1.多种式(i)化合物,
或它们的盐,其中:
r独立地为包括端值在内的35-55的整数;并且
所述多种化合物具有针对式(i)化合物而言的87%或更高的纯度。
2.如权利要求1所述的多种化合物,其中r独立地为包括端值在内的40-50的整数。
3.如权利要求1所述的多种化合物,其中r独立地为包括端值在内的42-48的整数。
4.如权利要求1所述的多种化合物,其中r独立地为包括端值在内的44-46的整数。
5.如权利要求1所述的多种化合物,其中r是45。
6.如权利要求1-5中任一项所述的多种化合物,其中所述纯度高于87%。
7.如权利要求1—5中任一项所述的多种化合物,其中所述纯度高于90%。
8.如权利要求1-5中任一项所述的多种化合物,其中所述纯度高于95%。
9.如权利要求1-5中任一项所述的多种化合物,其中所述纯度高于98%。
10.如权利要求1-5中任一项所述的多种化合物,其中所述纯度高于99%。
11.如权利要求1—5中任一项所述的多种化合物,其中所述纯度为包括端值在内的90—100%。
12.如权利要求1—5中任一项所述的多种化合物,其中所述纯度为包括端值在内的90-95%。
13.如权利要求1—5中任一项所述的多种化合物,其中所述纯度为包括端值在内的95-100%。
14.如权利要求1—5中任一项所述的多种化合物,其包含小于13%的总杂质,其中所述杂质是以下一种或多种:
或它们的盐,其中r独立地为包括端值在内的35-55的整数。
15.如权利要求15所述的多种化合物,其包含小于10%的总杂质。
16.如权利要求15所述的多种化合物,其包含小于5%的总杂质。
17.如权利要求15所述的多种化合物,其包含小于2%的总杂质。
18.如权利要求15所述的多种化合物,其包含小于1%的总杂质。
19.如权利要求1—18中任一项所述的多种化合物,其由式(i)化合物组成。
20.如权利要求1-18中任一项所述的多种化合物,其实质上由式(i)化合物组成。
21.如权利要求1-18中任一项所述的多种化合物,其基本上不含杂质。
22.如权利要求1-18中任一项所述的多种化合物,其基本上不含一种或多种权利要求18中所述的杂质。
23.如权利要求1-18中任一项所述的多种化合物,其基本上不含peg。
24.如权利要求1-18中任一项所述的多种化合物,其基本上不含除(i)化合物之外的脂质。
25.如权利要求1-18中任一项所述的多种化合物,其基本上不含脂肪酸。
26.一种脂质纳米粒子(lnp),其包含权利要求1-25中任一项所述的多种化合物。
27.一种脂质纳米粒子(lnp),其包含多种peg脂质,其中所述多种peg脂质具有针对所述lnp的所述peg脂质组分而言的87%或更高的纯度。
28.如权利要求27所述的lnp,其中所述纯度高于87%。
29.如权利要求27或28所述的lnp,其中所述纯度高于90%。
30.如权利要求27所述的lnp,其中所述纯度高于95%。
31.如权利要求27-30中任一项所述的lnp,其中所述纯度高于98%。
32.如权利要求27-31中任一项所述的lnp,其中所述纯度高于99%。
33.如权利要求27-32中任一项所述的lnp,其中所述纯度为包括端值在内的90-100%。
34.如权利要求27-33中任一项所述的lnp,其中所述纯度为包括端值在内的90-95%。
35.如权利要求27-34中任一项所述的lnp,其中所述纯度为包括端值在内的95-100%。
36.如权利要求27-35中的任一项所述的lnp,其中所述多种peg脂质包含一种或多种式(v)的peg脂质:
或它们的盐,其中:
r3是-oro;
ro是氢、任选被取代的烷基或氧保护基团;
r是包括端值在内的1和100之间的整数;
r5是任选被取代的c10-40烷基、任选被取代的c10-40烯基或任选被取代的c10-40炔基;并且任选地r5的一个或多个亚甲基被任选被取代的亚碳环基、任选被取代的亚杂环基、任选被取代的亚芳基、任选被取代的亚杂芳基、-n(rn)-、-o-、-s-、-c(o)-、-c(o)n(rn)-、nrnc(o)-、nrnc(o)n(rn)-、-c(o)o-、-oc(o)-、-oc(o)o-、-oc(o)n(rn)-、nrnc(o)o-、-c(o)s-、-sc(o)-、-c(=nrn)-、-c(=nrn)n(rn)-、nrnc(=nrn)-、-nrnc(=nrn)n(rn)-、-c(s)-、-c(s)n(rn)-、nrnc(s)-、nrnc(s)n(rn)-、-s(o)-、-os(o)-、-s(o)o-、-os(o)o-、-os(o)2-、-s(o)2o-、-os(o)2o-、-n(rn)s(o)-、-s(o)n(rn)-、-n(rn)s(o)n(rn)-、-os(o)n(rn)-、-n(rn)s(o)o-、-s(o)2-、-n(rn)s(o)2-、-s(o)2n(rn)-、-n(rn)s(o)2n(rn)-、-os(o)2n(rn)-或-n(rn)s(o)2o-替代;并且
rn的每个实例均独立地为氢、任选被取代的烷基或氮保护基团。
37.如权利要求36所述的lnp,其中所述peg脂质具有下式:
或其盐,其中r独立地为包括端值在内的35-55的整数。
38.如权利要求36所述的lnp,其中所述peg脂质具有下式:
或其盐,其中r独立地为包括端值在内的35—55的整数。
39.如权利要求26所述的lnp,其中如权利要求1—25中任一项所述的多种化合物相对于其他脂质以0.15-15%的摩尔比存在。
40.如权利要求27-38中任一项所述的lnp,其中所述lnp包含约0.15-15%的所述多种peg脂质。
41.如权利要求39或40所述的lnp,其中所述lnp包含约1-2%的所述多种peg脂质。
42.如权利要求39或40所述的lnp,其中所述lnp包含约1-2%的所述多种peg脂质。
43.如权利要求26-42中任一项所述的lnp,其进一步包含可电离的氨基脂质。
44.如权利要求43所述的lnp,其中所述可电离的氨基脂质是式(x)化合物的化合物:
或其盐或异构体,其中:
r1选自由以下组成的组:c5-30烷基、c5-20烯基、-r*yr”、-yr”和-r”m’r’;
r2和r3独立地选自由以下组成的组:h、c1-14烷基、c2-14烯基、-r*yr”、-yr”和-r*or”,或者r2和r3连同它们所连接的原子一起形成杂环或碳环;
r4选自由以下组成的组:c3-6碳环、-(ch2)nq、-(ch2)nchqr、-chqr、-cq(r)2和未被取代的c1-6烷基,其中q选自碳环、杂环、-or、-o(ch2)nn(r)2、-c(o)or、-oc(o)r、-cx3、-cx2h、-cxh2、-cn、-n(r)2、-c(o)n(r)2、-n(r)c(o)r、-n(r)s(o)2r、-n(r)c(o)n(r)2、-n(r)c(s)n(r)2、-n(r)r8、-o(ch2)nor、-n(r)c(=nr9)n(r)2、-n(r)c(=chr9)n(r)2、-oc(o)n(r)2、-n(r)c(o)or、-n(or)c(o)r、-n(or)s(o)2r、-n(or)c(o)or、-n(or)c(o)n(r)2、-n(or)c(s)n(r)2、-n(or)c(=nr9)n(r)2、-n(or)c(=chr9)n(r)2、-c(=nr9)n(r)2、-c(=nr9)r、-c(o)n(r)or和-c(r)n(r)2c(o)or,并且每个n独立地选自1、2、3、4和5;
每个r5独立地选自由以下组成的组:c1-3烷基、c2-3烯基和h;
每个r6独立地选自由以下组成的组:c1-3烷基、c2-3烯基和h;
m和m’独立地选自-c(o)o-、-oc(o)-、-c(o)n(r’)-、-n(r’)c(o)-、-c(o)-、-c(s)-、-c(s)s-、-sc(s)-、-ch(oh)-、-p(o)(or’)o-、-s(o)2-、-s—s-、芳基基团和杂芳基基团;
r7选自由以下组成的组:c1-3烷基、c2-3烯基和h;
r8选自由c3-6碳环和杂环组成的组;
r9选自由以下组成的组:h、cn、no2、c1-6烷基、-or、-s(o)2r、-s(o)2n(r)2、c2-6烯基、c3-6碳环和杂环;
每个r独立地选自由以下组成的组:c1-3烷基、c2-3烯基和h;
每个r’独立地选自由以下组成的组:c1-18烷基、c2-18烯基、-r*yr”、-yr”和h;
每个r”独立地选自由以下组成的组:c3-14烷基和c3-14烯基;
每个r*独立地选自由以下组成的组:c1-12烷基和c2-12烯基;
每个y独立地为c3-6碳环;
每个x独立地选自由f、cl、br和i组成的组;并且
m选自5、6、7、8、9、10、11、12和13。
45.如权利要求43或44所述的lnp,其中所述可电离的氨基脂质选自由以下组成的组:
化合物(b)和
化合物(c),
和它们的药学上可接受的盐。
46.如权利要求43或44所述的lnp,其中所述可电离的氨基脂质选自由以下组成的组:
和它们的药学上可接受的盐。
47.如权利要求43或44所述的lnp,其中所述可电离的氨基脂质选自由以下组成的组:
和它们的药学上可接受的盐。
48.如权利要求43所述的lnp,其中所述可电离的氨基脂质具有式(y):
或其盐,其中:
环a是
a1和a2各自独立地选自ch和n;
z为ch2或不存在,其中当z为ch2时,虚线(1)和(2)各自表示单键;并且当z不存在时,虚线(1)和(2)两者均不存在;
r1、r2、r3、r4和r5独立地选自由以下组成的组:c5-20烷基、c5-20烯基、-r″mr′、-r*yr″、-yr″和-r*or″;
每个m独立地选自由以下组成的组:-c(o)o-、-oc(o)-、-oc(o)o-、-c(o)n(r′)-、-n(r′)c(o)-、-c(o)-、-c(s)-、-c(s)s-、-sc(s)-、-ch(oh)-、-p(o)(or′)o-、-s(o)2-、芳基基团和杂芳基基团;
x1、x2和x3独立地选自由以下组成的组:键、-ch2-、-(ch2)2-、-chr-、-chy-、-c(o)-、-c(o)o-、-oc(o)-、-c(o)-ch2-、-ch2c(o)-、-c(o)o-ch2-、-oc(o)-ch2-、-ch2c(o)o-、-ch2oc(o)-、-ch(oh)-、-c(s)-和-ch(sh)-;
每个y独立地为c3-6碳环;
每个r*独立地选自由以下组成的组:c1-12烷基和c2-12烯基;
每个r独立地选自由以下组成的组:c1-3烷基和c3-6碳环;
每个r′独立地选自由以下组成的组:c1-12烷基、c2-12烯基和h;并且
每个r″独立地选自由以下组成的组:c3-12烷基和c3-12烯基。
49.如权利要求48所述的lnp,其中所述可电离的氨基脂质具有下面的结构:
或它们的药学上可接受的盐。
50.如权利要求43-49中任一项所述的lnp,其中所述可电离的氨基脂质相对于其他脂质以约25-65%的摩尔比存在。
51.如权利要求43-49中任一项所述的lnp,其中所述可电离的氨基脂质相对于其他脂质以约40%或更小的摩尔比存在。
52.如权利要求43-49中任一项所述的lnp,其中所述可电离的氨基脂质相对于其他脂质以约25-40%或更小的摩尔比存在。
53.如权利要求26-52中任一项所述的lnp,其进一步包含辅助脂质。
54.如权利要求53所述的lnp,其中所述辅助脂质是dspc或其类似物。
55.如权利要求54所述的lnp,其中所述辅助脂质是dspc。
56.如权利要求54所述的lnp,其中所述辅助脂质具有下面的结构:
或它们的药学上可接受的盐。
57.如权利要求54所述的lnp,其中所述辅助脂质是dope。
58.如权利要求53所述的lpn,其中所述辅助脂质是油酸或其类似物。
59.如权利要求53-58中任一项所述的lnp,其中所述辅助脂质相对于其他脂质以约10-40%的摩尔比存在。
60.如权利要求59所述的lnp,其中所述辅助脂质相对于其他脂质以约30%的摩尔比存在。
61.如权利要求59所述的lnp,其中所述辅助脂质相对于其他脂质以约20%的摩尔比存在。
62.如权利要求26-61中任一项所述的lnp,其进一步包含结构脂质。
63.如权利要求62所述的lnp,其中所述结构脂质是固醇。
64.如权利要求63所述的lnp,其中所述结构脂质是胆固醇。
65.如权利要求62-64中任一项所述的lnp,其中所述结构脂质相对于其他脂质以约30-50%的摩尔比存在。
66.如权利要求65中任一项所述的lnp,其中所述结构脂质相对于其他脂质以约38.5%的摩尔比存在。
67.如权利要求26-66中任一项所述的lnp,其包含如权利要求1-25中任一项所述的多种化合物、可电离的氨基脂质、辅助脂质和结构脂质。
68.如权利要求26-67中任一项所述的lnp,其包含约25-65%摩尔比的可电离氨基脂质、约0.15-15%摩尔比的如权利要求1-25中任一项所述的多种化合物、约30-50%摩尔比的结构脂质和约10-40%摩尔比的辅助脂质。
69.一种脂质纳米粒子(lnp),其包含化合物(a):
权利要求1-25中任一项所述的多种式(i)化合物、1,2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺(dope)和胆固醇。
70.如权利要求69所述的lnp,其中化合物(a)相对于其他脂质以40%或更小的摩尔比存在。
71.如权利要求69或70所述的lnp,其中化合物(a)相对于其他脂质以包括端值在内的25-35%的摩尔比存在。
72.如权利要求69-71中任一项所述的lnp,其中化合物(a)相对于其他脂质以大约30%的摩尔比存在。
73.如权利要求69-72中任一项所述的lnp,其中所述式(i)化合物相对于其他脂质以0.15-15%的摩尔比存在。
74.如权利要求69-73中任一项所述的lnp,其中所述式(i)化合物相对于其他脂质以1-2%的摩尔比存在。
75.如权利要求69-74中任一项所述的lnp,其中所述式(i)化合物相对于其他脂质以大约1.5%的摩尔比存在。
76.如权利要求69-75中任一项所述的lnp,其中dope相对于其他脂质以20-40%的摩尔比存在。
77.如权利要求69-76中任一项所述的lnp,其中dope相对于其他脂质以大约30%的摩尔比存在。
78.如权利要求69-77中任一项所述的lnp,其中胆固醇相对于其他脂质以30-50%的摩尔比存在。
79.如权利要求69-78中任一项所述的lnp,其中胆固醇相对于其他脂质以大约38.5%的摩尔比存在。
80.如权利要求69-79中任一项所述的lnp,其包含40%或更小摩尔比的化合物(a)、0.15-15%摩尔比的式(i)化合物、20-40%摩尔比的dope和30-50%摩尔比的胆固醇。
81.如权利要求69-80中任一项所述的lnp,其包含25-35%摩尔比的化合物(a)、1-2%摩尔比的式(i)化合物、25-35%摩尔比的dope和35-42%摩尔比的胆固醇。
82.如权利要求69-81中任一项所述的lnp,其包含大约30∶30∶38.5∶1.5的摩尔比的化合物(a)∶式(i)化合物∶dope∶胆固醇。
83.如权利要求69-82中任一项所述的lnp,其包含大约40∶20∶38.5∶1.5的摩尔比的化合物(a)∶式(i)化合物∶dope∶胆固醇。
84.一种脂质纳米粒子(lnp),其包含化合物(b):
权利要求1-25中任一项所述的多种式(i)化合物、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(dspc)和胆固醇。
85.如权利要求84所述的lnp,其中化合物(b)相对于其他脂质以30-45%的摩尔比存在。
86.如权利要求84所述的lnp,其中化合物(b)相对于其他脂质以40%或更小的摩尔比存在。
87.如权利要求84-86中任一项所述的lnp,其中化合物(b)相对于其他脂质以包括端值在内的约25-35%的摩尔比存在。
88.如权利要求84-87中任一项所述的lnp,其中化合物(b)相对于其他脂质以大约30%的摩尔比存在。
89.如权利要求84-88中任一项所述的lnp,其中所述式(i)化合物相对于其他脂质以0.15-15%的摩尔比存在。
90.如权利要求84-89中任一项所述的lnp,其中所述式(i)化合物相对于其他脂质以1-2%的摩尔比存在。
91.如权利要求84-90中任一项所述的lnp,其中所述式(i)化合物相对于其他脂质以大约1.5%的摩尔比存在。
92.如权利要求84-91中任一项所述的lnp,其中dope相对于其他脂质以20-40%的摩尔比存在。
93.如权利要求84-92中任一项所述的lnp,其中dope相对于其他脂质以大约30%的摩尔比存在。
94.如权利要求84-93中任一项所述的lnp,其中胆固醇相对于其他脂质以30-50%的摩尔比存在。
95.如权利要求84-94中任一项所述的lnp,其中胆固醇相对于其他脂质以大约38.5%的摩尔比存在。
96.如权利要求84-95中任一项所述的lnp,其包含40%或更小摩尔比的化合物(b)、0.15-15%摩尔比的式(i)化合物、20-40%摩尔比的dope和30-50%摩尔比的胆固醇。
97.如权利要求84-96中任一项所述的lnp,其包含25-35%摩尔比的化合物(b)、1-2%摩尔比的式(i)化合物、25-35%摩尔比的dope和35-42%摩尔比的胆固醇。
98.如权利要求84-97中任一项所述的lnp,其包含大约30∶30∶38.5∶1.5的摩尔比的化合物(b)∶式(i)化合物∶dope∶胆固醇。
99.如权利要求84-98中任一项所述的lnp,其包含大约40∶20∶38.5∶1.5的摩尔比的化合物(b)∶式(i)化合物∶dope∶胆固醇。
100.一种脂质纳米粒子(lnp),其包含化合物(c):
权利要求1-25中任一项所述的多种式(i)化合物、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(dspc)和胆固醇。
101.如权利要求100所述的lnp,其中化合物(c)相对于其他脂质以30-45%的摩尔比存在。
102.如权利要求100所述的lnp,其中化合物(c)相对于其他脂质以40%或更小的摩尔比存在。
103.如权利要求100-102中任一项所述的lnp,其中化合物(c)相对于其他脂质以包括端值在内的25-35%的摩尔比存在。
104.如权利要求100-103中任一项所述的lnp,其中化合物(c)相对于其他脂质以大约30%的摩尔比存在。
105.如权利要求100-104中任一项所述的lnp,其中所述式(i)化合物相对于其他脂质以0.15-15%的摩尔比存在。
106.如权利要求100-105中任一项所述的lnp,其中所述式(i)化合物相对于其他脂质以1-2%的摩尔比存在。
107.如权利要求100-106中任一项所述的lnp,其中所述式(i)化合物相对于其他脂质以大约1.5%的摩尔比存在。
108.如权利要求100-107中任一项所述的lnp,其中dope相对于其他脂质以20-40%的摩尔比存在。
109.如权利要求100-108中任一项所述的lnp,其中dope相对于其他脂质以大约30%的摩尔比存在。
110.如权利要求100-109中任一项所述的lnp,其中胆固醇相对于其他脂质以30-50%的摩尔比存在。
111.如权利要求100-110中任一项所述的lnp,其中胆固醇相对于其他脂质以大约38.5%的摩尔比存在。
112.如权利要求100-111中任一项所述的lnp,其包含40%或更小摩尔比的化合物(c)、0.15-15%摩尔比的式(i)化合物、20-40%摩尔比的dope和30-50%摩尔比的胆固醇。
113.如权利要求100-112中任一项所述的lnp,其包含25-35%摩尔比的化合物(c)、1-2%摩尔比的式(i)化合物、25-35%摩尔比的dope和35-42%摩尔比的胆固醇。
114.如权利要求100-113中任一项所述的lnp,其包含大约30∶30∶38.5∶1.5的摩尔比的化合物(c)∶式(i)化合物∶dope∶胆固醇。
115.如权利要求100-114中任一项所述的lnp,其包含大约40∶20∶38.5∶1.5的摩尔比的化合物(c)∶式(i)化合物∶dope∶胆固醇。
116.如权利要求26-115中任一项所述的lnp,其进一步包含治疗剂。
117.如权利要求116所述的lnp,其中所述治疗剂是核酸。
118.如权利要求116所述的lnp,其中所述治疗剂是rna。
119.如权利要求116所述的lnp,其中所述治疗剂是mrna。
120.如权利要求116-119中任一项所述的lnp,其中所述lnp的n/p比为包括端值在内的2.0至5.0。
121.如权利要求120所述的lnp,其中所述n/p比为2.5至3.5。
122.如权利要求121所述的lnp,其中所述n/p比为大约3.0。
123.如权利要求116-122中任一项所述的lnp,其进一步包含抑制受试者的免疫应答的剂。
124.如权利要求26-123中任一项所述的lnp,其中所述lnp制剂与包含纯度小于87%的多种式(i)化合物的lnp制剂相比表现出更低的igm结合。
125.如权利要求26-123中任一项所述的lnp,其中所述lnp制剂与包含纯度小于87%的多种式(i)化合物的lnp制剂相比表现出更高的apoe结合。
126.如权利要求26-123中任一项所述的lnp,其中所述lnp制剂与包含纯度小于87%的多种式(i)化合物的lnp制剂相比对加速血液清除(abc)较不敏感。
127.一种药物组合物,其包含权利要求1-25中任一项所述的多种化合物。
128.一种化妆品组合物,其包含权利要求1-25中任一项所述的多种化合物。
129.一种将治疗剂递送给受试者的方法,所述方法包括向所述受试者施用权利要求26-126中任一项所述的lnp;其中所述lnp包封所述目的治疗剂。
130.一种制备式(i)化合物或其盐的方法:
所述方法包括使下式化合物:
或其盐与下式化合物:
或其盐反应;其中r为包括端值在内的35-55的整数。
131.如权利要求130所述的方法,其中所述反应在羧基活化剂的存在下进行。
132.如权利要求131所述的方法,其中所述反应在碳化二亚胺的存在下进行。
133.如权利要求132所述的方法,其中所述反应在edc·hcl的存在下进行。
134.如权利要求130-133中任一项所述的方法,其中所述反应在碱的存在下进行。
135.如权利要求134所述的方法,其中所述碱是吡啶碱。
136.如权利要求135所述的方法,其中所述碱是dmap。
137.如权利要求130-136中任一项所述的方法,其中所述反应在edc·hcl和dmap的存在下进行。
138.如权利要求130-137中任一项所述的方法,其中所述反应在溶剂中进行。
139.如权利要求138所述的方法,其中所述溶剂是dcm。
140.如权利要求130-139中任一项所述的方法,其中所述反应在大约0℃至大约20℃范围内的温度下进行。
141.如权利要求130-140中任一项所述的方法,其进一步包括纯化所述式(i)化合物或它们的盐。
142.如权利要求130-141中任一项所述的方法,其中在纯化后所述式(i)化合物或它们的盐以至少87%的纯度被分离出来。