,1h)5.15(d,j＝10.8hz,1h)5.57-5.72(m,2h)5.83-5.90(m,1h)6.09-6.12(m,1h)6.26-6.32(m,1h)7.21-7.26(m,1h)7.48-7.52(m,1h)8.45-8.48(m,2h)。ms(es+):480.18(m+na+)。以与步骤nm-3和nm-4所述类似的方式，由3-(2-羟基乙基)-吡啶(1.00g，8.12mmol，1.00当量)制备砜中间体nm-6(2.30g，粗品)。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ:3.28-3.34(m,2h)4.01-4.05(m,2h)7.25-7.31(m,2h)7.44-7.73(m,6h)8.55-8.56(m,1h)。表9化合物163-174化合物175合成的方案方案48.以与化合物163类似的方式合成化合物175。ms(es+)：553.35[m+na]+。化合物176合成的方案方案49.以与步骤sn-1、sn-2和sn-3所述类似的方式，由醛sn-1(1当量)和spe-21(1.81当量)制备化合物176。ms(es+):521.42(m+na+)。化合物177合成的方案方案50.步骤1：在0℃下向氢化钠(在矿物油中的55％油分散体，10.7mmol，1当量)在dmf(10ml)中的悬浮液中逐滴添加spe-22(2.0g，10.7mmol，1当量)的溶液并搅拌30分钟。然后逐滴添加碘甲烷(2ml，32.1mmol，3当量)并且然后使其在4小时内加温至室温。将反应用饱和的氯化铵溶液淬灭并用乙酸乙酯稀释。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。将所得油状物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)纯化，得到希望的产物(spe-23，997mg，4.96mmol，46％)。步骤2：在0℃下向2-甲基丁-3-烯-1-醇(651mg，3.24mmol，1当量)在thf(1.25ml)中的溶液中逐滴添加9-bbn(0.5mthf溶液，11.6ml，5.8mmol，1.8当量)。然后将混合物加温至室温并搅拌2.5小时。向反应混合物中添加spe-23(651mg，3.24mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(189mg，0.232mmol，0.07)和碳酸钾(962mg，6.96mmol，2.14当量)在dmf(24ml)和h2o(0.75ml)中的预混合溶液。将所得混合物加温至90℃并搅拌4小时。将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。相分离并将有机层用h2o和盐水洗涤，然后经mgso4干燥。滤出固体，并在真空中除去溶剂。将获得的残余物通过硅胶色谱法(庚烷/etoac＝75/25)纯化，得到产物(spe-24，368mg，1.77mmol，76％产率)。步骤3：在0℃下向spe-24(368mg，1.77mmol，1当量)在thf(4ml)中的溶液中添加1-苯基-1h-四唑-5-硫醇(378mg，2.12mmol，1.2当量)、三苯基膦(557mg，2.12mmol，1.2当量)和偶氮二甲酸二异丙酯(452mg，2.12mmol，1.2当量)并搅拌3小时。将反应用乙酸乙酯和h2o稀释。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。将所得油状物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)纯化，得到希望的产物(spe-25，310mg，0.841mmol，48％)。步骤4：在室温下向spe-26(310mg，0.84mmol，1当量)在乙醇(3ml)中的溶液中添加四水合钼酸铵(104mg，0.084mmol，0.1当量)在过氧化氢(35％水溶液，1ml，12.6mmol，15当量)中的溶液。将反应混合物搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。相分离并将有机层用h2o、饱和nas2o3水溶液、和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥。滤出固体，并在真空中除去溶剂。将获得的残余物通过硅胶色谱法(庚烷/acoet＝2/1)纯化，得到希望的产物(spe-27，236mg，0.589mmol，70％产率)。步骤5：在氮气下在-78℃下向spe-27(0.035g，0.087mmol，1.4当量)在thf(3.0ml)中的溶液中逐滴添加khmds(在thf中0.5m溶液，0.20ml，0.10mmol，1.6当量)并将反应搅拌1小时。然后逐滴添加在thf(0.2ml)中的醛d(0.030g，0.062mmol，1.0当量)。将反应在-78℃下搅拌3小时。将反应用氯化铵淬灭并用乙酸乙酯稀释。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。将所得油状物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)纯化，得到希望的产物(spe-27，0.024g，0.037mmol，59％)。步骤6：在室温下向spe-27(24.0mg，0.037mmol，1.0当量)在thf(2.0ml，0.02m)中的溶液中添加三丁基氟化铵(1.0mthf溶液，1.1ml，1.1mmol，30当量)。将反应搅拌1小时。将反应用乙酸乙酯和h2o稀释。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。将所得油状物通过硅胶柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯作为洗脱液)纯化，得到希望的产物(化合物177，6.8mg，0.012mmol，34％)。1hnmr(400mhz,氯仿,d)δ:0.90(d,j＝6.8hz,3h)1.07(d,j＝6.8hz,3h)1.21(s,3h)1.24-1.38(m,3h)1.51-1.70(m,4h)1.74(s,3h)2.05(s,3h)2.27(quin,j＝6.8hz,1h)2.49-2.66(m,5h)3.38(s,3h)3.55(d,j＝10.8hz,2h)3.73-3.78(m,1h)4.44(s,2h)5.08-5.19(m,2h)5.61-5.73(m,3h)6.09-6.26(m,2h)7.16-7.32(m,5h)。ms(es+):565.36[m+na]+。化合物178合成的方案方案51.以与化合物182所述类似的方式，由醛d(30.0mg，0.062mmol，1.00当量)和砜spe-28(1.34当量)制备化合物178(12.3mg，2个步骤中36.4％)。1hnmr(400mhz,氯仿,d)δ:0.90(d,j＝6.8hz,3h)1.07(d,j＝6.8hz,3h)1.21(s,3h)1.24-1.41(m,3h)1.51-1.70(m,4h)1.73(s,3h)2.05(s,3h)2.20-2.24(m,1h)2.49-2.66(m,5h)3.38(s,3h)3.56(d,j＝10.8hz,2h)3.73-3.78(m,1h)4.42(s,2h)5.08-5.18(m,2h)5.63-5.70(m,3h)6.07-6.22(m,2h)7.15(d,j＝8.0hz,2h)7.24(d,j＝8.0hz,2h)。ms(es+):565.37[m+na]+。化合物179合成的方案方案52.以与化合物177所述类似的方式，由醛d(30.0mg，0.062mmol，1.00当量)和砜spe-29(1.34当量)制备化合物179(11.5mg，2个步骤中34.1％)。1hnmr(400mhz,氯仿,d)δ:0.90(d,j＝6.8hz,3h)1.05(d,j＝6.8hz,3h)1.21(s,3h)1.24-1.42(m,3h)1.52-1.72(m,4h)1.74(s,3h)2.10(s,3h)2.20-2.26(m,1h)2.50-2.66(m,5h)3.38(s,3h)3.56(dd,j＝10.8,3.2hz,2h)3.72-3.78(m,1h)4.43(s,2h)5.08-5.18(m,2h)5.59-5.71(m,3h)6.08-6.23(m,2h)7.09-7.27(m,5h)。ms(es+):565.41[m+na]+。化合物180合成的方案方案53.在室温下向普拉二烯内酯d(136mg，0.246mmol，1当量)在二氯甲烷(4ml)中的溶液中添加戴斯-马丁过碘烷(209mg，0.492mmol，2.0当量)。将所得溶液搅拌10分钟，并且然后用乙酸乙酯稀释。将有机层用水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤出固体，并在真空中除去溶剂。将获得的残余物通过nh-硅胶色谱法(庚烷/乙酸乙酯作为洗脱液)纯化，得到希望的产物(化合物180，66.1mg，0.12mmol，49％产率)。ms(es+):571.36[m+na]+。化合物181合成的方案方案54.步骤1：将e7107(48.00g，66.8mmol，1当量)溶解在dmf(96ml)中并且然后添加咪唑(31.8g，467mmol，7当量)。咪唑完全溶解后，将混合物冷却至3℃。添加tbscl(30.2g，200mmol，3当量)并在3℃-5℃下继续搅拌2小时。使混合物加温至室温(18℃-19℃)并继续搅拌22小时。将混合物用mtbe(192ml)稀释并冷却至3℃。在保持t-内部低于15℃的同时添加水(192ml)，并将所得混合物转移到分液漏斗中。用水(96ml)和mtbe(96ml)冲洗反应器。冲洗液也转移到分液漏斗中并充分混合。将有机层分离并放在一边。将水层用mtbe萃取两次(288mlx2)。将所有有机层合并，依次用以下洗涤：(1)水(96ml),(2)30wt％nacl水溶液(96ml，492.79mmol)，并部分浓缩得到631g黄色溶液(甲硅烷基化粗混合物)，将其中的1.58g等分试样(相当于1/400的粗混合物)通过硅胶色谱法(25％-50％mtbe/庚烷)进行纯化，得到希望的产物(spe-13，172mg)。步骤2：将另外1.58g粗spe-13的等分试样浓缩，溶解在丙酮(1.6ml)中并用水(0.4ml)稀释。添加nmo(0.078g，0.68mmol)，随后添加在水(0.34ml，0.033mmol)中的2.5wt％oso4溶液。搅拌过夜(16小时)后，将混合物用甲苯(0.8ml)稀释，冷却至0℃并用20wt％亚硫酸钠水溶液(0.8g)淬灭。将混合物部分浓缩并用etoac萃取两次(4mlx2)。将所有有机层合并，用36wt％nacl水溶液(0.4ml)洗涤并浓缩。将如此获得的粗产物通过biotage25m(etoac100％和etoac-meoh19:1v/v)纯化，得到希望的产物(spe-14，117mg)。步骤3：在室温下将spe-14(80mg，0.082mmol，1当量)溶解在乙腈(1.6ml)中并用四乙酸铅(pb(aco)4；74mg，0.17mmol，2当量)处理。30min后，将混合物用乙酸乙酯(3.2ml)稀释，过滤并用20wt％亚硫酸钠水溶液(na2so3，0.3g，0.5mmol，7.3当量)和9wt％碳酸氢钠水溶液(0.3g，0.3mmol，3.6当量)的混合物洗涤。将有机层分离并放在一边。将水层用乙酸乙酯(3.2ml)萃取。将所有有机层合并，用36wt％氯化钠水溶液(0.60ml)洗涤，并浓缩。将如此获得的褐色粗油状物通过短sio2塞柱(etoac100％和etoac-meoh9:1v/v)纯化，得到希望的产物(spe-15，30mg)。步骤4：将(甲基)三苯基溴化鏻(1.28g，3.59mmol，2.2当量)悬浮在thf(10.5ml)中并冷却至-10℃。添加在thf(3.2ml，3.2mmol，2当量)中的1m叔丁醇钾溶液(t-内部达到-6.1℃)并将所得黄色混合物在-10℃下搅拌。30min后，将混合物冷却至低于-70℃。添加spe-15(1.049g，1.62mmol，1当量)在thf(2.1ml)中的溶液(t≤-65℃)。用另外的thf(2.1ml)进行冲洗。将干冰/丙酮浴替换为干冰/乙腈浴，以使混合物加温至大约-45℃。30min后，添加28wt％氯化铵水溶液(1g)并使混合物加温至-10℃，用甲苯(31.5ml)和水(2ml)稀释。将有机层分离，用36wt％氯化钠水溶液(3ml)洗涤，浓缩并通过biotagesnapultra100g(0-100％etoac/丙酮)纯化，得到希望的产物(spe-16，310mg)。步骤5-6：将spe-16(0.110g，0.17mmol，1当量)溶解在1,2-二氯乙烷(2.3ml)中。添加丙烯醛二甲基乙缩醛(0.20ml，1.7mmol，10当量)、苯醌(0.5mg)和hoveyda-grubbs第二代催化剂(14mg，0.017mmol，0.1当量)。将所得混合物在50℃下加热。在以下时间点加入另外的试剂：1小时-丙烯醛二甲基乙缩醛(0.20ml，1.7mmol，10当量)，2小时-丙烯醛二甲基乙缩醛(0.20ml，1.7mmol，10当量)，3小时-hoveyda-grubbs第二代催化剂(14mg，0.017mmol，0.1当量)和丙烯醛二甲基乙缩醛(0.20ml，1.7mmol，10当量)。继续加热额外的5小时，并将混合物冷却至环境温度。将混合物直接负载在硅胶柱上用于纯化(庚烷-mtbe1:1，庚烷-etoac9:1)，得到粗spe-17。在室温下将其溶解在二氯甲烷(1ml)中并用甲酸(0.1ml)处理10分钟。小心地添加9wt％碳酸氢钠水溶液(3g)并将混合物用乙酸乙酯萃取两次(4mlx2)。将所有有机层合并，浓缩并通过硅胶色谱法(etoac100％和etoac-丙酮3:1)纯化，得到希望的产物(spe-18，10mg)步骤7-8：将sn-2(10.8mg，0.033mmol，2当量)溶解在thf(0.1ml)中。添加dmf(0.025ml)并将混合物冷却至-70℃。添加1mnahmds溶液在thf(0.037ml，0.037mmol，2.5当量)中的0.5m溶液(<-65℃)。添加spe-18(0.010g，0.015mmol，1当量)在thf(0.1ml)中的溶液。(<-60℃)。使用thf(0.2ml)进行冲洗。30min后，将干冰/丙酮浴替换为干冰/mecn浴。使混合物加温至-45℃至-50℃。1小时后，将反应用28wt％氯化铵水溶液(0.1g)淬灭。将混合物加温至0℃，并且然后用乙酸乙酯(6ml)和水(0.2ml)稀释。将有机层分离，用36wt％氯化钠水溶液(0.3ml)洗涤，浓缩并通过硅胶色谱法(50％-100％etoac/庚烷)纯化，得到希望的产物(spe-19，10mg)。在室温下将spe-19溶解在thf(0.3ml)中并用在thf(0.030ml，0.03mmol)中的1mtbaf溶液处理。搅拌过夜后，将混合物浓缩并通过sio2塞(mtbe100％至mtbe-丙酮2:1)纯化，得到希望的产物(化合物181，3mg)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:8.54(1h,m),7.60(1h,m),7.09-7.17(2h,m),6.22-6.36(2h,m),6.14(1h,m),5.99(1h,dd,j＝7hz和15hz),5.68(1h,dd,j＝10hz和15hz),5.59(1h,dd,j＝10hz和15hz),5.16(1h,d,j＝10hz),5.01(1h,d,j＝10hz),3.6-3.8(2h,m),3.4-3.5(5h,m),2.4-2.6(8h,m),1.96(1h,s),1.2-1.8(16h,m),1.73(3h,s),1.44(3h,d,j＝7hz),1.22(3h,s),0.87(3h,d,j＝7hz)。化合物182合成的方案方案55.步骤1：向在dce(5ml)中的h3b-8800(55mg，0.099mmol，1当量)中添加mcpba(17.08mg，0.099mmol，1.0当量)并搅拌1小时。将反应混合物蒸发并通过制备型hplc纯化，得到希望的产物(化合物182，21mg，0.037mmol，37％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:0.80-1.00(m,3h)1.23-1.48(m,6h)1.50-1.63(m,1h)1.65-1.83(m,4h)2.41-2.68(m,5h)3.19-3.36(m,7h)3.67-3.85(m,2h)3.91(brs,2h)4.02(brs,2h),5.03(brd,j＝9.54hz,1h)5.17(d,j＝10.54hz,1h)5.57-5.77(m,2h)6.02(dd,j＝15.18,7.40hz,1h)6.13(brd,j＝11.04hz,1h)6.34(dd,j＝15.06,10.79hz,1h)7.14(t,j＝6.18hz,1h)7.18(d,j＝7.14hz,1h)7.28(s,2h)7.63(td,j＝7.65,1.76hz,1h)8.56(d,j＝5.11hz,1h)。ms(es+):572.69[m+h]+。根据方案56合成化合物183和184。方案56.化合物183合成的示例性方案步骤1：在-78℃下向spe-1(246mg，0.746mmol，1.8当量)在1:2比率的dmf(0.5ml)/thf(1ml)中的溶液中逐滴添加nahmds(0.829ml，0.829mmol，2.0当量)，缓慢添加以保证内部不超过-60℃。将黄色溶液在-78℃下搅拌30分钟。然后以确保反应温度保持在低于-60℃的速率逐滴添加d(200mg，0.414mmol，1当量)在thf(1ml)中的溶液。将烧瓶用另外的thf(1ml)冲洗，并将反应混合物在-78下搅拌1小时。在20分钟内将浴温升高至-50℃，并且然后在-50℃至-45℃之间搅拌2小时。一次性添加固体氯化铵(22.16mg，0.414mmol，1当量)。使所述浴缓慢加温至0℃。将混合物用etoac萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。完成所得残余物通过柱色谱法(0-100％etoac/己烷)的纯化，得到希望的产物(spe-2，320mg，0.382mmol，92％)。步骤2：在室温下向spe-2(320mg，0.382mmol，1当量)在meoh(3ml)中的溶液中一次性添加固体碳酸钾(74.0mg，0.535mmol，1.4当量)。将反应混合物在室温下搅拌2.5小时。然后，将其冷却至0℃并添加固体氯化铵(28.6mg，0.535mmol，1当量)和水(2ml)。将混合物用etoac萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将所得残余物通过硅胶色谱法(0-100％etoac/己烷)纯化，得到希望的产物(spe-3，148mg，0.272mmol，71％)。步骤3：向spe-4(17.87mg，0.069mmol，1.5)在dcm(1ml)和胡宁氏碱(0.048ml，0.276mmol，6.0当量)中的0℃溶液中添加光气(0.065ml，0.092mmol，2当量)(在甲苯中)。在0℃下将反应混合物搅拌30min，然后加温至室温。将反应混合物通过旋转蒸发仪和高真空浓缩。将残余物溶解在thf(1ml)中并添加spe-3(25mg，0.046mmol，1当量)和dmap(22.47mg，0.184mmol，4当量)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。然后将反应混合物冷却至0℃并添加nahmds的1m甲苯溶液(0.184ml，0.184mmol，4当量)。将其在该温度下搅拌2小时。将反应混合物用氯化铵溶液淬灭并用etoac萃取，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。完成通过硅胶色谱法(10％meoh/etoac)的纯化，得到希望的产物(spe-5，21mg，0.028mmol，60％)。步骤4：在室温下向在甲醇(0.5ml)中的spe-5(21mg，0.028mmol，1当量)中添加对甲苯磺酸一水合物(10.6mg，0.056mmol，2当量)。3小时后，将反应用饱和nahco3溶液淬灭。将水溶液用etoac萃取，随后用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到粗产物。完成通过硅胶色谱法(0-20％meoh/etoac)的纯化，得到希望的产物(化合物183，15.7mg，0.024mmol，88％)。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ:ppm0.86-0.92(m,3h)1.14-1.18(m,1h)1.21-1.24(m,3h)1.27(s,2h)1.36-1.48(m,7h)1.57-1.69(m,2h)1.76(s,3h)1.81-1.98(m,6h)2.50-2.62(m,6h)2.72-2.87(m,4h)3.62-3.70(m,1h)3.75-3.84(m,1h)4.91-4.97(m,1h)5.02-5.10(m,1h)5.52-5.64(m,1h)5.67-5.79(m,1h)5.89-6.00(m,1h)6.10-6.19(m,1h)6.32-6.42(m,1h)7.35-7.45(m,1h)7.70-7.81(m,1h)8.37-8.41(m,1h)8.42-8.45(m,1h)。ms(es+):642.64[m+h]+。化合物185合成的方案方案57.步骤1：在-78℃下向spe-6(184mg，0.559mmol，1.8当量)在1:4dmf(529μl)/thf(2139μl)中的溶液中逐滴添加1mnahmds(482μl，0.482mmol，1.55当量)，缓慢添加以保证内部不超过-60℃。将黄色溶液在-78℃下搅拌30分钟。然后以确保温度保持在低于-60℃的速率逐滴添加中间体d(150mg，0.311mmol，1当量)在thf(425μl)中的溶液。将醛容器用另外的thf冲洗并添加到主烧瓶中。将反应混合物搅拌1小时，将浴温保持在-70℃至-60℃之间。在20分钟内将浴温升高至-50℃。然后在乙腈-干冰浴中将其在-50℃至-45℃之间搅拌2小时。2小时后，一次性添加固体氯化铵(72.6mg，1.358mmol，4.37当量)并使浴缓慢加温至0℃。在0℃下添加甲苯和水并将合并的有机物用盐水洗涤。将有机物经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过柱色谱法(0-40％mtbe/己烷，长时间保持在40％纯化得到呈与一些醛d的混合物形式的希望的产物(spe-7，57.8mg，0.099mmol，31.7％)。步骤2：在室温下向spe-7(29.2mg，0.05mmol，1当量)在meoh(252μl)中的溶液中一次性添加固体碳酸钾(9.64mg，0.07mmol，1.4当量)。在2小时时，将反应混合物冷却至0℃并添加饱和氯化铵水溶液。将水溶液用etoac萃取并用盐水洗涤。将有机物经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将粗产物(spe-8，12.6mg，0.023mmol，46.5％)不经进一步纯化带入下一步骤。步骤3：将spe-8(24.2mg，0.045mmol，1当量)溶解在甲醇(225μl)中并添加甲苯磺酸(16.93mg，0.089mmol，2当量)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭并用10％meoh/dcm萃取。将合并的有机物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。完成通过柱色谱法(0-20％meoh/dcm)的纯化，得到呈硬壳油状物/白色固体的希望的产物(化合物185，9.2mg，0.021mmol，48.1％产率)。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ:ppm0.90(d,j＝6.78hz,3h)1.28(s,4h)1.35-1.39(m,2h)1.45(d,j＝7.03hz,3h)1.53-1.62(m,2h)1.76(d,j＝0.88hz,3h)2.53(s,3h)3.69-3.80(m,4h)5.03-5.08(m,1h)5.34-5.44(m,1h)5.48-5.53(m,1h)5.67-5.78(m,1h)5.92-6.03(m,1h)6.09-6.18(m,1h)6.33-6.44(m,1h)7.23-7.32(m,1h)7.32-7.39(m,1h)7.72-7.84(m,1h)8.40-8.50(m,1h)。ms(es+):430.43[m+h]+。表10化合物175-185根据方案58合成化合物186-196。化合物186合成的方案方案58.步骤1：在20℃下向三-tes普拉二烯内酯d(160mg，0.179mmol)在1,2-二氯乙烷(5ml)中的溶液中添加dmap(32.7mg，0.268mmol)，三乙胺(0.75ml，5.36mmol)和4-硝基苯基氯甲酸酯(360mg，1.787mmol)。将反应混合物在40℃下搅拌4天，并在60℃下搅拌2小时。将反应混合物用etoac稀释并用水洗涤，然后将各层分离。将水层用etoac萃取(2x)。将合并的有机萃取物依次用水和盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤，并在真空中浓缩。快速色谱法提供哌嗪-1-甲酸(2s,3s,6s,7r,10r,e)-7-乙酰氧基-3,7-二甲基-2-((r,2e,4e)-6-甲基-6-((三乙基甲硅烷基)氧基)-7-((2r,3r)-3-((2s,3)-3-((三乙基甲硅烷基)氧基)戊-2-基)环氧乙烷-2-基)庚-2,4-二烯-2-基)-12-氧代-10-((三乙基甲硅烷基)氧基)氧杂环十二碳-4-烯-6-基酯(150mg，79％产率)。1h-nmr(400mhz,chcl3-d):δppm0.48-0.71(m,24h)0.78-0.85(m,7h)0.86-0.93(m,5h)0.94-1.03(m,34h)1.18-1.22(m,2h)1.22-1.26(m,2h)1.35-1.43(m,4h)1.43-1.52(m,4h)1.54(s,4h)1.56-1.65(m,3h)1.68-1.72(m,3h)1.75(brd,j＝0.75hz,2h)1.84-1.95(m,1h)2.01-2.06(m,2h)2.09(s,2h)2.11(s,2h)2.33-2.52(m,4h)2.57(dd,j＝8.09,2.07hz,2h)2.80-2.90(m,1h)3.66-3.80(m,1h)3.82-3.93(m,2h)4.92-5.13(m,2h)5.63-5.68(m,1h)5.69-5.74(m,1h)5.75-5.83(m,2h)6.12(brd,j＝10.67hz,1h)6.41(ddd,j＝15.15,11.01,5.08hz,1h)7.50(d,j＝9.41hz,2h)8.35(d,j＝9.29hz,2h)。步骤2：向乙酸(2s,3s,6s,7r,10r,e)-3,7-二甲基-2-((r,2e,4e)-6-甲基-6-((三乙基甲硅烷基)氧基)-7-((2r,3r)-3-((2s,3s)-3-((三乙基甲硅烷基)氧基)戊-2-基)环氧乙烷-2-基)庚-2,4-二烯-2-基)-6-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)-12-氧代-10-((三乙基甲硅烷基)氧基)氧杂环十二碳-4-烯-7-基酯在dcm(1ml)中的溶液中添加哌嗪(0.447g，5.195mmol)和胡宁氏碱(0.9ml，5.195mmol)。将所得微黄色悬浮液搅拌6小时。将反应混合物浓缩并通过硅胶进行色谱分析，得到哌嗪-1-甲酸(2s,3s,6s,7r,10r,e)-7-乙酰氧基-3,7-二甲基-2-((r,2e,4e)-6-甲基-6-((三乙基甲硅烷基)氧基)-7-((2r,3r)-3-((2s,3s)-3-((三乙基甲硅烷基)氧基)戊-2-基)环氧乙烷-2-基)庚-2,4-二烯-2-基)-12-氧代-10-((三乙基甲硅烷基)氧基)氧杂环十二碳-4-烯-6-基酯(1.0g，0.844mmol，81％产率)。lc/ms(esi,m/z),1008.1[m+h]+。步骤3：将哌嗪-1-甲酸2s,3s,6s,7r,10r,e)-7-乙酰氧基-3,7-二甲基-2-((r,2e,4e)-6-甲基-6-((三乙基甲硅烷基)氧基)-7-((2s,3s)-3-((2s,3s)-3-((三乙基甲硅烷基)氧基)戊-2-基)环氧乙烷-2-基)庚-2,4-二烯-2-基)-12-氧代-10-((三乙基甲硅烷基)氧基)氧杂环十二碳-4-烯-6-基酯(1.09g，0.92mmol)，dcm(20.71ml，321.826mmol)，和dipea(19.91ml，114.018mmol)合并并冷却至-78℃。添加氟化氢-吡啶(0.518g，5.232mmol)并使反应加温至室温并搅拌过夜。lc/ms指示去甲硅烷基化。将反应混合物在冰浴中冷却。添加饱和nahco3并搅拌并用dcm萃取。将有机层合并，经无水na2so4干燥并浓缩并进行色谱分析，得到哌嗪-1-甲酸(2s,3s,6s,7r,10r,e)-7-乙酰氧基-10-羟基-2-((r,2e,4e)-6-羟基-7-((2s,3s)-3-((2r,3s)-3-羟基戊-2-基)环氧乙烷-2-基)-6-甲基庚-2,4-二烯-2-基)-3,7-二甲基-12-氧代氧杂环十二碳-4-烯-6-基酯(225mg，36.8％)。lc/ms(esi,m/z),665.6[m+h]+。1h-nmr(400mhz,chcl3-d):δppm0.87-0.92(m,6h)0.94(t,j＝7.40hz,3h)1.16-1.31(m,1h)1.35(s,3h)1.40-1.56(m,4h)1.59(s,3h)1.66(brdd,j＝14.68,7.03hz,3h)1.76-1.80(m,3h)1.87(dd,j＝14.12,5.46hz,1h)2.05(s,3h)2.30-2.41(m,1h)2.50(d,j＝3.76hz,2h)2.56-2.72(m,2h)2.90(brd,j＝2.01hz,1h)3.19(brt,j＝5.14hz,4h)3.50-3.59(m,1h)3.71(brs,4h)3.77-3.89(m,1h)5.01-5.13(m,2h)5.58-5.71(m,1h)5.71-5.81(m,1h)5.88(d,j＝15.31hz,1h)6.15(brd,j＝10.79hz,1h)6.53(dd,j＝15.18,10.92hz,1h)。合成化合物187的方案方案59.步骤1：在0℃下向三-tes-普拉二烯内酯d(200mg，0.223mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液中添加dmap(409mg，3.35mmol)和4-硝基苯基氯甲酸酯(338mg，1.675mmol)。将反应混合物在室温下搅拌7天，用etoac和水稀释，然后分离各层。将水层用etoac萃取(2x)，并将合并的有机萃取物用盐水洗涤。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩。快速色谱法提供乙酸(2s,3s,6s,7r,10r,e)-3,7-二甲基-2-((r,2e,4e)-6-甲基-6-((三乙基甲硅烷基)氧基)-7-((2r,3r)-3-((2s,3)-3-((三乙基甲硅烷基)氧基)戊-2-基)环氧乙烷-2-基)庚-2,4-二烯-2-基)-7-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)-12-氧代-10-((三乙基甲硅烷基)氧基)氧杂环十二碳-4-烯-6-基酯。(170mg，72％产率)。1h-nmr(400mhz,chcl3-d):δppm0.54-0.67(m,18h)0.78-1.03(m,36h)1.19-1.32(m,1h)1.39(s,3h)1.43-1.52(m,3h)1.55-1.63(m,3h)1.64(s,3h)1.74(s,3h)1.88(dd,j＝13.80,5.02hz,1h)2.13(s,3h)2.23-2.37(m,1h)2.39-2.48(m,2h)2.51-2.63(m,2h)2.84(s,1h)3.69-3.77(m,1h)3.82-4.00(m,1h)5.04(d,j＝10.79hz,1h)5.24(d,j＝9.03hz,1h)5.67-5.84(m,3h)6.12(d,j＝10.16hz,1h)6.42(dd,j＝15.06,11.04hz,1h)7.42(d,j＝9.29hz,2h)8.29(d,j＝9.16hz,2h)。步骤2：向乙酸(2s,3s,6s,7r,10r,e)-3,7-二甲基-2-((r,2e,4e)-6-甲基-6-((三乙基甲硅烷基)氧基)-7-((2r,3r)-3-((2s,3s)-3-((三乙基甲硅烷基)氧基)戊-2-基)环氧乙烷-2-基)庚-2,4-二烯-2-基)-7-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)-12-氧代-10-((三乙基甲硅烷基)氧基)氧杂环十二碳-4-烯-6-基酯(100mg，0.094mmol)在dcm中的溶液中添加哌嗪和dmap。将所得微黄色悬浮液搅拌6小时。将反应混合物浓缩得到粗产物。快速色谱法提供哌嗪-1-甲酸(2s,3s,6s,7r,10r,e)-6-乙酰氧基-3,7-二甲基-2-((r,2e,4e)-6-甲基-6-((三乙基甲硅烷基)氧基)-7-((2r,3r)-3-((2s,3)-3-((三乙基甲硅烷基)氧基)戊-2-基)环氧乙烷-2-基)庚-2,4-二烯-2-基)-12-氧代-10-((三乙基甲硅烷基)氧基)氧杂环十二碳-4-烯-7-基酯(95mg，100％)。lc/ms(esi,m/z),1008.8[m+h]+。1h-nmr(400mhz,chcl3-d):δppm0.42-0.70(m,22h)0.79-0.84(m,7h)0.86-0.91(m,4h)0.92-1.03(m,30h)1.15-1.30(m,2h)1.37-1.42(m,3h)1.44-1.52(m,3h)1.56-1.62(m,2h)1.62-1.68(m,1h)1.71-1.76(m,3h)1.83-1.93(m,1h)2.03-2.11(m,4h)2.36-2.45(m,2h)2.45-2.53(m,2h)2.54-2.64(m,1h)2.78-2.86(m,1h)2.86-3.07(m,4h)3.32-3.45(m,1h)3.45-3.64(m,3h)3.69-3.78(m,1h)3.79-3.94(m,1h)5.00(d,j＝10.54hz,1h)5.18(s,1h)5.54-5.79(m,3h)5.98-6.21(m,1h)6.33-6.57(m,1h)6.84-6.96(m,3h)8.02-8.35(m,2h)8.06-8.08(m,1h)。步骤3：向哌嗪-1-甲酸(2s,3s,6s,7r,10r,e)-6-乙酰氧基-3,7-二甲基-2-((r,2e,4e)-6-甲基-6-((三乙基甲硅烷基)氧基)-7-((2r,3r)-3-((2s,3s)-3-((三乙基甲硅烷基)氧基)戊-2-基)环氧乙烷-2-基)庚-2,4-二烯-2-基)-12-氧代-10-((三乙基甲硅烷基)氧基)氧杂环十二碳-4-烯-7-基酯(95mg，0.094mmol)在thf(3ml)中的溶液中添加tbaf(0.424ml，1m，0.424mmol)并在室温下搅拌10小时。将混合物浓缩并用etoac稀释，用水和盐水洗涤。将有机层分离并用na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩。hplc纯化得到哌嗪-1-甲酸(2s,3s,6s,7r,10r,e)-6-乙酰氧基-10-羟基-2-((r,2e,4e)-6-羟基-7-((2r,3r)-3-((2r,3s)-3-羟基戊-2-基)环氧乙烷-2-基)-6-甲基庚-2,4-二烯-2-基)-3,7-二甲基-12-氧代氧杂环十二碳-4-烯-7-基酯(16mg，26％)。lc/ms(esi,m/z),665.6[m+h]+。1h-nmr(400mhz,chcl3-d):δppm0.90(dd,j＝6.84,2.20hz,6h)0.94(t,j＝7.40hz,3h)1.20-1.30(m,1h)1.34(s,3h)1.39-1.54(m,3h)1.55(s,3h)1.59-1.73(m,3h)1.78(d,j＝0.88hz,3h)1.86(dd,j＝13.99,5.46hz,1h)2.05(s,3h)2.39-2.53(m,3h)2.55-2.65(m,1h)2.67(dd,j＝8.03,2.26hz,1h)2.89(s,1h)3.22(brs,4h)3.50-3.57(m,1h)3.58-3.90(m,5h)5.08(d,j＝10.67hz,1h)5.18(d,j＝9.03hz,1h)5.58-5.78(m,2h)5.88(d,j＝15.31hz,1h)6.10-6.23(m,1h)6.53(dd,j＝15.25,10.98hz,1h)。表h化合物175-185根据方案60合成化合物197-200。方案60.步骤1在20℃下向三-tes普拉二烯内酯d(1.0当量)在1,2-二氯乙烷(0.2m)中的溶液中添加dmap(1.5当量)，三乙胺(30当量)和4-硝基苯基氯甲酸酯(10当量)。将反应混合物在40℃下搅拌4天，并且然后在60℃下搅拌2h。将反应混合物用etoac稀释并用水洗涤，然后将各层分离。将水层用etoac萃取(2x)。将合并的有机萃取物依次用水和盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并在真空中浓缩。快速柱色谱法(己烷中的etoac；硅胶)得到中间体碳酸酯。向中间体碳酸酯(1.0当量)在dcm(0.2m)中的混合物中添加三乙胺(3.0当量)和胺(2.0当量)并将所得混合物在室温下搅拌1小时。然后将反应混合物浓缩并进行色谱分析(dcm/meoh；硅胶)，得到呈位置异构体的混合物形式的氨基甲酸酯中间体。步骤2将氨基甲酸酯中间体(1.0当量)的位置异构混合物溶解在dcm(0.04m)中。添加胡宁氏碱(124当量)并将反应混合物冷却至-78℃并逐滴添加氟化氢吡啶(30当量)，然后将混合物加温至室温并在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物冷却至-78℃并逐滴添加饱和碳酸氢钠。添加碳酸氢钠后，将混合物加温至室温。将有机层分离并将水层用dcm萃取(3x)。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将所得残余物通过反相hplc纯化来纯化，得到希望的位置异构体产物中的每一种。表12化合物197-200实例201向哌嗪-1-甲酸(2s,3s,6s,7r,10r,e)-6-乙酰氧基-10-羟基-2-((r,2e,4e)-6-羟基-7-((2r,3r)-3-((2r,3s)-3-羟基戊-2-基)环氧乙烷-2-基)-6-甲基庚-2,4-二烯-2-基)-3,7-二甲基-12-氧代氧杂环十二碳-4-烯-7-基酯(230mg，346mmol；实例187)在dcm(8ml)中的混合物中添加三乙酰氧基硼氢化钠(4当量)并且然后添加呈水溶液形式的甲醛(104mg，3.459mmol)。将混合物在室温下搅拌20分钟。搅拌后，将混合物用甲醇稀释并且然后在真空中浓缩到二氧化硅上并通过硅胶色谱法(0-15％meoh/dcm)纯化并在真空中浓缩，得到呈无色油状物的4-甲基哌嗪-1-甲酸(2s,3s,6s,7r,10r,e)-6-乙酰氧基-10-羟基-2-((r,2e,4e)-6-羟基-7-((2r,3r)-3-((2r,3s)-3-羟基戊-2-基)环氧乙烷-2-基)-6-甲基庚-2,4-二烯-2-基)-3,7-二甲基-12-氧代氧杂环十二碳-4-烯-7-基酯(160mg，0.236mmol，68.1％产率)。lcms(esi,m/z),[m+h]+679.2。实例202向哌嗪-1-甲酸(2s,3s,6s,7r,10r,e)-7-乙酰氧基-10-羟基-2-((r,2e,4e)-6-羟基-7-((2r,3r)-3-((2r,3s)-3-羟基戊-2-基)环氧乙烷-2-基)-6-甲基庚-2,4-二烯-2-基)-3,7-二甲基-12-氧代氧杂环十二碳-4-烯-6-基酯(55mg，0.083mmol；实例186)在dcm(3ml)中的混合物中添加(2-氧代乙基)氨基甲酸(9h-芴-9-基)甲基酯(46.5mg，165mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(52.6mg，0.248mmol)。将混合物在室温下搅拌20分钟并且然后在真空中浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(0-10％meoh/dcm)纯化并在真空中浓缩。将分离的材料用dmf(3ml)稀释并向该混合物中添加二乙胺(121mg，1.655mmol)。搅拌混合物直至其在室温下耗尽起始物质，然后在真空中浓缩。将所得残余物经由反相hplc纯化，得到呈白色固体的哌嗪-1-甲酸(2s,3s,6s,7r,10r,e)-7-乙酰氧基-10-羟基-2-((r,2e,4e)-6-羟基-7-((2r,3r)-3-((2r,3s)-3-羟基戊-2-基)环氧乙烷-2-基)-6-甲基庚-2,4-二烯-2-基)-3,7-二甲基-12-氧代氧杂环十二碳-4-烯-6-基-4-(2-氨基乙基)酯(6mg，8.48μmol，10.25％产率)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δppm0.74-0.86(m,9h)1.04-1.15(m,1h)1.23(s,3h)1.26-1.40(m,3h)1.45(s,4h)1.47-1.51(m,1h),1.52-1.63(m,1h)1.69(s,3h)1.73-1.82(m,1h)1.99(s,3h)2.13-2.42(m,9h)2.53-2.65(m,4h)2.72-2.80(m,1h),3.35-3.41(m,3h)3.65-3.76(m,1h)4.36-4.46(m,1h)4.57-4.66(m,1h)4.79-4.85(m,1h)4.87-4.95(m,2h)5.43-5.56(m,1h)5.64-5.77(m,1h)5.80-5.91(m,1h)6.01-6.12(m,1h)6.33-6.49(m,1h)。lcms(esi,m/z),708.2[m+h]+实例203向哌嗪-1-甲酸(2s,3s,6s,7r,10r,e)-7-乙酰氧基-10-羟基-2-((r,2e,4e)-6-羟基-7-((2r,3r)-3-((2r,3s)-3-羟基戊-2-基)环氧乙烷-2-基)-6-甲基庚-2,4-二烯-2-基)-3,7-二甲基-12-氧代氧杂环十二碳-4-烯-6-基酯(25mg，0.038mmol；实例186)在丙酮(2ml)中的溶液中添加2-溴乙酸乙酯(7.54mg，0.045mmol)和碳酸钾(3当量)。将所得混合物搅拌25分钟，然后添加另外的溴乙酸酯(2当量)并在室温下搅拌1小时。随后，将混合物用乙酸乙酯稀释并用盐水洗涤。将有机层分离，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将所得残余物通过快速柱色谱法(0-15％meoh/dcm)纯化，以提供呈无色油状物的4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸(2s,3s,6s,7r,10r,e)-7-乙酰氧基-10-羟基-2-((r,2e,4e)-6-羟基-7-((2r,3r)-3-((2r,3)-3-羟基戊-2-基)环氧乙烷-2-基)-6-甲基庚-2,4-二烯-2-基)-3,7-二甲基-12-氧代氧杂环十二碳-4-烯-6-基酯(12mg，0.016mmol，42.5％产率)。lcms(esi,m/z),[m+h]+751.3实例204和205经由方案61中概述的顺序制备实例204和205。方案61.步骤1：将乙酸(2s,3s,6s,7r,10r,e)-7-羟基-3,7-二甲基-2-((r,2e,4e)-6-甲基-6-((三乙基甲硅烷基)氧基)-7-((2s,3s)-3-((2s,3s)-3-((三乙基甲硅烷基)氧基)戊-2-基)环氧乙烷-2-基)庚-2,4-二烯-2-基)-12-氧代-10-((三乙基甲硅烷基)氧基)氧杂环十二碳-4-烯-6-基酯(0.626g，0.699mmol)，thf(4.58ml，55.925mmol)，乙基乙烯基醚(2.69ml，27.963mmol)，ppts(0.044g，0.175mmol)的混合物搅拌过夜。将三乙胺(0.8当量)添加到反应混合物中并搅拌几分钟，然后用饱和碳酸氢钠水溶液萃取。将水层分离并用etoac萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩，得到呈非对映异构体的混合物形式的乙酸(2s,3s,6s,7r,10r,e)-7-(1-乙氧基乙氧基)-3,7-二甲基-2-((r,2e,4e)-6-甲基-6-((三乙基甲硅烷基)氧基)-7-((2s,3s)-3-((2s,3s)-3-((三乙基甲硅烷基)氧基)戊-2-基)环氧乙烷-2-基)庚-2,4-二烯-2-基)-12-氧代-10-((三乙基甲硅烷基)氧基)氧杂环十二碳-4-烯-6-基酯(636mg，0.657mmol，94％产率)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm0.60(q,j＝7.65hz,19h)0.78-0.92(m,10h)0.96(t,j＝7.91hz,28h)1.16-1.30(m,8h)1.32-1.35(m,1h)1.38(brs,5h)1.43-1.62(m,7h)1.71(d,j＝6.65hz,4h)2.02-2.08(m,3h)2.33-2.53(m,3h)2.53-2.59(m,1h)2.79-2.87(m,1h)3.42-3.67(m,2h)3.68-3.76(m,1h)3.78-3.86(m,1h)4.94-5.13(m,2h)5.14-5.20(m,1h)5.57-5.78(m,3h)6.03-6.13(m,1h)6.35-6.47(m,1h)。步骤2:将乙酸(2s,3s,6s,7r,10r,e)-7-(1-乙氧基乙氧基)-3,7-二甲基-2-((r,2e,4e)-6-甲基-6-((三乙基甲硅烷基)氧基)-7-((2s,3s)-3-((2s,3s)-3-((三乙基甲硅烷基)氧基)戊-2-基)环氧乙烷-2-基)庚-2,4-二烯-2-基)-12-氧代-10-((三乙基甲硅烷基)氧基)氧杂环十二碳-4-烯-6-基酯(1.4g，1.447mmol)，碳酸钾(0.300g，2.17mmol)，和甲醇(14.47ml，1.447mmol)的混合物搅拌1小时。将etoac和饱和氯化铵水溶液添加到混合物中并将有机层分离。然后将水层用etoac萃取三次，并将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩至干燥，得到(4r,7r,8s,11s,12s,e)-7-(1-乙氧基乙氧基)-8-羟基-7,11-二甲基-12-((r,2e,4e)-6-甲基-6-((三乙基甲硅烷基)氧基)-7-((2s,3s)-3-((2s,3s)-3-((三乙基甲硅烷基)氧基)戊-2-基)环氧乙烷-2-基)庚-2,4-二烯-2-基)-4-((三乙基甲硅烷基)氧基)氧杂环十二碳-9-烯-2-酮(1g，1.080mmol，74.7％产率)。步骤3:将(4r,7r,8s,11s,12s,e)-7-(1-乙氧基乙氧基)-8-羟基-7,11-二甲基-12-((r,2e,4e)-6-甲基-6-((三乙基甲硅烷基)氧基)-7-((2s,3s)-3-((2s,3s)-3-((三乙基甲硅烷基)氧基)戊-2-基)环氧乙烷-2-基)庚-2,4-二烯-2-基)-4-((三乙基甲硅烷基)氧基)氧杂环十二碳-9-烯-2-酮(1g，1.08mmol)，dcm(0.1m)，胡宁氏碱(5.0当量)，dmap(1.0当量)，和4-硝基苯基氯甲酸酯(1.8当量)合并并搅拌过夜。将氢氧化钠水溶液(1n)添加到所得混合物中并将有机层分离。然后将水层用dcm萃取三次。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将所得残余物用dcm(0.1m)稀释，并向该混合物中添加胡宁氏碱(5.0当量)和胺(3.0当量)，随后搅拌2小时。然后将所得混合物通过硅胶色谱法(dcm中的1％-10％meoh)纯化，得到氨基甲酸酯中间体。氨基甲酸酯中间体#1：4-甲基哌嗪-1-甲酸(2s,3s,6s,7r,10r,e)-7-(1-乙氧基乙氧基)-3,7-二甲基-2-((r,2e,4e)-6-甲基-6-((三乙基甲硅烷基)氧基)-7-((2s,3s)-3-((2s,3s)-3-((三乙基甲硅烷基)氧基)戊-2-基)环氧乙烷-2-基)庚-2,4-二烯-2-基)-12-氧代-10-((三乙基甲硅烷基)氧基)氧杂环十二碳-4-烯-6-基酯(700mg，0.666mmol，61.6％产率)。lcms(esi,m/z),1052.6(m+h)+1hnmr(400mhz,meoh-d4)δppm0.60-0.70(m,18h)0.82-1.03(m,38h)1.12-1.26(m,5h)1.26-1.36(m,6h)1.43(s,3h)1.45-1.64(m,7h)1.77(s,4h)1.88-1.99(m,1h)2.30(s,3h)2.36-2.46(m,5h)2.46-2.65(m,3h)2.82-2.93(m,1h)3.55(s,6h)3.71-3.81(m,1h)3.84-3.98(m,1h)4.88-5.00(m,2h)5.09-5.18(m,1h)5.52-5.63(m,1h)5.72-5.88(m,2h)6.09-6.19(m,1h)6.45-6.57(m,1h)。氨基甲酸酯中间体#2哌嗪-1-甲酸(2s,3s,6s,7r,10r,e)-7-(1-乙氧基乙氧基)-3,7-二甲基-2-((r,2e,4e)-6-甲基-6-((三乙基甲硅烷基)氧基)-7-((2s,3s)-3-((2s,3s)-3-((三乙基甲硅烷基)氧基)戊-2-基)环氧乙烷-2-基)庚-2,4-二烯-2-基)-12-氧代-10-((三乙基甲硅烷基)氧基)氧杂环十二碳-4-烯-6-基酯(330mg，0.318mmol，69.4％产率)。步骤4:将叔丁醇(0.16m)、thf(0.08m)和ppts(3.0当量)合并并在室温下搅拌。将4-甲基哌嗪-1-甲酸(2s,3s,6s,7r,10r,e)-7-(1-乙氧基乙氧基)-3,7-二甲基-2-((r,2e,4e)-6-甲基-6-((三乙基甲硅烷基)氧基)-7-((2s,3s)-3-((2s,3s)-3-((三乙基甲硅烷基)氧基)戊-2-基)环氧乙烷-2-基)庚-2,4-二烯-2-基)-12-氧代-10-((三乙基甲硅烷基)氧基)氧杂环十二碳-4-烯-6-基酯(1.0当量)添加到混合物中并将其搅拌过夜。随后，添加饱和盐水并将混合物搅拌30分钟。将有机层分离并将水层用dcm萃取三次。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩，并将所得残余物通过硅胶色谱法(己烷中的0-100％etoac)纯化，得到三-tes保护的中间体。三-tes保护的中间体#1：4-甲基哌嗪-1-甲酸(2s,3s,6s,7r,10r,e)-7-羟基-3,7-二甲基-2-((r,2e,4e)-6-甲基-6-((三乙基甲硅烷基)氧基)-7-((2s,3s)-3-((2s,3s)-3-((三乙基甲硅烷基)氧基)戊-2-基)环氧乙烷-2-基)庚-2,4-二烯-2-基)-12-氧代-10-((三乙基甲硅烷基)氧基)氧杂环十二碳-4-烯-6-基酯(172mg，0.176mmol，41.1％产率)lcms(esi,m/z),980.144(m+h)+三-tes保护的中间体#2：哌嗪-1-甲酸(2s,3s,6s,7r,10r,e)-7-羟基-3,7-二甲基-2-((r,2e,4e)-6-甲基-6-((三乙基甲硅烷基)氧基)-7-((2s,3s)-3-((2s,3s)-3-((三乙基甲硅烷基)氧基)戊-2-基)环氧乙烷-2-基)庚-2,4-二烯-2-基)-12-氧代-10-((三乙基甲硅烷基)氧基)氧杂环十二碳-4-烯-6-基酯(0.49g，96％)lcms(esi,m/z),966.1(m+h)+。步骤5:将4-甲基哌嗪-1-甲酸(2s,3s,6s,7r,10r,e)-7-羟基-3,7-二甲基-2-((r,2e,4e)-6-甲基-6-((三乙基甲硅烷基)氧基)-7-((2s,3s)-3-((2s,3s)-3-((三乙基甲硅烷基)氧基)戊-2-基)环氧乙烷-2-基)庚-2,4-二烯-2-基)-12-氧代-10-((三乙基甲硅烷基)氧基)氧杂环十二碳-4-烯-6-基酯(100mg，0.102mmol)，dcm(371当量)，和dipea(191当量)合并并冷却至-78℃。添加氟化氢-吡啶(30当量)并将混合物加温至室温并搅拌过夜。然后将混合物在冰浴中冷却，并且然后添加饱和碳酸氢钠水溶液。将所得混合物用dcm萃取并将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩并在硅胶上进行色谱分析(meoh/dcm)，得到希望的化合物。实例204：4-甲基哌嗪-1-甲酸(2s,3s,6s,7r,10r,e)-7,10-二羟基-2-((r,2e,4e)-6-羟基-7-((2r,3r)-3-((2r,3s)-3-羟基戊-2-基)环氧乙烷-2-基)-6-甲基庚-2,4-二烯-2-基)-3,7-二甲基-12-氧代氧杂环十二碳-4-烯-6-基酯(31.6mg，0.050mmol，48.6％产率)ms(esi,m/z),637.6(m+h)+1hnmr(400mhz,meoh-d4)δppm0.86-0.98(m,9h)1.20-1.23(m,3h)1.23-1.32(m,2h),1.34(s,3h)1.35-1.70(m,7h)1.78(d,j＝0.75hz,3h)1.83-1.93(m,1h)2.30(s,3h)2.41(brt,j＝4.77,hz,4h)2.52(dd,j＝3.39,1.63hz,3h)2.65-2.72(m,1h)2.86-2.95(m,1h)3.38-3.73(m,5h)3.76-3.88(m,1h)4.95(s,1h)5.03-5.13(m,1h)5.51-5.63(m,1h)5.66-5.78(m,1h)5.82-5.93(m,1h),6.08-6.20(m,1h)6.48-6.61(m,1h)。实例205：哌嗪-1-甲酸(2s,3s,6s,7r,10r,e)-7,10-二羟基-2-((r,2e,4e)-6-羟基-7-((2r,3r)-3-((2r,3s)-3-羟基戊-2-基)环氧乙烷-2-基)-6-甲基庚-2,4-二烯-2-基)-3,7-二甲基-12-氧代氧杂环十二碳-4-烯-6-基酯(50mg，78％产率)ms(esi,m/z),623.7(m+h)+1hnmr(400mhz,meoh-d4)δppm0.88-0.99(m,9h)0.98-1.05(m,2h)1.25(s,4h)1.21-1.27(m,1h)1.34-1.37(m,4h)1.48-1.73(m,5h)1.76-1.83(m,3h)1.85-1.93(m,1h)2.46-2.74(m,4h)2.88-2.95(m,1h)3.21(s,4h)3.51-3.60(m,1h)3.78(s,5h)4.94-5.01(m,1h)5.05-5.11(m,1h)5.56-5.66(m,1h)5.70-5.79(m,1h)5.86-5.93(m,1h)6.08-6.24(m,1h)6.45-6.63(m,1h)生物测定细胞活力测定方案将细胞(从atcc获得的widr和panc05.04)以2000个细胞/100μl/孔接种在96孔板中，并孵育过夜。除去用过的培养基，并加入含有9种不同浓度化合物的新鲜培养基(100μl/孔)，将化合物储备容液中的dmso浓度调整为0.1％。每种化合物处理在每个浓度下一式两份或一式三份进行。另一个接种有细胞的板专用作时间零点(tz)板，向其中添加培养基中的0.1％dmso(100μl/孔)，随后添加试剂(普洛麦格公司(promegacorporation)，麦迪逊，威斯康星州)(50μl/孔)进行atp测量，作为细胞活力的替代。该板的多个孔的测量平均值用作tz。将化合物处理过的板在37℃下孵育72小时。然后，添加试剂(50μl/孔)并测量atp。将来自一式两份或一式三份化合物处理过的孔的测量平均值用作ti，并将具有0.1％dmso且无化合物的培养基的接种板用作对照生长(c)。生长抑制百分比/活力百分比计算如下：[(ti-tz)/(c-tz)]x100，对于ti>/＝tz的浓度[(ti-tz)/tz]x100，对于ti<tz的浓度。*时间零点(tz)，控制生长(c)和在化合物存在下的测试生长(ti)将生长抑制百分比/活力百分比相对于化合物浓度作图，以确定emax。由[(ti-tz)/(c-tz)]x100＝50计算50％生长抑制(gi50)，这是在化合物处理期间导致对照生长(c)中atp净增加减少50％的药物浓度。体外剪接(生化)测定方案通过体外转录制备具有插入序列(ad2)缺失的2型腺病毒构建体的生物素标记的前体mrna(berg,m.g.等人2012mol.cellbio.[分子细胞生物学],32(7):1271-83)。通过基因合成生成含有外显子1(41个核苷酸)、内含子(231个核苷酸)和外显子2(72个核苷酸)的ad2构建体，并通过(南普兰菲尔德，新泽西州)将其克隆到载体(普洛麦格)的ecori和xbai位点。然后通过xbai消化将质粒线性化并纯化。按照制造商的说明，分别使用转录试剂盒(invitrogentm，lifetechnologiestm，格兰德岛，纽约)和megacleartm转录清洁试剂盒(invitrogentm，lifetechnologiestm，格兰德岛，纽约)进行转录的前体mrna的体外转录和纯化。生物素-16-utp(罗氏诊断公司(rochediagnosticscorporation)，印第安纳波利斯，印第安纳州)与冷utp的比率为1:13，以便每个剪接的ad2mrna掺入大约两个生物素分子。体外剪接测定是在30℃下在25μl反应混合物中进行的，所述反应混合物含有95μghela核提取物(普洛麦格公司，麦迪逊，威斯康星州)，47nmad2前体mrna，25urnasinrnase抑制剂(普洛麦格公司，麦迪逊，威斯康星州)，1xsp缓冲液(0.5mmatp，20mm磷酸肌酸，1.6mmmgcl2)和dmso中的化合物(dmso最终浓度为1％)。孵育90分钟后，通过添加18μl的5mnacl停止反应，并将混合物与10μl的m-280链霉亲和素包覆的磁珠(invitrogentm，lifetechnologiestm，格兰德岛，纽约)在室温下孵育30min，以捕获ad2前体-和剪接的mrna。将珠用含有10mmtris(ph＝7.5)、1mmedta和2mnacl的100ul缓冲液洗涤两次，并且然后在70℃下在含有95％甲酰胺的rna凝胶加样缓冲液中孵育10分钟以洗脱rna。将ad2rna用6％tbe-urea凝胶溶解，转移至尼龙膜上，进行uv交联，并用标记的链霉亲和素(li-cor，林肯，内布拉斯加州)进行探测。通过使用li-corimagestudio软件测量条带荧光强度来定量剪接的rna的量。结果数据报告于下表13中。emax是指在测试剂量范围内对化合物的最大可实现响应，负值表示细胞致死率。较大的负emax值表明特定化合物的细胞致死率较大。例如，在突变sf3b1细胞系的panc05.04细胞中，较大的负emax值表明化合物1比化合物7具有更大的细胞致死率。widr-r细胞是具有化学诱导的r1074h突变的结肠癌细胞，并且从生长抑制的角度来看已显示出对普拉二烯内酯b的抗性(yokoi,a.等人,2011febs杂志,278:4870-4880)。在该活力测定中用“抗性”widr-r细胞系对化合物进行反筛选可指示这些化合物是否具有一种或多种脱靶效应。在抗性widr-r细胞系中缺乏生长抑制(gi50)活性但在亲代widr细胞系中保持活性的化合物表明，机制剪接调节是在亲代widr细胞系中观察到的生长抑制的原因。用[3h]标记的普拉二烯内酯探针进行的闪烁亲近测定法(spa)如下制备抗sf3b1抗体(mbl)在抗小鼠pvtspa闪烁珠(珀金埃尔默公司(perkinelmer))上的批量固定：对于每2.5mg的核提取物，将5μg抗sf3b1抗体和1.5mg珠混合在150μlpbs中。将抗体-珠混合物在室温下孵育30min，并以18,000g离心5分钟。使用150μlpbs再悬浮每1.5mg抗体-珠混合物。将珠悬浮并添加到制备的核提取物中。在温和混合下，将浆料在4℃下孵育2h。然后通过以18,000g离心5min收集珠，并用pbs+0.1％tritonx-100洗涤两次。在最后的离心步骤后，将每1.5mg的珠用150μlpbs悬浮。测试了sf3b复合物的[3h]标记的普拉二烯内酯探针结合([3h]-pb)，如先前所述(kotake等人,2007)合成。用50μl珠浆料并通过添加不同浓度的pb或pb-oh制备100μl结合反应，并且在预孵育30min后添加2.5nm[3h]-pb。将混合物孵育30min，并使用microbeta2板计数器(珀金埃尔默公司)读取发光信号。prism6(graphpad)用于数据的非线性回归曲线拟合。表13的关键词：widr细胞＝结肠癌细胞；野生型sf3b1widr-r细胞＝结肠癌细胞；化学诱导的sf3b1突变体，对e7107具有抗性(r1074h突变)panc05.04细胞＝胰腺癌细胞；sf3b1中的q699h和k700e突变spa＝闪烁亲近测定法表13实例化合物的生物活性施用选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物将ct26结肠癌细胞(0.25×106；atcc目录#crl-2638)以100μl不含基质胶的pvs皮下植入8周龄雌性balb/c小鼠(envigo)的右胁腹中。在动物被纳入功效研究之前，使ct26肿瘤平均生长至约100mm3。每个治疗组包含12只小鼠。以不同剂量并通过不同施用途径，用选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物，抗ctla4抗体或其组合治疗小鼠。将选自具有式i的化合物、具有式ii的化合物、具有式iii的化合物、以及前述任一项的药学上可接受的盐的至少一种化合物配制到含有5％乙醇和95％甲基纤维素溶液(0.5％甲基纤维素)的组合物中。将抗ctla4抗体配制到ph7的pbs中。每周测量肿瘤3次，持续长达19天。使用椭球公式计算肿瘤体积：肿瘤体积＝(长度×宽度2)/2。当前第1页12当前第1页12