本发明涉及一种杂环化合物及其盐。本发明还涉及一种药物，其含有杂环化合物或其盐作为活性成分，并可用于在涉及癫痫发作或惊厥发作的疾病中治疗、预防和/或诊断发作等。
背景技术：
癫痫的患病率约为人口的1％。它被认为是一种常见的神经障碍，在日本约有100万患者，终生发病率为3％至4％，并且据估计每年有成千上万的人患上癫痫。这些患者中约有70％可以使用现有的抗癫痫药物控制他们的发作，并且毫无问题地继续他们的日常生活，但其余30％的癫痫患者无法充分控制他们的发作，并且担心发作可能在无预警的情况下发生。大多数现有的抗癫痫药物旨在通过抑制神经元活动的过度兴奋和过度同步以使神经活动的兴奋/抑制失衡正常化，但高于最适剂量的剂量可能扰乱神经元活动的平衡，并诱发运动功能障碍和癫痫发作。
ptl1公开了在其结构中具有嘧啶的化合物，作为用于需要kv3.1和/或kv3.2通道调节剂的疾病或病症、包括癫痫的治疗等的化合物。
ptl2和3公开了具有嘧啶骨架的化合物，作为用于治疗包括癫痫在内的神经变性病症的犬尿氨酸-3-单加氧酶抑制剂。
ptl4公开了具有含苯氧基嘧啶或吡啶氧基嘧啶的结构的化合物作为大麻素-1受体的拮抗剂和/或反向激动剂，其可用于治疗包括癫痫在内的疾病。
[引用文献表]
[专利文献]
[plt1]wo2011/069951
[plt2]wo2013/016488
[plt3]wo2011/091153
[plt4]wo2004/029204
技术实现要素：
(技术问题)
本发明的一个目的是提供一种新的嘧啶化合物或其盐，其可用于在涉及癫痫发作或惊厥发作的疾病中治疗、预防和/或诊断发作，以及所述化合物的医疗用途。
本发明的另一个目的是提供一种与现有抗癫痫药物相比具有广泛治疗谱的药物，由此即使在完全抑制癫痫发作的剂量下也可以维持神经元兴奋/抑制的平衡。
作为旨在解决上述问题的详尽研究的结果，本发明人成功合成了一种与现有抗癫痫药物相比具有广泛治疗谱的新的嘧啶化合物。在这些发现的基础上完善了本发明。
也就是说，本发明包括下述实施方式。
[1]一种由式i表示的化合物或其盐：
其中
d是
或任选被卤素取代的c1-6烷基；
环a是苯、吡啶、吲哚或吲唑；
环b是嘧啶、哒嗪、吡啶、吡唑、苯或萘，
其中，
(i)当环b是嘧啶时，环c选自下述不饱和环和它们的氧化物和二氧化物(前提是嘧啶-2,4-二酮和二氢嘧啶-2,4-二酮被排除)以及其中这些环中的一部分或所有的不饱和键被氢还原的那些：
(a)不饱和的3-至8-元单环杂环，其只含有1至4个氮原子作为组成环的杂原子，
(b)不饱和的7-至15-元二环或三环杂环，其只含有1至5个氮原子作为组成环的杂原子，
(c)不饱和的7-至12-元二环杂环，其只含有1至3个氧原子作为组成环的杂原子，
(d)不饱和的3-至8-元单环杂环，其含有1至2个氧原子和1至3个氮原子作为组成环的杂原子，
(e)不饱和的7-至12-元二环杂环，其含有1或2个硫原子和1至3个氮原子作为组成环的杂原子，和
(f)不饱和的3-至8-元单环烃环；
(ii)当环b是哒嗪、吡啶、吡唑、苯或萘时，环c是嘧啶-2,4-二酮或二氢嘧啶-2,4-二酮；
r1是卤素、任选被卤素取代的c1-6烷基、任选被卤素取代的-o-c1-6烷基、-cn或-sf5；
r2是卤素、c1-6烷基或-o-c1-6烷基；
r3是卤素、任选被卤素或-o-c1-6烷基取代的c1-6烷基、任选被卤素取代的-o-c1-6烷基、-c1-6烷基-oh、-oh、-cn、-conh2或-nh2；
l是键、c1-6亚烷基、-o-或-s-；
k是0、1或2，并且当k是2时，每个r1独立地表示相同或不同的取代基；
m是0、1或2，并且当m是2时，每个r2独立地表示相同或不同的取代基；并且
n是0、1或2，并且当n是2时，每个r3独立地表示相同或不同的取代基。
[2]根据[1]所述的化合物或其盐，其中在式i中，d是
环a是苯或吡啶；
环b是嘧啶；
环c选自下述不饱和环和它们的氧化物和二氧化物(前提是嘧啶-2,4-二酮和二氢嘧啶-2,4-二酮被排除)以及其中这些环中的一部分或所有的不饱和键被氢还原的那些：
吡啶，
哒嗪，
嘧啶，
吲哚，
吡咯并吡啶，
吲唑，
苯并咪唑，
吡唑并吡啶，
咪唑并吡啶，
咪唑并吡嗪，
咪唑并哒嗪，
三唑并吡啶，
吡唑并嘧啶，
咪唑并嘧啶，
三唑并嘧啶，
喹啉，
异喹啉，
萘啶，
喹唑啉，
喹喔啉，
苯并二氧杂环戊烯，
氧氮杂环庚三烯(oxazepine)，
苯并噻唑，和
苯；
r1是卤素、任选被卤素取代的c1-6烷基、任选被卤素取代的-o-c1-6烷基或-cn；
r2是-o-c1-6烷基；
r3是卤素、任选被卤素或-o-c1-6烷基取代的c1-6烷基、任选被卤素取代的-o-c1-6烷基、-c1-6烷基-oh、-oh、-cn、-conh2或-nh2；
l是-o-；并且
k是0、1或2，并且当k是2时，每个r1独立地表示相同或不同的取代基；
m是0或1；
n是0、1或2，并且当n是2时，每个r3独立地表示相同或不同的取代基。
[3]根据[2]所述的化合物或其盐，其中在式i中，环c选自下述不饱和环和它们的氧化物以及其中这些环中的一部分或所有的不饱和键被氢还原的那些：
吡啶，
哒嗪，
吡咯并吡啶，
吲唑，
吡唑并吡啶，
咪唑并吡啶，
咪唑并吡嗪，
咪唑并哒嗪，
吡唑并嘧啶，
三唑并嘧啶，
喹啉，
异喹啉，
萘啶，
喹喔啉，和
苯；
r1是卤素或任选被卤素取代的c1-6烷基；
r3是任选被卤素取代的c1-6烷基、任选被卤素取代的-o-c1-6烷基、-oh、-conh2或-nh2；
l是-o-；
k和n是0或1；并且
m是0。
[4]根据[3]所述的化合物或其盐，其中在式i中，环c选自下述不饱和环和它们的氧化物以及其中这些环中的一部分或所有的不饱和键被氢还原的那些：
吡啶，
哒嗪，
吡唑并吡啶，和
咪唑并吡啶；
r3是-oh或-nh2；
l是-o-；
k和m是0；并且
n是0或1。
[5]根据[1]所述的化合物或其盐，其中在式i中，d是
或任选被卤素取代的c1-6烷基；
环a是苯或吡啶；
环b是哒嗪、吡啶、吡唑、苯或萘；
环c是嘧啶-2,4-二酮或二氢嘧啶-2,4-二酮；
r1是卤素、任选被卤素取代的c1-6烷基、任选被卤素取代的-o-c1-6烷基、-cn或-sf5；
r2是卤素、c1-6烷基或-o-c1-6烷基；
r3是c1-6烷基；
l是键、c1-6亚烷基、-o-或-s-；
k是0、1或2，并且当k是2时，每个r1独立地表示相同或不同的取代基；
m是0、1或2，并且当m是2时，每个r2独立地表示相同或不同的取代基；并且
n是0、1或2，并且当n是2时，每个r3独立地表示相同或不同的取代基。
[6]根据[5]所述的化合物或其盐，
其中，在式i中，环a是苯；
环b是苯、吡啶或哒嗪；
环c是二氢嘧啶-2,4-二酮；
r1是卤素；
l是-o-；
k是0或1；并且
m和n是0。
[7]一种化合物或其盐，所述化合物选自下述化合物：
[8]根据[7]所述的化合物或其盐，所述化合物选自下述化合物：
[9]一种药物组合物，其包含根据[1]至[8]中的任一项所述的化合物或其盐作为活性成分，以及可药用载体或赋形剂。
[10]一种治疗、预防和/或诊断药剂，其用于涉及癫痫发作或惊厥发作(包括多重耐药性发作、难治性发作、急性症状性发作、发热性发作和癫痫持续状态)的疾病中的发作，并包含根据[1]至[8]中的任一项所述的化合物或其盐。
[11]根据[10]所述的治疗、预防或诊断药剂，其中所述癫痫发作选自伴有运动性起始(包括自动症、失张力性发作、阵挛性发作、癫痫性痉挛、运动机能亢进性发作、肌阵挛性发作和强直性发作)和非运动性起始(包括自主性发作、行为停止性发作、认知性发作、情绪性发作和感觉性发作)的局灶性起始发作(也被称为部分性发作)，和局灶到两侧的强直性-阵挛性发作(部分性发作的继发性泛发)；全身性起始发作，包括运动性发作(包括强直性-阵挛性发作、阵挛性发作、强直性发作、肌阵挛性发作、肌阵挛性-强直性-阵挛性发作、肌阵挛性-失张力性发作、失张力性发作和癫痫性痉挛)和非运动性发作(包括典型失神性发作、非典型失神性发作、肌阵挛性失神性发作和眼睑肌阵挛性发作)；以及不明起始的发作，包括运动性发作(包括强直性-阵挛性发作和癫痫性痉挛)和非运动性发作(包括行为停止性发作)。
[12]根据[10]所述的治疗、预防或诊断药剂，其中所述涉及癫痫发作或惊厥发作的疾病选自dravet综合征、lennox-gastaut综合征、west综合征(点头状癫痫)、ohtahara综合征、doose综合征、landau-kleffner综合征、rasmussen综合征、aicardi综合征、panayiotopoulos综合征、kojewnikow综合征、tassinari综合征、geschwind综合征、偏侧惊厥-偏瘫-癫痫综合征、内侧颞叶癫痫、具有结构/代谢病因的癫痫(中风后癫痫、外伤性癫痫、感染性癫痫、与脑血管障碍相关的癫痫、与脑肿瘤相关的癫痫、与神经变性疾病相关的癫痫、与自体免疫障碍相关的癫痫等)和先天畸形、先天性代谢异常(例如苯丙酮尿症、线粒体病、溶酶体病、sturge-weber综合征等)和先天性遗传异常(雷特综合征、angelman综合征、5p综合征、4p综合征、唐氏综合征等)等。
[13]一种治疗、预防和/或诊断性药物组合物，其用于涉及癫痫发作或惊厥发作(包括多重耐药性发作、难治性发作、急性症状性发作、发热性发作和癫痫持续状态)的疾病中的发作，并包含根据[1]至[8]中的任一项所述的化合物或其盐作为活性成分。
[14]根据[13]所述的组合物，其中所述癫痫发作选自伴有运动性起始(包括自动症、失张力性发作、阵挛性发作、癫痫性痉挛、运动机能亢进性发作、肌阵挛性发作和强直性发作)和非运动性起始(包括自主性发作、行为停止性发作、认知性发作、情绪性发作和感觉性发作)的局灶性起始发作(也被称为部分性发作)，和局灶到两侧的强直性-阵挛性发作(部分性发作的继发性泛发)；全身性起始发作，包括运动性发作(包括强直性-阵挛性发作、阵挛性发作、强直性发作、肌阵挛性发作、肌阵挛性-强直性-阵挛性发作、肌阵挛性-失张力性发作、失张力性发作和癫痫性痉挛)和非运动性发作(包括典型失神性发作、非典型失神性发作、肌阵挛性失神性发作和眼睑肌阵挛性发作)；以及不明起始的发作，包括运动性发作(包括强直性-阵挛性发作和癫痫性痉挛)和非运动性发作(包括行为停止性发作)。
[15]根据[13]所述的组合物，其中所述涉及癫痫发作或惊厥发作的疾病选自dravet综合征、lennox-gastaut综合征、west综合征(点头状癫痫)、ohtahara综合征、doose综合征、landau-kleffner综合征、rasmussen综合征、aicardi综合征、panayiotopoulos综合征、kojewnikow综合征、tassinari综合征、geschwind综合征、偏侧惊厥-偏瘫-癫痫综合征、内侧颞叶癫痫、具有结构/代谢病因的癫痫(中风后癫痫、外伤性癫痫、感染性癫痫、与脑血管障碍相关的癫痫、与脑肿瘤相关的癫痫、与神经变性疾病相关的癫痫、与自体免疫障碍相关的癫痫等)和先天畸形、先天性代谢异常(例如苯丙酮尿症、线粒体病、溶酶体病、sturge-weber综合征等)和先天性遗传异常(雷特综合征、angelman综合征、5p综合征、4p综合征、唐氏综合征等)等。
[16]一种用于在涉及癫痫发作或惊厥发作(包括多重耐药性发作、难治性发作、急性症状性发作、发热性发作和癫痫持续状态)的疾病中治疗、预防和/或诊断发作的方法，其中所述方法包括向需要的人给药有效量的根据[1]至[8]中的任一项所述的化合物或其盐。
[17]根据[16]所述的方法，其中所述癫痫发作选自伴有运动性起始(包括自动症、失张力性发作、阵挛性发作、癫痫性痉挛、运动机能亢进性发作、肌阵挛性发作和强直性发作)和非运动性起始(包括自主性发作、行为停止性发作、认知性发作、情绪性发作和感觉性发作)的局灶性起始发作(也被称为部分性发作)，和局灶到两侧的强直性-阵挛性发作(部分性发作的继发性泛发)；全身性起始发作，包括运动性发作(包括强直性-阵挛性发作、阵挛性发作、强直性发作、肌阵挛性发作、肌阵挛性-强直性-阵挛性发作、肌阵挛性-失张力性发作、失张力性发作和癫痫性痉挛)和非运动性发作(包括典型失神性发作、非典型失神性发作、肌阵挛性失神性发作和眼睑肌阵挛性发作)；以及不明起始的发作，包括运动性发作(包括强直性-阵挛性发作和癫痫性痉挛)和非运动性发作(包括行为停止性发作)。
[18]根据[16]所述的方法，其中所述涉及癫痫发作或惊厥发作的疾病选自dravet综合征、lennox-gastaut综合征、west综合征(点头状癫痫)、ohtahara综合征、doose综合征、landau-kleffner综合征、rasmussen综合征、aicardi综合征、panayiotopoulos综合征、kojewnikow综合征、tassinari综合征、geschwind综合征、偏侧惊厥-偏瘫-癫痫综合征、内侧颞叶癫痫、具有结构/代谢病因的癫痫(中风后癫痫、外伤性癫痫、感染性癫痫、与脑血管障碍相关的癫痫、与脑肿瘤相关的癫痫、与神经变性疾病相关的癫痫、与自体免疫障碍相关的癫痫等)和先天畸形、先天性代谢异常(例如苯丙酮尿症、线粒体病、溶酶体病、sturge-weber综合征等)和先天性遗传异常(雷特综合征、angelman综合征、5p综合征、4p综合征、唐氏综合征等)等。
[19]根据[1]至[8]中的任一项所述的化合物或其盐，其用于在涉及癫痫发作或惊厥发作(包括多重耐药性发作、难治性发作、急性症状性发作、发热性发作和癫痫持续状态)的疾病中治疗、预防和/或诊断发作。
[20]根据[19]所述的化合物或其盐，其中所述癫痫发作选自伴有运动性起始(包括自动症、失张力性发作、阵挛性发作、癫痫性痉挛、运动机能亢进性发作、肌阵挛性发作和强直性发作)和非运动性起始(包括自主性发作、行为停止性发作、认知性发作、情绪性发作和感觉性发作)的局灶性起始发作(也被称为部分性发作)，和局灶到两侧的强直性-阵挛性发作(部分性发作的继发性泛发)；全身性起始发作，包括运动性发作(包括强直性-阵挛性发作、阵挛性发作、强直性发作、肌阵挛性发作、肌阵挛性-强直性-阵挛性发作、肌阵挛性-失张力性发作、失张力性发作和癫痫性痉挛)和非运动性发作(包括典型失神性发作、非典型失神性发作、肌阵挛性失神性发作和眼睑肌阵挛性发作)；以及不明起始的发作，包括运动性发作(包括强直性-阵挛性发作和癫痫性痉挛)和非运动性发作(包括行为停止性发作)。
[21]根据[19]所述的化合物或其盐，其中所述涉及癫痫发作或惊厥发作的疾病选自dravet综合征、lennox-gastaut综合征、west综合征(点头状癫痫)、ohtahara综合征、doose综合征、landau-kleffner综合征、rasmussen综合征、aicardi综合征、panayiotopoulos综合征、kojewnikow综合征、tassinari综合征、geschwind综合征、偏侧惊厥-偏瘫-癫痫综合征、内侧颞叶癫痫、具有结构/代谢病因的癫痫(中风后癫痫、外伤性癫痫、感染性癫痫、与脑血管障碍相关的癫痫、与脑肿瘤相关的癫痫、与神经变性疾病相关的癫痫、与自体免疫障碍相关的癫痫等)和先天畸形、先天性代谢异常(例如苯丙酮尿症、线粒体病、溶酶体病、sturge-weber综合征等)和先天性遗传异常(雷特综合征、angelman综合征、5p综合征、4p综合征、唐氏综合征等)等。
[22]根据[1]至[8]中的任一项所述的化合物或其盐在制造用于在涉及癫痫发作或惊厥发作(包括多重耐药性发作、难治性发作、急性症状性发作、发热性发作和癫痫持续状态)的疾病中治疗、预防和/或诊断发作的药物中的用途。
[23]根据[22]所述的用途，其中所述癫痫发作选自伴有运动性起始(包括自动症、失张力性发作、阵挛性发作、癫痫性痉挛、运动机能亢进性发作、肌阵挛性发作和强直性发作)和非运动性起始(包括自主性发作、行为停止性发作、认知性发作、情绪性发作和感觉性发作)的局灶性起始发作(也被称为部分性发作)，和局灶到两侧的强直性-阵挛性发作(部分性发作的继发性泛发)；全身性起始发作，包括运动性发作(包括强直性-阵挛性发作、阵挛性发作、强直性发作、肌阵挛性发作、肌阵挛性-强直性-阵挛性发作、肌阵挛性-失张力性发作、失张力性发作和癫痫性痉挛)和非运动性发作(包括典型失神性发作、非典型失神性发作、肌阵挛性失神性发作和眼睑肌阵挛性发作)；以及不明起始的发作，包括运动性发作(包括强直性-阵挛性发作和癫痫性痉挛)和非运动性发作(包括行为停止性发作)。
[24]根据[22]所述的用途，其中所述涉及癫痫发作或惊厥发作的疾病选自dravet综合征、lennox-gastaut综合征、west综合征(点头状癫痫)、ohtahara综合征、doose综合征、landau-kleffner综合征、rasmussen综合征、aicardi综合征、panayiotopoulos综合征、kojewnikow综合征、tassinari综合征、geschwind综合征、偏侧惊厥-偏瘫-癫痫综合征、内侧颞叶癫痫、具有结构/代谢病因的癫痫(中风后癫痫、外伤性癫痫、感染性癫痫、与脑血管障碍相关的癫痫、与脑肿瘤相关的癫痫、与神经变性疾病相关的癫痫、与自体免疫障碍相关的癫痫等)和先天畸形、先天性代谢异常(例如苯丙酮尿症、线粒体病、溶酶体病、sturge-weber综合征等)和先天性遗传异常(雷特综合征、angelman综合征、5p综合征、4p综合征、唐氏综合征等)等。
本发明的化合物及其盐高度有效地治疗、预防和/或诊断涉及癫痫发作、惊厥发作等的疾病等。此外，本发明的化合物及其盐具有用作药物中的活性成分的出色特点，并且例如具有诸如副作用少、耐受性、稳定性(储存稳定性、代谢稳定性等)等的出色特点。此外，本发明的化合物及其盐与现有抗癫痫药物相比具有广泛的治疗谱。
具体实施方式
本说明书中使用的短语和术语在下文详细解释。
“c1-6烷基”是c1-6直链或支链烷基，并且具体实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、3-甲基戊基等。
还包括1至3个氢原子被氘原子取代的c1-6烷基。
“卤素”是氟、氯、溴或碘。它优选为氟、氯或溴，更优选为氟或氯。
“任选被卤素取代的c1-6烷基”是任选地被1至4个卤素、优选为1至3个卤素取代的具有1至6个碳原子(c1-6)的直链或支链烷基，其具体实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、3-甲基戊基、氟甲基、氯甲基、溴甲基、碘甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氯乙基、1,1,2,2-四氟乙基、3-氯丙基、2,3-二氯丙基、4,4,4-三氯丁基、4-氟丁基、5-氯戊基、3-氯-2-甲基丙基、5-溴己基、5,6-二溴己基等。
“c1-6亚烷基”是具有1至6个碳原子(c1-6)的直链或支链亚烷基。其具体实例包括亚甲基、亚乙基、1-甲基亚乙基、2-甲基亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、2,2-二甲基亚丙基、1-甲基亚丙基、甲基亚甲基、乙基亚甲基、二甲基亚甲基、亚丁基、亚戊基和亚己基。
此外，“c1-6亚烷基”还包括其中1至3个氢原子被氘原子取代的c1-6亚烷基。
在本说明书中定义的每个基团可以通过连接物例如-o-、-co-、-coo-、-s-、-so-、-so2-、-si-、-o-co-等适合地连接到另一个基团。
下面说明本发明的由通式[i]表示的化合物(在后文中被称为本发明的化合物[i])中的各种不同取代基。
本发明的化合物[i]中的d是任选被(r1)k取代的环a或任选被卤素取代的c1-6烷基。
本发明的化合物[i]中的环a是苯、吡啶、吲哚或吲唑，并且优选为苯或吡啶。
当环b是嘧啶时，本发明的化合物[i]中的环c选自下述不饱和环和它们的氧化物和二氧化物(前提是嘧啶-2,4-二酮和二氢嘧啶-2,4-二酮被排除)以及其中这些环中的一部分或所有的不饱和键被氢还原的那些：
(a)不饱和的3-至8-元单环杂环，其只含有1至4个氮原子作为组成环的杂原子，
(b)不饱和的7-至15-元二环或三环杂环，其只含有1至5个氮原子作为组成环的杂原子，
(c)不饱和的7-至12-元二环杂环，其只含有1至3个氧原子作为组成环的杂原子，
(d)不饱和的3-至8-元单环杂环，其含有1至2个氧原子和1至3个氮原子作为组成环的杂原子，
(e)不饱和的7-至12-元二环杂环，其含有1或2个硫原子和1至3个氮原子作为组成环的杂原子，和
(f)不饱和的3-至8-元单环烃环。
上述(a)中只含有1至4个氮原子作为组成环的杂原子的不饱和的3-至8-元单环杂环及其氧化物和二氧化物(前提是嘧啶-2,4-二酮和二氢嘧啶-2,4-二酮被排除)以及其中环中的一部分或所有的不饱和键被氢还原的杂环的具体实例可以包括吡啶、哌啶、吡啶-1-氧化物、吡啶-2(1h)-酮、嘧啶、四氢嘧啶、四氢嘧啶-2(1h)-酮、哒嗪、哒嗪-3(2h)-酮、4,5-二氢哒嗪和4,5-二氢哒嗪-3(2h)-酮。
上述(b)中只含有1至5个氮原子作为组成环的杂原子的不饱和的7-至15-元二环或三环杂环及其氧化物和二氧化物以及其中环中的一部分或所有的不饱和键被氢还原的杂环的具体实例可以包括吲哚、吲哚啉、吲哚啉-2-酮、吲哚啉-3-酮、吲哚啉-2,3-二酮、苯并咪唑(例如1h-苯并[d]咪唑)、二氢苯并咪唑(例如2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑)、吲唑、二氢吲唑(例如2,3-二氢-1h-吲唑)、喹啉、喹啉-2(1h)-酮、二氢喹啉(例如1,2-二氢喹啉、3,4-二氢喹啉)、3,4-二氢喹啉-2(1h)-酮、四氢喹啉(例如1,2,3,4-四氢喹啉)、异喹啉、异喹啉-1(2h)-酮、1,3-二氢异喹啉、3,4-二氢异喹啉、3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮、三唑并嘧啶(例如[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶)、三唑并吡啶(例如[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶)、咪唑并吡啶(例如咪唑并[1,5-a]吡啶)、咪唑并吡嗪(例如咪唑并[1,2-a]吡嗪)、咪唑并嘧啶(例如咪唑并[1,2-a]嘧啶)、咪唑并哒嗪(例如咪唑并[1,2-b]哒嗪)、萘啶(例如1,5-萘啶、1,8-萘啶)、喹喔啉、二氢喹喔啉(例如1,2-二氢喹喔啉)、四氢喹喔啉(例如1,2,3,4-四氢喹喔啉)、喹唑啉、喹唑啉-4(3h)-酮、二氢喹唑啉(例如2,3-二氢喹唑啉)、吡唑并吡啶(例如吡唑并[1,5-a]吡啶、吡唑并[3,4-b]吡啶)、吡咯并吡啶(例如吡咯并[2,3-b]吡啶)、吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3h)-酮和吡唑并嘧啶(例如吡唑并[1,5-a]嘧啶)。
上述(c)中只含有1至3个氧原子作为组成环的杂原子的不饱和的7-至12-元二环杂环及其氧化物和二氧化物以及其中环中的一部分或所有的不饱和键被氢还原的杂环的具体实例可以包括苯并二氧杂环戊烯(例如苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯、苯并[c][1,2]二氧杂环戊烯)。
上述(d)中含有1至2个氧原子和1至3个氮原子作为组成环的杂原子的不饱和的3-至8-元单环杂环及其氧化物和二氧化物以及其中环中的一部分或所有的不饱和键被氢还原的杂环的具体实例可以包括氧氮杂环庚三烯(例如1,2-氧氮杂环庚三烯、1,3-氧氮杂环庚三烯、1,4-氧氮杂环庚三烯)、二氢氧氮杂环庚三烯、四氢氧氮杂环庚三烯、氧氮杂环庚烷(例如1,2-氧氮杂环庚烷、1,3-氧氮杂环庚烷、1,4-氧氮杂环庚烷)、1,4-氧氮杂环庚烷-2-酮、
上述(e)中含有1或2个硫原子和1至3个氮原子作为组成环的杂原子的不饱和的7-至12-元二环杂环及其氧化物和二氧化物以及其中环中的一部分或所有的不饱和键被氢还原的杂环的具体实例可以包括苯并噻唑(例如苯并[d]噻唑)。
上述(f)中不饱和的3-至8-元单环烃环及其氧化物和二氧化物以及其中环中的一部分或所有的不饱和键被氢还原的杂环的具体实例可以包括苯、环己烯和环己烷。
当环b是嘧啶时，优选地，环c选自下述不饱和环和它们的氧化物和二氧化物(前提是嘧啶-2,4-二酮和二氢嘧啶-2,4-二酮被排除)以及其中这些环中的一部分或所有的不饱和键被氢还原的那些：
吡啶，
哒嗪，
嘧啶，
吲哚，
吡咯并吡啶，
吲唑，
苯并咪唑，
吡唑并吡啶，
咪唑并吡啶，
咪唑并吡嗪，
咪唑并哒嗪，
三唑并吡啶，
吡唑并嘧啶，
咪唑并嘧啶，
三唑并嘧啶，
喹啉，
异喹啉，
萘啶，
喹唑啉，
喹喔啉，
苯并二氧杂环戊烯，
氧氮杂环庚三烯，
苯并噻唑，和
苯。
对于本发明的化合物[i]中的环c而言，当环b是苯、萘、吡啶、吡唑或哒嗪时，环c是嘧啶-2,4-二酮或二氢嘧啶-2,4-二酮。优选地，环b是苯或吡啶。
r1是卤素、任选被卤素取代的c1-6烷基、任选被卤素取代的-o-c1-6烷基、-cn或-sf5，并且优选为卤素、任选被卤素取代的c1-6烷基或任选被卤素取代的-o-c1-6烷基，并且更优选为氟、甲基、三氟甲基或-o-三氟甲基。
r2是卤素、c1-6烷基或-o-c1-6烷基，并且优选为氟、甲基或-o-甲基。
r3是卤素、任选被卤素或c1-6烷基-o-取代的c1-6烷基、任选被卤素取代的-o-c1-6烷基、-c1-6烷基-oh、-oh、-cn、-conh2或-nh2，优选为任选被卤素取代的c1-6烷基、-o-c1-6烷基、-oh、-conh2或-nh2，并且最优选为甲基、三氟甲基、-o-甲基、-oh、-conh2或-nh2。
l是键、c1-6亚烷基、-o-或-s-，优选为键或-o-，并且最优选为-o-。
k是0、1或2，并且当k是2时，每个r1独立地表示相同或不同的取代基。0或1是优选的，并且0是更优选的。
m是0、1或2，并且当m是2时，每个r2独立地表示相同或不同的取代基。0或1是优选的，并且0是更优选的。
n是0、1或2，并且当n是2时，每个r3独立地表示相同或不同的取代基。0或1是优选的。
与本发明的化合物[i]的上述取代基和优选方面有关的选择的陈述包括其所有组合，只要它们是无矛盾的组合即可。
本发明的化合物[i]的优选方面在下文示出。
(1-1)在式i中，d是
环a是苯或吡啶；
环b是嘧啶；
环c选自下述不饱和环和它们的氧化物和二氧化物(前提是嘧啶-2,4-二酮和二氢嘧啶-2,4-二酮被排除)以及其中这些环中的一部分或所有的不饱和键被氢还原的那些：
吡啶，
哒嗪，
嘧啶，
吲哚，
吡咯并吡啶，
吲唑，
苯并咪唑，
吡唑并吡啶，
咪唑并吡啶，
咪唑并吡嗪，
咪唑并哒嗪，
三唑并吡啶，
吡唑并嘧啶，
咪唑并嘧啶，
三唑并嘧啶，
喹啉，
异喹啉，
萘啶，
喹唑啉，
喹喔啉，
苯并二氧杂环戊烯，
氧氮杂环庚三烯，
苯并噻唑，和
苯；
r1是卤素、任选被卤素取代的c1-6烷基、任选被卤素取代的-o-c1-6烷基或-cn；
r2是-o-c1-6烷基；
r3是卤素、任选被卤素或-o-c1-6烷基取代的c1-6烷基、任选被卤素取代的-o-c1-6烷基、-c1-6烷基-oh、-oh、-cn、-conh2或-nh2；
l是-o-；并且
k是0、1或2，并且当k是2时，每个r1独立地表示相同或不同的取代基；
m是0或1；
n是0、1或2，并且当n是2时，每个r3独立地表示相同或不同的取代基。
(1-2)在式i中，环c选自下述不饱和环和它们的氧化物以及其中这些环中的一部分或所有的不饱和键被氢还原的那些：
吡啶，
哒嗪，
吡咯并吡啶，
吲唑，
吡唑并吡啶，
咪唑并吡啶，
咪唑并吡嗪，
咪唑并哒嗪，
吡唑并嘧啶，
三唑并嘧啶，
喹啉，
异喹啉，
萘啶，
喹喔啉，和
苯；
r1是卤素或任选被卤素取代的c1-6烷基；
r3是任选被卤素取代的c1-6烷基、任选被卤素取代的-o-c1-6烷基、-oh、-conh2或-nh2；
l是-o-；
k和n是0或1；并且
m是0。
(1-3)在式i中，环c选自下述不饱和环和它们的氧化物以及其中这些环中的一部分或所有的不饱和键被氢还原的那些：
吡啶，
哒嗪，
吡唑并吡啶，和
咪唑并吡啶；
r3是-oh或-nh2；
l是-o-；
k和m是0；并且
n是0或1。
(1-4)一种化合物或其盐，所述化合物选自下述化合物：
(1-5)一种化合物或其盐，所述化合物选自下述化合物：
本发明的化合物[i]的其他优选方面在下文示出。
(2-1)在式i中，d是
或任选被卤素取代的c1-6烷基；
环a是苯或吡啶；
环b是哒嗪、吡啶、吡唑、苯或萘；
环c是嘧啶-2,4-二酮或二氢嘧啶-2,4-二酮；
r1是卤素、任选被卤素取代的c1-6烷基、任选被卤素取代的-o-c1-6烷基、-cn或-sf5；
r2是卤素、c1-6烷基或-o-c1-6烷基；
r3是c1-6烷基；
l是键、c1-6亚烷基、-o-或-s-；
k是0、1或2，并且当k是2时，每个r1独立地表示相同或不同的取代基；
m是0、1或2，并且当m是2时，每个r2独立地表示相同或不同的取代基；并且
n是0、1或2，并且当n是2时，每个r3独立地表示相同或不同的取代基。
(2-2)在式i中，环a是苯；
环b是苯、吡啶或哒嗪；
环c是二氢嘧啶-2,4-二酮；
r1是卤素；
l是-o-；
k是0或1；并且
m和n是0。
(2-3)一种化合物或其盐，所述化合物选自下述化合物：
(2-4)一种化合物或其盐：
在本说明书中，所陈述的本发明的化合物、方法和组合物的不同特点的选项和优选实施方式包括这些不同特点的选项和优选实施方式的所有可能的组合，只要它们是无矛盾的组合即可。
下面说明用于制造本发明的化合物[i]的方法。本发明的化合物[i]可以在下文示例描述的制造方法的基础上制造。下文描述的制造方法是实例，并且用于制造化合物[i]的方法不受其限制。
在下述反应式中，当进行烷基化反应、水解反应、胺化反应、酯化反应、酰胺化反应、醚化反应、亲核取代反应、加成反应、氧化反应、还原反应等时，这些反应本身通过已知方法进行。此类方法的实例包括在下述文献中描述的方法：《实验化学》(experimentalchemistry)(第五版，由日本化学会编辑,maruzenco.,ltd.)，《有机官能团制备》(organicfunctionalgrouppreparations)，第二版，academicpress,inc.,1989；《综合有机转化》(comprehensiveorganictransformations)，vchpublishers,inc.,1989；以及p.g.m.wuts和t.w.greene，《greene的有机合成中的保护基团》(greene'sprotectivegroupsinorganicsynthesis)(第四版，2006)等。
反应式1-1
其中y和y’表示离去基团，并且其他符号具有与上文相同的定义。
根据由反应式1-1表示的反应，可以生产本发明的化合物[i]。具体来说，可以向化合物[iia]添加硼酸的环状频哪醇酯((bpin)2)以获得化合物[iia’]，然后可以通过suzuki交叉偶联将化合物[iia’]键合到化合物[iiia]以产生化合物[i]。
在上述反应中使用的“离去基团”的实例包括卤素、c1-18烷磺酰基、c1-8烷磺酰氧基、芳基磺酰氧基、芳烷基磺酰氧基、三卤代甲磺酰氧基、二氢硫基、甲苯磺氧基等。所述反应中优选的离去基团的实例包括卤素。
“卤素”是氟、氯、溴或碘。
所述“c1-18烷磺酰基”的实例包括c1-18直链或支链烷磺酰基，并且具体实例包括甲磺酰基、1-丙磺酰基、2-丙磺酰基、丁磺酰基、环己烷磺酰基、十二烷磺酰基、十八烷磺酰基等。
所述“短链烷磺酰氧基”的实例包括c1-6直链或支链烷磺酰氧基，并且具体实例包括甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、1-丙磺酰氧基、2-丙磺酰氧基、1-丁磺酰氧基、3-丁磺酰氧基、1-戊磺酰氧基、1-己磺酰氧基等。
“芳烃磺酰氧基”的实例包括萘磺酰氧基和苯磺酰氧基，其可以在苯环上具有1至3个选自卤素、硝基、c1-6直链或支链烷氧基和c1-6直链或支链烷基的取代基。这些“可能具有取代基的苯磺酰氧基”的具体实例苯磺酰氧基、4-甲基苯磺酰氧基、2-甲基苯磺酰氧基、4-硝基苯磺酰氧基、4-甲氧基苯磺酰氧基、2-硝基苯磺酰氧基、3-氯苯磺酰氧基等。“萘磺酰氧基”的具体实例包括α-萘磺酰氧基、β-萘磺酰氧基等。
“芳烷烃磺酰氧基”的实例包括萘基取代的c1-6直链或支链烷磺酰氧基和苯基取代的c1-6直链或支链烷磺酰氧基，其可能在苯环上具有1至3个选自卤素、硝基、c1-6直链或支链烷氧基和c1-6直链或支链烷基的取代基。这些“苯基取代的烷磺酰氧基”的具体实例包括苯基甲磺酰氧基、2-苯基乙磺酰氧基、4-苯基丁磺酰氧基、4-甲苯基甲磺酰氧基、2-甲苯基甲磺酰氧基、(4-硝基苯基)甲磺酰氧基、(4-甲氧基苯基)甲磺酰氧基、(3-氯苯基)甲磺酰氧基等。“萘基取代的烷磺酰氧基”的实例包括α-萘基甲磺酰氧基、β-萘基甲磺酰氧基等。
“三卤代烷磺酰氧基”基团的具体实例是三氟甲磺酰氧基。
所述“二氢硫基”的具体实例包括二甲基二氢硫基、二乙基二氢硫基、二丙基二氢硫基、二(2-氰基乙基)二氢硫基、二(2-硝基乙基)二氢硫基、二-(氨基乙基)二氢硫基、二(2-甲基氨基乙基)二氢硫基、二-(2-二甲基氨基乙基)二氢硫基、二-(2-羟基乙基)二氢硫基、二-(3-羟基丙基)二氢硫基、二-(2-甲氧基乙基)二氢硫基、二-(2-氨甲酰基乙基)二氢硫基、二-(2-羧基乙基)二氢硫基、二-(2-甲氧基羰基乙基)二氢硫基、二苯基二氢硫基等。
在本反应中使用的“钯化合物”没有特别限制，其实例包括四价钯催化剂例如四水六氯钯(iv)酸钠和六氯钯(iv)酸钾，二价钯催化剂例如[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(ii)二氯甲烷加成物(pd(dppf)cl2·ch2cl2)、(2-二环己基膦-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯基)[2-(2’-氨基-1,1’-联苯基)]钯(ii)甲磺酸盐(xphospdg3)、氯化钯(ii)、溴化钯(ii)、乙酸钯(ii)、乙酰丙酮酸钯(ii)、二氯双(苯甲腈)钯(ii)、二氯双(乙腈)钯(ii)、二氯双(三苯基膦)钯(ii)、二氯四胺钯(ii)和二氯(环辛-1,5-二烯)钯(ii)、三氟乙酸钯(ii)，以及零价钯催化剂例如三(二亚苯甲基丙酮)二钯(0)(pd2(dba)3)、三(二亚苯甲基丙酮)二钯(0)-氯仿络合物和四(三苯基膦)钯(0)(pd(pph3)4)。这些钯化合物单独地或作为它们中的两者或更多者的混合物使用。
在本反应中，所使用的钯化合物的量没有特别限制，并且以钯计相对于1mol化合物[iia]通常在0.000001至20mol的范围内。更优选地，所使用的钯化合物的量以钯计相对于1mol化合物[iia]在0.0001至5mol的范围内。
在本反应中使用的“碱”的实例包括无机碱、有机碱等。所述“无机碱”的实例包括碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠和氢氧化钾)、碱土金属氢氧化物(例如氢氧化镁和氢氧化钙)、碱金属碳酸盐(例如碳酸钠和碳酸钾)、碱土金属碳酸盐(例如碳酸镁和碳酸钙)、碱金属碳酸氢盐(例如碳酸氢钠和碳酸氢钾)、碱金属磷酸盐(例如磷酸钠和磷酸钾)、碱土金属磷酸盐(例如磷酸镁和磷酸钙)。所述“有机碱”的实例包括三烷基胺(例如三甲胺、三乙胺、和二异丙基乙基胺)、二烷基胺(例如二乙胺、二异丙基胺)、甲基吡啶,1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)。这些碱单独地或作为它们中的两者或更多者的混合物使用。
对于在本反应中使用的“硼酸”或“硼酸酯”来说，可以使用分开地生产、分离和纯化的那些。例如，可以将双联硼酸频哪醇酯与前体的卤代化合物等在钯化合物存在下反应，并且所述反应产物可以不需分离和纯化即用于suzuki交叉偶联。
在这个反应中使用的“溶剂”可以是在所述反应中无活性的任何溶剂，并且其实例包括水、醚类(例如二
其他反应条件(反应温度、反应时间等)，可以在已知的suzuki交叉偶联反应的基础上适合地确定。
反应式1-2
其中y是离去基团，并且其他符号具有与上述相同的定义。
根据由反应式1-2表示的反应，可以生产本发明的化合物[i]。具体来说，可以通过suzuki交叉偶联将化合物[iia]键合到化合物[iiib]以产生化合物[i]。
可以在反应式1-2中使用的钯化合物、碱、溶剂等，与可以在反应式1-1中使用的那些相同。
反应式1-3
其中y是离去基团，并且其他符号具有与上述相同的定义。
根据由反应式1-3表示的反应，可以生产本发明的化合物[i]。具体来说，可以通过suzuki交叉偶联将化合物[iia]键合到化合物[iiic]以产生化合物[i]。
可以在反应式1-3中使用的钯化合物、碱、溶剂等，与可以在反应式1-1中使用的那些相同。
反应式2-1
其中符号具有与上述相同的定义。
根据由反应式2-1表示的反应，可以生产包括在本发明的化合物[i]中的化合物[ia]。具体来说，将化合物[vi]加成到化合物[iib]的氨基，然后释放所述产物的氯以进行环化，由此可以产生化合物[ia]。
在这个反应中使用的“碱”的实例包括无机碱和有机碱。“无机碱”的实例包括碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾)、碱金属碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钾)、碱金属碳酸氢盐(例如碳酸氢钠、碳酸氢钾)、氢化钠(nah)和六甲基二硅基胺基钠(nahmds)。“有机碱”的实例包括三烷基胺(例如三甲胺、三乙胺)、huenig碱(n,n-二异丙基乙基胺)、吡啶和n-甲基吗啉。
在这个反应中使用的“溶剂”可以是在所述反应中无活性的任何溶剂，并且其实例包括水、醚类(例如二
其他反应条件(反应温度、反应时间等)可以在通常已知的缩合反应的基础上适合地确定。例如，所述反应温度可以从室温至溶剂的加热回流温度，并且所述反应时间可以为10分钟至10小时。
反应式2-2
其中符号具有与上文相同的定义。
根据由反应式2-2表示的反应，可以生产包括在本发明的化合物[i]中的化合物[ib]。具体来说，将化合物[iii](丙烯酸)1,4-加成到化合物[iib]的氨基，接下来使用尿素将所述产物的氨基转变成尿素衍生物并环化(分子内酰胺化)，由此可以产生化合物[ib]。
在这个反应中使用的“溶剂”可以是在所述反应中无活性的任何溶剂，并且其实例包括水、醚类(例如二
在所述反应中使用的“酸”的实例包括无机酸和有机酸。“无机酸”的实例包括盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸和磷酸。“有机酸”的实例包括乙酸、三氟乙酸、草酸、邻苯二甲酸、延胡索酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、甲磺酸、对甲苯磺酸和10-樟脑磺酸。
其他反应条件(反应温度、反应时间等)可以在通常已知的1,4-加成反应和酰胺化反应的基础上适合地确定。
反应式3-1
其中y是离去基团，l1是-o-、-s-或c1-6亚烷基，并且其他符号具有与上文相同的定义。
根据由反应式3-1表示的反应，可以生产包括在本发明的化合物[i]中的化合物[ic]。具体来说，化合物[ic]可以通过释放化合物[v]的离去基团y并用化合物[iv]取代来生产。
在这个反应中使用的“碱”的实例包括无机碱和有机碱。“无机碱”的实例包括碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾)、碱金属碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钾)、碱金属碳酸氢盐(例如碳酸氢钠、碳酸氢钾)、氢化钠(nah)和六甲基二硅基胺基钠(nahmds)。“有机碱”的实例包括三烷基胺(例如三甲胺、三乙胺)、huenig碱(n,n-二异丙基乙基胺)、吡啶和n-甲基吗啉。
在这个反应中使用的“溶剂”可以是在所述反应中无活性的任何溶剂，并且其实例包括水、醚类(例如二
其他反应条件(反应温度、反应时间等)可以在通常已知的缩合反应的基础上适合地确定。例如，所述反应温度可以从室温至100℃，并且所述反应时间可以为1小时至10小时。
在上述反应式中的每个反应中，反应产物可以以反应溶液的形式或作为粗产物用于下一反应中，但是它也可以通过常规方法从所述反应混合物中分离并通过常规分离技术容易地纯化。常规分离技术的实例包括重结晶、蒸馏和层析。
每个上述步骤中的起始原材料化合物、中间体化合物和目标化合物以及本发明的化合物[i]本身都包括几何异构体、立体异构体、光学异构体和互变异构体。相应的异构体可以通过常规光学拆分方法来分离。它们也可以从具有适合的光学活性的原材料化合物制造。
本发明的化合物[i]可以通过上述反应式中示出的合成方法或通过类似的方法制造。
除非指定了具体生产方法，否则在本发明的化合物[i]的制造中使用的原材料化合物可以是商品化化合物，或者可以通过已知方法或类似的方法来生产。
上述每个步骤中的起始原材料化合物或目标化合物可以以适合的盐的形式使用。此类盐的实例包括与下文作为本发明的化合物[i]的盐的实例给出的那些盐相似。
当在每个步骤中获得的化合物或商品化产物是游离化合物时，可以将它们通过已知方法转变成目标盐。当在每个步骤中获得的化合物或商品化产物是盐时，可以将它们通过已知方法转变成游离形式或其他目标盐。
本发明的化合物[i]还包括作为可药用盐的实施方式，并且在某些情况下，取决于取代基的种类，所述化合物也可以形成酸加成盐或与碱的盐。在这里，所述“酸”的实例包括无机酸例如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸和磷酸，以及有机酸例如甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、柠檬酸、酒石酸、马来酸、延胡索酸、苹果酸、乳酸等。所述“碱”的实例包括无机碱例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾，有机碱例如甲胺、二乙胺、三甲胺、三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、三(羟基甲基)甲胺、二环己胺、n,n'-二苯甲基乙二胺、胍、吡啶、甲基吡啶和胆碱，以及铵盐等。所述化合物也可以与氨基酸例如赖氨酸、精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等形成盐。
本发明还涵盖了化合物[i]及其盐的各种不同水合物、溶剂化物和同质多晶体。
本发明的化合物[i]还包括其中一个或多个原子已被一个或多个同位素原子取代的化合物。同位素原子的实例包括氘(2h)、氚(3h)、13c、15n、18o等。
本发明的化合物[i]包括可药用前体药物。可以被修饰以制造前体药物的取代基的实例包括反应性官能团例如-oh、-cooh、氨基等。这些官能团的修饰基团从本说明书中的“取代基”适合地选择。
本发明的化合物[i]或其盐可以采取可药用共晶体或共晶体盐的形式。在这里，共晶体或共晶体盐意味着在室温下由两种或更多种各自具有不同物理性质(例如结构、熔点、熔化热等)的独立固体构成的结晶物质。共晶体和共晶体盐可以通过公知的共结晶方法适合地制造。
本发明的化合物[i]及其盐在涉及癫痫发作或惊厥发作的疾病中发作的治疗、预防和/或诊断中具有出色效果。术语癫痫发作适用于下面分类的任何发作类型：伴有运动性起始(包括自动症、失张力性发作、阵挛性发作、癫痫性痉挛、运动机能亢进性发作、肌阵挛性发作和强直性发作)和非运动性起始(包括自主性发作、行为停止性发作、认知性发作、情绪性发作和感觉性发作)的局灶性起始发作(也被称为部分性发作)，和局灶到两侧的强直性-阵挛性发作(部分性发作的继发性泛发)；全身性起始发作，包括运动性发作(包括强直性-阵挛性发作、阵挛性发作、强直性发作、肌阵挛性发作、肌阵挛性-强直性-阵挛性发作、肌阵挛性-失张力性发作、失张力性发作和癫痫性痉挛)和非运动性发作(包括典型失神性发作、非典型失神性发作、肌阵挛性失神性发作和眼睑肌阵挛性发作)；以及不明起始的发作，包括运动性发作(包括强直性-阵挛性发作和癫痫性痉挛)和非运动性发作(包括行为停止性发作)。
所述涉及癫痫发作或惊厥发作的疾病的实例包括dravet综合征、lennox-gastaut综合征、west综合征(点头状癫痫)、ohtahara综合征、doose综合征、landau-kleffner综合征、rasmussen综合征、aicardi综合征、panayiotopoulos综合征、kojewnikow综合征、tassinari综合征、geschwind综合征、偏侧惊厥-偏瘫-癫痫综合征、内侧颞叶癫痫、具有结构/代谢病因的癫痫(中风后癫痫、外伤性癫痫、感染性癫痫、与脑血管障碍相关的癫痫、与脑肿瘤相关的癫痫、与神经变性疾病相关的癫痫、与自体免疫障碍相关的癫痫等)和先天畸形、先天性代谢异常(例如苯丙酮尿症、线粒体病、溶酶体病、sturge-weber综合征等)和先天性遗传异常(雷特综合征、angelman综合征、5p综合征、4p综合征、唐氏综合征等)。
本发明的化合物[i]或其盐也有效地治疗、预防和/或诊断多重耐药性发作、难治性发作、急性症状性发作、发热性发作和癫痫持续状态。在本发明中，多重耐药性发作和难治性发作被定义为由于一种或两种或更多种抗癫痫药物无效或不足够有效等而不能控制的发作，而不论属于何种上述癫痫发作类型。
此外，本发明的化合物[i]及其盐具有用作药物中的活性成分的出色特点，并且例如具有诸如副作用少、耐受性、稳定性(储存稳定性、代谢稳定性等)等的出色特点。本发明的这些化合物类别作为针对其中常规药物疗法不能成功的难治性癫痫发作的预防和/或治疗药剂也有效。
接下来，说明含有本发明的化合物[i]或其盐作为活性成分的医用制剂(在后文中也被称为“药物组合物”)。
所述医用制剂通过将本发明的化合物[i]或其盐配制成常用医用制剂的形式来获得，并使用本发明的化合物[i]或其盐和可药用载体来制备。所述载体的实例包括常用稀释剂或赋形剂，例如填充剂、增量剂、粘合剂、保湿剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂等。
这种医用制剂可以根据治疗目的从各种不同形式中选择，其实例包括片剂、丸剂、粉剂、液体、悬液、乳液、颗粒剂、胶囊、栓剂、注射剂(液体、悬液等)等。
在将所述制剂造型成片剂形式时可以使用多种多样的已知载体，其实例包括赋形剂例如乳糖，粘合剂例如聚乙烯吡咯烷酮，崩解剂例如淀粉，吸收助剂例如月桂基硫酸钠，保湿剂例如甘油和淀粉，吸附剂例如胶态硅酸，以及润滑剂例如硬脂酸镁、聚乙二醇等。
此外，所述片剂在必要时可以被制造成具有常规包衣的片剂，例如糖包衣片剂、明胶包衣片剂、肠溶包衣片剂、薄膜包衣片剂、双层片剂或多层片剂。
在将所述制剂造型成丸剂形式时可以使用多种多样的已知载体，其实例包括赋形剂例如葡萄糖，粘合剂例如阿拉伯胶粉，以及崩解剂例如海带多糖等。
在将所述制剂形成为液体、乳液或悬液时可以使用多种多样的已知稀释剂，其实例包括水等。如有必要，还可以包括常规增溶剂和缓冲剂以及着色剂、防腐剂、芳香剂、调味剂、甜味剂和其他药物。
在将所述制剂形成为栓剂时可以使用多种多样的已知载体，其实例包括可可脂等。
当所述制剂是注射剂时，所述液体、乳液或悬液优选被灭菌，并且也优选地与血液等渗。在所述注射剂中可以包括足以制备等渗注射剂的量的氯化钠，并且还可以包括另一种药物、安抚剂等。
在所述医用制剂中包含的化合物[i]或其盐的量没有特别限制，并且可以从广范围内适合地选择，但通常本发明的化合物[i]或其盐优选地以所述医用制剂的1％至70％的量被包含。
用于给药本发明的医用制剂的方法没有特别限制，并且它可以通过适合于剂型、患者的年龄和性别、疾病状态和其他情况的方法给药。例如，如果它采取片剂、丸剂、液体、悬液、乳液、颗粒剂或胶囊的形式，则它可以口服给药。如果它是注射剂，则它可以单独地或在与常规置换液例如葡萄糖或氨基酸的混合物中静脉内给药，或者如有必要，它可以自身通过肌肉内、真皮内、皮下或腹膜内给药。在栓剂的情况下，它可以在直肠中给药。
所述医用制剂的剂量可以根据给药方法、患者的年龄和性别、疾病的严重程度和其他情况来选择，但通常每天在一次或多次给药中可以给药0.01至100mg或优选地0.1至50mg/1kg体重。
这种剂量受到各种不同条件影响，并且在某些情况下低于上述范围的剂量可能是足够的，而在其他情况下高于上述范围的剂量可能是必需的。
本发明的化合物[i]或其盐可以与用于据认为化合物[i]对其有效的疾病的各种不同治疗或预防药剂相组合使用。这种组合使用可以是同时给药或连续地或以适合的间隔分开给药。同时给药的制剂可以分开地或相组合配制。
本发明的一个实施方式提供了一种药物组合物，其含有本发明的的药物组合物以及可药用载体和/或赋形剂。
另一个实施方式提供了一种治疗、预防和/或诊断药剂，其用于涉及癫痫发作或惊厥发作(包括多重耐药性发作、难治性发作、急性症状性发作、发热性发作和癫痫持续状态)的疾病中的发作，并含有本发明的化合物[i]或其盐以及可药用载体和/或赋形剂。
另一个实施方式提供了一种治疗、预防和/或诊断性药物组合物，其用于涉及癫痫发作或惊厥发作(包括多重耐药性发作、难治性发作、急性症状性发作、发热性发作和癫痫持续状态)的疾病中的发作，并含有本发明的化合物[i]或其盐以及可药用载体和/或赋形剂。
另一个实施方式提供了一种在涉及癫痫发作或惊厥发作(包括多重耐药性发作、难治性发作、急性症状性发作、发热性发作和癫痫持续状态)的疾病中治疗、预防和/或诊断发作的方法，所述方法包括向需要的人给药有效量的本发明的化合物[i]或其盐。
另一个实施方式提供了本发明的化合物[i]或其盐，其用于在涉及癫痫发作或惊厥发作(包括多重耐药性发作、难治性发作、急性症状性发作、发热性发作和癫痫持续状态)的疾病中治疗、预防和/或诊断发作。
另一个实施方式提供了本发明的化合物[i]或其盐在制造用于在涉及癫痫发作或惊厥发作(包括多重耐药性发作、难治性发作、急性症状性发作、发热性发作和癫痫持续状态)的疾病中治疗、预防和/或诊断发作的药物中的用途。
[实施例]
下文通过下述试验例、参比例和实施例对本发明进行进一步详细说明，但它们不限制本发明，并且它们可以在不背离本发明的范围的程度上改变。
在本说明书中使用了下述缩略语。
在下面的实例中，“室温”通常指示约10℃至约35℃。除非另有指明，否则为混合溶剂指示的比值是体积比。除非另有指明，否则百分率指示重量％。
1hnmr(质子核磁共振谱)通过傅里叶变换类型的nmr(brukeravanceiii400(400mhz)和brukeravanceiiihd(500mhz)中的任一者)来测量。在硅胶柱层析中，当表示为碱性时，使用氨基丙基硅烷键合的硅胶。
化合物的绝对构型通过已知的x-射线晶体结构分析方法(例如shigeruoba和shigenobuyano，《化学家的基本课程12：x-射线晶体结构分析》(basiccourseforchemists12,x-raycrystalstructureanalysis)(第一版，1999))来确定，或者从史氏不对称环氧化的经验规律来估计(waldemaradam,rainert.fell,chantur.saha-moller和cong-guizhao，tetrahedron:asymmetry1998,9,397-401；yuanmingzhu,yongtu,hongwuyu,yianshi，tetrahedronlett.1988,29,2437-2440)。
[参比例]
参比例1
5-溴-2-苯氧基嘧啶的合成
向含有苯酚(13.6ml)、k2co3(26.8g)和dmf(250ml)的悬液添加5-溴-2-氯嘧啶(25.0g)，并将所述混合物在室温搅拌过夜。向所述反应溶液添加水，然后通过过滤收集产生的晶体并用水洗涤，以获得目标化合物(27.7g)。
参比例2
2-苯氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶的合成
将含有5-溴-2-苯氧基嘧啶(1.00g)、(bpin)2(1.315g)、pdcl2(dppf)dcm(0.163g)、acok(0.782g)和1,4-二
参比例18
3-甲氧基-6-(2-(甲硫基)嘧啶-5-基)哒嗪的合成
将含有3-氯-6-甲氧基哒嗪(206.3mg)、2-(甲硫基)嘧啶基-5-硼酸频哪醇酯(425.4mg)、k3po4(663.4mg)、pdcl2(dppf)dcm(48.6mg)、1,4-二
参比例19
3-甲氧基-6-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-基)哒嗪的合成
将含有3-甲氧基-6-(2-(甲硫基)嘧啶-5-基)哒嗪(242.6mg)、水含量77％的m-cpba(627.9mg)和dcm(20ml)的混合物在0℃搅拌1小时，并另外在室温搅拌过夜。将所述反应溶液倾倒在冰和饱和nahco3水溶液中，并将产物用dcm萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。将残留物通过硅胶层析进行纯化(hexane/acoet)，以获得目标化合物(166.7mg)。
参比例21
5-(2-(甲硫基)嘧啶-5-基)吡啶-2-胺的合成
将含有2-(甲硫基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(1.96g)、2-氨基-5-溴吡啶(1.037g)、k3po4(3.86g)、pdcl2(dppf)dcm(273.3mg)、1,4-二
参比例22
5-(2-(甲基亚磺酰基)嘧啶-5-基)吡啶-2-胺的合成
将含有5-(2-(甲硫基)嘧啶-5-基)吡啶-2-胺(1.175g)、oxone(注册商标)(2.43g)、thf(30ml)和水(10ml)的混合物在氮气气氛下在0℃搅拌10分钟，然后在室温搅拌2.75小时。将所述反应溶液倾倒在冰和饱和nahco3水溶液中，将产物用dcm萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。将残留物通过硅胶层析进行纯化(acoet,acoet/meoh)，以获得目标化合物(462mg)。
参比例23
5-溴-2-(十二烷硫基)嘧啶的合成
将含有5-溴-2-氯嘧啶(2.30g)、1-十二烷硫醇(3.2ml)、k2co3(2.57g)和dmf(20ml)的混合物在室温搅拌过夜。向其添加水，并将产物用acoet萃取。将有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。将残留物通过硅胶层析进行纯化(hexane/acoet)，以获得目标化合物(3.56g)。
参比例24
5-(2-(十二烷硫基)嘧啶-5-基)吡啶-2-胺的合成
将含有5-溴-2-(十二烷硫基)嘧啶(1.008g)、2-氨基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(811.6mg)、k3po4(1.82g)、pdcl2(dppf)dcm(107.7mg)、1,4-二
参比例25
5-(2-(十二烷基亚磺酰基)嘧啶-5-基)吡啶-2-胺的合成
将含有5-(2-(十二烷硫基)嘧啶-5-基)吡啶-2-胺(1.010g)、oxone(注册商标)(1.97g)、thf(40ml)和水(10ml)的混合物在0℃搅拌25分钟，然后在室温搅拌过夜。将反应溶液倾倒在含有冰、饱和nahco3水溶液溶液和dcm的溶液混合物中，并用dcm萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。将残留物通过硅胶层析进行纯化(hexane/acoet)，以获得目标化合物(163mg)。
参比例26
3-(苯甲氧基)-6-(2-苯氧基嘧啶-5-基)哒嗪的合成
将含有5-溴-2-苯氧基嘧啶(2.96g)、(bpin)2(3.68g)、pdcl2(dppf)dcm(0.370g)、acok(1.78g)和1,4-二
参比例35
4-(2-苯氧基嘧啶-5-基)-2-(四氢-2h-吡喃-2-基)哒嗪-3(2h)-酮的合成
将含有2-苯氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(1.496g)、4-溴-2-(四氢-2h-吡喃-2-基)哒嗪-3(2h)-酮(1.00g)、pdcl2(dppf)dcm(0.063g)、k3po4(1.229g)、1,4-二
参比例38
5-溴-1-三异丙基甲硅烷基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶的合成
在0℃下，在搅拌的同时向含有5-溴-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶(4.20g)的dmf(20ml)溶液添加60％nah(0.933g)。20分钟后，向其添加氯三异丙基甲硅烷(4.99ml)，并将混合物搅拌30分钟。将所述反应溶液倾倒在冰水中，并通过过滤收集沉淀的固体。将所述固体溶解在acoet中并用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。将残留物通过硅胶柱层析进行纯化(hexane/acoet)，以获得目标化合物(6.70g)。
参比例39
4-甲氧基-2-苯氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶的合成
将含有5-溴-4-甲氧基-2-苯氧基嘧啶(15.00g)、(bpin)2(14.9g)、acok(10.5g)、pdcl2(dppf)dcm(2.18g)和dmso(60ml)的溶液混合物在氮气气氛下在100℃搅拌3小时。将所述反应溶液倾倒在冰水中，并将产物用acoet萃取。将有机层用水洗涤并用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。将残留物通过硅胶柱层析进行纯化(dcm/acoet)，以获得目标化合物(9.61g)。
参比例40
2-(十二烷硫基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶的合成
将含有5-溴-2-(十二烷硫基)嘧啶(2.548g)、(bpin)2(2.17g)、acok(1.48g)、pdcl2(dppf)dcm(280.1mg)和dmso(20ml)的混合物在氮气气氛下在100℃搅拌2小时。将所述反应溶液倾倒在冰水中，并将产物用acoet萃取。将有机层用水洗涤并用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。将残留物通过硅胶柱层析进行纯化(hexane/acoet)，以获得目标化合物(1.90g)。
参比例41
6-(2-(十二烷硫基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶的合成
将含有2-(十二烷硫基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(3.00g)、6-溴咪唑并(1,2-a)吡啶(1.53g)、pdcl2(dppf)dcm(0.301g)、k3po4(3.13g)、1,4-二
参比例42
6-(2-(十二烷基磺酰基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶的合成
将含有6-(2-(十二烷硫基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(2.00g)、oxone(注册商标)(7.75g)、thf(40ml)和水(20ml)的混合物在室温搅拌5小时。将所述反应溶液倾倒在冰水中，并将产物用acoet萃取。将有机层用水洗涤并用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。将残留物通过硅胶柱层析进行纯化(dcm/acoet)，以获得目标化合物(910mg)。
参比例43
5-硝基-2-苯氧基嘧啶的合成
将含有苯酚(6.61ml)、碳酸钾(12.99g)、2-氯-5-硝基嘧啶(10g)和dmf(80ml)的混合物在室温搅拌过夜。向所述反应溶液添加水，通过过滤收集产生的晶体并用水洗涤，以获得目标化合物(6.55g)。
参比例44
2-苯氧基嘧啶-5-胺的合成
将5-硝基-2-苯氧基嘧啶(7.45g)和含水的10％pd/c(3g)悬浮在etoh(100ml)中，并在氢气气氛下在室温搅拌4小时。将反应溶液通过硅藻土过滤，将滤液浓缩，并将得到的固体用ipe洗涤，以获得目标化合物(4.73g)。
参比例45
1-(3-氯丙基)-3-(2-苯氧基嘧啶-5-基)脲的合成
将含有2-苯氧基嘧啶-5-胺(1.00g)的thf(10ml)溶液在室温搅拌，向其添加3-氯丙基异氰酸酯(0.713ml)，并将所述混合物搅拌过夜。通过过滤收集沉淀的固体并用thf洗涤，以获得目标化合物(756mg)。
参比例46
2-(3-氟甲氧基苯氧基)-5-硝基嘧啶的合成
将含有间氟苯酚(5.45ml)、碳酸钾(10.40g)、2-氯-5-硝基嘧啶(8.00g)和dmf(80ml)的混合物在室温搅拌过夜。向残留物添加水，并将产物用acoet萃取。将有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩，以获得目标化合物(8.63g)。
参比例47
2-(3-氟苯氧基)嘧啶-5-胺的合成
将2-(3-氟甲氧基苯氧基)硝基嘧啶(8.65g)和含有50％水的10％pd/c(3g)悬浮在etoh(100ml)中，并在氢气气氛下在室温搅拌16小时。将所述反应溶液通过硅藻土过滤，并将滤液浓缩。将残留物通过中压柱层析进行纯化(dcm/acoet)，然后将得到的固体用己烷洗涤，以获得目标化合物(3.77g)。
参比例50
2-苯氧基-5-(4-(三异丙基甲硅烷基氧基)哌啶-1-基)嘧啶的合成
将含有5-溴-2-苯氧基嘧啶(400mg)、4-(三异丙基甲硅烷基氧基)哌啶(451mg)、pd(oac)2(17.9mg)、tbu3p.hbf4(23.1mg)、naotbu(153mg)和甲苯(6ml)的溶液混合物在氮气气氛下在100℃搅拌3小时。将所述反应溶液通过硅藻土过滤，并将滤液浓缩。将残留物通过硅胶柱层析进行纯化(hexane/acoet)，以获得目标化合物(250mg)。
参比例56
(r)-1-(2-苯氧基嘧啶-5-基)-4-(三异丙基甲硅烷基氧基)哌啶-2-酮的合成
将含有5-碘-2-苯氧基嘧啶(500mg)、(r)-4-(三异丙基甲硅烷基氧基)哌啶-2-酮(501mg)、碘化亚铜(i)(5.68μl)、反式-n,n’-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.053ml)、k3po4(712mg)和1,4-二
参比例58
1-氟-3-(4-硝基苯氧基)苯的合成
将含有间氟苯酚(41.7g)、4-氟硝基苯(50.0g)、k2co3(63.7g)和dmf(250ml)的混合物在80℃搅拌6小时。将反应溶液倾倒在冰水中，通过过滤收集沉淀物并用水洗涤，以获得目标化合物(80.7g)。
参比例59
4-(3-氟苯氧基)苯胺的合成
在室温下搅拌含有1-氟-3-(4-硝基苯氧基)苯(30g)、氯化铵(41.3g)、etoh(225ml)和水(75ml)的混合物的同时向所述混合物添加锌粉(50.5g)，并另外将所述混合物在60℃搅拌1小时。通过硅藻土过滤不溶性物质，将滤液浓缩，然后将残留物用acoet萃取。将有机层用水洗涤并用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。将残留物通过硅胶柱层析进行纯化(hexane/acoet)，以获得目标化合物(26g)。
参比例60
1-(4-溴苯基)二氢嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮的合成
将含有4-溴苯胺(7.66g)和丙烯酸(3.05ml)的甲苯(50ml)溶液在80℃搅拌过夜。将反应溶液浓缩，向其添加尿素(5.35g)和乙酸(20ml)，并将所述混合物加热回流3小时。通过过滤收集沉淀的固体并用etoh洗涤，以获得目标化合物(5.44g)。
参比例61
1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮的合成
将含有1-(4-溴苯基)二氢嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮(2.78g)、(bpin)2(3.15g)、acok(3.04g)、pdcl2(dppf)dcm(0.422g)和dmso(30ml)的混合物在氩气气氛下在100℃搅拌5小时。将所述反应溶液倾倒在冰水中并用acoet萃取。将有机层用水洗涤并用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。将残留物通过硅胶柱层析进行纯化(dcm/meoh)，以获得目标化合物(0.82g)。
参比例76
1-[4-(3-羟基苯氧基)苯基]二氢嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮的合成
在冰冷却下含有1-[4-(3-甲氧基苯氧基)苯基]二氢嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮(3.86g)的acoh(25ml)溶液向添加hbr(12.5ml)，并将所述混合物搅拌3小时。向反应溶液添加水(100ml)，将所述混合物搅拌，并通过过滤收集沉淀的晶体。用水洗涤并进行干燥，然后通过硅胶柱层析进行纯化(dcm/meoh)，并将得到的固体用meoh洗涤，以获得目标化合物(1.11g)。
参比例77
3-(3-氟苯氧基)苯胺的合成
将含有3-氟碘苯(0.587ml)、3-氨基苯酚(818mg)、k3po4(2.12g)、吡啶甲酸(123mg)、碘化亚铜(i)(95mg)和dmso(15ml)的混合物在氮气气氛下在90℃搅拌24小时。向所述反应溶液添加水，然后将产物用acoet萃取。将有机层用水洗涤并用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。将残留物通过硅胶柱层析进行纯化(hexane/acoet)，以获得目标化合物(865mg)。
参比例83
5-硝基-2-苯氧基吡啶的合成
在冰冷却和搅拌的同时向含有2-氯-5-硝基吡啶(16.0g)的dmf(80ml)溶液添加苯酚钠(12.3g)，并在室温下继续搅拌过夜。将反应溶液倾倒在冰水中，通过过滤收集沉淀的晶体并用水洗涤，以获得目标化合物(21.1g)。
参比例84
6-苯氧基吡啶-3-胺的合成
将含有5-硝基-2-苯氧基吡啶(21g)、10％pd/c(2g)和etoh(200ml)的混合物在氢气气氛下在室温搅拌3小时。将所述反应溶液通过硅藻土过滤，并将滤液浓缩。将残留物通过硅胶柱层析进行纯化(hexane/acoet)，以获得目标化合物(15g)。
参比例111
1-(6-氯哒嗪-3-基)嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮的合成
将含有3,6-二氯哒嗪(10.00g)、尿嘧啶(8.28g)和dmso(100ml)的混合物在70℃搅拌过夜。向所述反应溶液添加水，然后通过过滤收集产生的固体，并用水和etoh洗涤，以获得目标化合物(9.51g)。
参比例3至17、20、27至34、36、37、48、49、51至55、57、62至75、78至82、85至95和97至110的化合物以与参比例1、2、18、19、21至26、35、38至47、50、56、58至61、76、77、83、84和111中相同的方式制造。参比例1至111的化合物的结构式和物理化学数据示出在表1-1至1-11中。
[表1-1]
[表1-2]
[表1-3]
[表1-4]
[表1-5]
[表1-6]
[表1-7]
[表1-8]
[表1-9]
[表1-10]
[表1-11]
[实施例]
实施例1
3-甲氧基-6-(2-苯氧基嘧啶-5-基)哒嗪的合成
将含有2-苯氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(5.00g)、3-氯-6-甲氧基哒嗪(3.64g)、pdcl2(dppf)dcm(0.137g)、k3po4(7.12g)、1,4-二
实施例4
3-(2-(3-氟苯氧基)嘧啶-5-基)-6-甲氧基哒嗪的合成
将含有5-溴-2-(3-氟苯氧基)嘧啶(2.234g)、(bpin)2(2.63g)、pdcl2(dppf)dcm(0.282g)、acok(1.358g)和1,4-二
实施例6
5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-苯氧基嘧啶的合成
将含有5-溴-2-苯氧基嘧啶(1.0g)、2-甲氧基-5-吡啶硼酸(0.914g)、pdcl2(dppf)dcm(0.163g)、k3po4(1.691g)、1,4-二
实施例7
2-苯氧基-5-(吡啶-3-基)嘧啶的合成
将含有5-溴-2-苯氧基嘧啶(1.0g)、3-吡啶硼酸(0.734g)、pdcl2(dppf)dcm(0.163g)、k3po4(1.691g)、1,4-二
实施例11
3-(2-苯氧基嘧啶-5-基)吡啶1-氧化物的合成
将含有2-苯氧基-5-(吡啶-3-基)嘧啶(749mg)、含水的77％m-cpba(1,616mg)和dcm(15ml)的混合物在室温搅拌过夜。向所述反应溶液添加二甲基硫醚(309μl)并搅拌一段时间，然后向其添加饱和nahco3水溶液，并将产物用acoet萃取。将有机层用水和盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。将残留物通过硅胶柱层析进行纯化(hexane/acoet)，并将得到的固体用acoet洗涤，以获得目标化合物(118mg)。
实施例24
6-(2-(3-氟苯氧基)嘧啶-5-基)哒嗪-3-胺的合成
将含有2-(3-氟苯氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(581mg)、3-氨基-6-氯哒嗪(202mg)、k3po4(1.11g)、pdcl2(dppf)dcm(68mg)、1,4-二
实施例30
6-(2-苯氧基嘧啶-5-基)哒嗪-3-胺的合成
将含有3-氨基-6-氯哒嗪(205mg)、2-苯氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(526mg)、k3po4(1.11g)、pdcl2(dppf)dcm(65.2mg)、1,4-二
实施例36
5-(2-苯氧基嘧啶-5-基)吡啶-2-胺的合成
将含有2-苯氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(386mg)、2-氨基-5-溴吡啶(209mg)、k3po4(1.0g)、pdcl2(dppf)dcm(43.7mg)、1,4-二
实施例38
3-(2-苯氧基嘧啶-5-基)-6-(三氟甲基)哒嗪的合成
将含有3-氯-6-(三氟甲基)哒嗪(209mg)、2-苯氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(373mg)、k3po4(780mg)、pdcl2(dppf)dcm(29.3mg)、1,4-二
实施例60
3-(2-(2-氟苯氧基)嘧啶-5-基)吡啶1-氧化物的合成
将含有3-(2-(2-氟苯氧基)嘧啶-5-基)吡啶(998mg)、含水的77％m-cpba(1,255mg)和dcm(15ml)的混合物在室温搅拌过夜。向所述反应溶液添加二甲基硫醚和饱和nahco3水溶液，然后将产物用acoet萃取。将有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。将残留物通过硅胶柱层析进行纯化(acoet/meoh)，并将得到的固体用etoh洗涤，以获得目标化合物(383mg)。
实施例63
3-(2-(2,5-二氟苯氧基)嘧啶-5-基)-6-甲氧基哒嗪的合成
将含有2,5-二氟苯酚(132mg)、3-甲氧基-6-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-基)哒嗪(167mg)、k2co3(176mg)和dmf(5ml)的混合物在室温搅拌2小时。向所述反应溶液添加水，然后通过过滤收集沉淀的晶体，以获得目标化合物(187mg)。
实施例69
2-(6-(2-苯氧基嘧啶-5-基)哒嗪-3-基)丙-2-醇的合成
将6-(2-苯氧基嘧啶-5-基)哒嗪-3-甲酸乙酯(200mg)悬浮在thf(3ml)中，然后在冰冷却下向其添加含有0.96m甲基溴化镁的thf溶液(1.6ml)，并将所述混合物在室温搅拌过夜。将反应溶液倾倒在饱和氯化铵水溶液中，并将产物用acoet萃取。将有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。将残留物通过硅胶柱层析进行纯化(hexane/acoet)，并将得到的固体用ipe洗涤，以获得目标化合物(45mg)。
实施例72
(6-(2-苯氧基嘧啶-5-基)哒嗪-3-基)甲醇的合成
在冰冷却下向含有氯化钙(551mg)、nabh4(117mg)、thf(2ml)和etoh(2ml)的混合物添加6-(2-苯氧基嘧啶-5-基)哒嗪-3-甲酸乙酯(400mg)，并将所述混合物搅拌30分钟。向所述反应溶液添加柠檬酸水溶液，然后将产物用acoet萃取。将有机层用水和盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。将残留物通过硅胶柱层析进行纯化(hexane/acoet),并将得到的固体用ipe洗涤，以获得目标化合物(81mg)。
实施例84
5-(2-(2,5-二氟苯氧基)嘧啶-5-基)吡啶-2-胺的合成
将含有5-(2-(甲基亚磺酰基)嘧啶-5-基)吡啶-2-胺(100mg)、2,5-二氟苯酚(130mg)、k2co3(236mg)和dmf(7ml)的混合物在氮气气氛下在80℃搅拌3.5小时。向所述反应溶液添加水，然后将产物用acoet萃取。将有机层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。将残留物通过碱性硅胶层析进行纯化(hexane/acoet)，并将得到的固体用hexane/ipe洗涤，以获得目标化合物(44mg)。
实施例88
5-(2-(间甲苯基氧基)嘧啶-5-基)吡啶-2-胺的合成
将含有5-(2-(十二烷基亚磺酰基)嘧啶-5-基)吡啶-2-胺(163mg)、间甲酚(0.10ml)、k2co3(483mg)和dmf(10ml)的混合物在氮气气氛下在80℃搅拌4小时。向所述反应溶液添加水，然后将产物用acoet萃取。将有机层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。将残留物通过碱性硅胶层析进行纯化(hexane/acoet)，并将得到的固体用ipe洗涤，以获得目标化合物(50mg)。
实施例91
6-(2-苯氧基嘧啶-5-基)哒嗪-3(2h)-酮的合成
将含有3-(苯甲氧基)-6-(2-苯氧基嘧啶-5-基)哒嗪(2.54g)、10％pd/c(2g)、etoh(25ml)和thf(75ml)的混合物在氢气气氛下在室温搅拌3小时。将反应溶液通过硅藻土过滤，并将滤液浓缩。将残留物从etoh结晶，以获得目标化合物(1.38g)。
实施例92
6-(2-苯氧基嘧啶-5-基)-4,5-二氢哒嗪-3(2h)-酮的合成
将含有6-(2-苯氧基嘧啶-5-基)哒嗪-3(2h)-酮(1.08g)、锌粉(0.53g)和acoh(10ml)的混合物加热回流1小时。将所述反应溶液浓缩，向残留物添加水，并将产物用acoet萃取。将有机层用水和盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。将残留物通过硅胶柱层析进行纯化(dcm/meoh)，然后用etoh洗涤，以获得目标化合物(583mg)。
实施例94
6-(2-(3-氟苯氧基)嘧啶-5-基)-4,5-二氢哒嗪-3(2h)-酮的合成
将含有6-(2-(3-氟苯氧基)嘧啶-5-基)哒嗪-3(2h)-酮(1.02g)、锌粉(0.56g)和acoh(10ml)的混合物加热回流3小时。将所述反应溶液浓缩，向残留物添加水，并将产物用acoet萃取。将有机层用水和盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。将残留物通过硅胶柱层析进行纯化(dcm/acoet)，并将得到的固体用etoh洗涤，以获得目标化合物(587mg)。
实施例106
5-(2-(间甲苯基氧基)嘧啶-5-基)吡啶-2(1h)-酮的合成
将含有5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(间甲苯基氧基)嘧啶(425mg)、碘化钠(652mg)、氯三甲基甲硅烷(0.552ml)和mecn(5ml)的混合物在室温搅拌过夜。向所述反应溶液添加水，然后将产物用acoet萃取。将有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。将残留物通过硅胶柱层析进行纯化(dcm/meoh)，然后从etoh结晶，以获得目标化合物(204mg)。
实施例114
4-(2-苯氧基嘧啶-5-基)哒嗪-3(2h)-酮的合成
将含有4-(2-苯氧基嘧啶-5-基)-2-(四氢-2h-吡喃-2-基)哒嗪-3(2h)-酮(1.085g)、tfa(10ml)和dcm(10ml)的混合物在室温搅拌1小时。将所述反应溶液浓缩，向残留物添加饱和nahco3水溶液进行中和，然后将产物用dcm萃取。将有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。将残留物通过硅胶柱层析进行纯化(dcm/acoet)，并将得到的固体用etoh洗涤，以获得目标化合物(672mg)。
实施例118
4-(2-苯氧基嘧啶-5-基)喹啉的合成
将含有2-苯氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(500mg)、4-溴喹啉(419mg)、k3po4(712mg)、pdcl2(dppf)dcm(13.70mg)、1,4-二
实施例119
6-(2-苯氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶的合成
将含有2-苯氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(400mg)、6-溴-咪唑并[1,2-a]吡啶(291mg)、pdcl2(dppf)dcm(110mg)、k3po4(570mg)、1,4-二
实施例123
6-(2-苯氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成
将含有2-苯氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(400mg)、6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪(227mg)、pdcl2(dppf)dcm(110mg)、k3po4(570mg)、1,4-二
实施例137
6-(2-苯氧基嘧啶-5-基)-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶的合成
将含有2-苯氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(400mg)、6-溴-1-(三异丙基甲硅烷基)-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶(522mg)、pdcl2(dppf)dcm(110mg)、k3po4(570mg)、1,4-二
实施例139
4-(2-苯氧基嘧啶-5-基)-1,8-萘啶的合成
将含有2-苯氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(300mg)、4-氯-[1,8]萘啶(199mg)、k3po4(427mg)、pdcl2(dppf)dcm(6.56mg)、1,4-二
实施例163
6-(2-(3-氯苯氧基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶的合成
将含有6-(2-(十二烷基磺酰基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(300mg)、1-氯-3-羟基苯(0.089ml)、k2co3(193mg)和dmf(3ml)的混合物在80℃搅拌5小时。将所述反应溶液倾倒在冰水中，并将产物用acoet萃取。将有机层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。将残留物通过碱性柱层析进行纯化(dcm/acoet)，以获得目标化合物(194mg)。
实施例172
5-(2-苯氧基嘧啶-5-基)-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-2(3h)-酮的合成
将含有2-苯氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(560mg)、5-溴-1h,2h,3h-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮(200mg)、pdcl2(dppf)dcm(38.3mg)、k3po4(399mg)、1,4-二
实施例173
6-(2-苯氧基嘧啶-5-基)-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶的合成
将含有2-苯氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(330mg)、6-溴-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶(241mg)、pdcl2(dppf)dcm(45.2mg)、k3po4(470mg)、1,4-二
实施例198
5-甲基-6-(2-苯氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶盐酸盐的合成
将含有2-苯氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(330mg)、6-溴-5-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶(257mg)、pdcl2(dppf)dcm(45.2mg)、k3po4(470mg)、1,4-二
实施例220
1-(2-苯氧基嘧啶-5-基)四氢嘧啶-2(1h)-酮的合成
在冰冷却和搅拌的同时向含有1-(3-氯丙基)-3-(2-苯氧基嘧啶-5-基)脲(1.25g)的dmf(12ml)溶液添加60％nah(0.148g)，并将所述混合物在室温搅拌2天。向残留物添加水，并将产物用acoet萃取。将有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。将沉淀的晶体用etoh洗涤，以获得目标化合物(181mg)。
实施例221
1-(2-(3-氟苯氧基)嘧啶-5-基)四氢嘧啶-2(1h)-酮的合成
将2-(3-氟苯氧基)嘧啶-5-胺(1.00g)溶解在thf(10ml)中，向其添加dmf(10ml)和3-氯丙基异氰酸酯(0.800ml)，并将所述混合物在50℃搅拌3小时。向所述反应溶液添加水，然后通过过滤收集沉淀的晶体，以获得中间体(1.41g)。将所述中间体溶解在dmf(14ml)中，在冰冷却下向其添加60％nah(0.214g)，并将所述混合物在室温搅拌1小时。向所述反应溶液添加冰水，然后将产物用acoet萃取。将有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。将残留物通过硅胶柱层析进行纯化(acoet/meoh)，并将得到的固体用etoh洗涤，以获得目标化合物(460mg)。
实施例223
2-苯氧基-5-(哌啶-1-基)嘧啶的合成
将含有5-溴-2-苯氧基嘧啶(500mg)、哌啶(0.256ml)、pd(oac)2(447mg)、tbu3p.hbf4(578mg)、naotbu(191mg)和甲苯(10ml)的混合物在氮气气氛下在100℃搅拌小时。向所述反应溶液添加acoet和水，然后将混合物通过硅藻土过滤。将有机层用水洗涤并用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。将残留物通过硅胶层析进行纯化(hexane/acoet)，以获得目标化合物(53mg)。
实施例226
1-(2-苯氧基嘧啶-5-基)哌啶-4-醇的合成
向含有2-苯氧基-5-(4-(三异丙基甲硅烷基氧基)哌啶-1-基)嘧啶(240mg)的thf(6ml)添加tbaf(0.56ml)，并将所述混合物在室温搅拌30分钟。将反应溶液浓缩，将残留物通过硅胶柱层析进行纯化(hexane/acoet)，并从hexane/acoet结晶，以获得目标化合物(110mg)。
实施例229
4-(2-苯氧基嘧啶-5-基)吗啉-3-酮的合成
将含有5-碘-2-苯氧基嘧啶(500mg)、3-酮基吗啉(254mg)、碘化亚铜(i)(31.9mg)、k3po4(712mg)、(1r,2r)-n,n-二甲基-1,2-环己烷二胺(0.053ml)和1,4-二
实施例239
4-(2-苯氧基嘧啶-5-基)苯胺的合成
将含有5-(4-硝基苯基)-2-苯氧基嘧啶(3.8g)、10％pd/c(0.4g)和etoh(80ml)的混合物在氢气气氛下在室温搅拌1小时。将反应溶液通过硅藻土过滤，并将滤液浓缩。将残留物通过硅胶柱层析进行纯化(hexane/acoet)，以获得所需的白色固体产物(2.5g)。
实施例240
6-(2-苯氧基嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-胺的合成
在冰冷却和搅拌的同时向含有4-(2-苯氧基嘧啶-5-基)苯胺(600mg)和硫氰酸铵(382mg)的乙酸(6ml)溶液添加含有溴(0.140ml)的乙酸(2ml)溶液。1小时后，将所述反应溶液倾倒在冰水中，添加28％氨水溶液直至反应体系变为碱性，然后将产物用acoet萃取。将有机层用水洗涤并用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。将残留物通过硅胶柱层析进行纯化(dcm/acoet)，以获得目标化合物(542mg)。
实施例257
5-(2-苯氧基嘧啶-5-基)-1h-苯并[d]咪唑草酸盐的合成
将含有2-苯氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(400mg)、5-溴-1h-苯并[d]咪唑(291mg)、pdcl2(dppf)dcm(110mg)、k3po4(570mg)、1,4-二
实施例262
5-(2-苯氧基嘧啶-5-基)-1h-吲哚的合成
将含有2-苯氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(400mg)、5-溴-1-(三异丙基甲硅烷基)-1h-吲哚(520mg)、pdcl2(dppf)dcm(110mg)、k3po4(570mg)、1,4-二
实施例302
1-(4-(3-氟苯氧基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮的合成
将含有4-(3-氟苯氧基)苯胺(5.00g)、丙烯酸(2.53ml)和甲苯(40ml)的混合物在80℃搅拌过夜。将所述反应溶液浓缩，向其添加尿素(4.43g)和acoh(20ml)，并将混合物加热回流3小时。向其添加水，并通过过滤收集沉淀物。将所述沉淀物通过硅胶柱层析进行纯化(dcm/meoh)，以获得目标化合物(2.33g)。
实施例305
1-(4-(3-氟苯甲基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮的合成
将含有间氟苯甲基氯(0.11ml)、1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮(0.25g)、k3po4(0.252g)、pdcl2(dppf)dcm(6.46mg)、dme(6.6ml)和水(3.3ml)的混合物在氮气气氛下加热回流2小时。将所述反应溶液倾倒在冰水中，并将产物用acoet萃取。将有机层用水洗涤并用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。将残留物通过硅胶柱层析进行纯化(dcm/acoet)，以获得目标化合物(30mg)。
实施例308
1-(4-(3-氟苯氧基)苯基)-3-甲基二氢嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮的合成
在0℃下搅拌的同时向含有1-(4-(3-氟苯氧基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮(200mg)的dmf(5ml)溶液添加60％nah(32.0mg)，并将搅拌进行30分钟。在0℃下搅拌的同时向其添加甲基碘(0.046ml)，然后在室温搅拌过夜。将所述反应溶液倾倒在冰水中，并将产物用acoet萃取。将有机层用水洗涤并用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。将残留物通过碱性硅胶柱层析进行纯化(hexane/acoet)，以获得目标化合物(50mg)。
实施例314
1-{4-[3-(二氟甲氧基)苯氧基]苯基}二氢嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮的合成
将含有1-[4-(3-羟基)苯基]二氢嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮(337mg)、二氟氯乙酸钠(344mg)、k2co3(234mg)和dmf(1.7ml)的混合物在90℃搅拌4小时。向其添加二氟氯乙酸钠(344mg)，并将所述混合物另外搅拌2小时。向反应溶液添加盐酸，然后将产物用acoet萃取。用水、naoh水溶液和水进行洗涤，用无水硫酸镁进行干燥，然后进行浓缩。将残留物通过硅胶柱层析进行纯化(hexane/acoet)，添加etoh进行结晶，并用etoh洗涤，以获得目标化合物(79mg)。
实施例321
1-[4-(6-氟吡啶-2-基氧基)苯基]二氢嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮的合成
将含有1-(4-羟基苯基)二氢嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮(412mg)、2,6-二氟吡啶(0.218ml)、k2co3(553mg)和dmso(2ml)的混合物在100℃搅拌2小时。向所述反应溶液添加水(10ml)，并通过过滤收集沉淀的固体。将所述固体通过硅胶柱层析进行纯化(dcm/meoh)，并将得到的固体用etoh洗涤，以获得目标化合物(244mg)。
实施例322
1-(4-苯氧基苯基)嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮的合成
将含有4-苯氧基苯基硼酸(1.27g)、尿嘧啶l(0.798g)、n,n,n’,n’-四甲基乙二胺(0.896ml)、乙酸铜(ii)(0.539g)、meoh(40ml)和水(10ml)的混合物在室温搅拌过夜。将所述反应溶液倾倒在水中，并将产物用acoet萃取。将有机层用水洗涤并用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。将残留物通过硅胶柱层析进行纯化(dcm/acoet)，以获得目标化合物(160mg)。
实施例327
1-((1,1’-联苯基)-4-基)二氢嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮的合成
将含有单溴苯(0.158ml)、1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]二氢嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮(316mg)、pd(ph3p)4(57.8mg)、na2co3(212mg)、dme(5ml)和水(1ml)的混合物在氮气气氛下加热回流12小时。向所述反应溶液添加acoet和无水硫酸镁，然后将混合物通过硅藻土过滤。将滤液浓缩，将残留物通过硅胶层析进行纯化(dcm/meoh)，并将得到的固体用etoh洗涤，以获得目标化合物(35mg)。
实施例328
6-甲基-1-(4-苯氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮的合成
将含有4-苯氧基苯胺(0.50g)、甲苯(5ml)和巴豆酸(0.34ml)的混合物加热回流13小时。向其添加巴豆酸(0.34ml)，并将所述混合物另外加热回流6小时。将反应溶液浓缩，向其添加乙酸(5ml)和尿素(0.324g)，并将混合物加热回流17小时。向所述反应溶液添加浓盐酸(0.23ml)并加热回流30分钟。向所述反应溶液添加水，然后将产物用acoet萃取。用水、饱和nahco3水溶液和盐水进行洗涤，使用无水硫酸镁进行干燥，然后进行浓缩。通过添加etoh(3ml)和ipe(3ml)将残留物结晶。通过过滤收集所述固体并用ipe洗涤，以获得目标化合物(272mg)。
实施例337
6,6-二甲基-1-(4-苯氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮的合成
将含有4-苯氧基苯胺(1.0g)和3,3-二甲基丙烯酸(2.70g)的混合物在70℃至80℃搅拌75小时。向反应溶液添加尿素(0.648g)和acoh(6ml)并加热回流5小时。向所述反应溶液添加水(20ml)，然后向其添加饱和nahco3水溶液进行中和。在acoet中进行萃取，然后将萃取液用饱和nacl水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。将残留物通过硅胶柱层析进行纯化(hexane/acoet)，并将得到的固体用etoh洗涤，以获得目标化合物(103mg)。
实施例343
6-乙基-1-(4-苯氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮的合成
将含有4-苯氧基苯胺(0.50g)和反式-2-戊烯酸(1.37ml)的混合物在120℃搅拌5小时。向反应溶液添加acoh(5ml)和尿素(0.324g)并加热回流3小时。向所述反应溶液添加水和acoet并分离。将有机层用饱和nahco3水溶液和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。将残留物通过硅胶柱层析进行纯化(dcm/meoh)，并通过添加etoh(2ml)进行结晶。通过过滤收集所述固体并用etoh和ipe洗涤，以获得目标化合物(204mg)。
实施例344
1-[4-(3,5-二氟甲氧基)苯基]二氢嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮的合成
将含有1-(4-羟基苯基)二氢嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮(330mg)、1,3,5-三氟苯(0.199ml)、k2co3(442mg)和dmso(2ml)的混合物在100℃搅拌3.5小时。向其添加1,3,5-三氟苯(0.199ml)，并将所述混合物另外搅拌1.5小时。向所述反应溶液添加水(15ml)，然后通过过滤收集沉淀的固体，并用水和etoh洗涤，以获得目标化合物(35mg)。
实施例346
1-(6-苯氧基哒嗪-3-基)嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮的合成
将含有苯酚(1.017ml)、1-(6-氯哒嗪-3-基)嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮(2.00g)、cs2co3(4.35g)和dmso(20ml)的混合物在130℃搅拌过夜。向所述反应溶液添加柠檬酸水溶液，然后将产物用acoet萃取。将有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将残留物用etoh洗涤，以获得目标化合物(588mg)。
实施例347
1-(6-苯氧基哒嗪-3-基)二氢嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮的合成
将1-(6-苯氧基哒嗪-3-基)嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮(577mg)溶解在dmf(10ml)中，添加含有50％水的10％pd/c(500mg)，并将所述混合物在氢气气氛下在50℃搅拌6小时。将所述反应溶液通过硅藻土过滤，并将滤液浓缩。将残留物通过中压柱层析进行纯化(dcm/acoet)，并将得到的固体用etoh洗涤，以获得目标化合物(122mg)。
实施例2、3、5、8至10、12至23、25至29、31至35、37、39至59、61、62、64至68、70、71、73至83、85至87、89、90、93、95至105、107至113、115至117、120至122、124至136、138、140至162、164至171、174至197、199至219、222、224、225、227、228、230至238、241至256、258至261、263至301、303、304、306、307、309至313、315至320、323至326、329至336、338至342、345和348至350的化合物，以与实施例1、4、6、7、11、24、30、36、38、60、63、69、72、84、88、91、92、94、106、114、118、119、123、137、139、163、172、173、198、220、221、223、226、229、239、240、257、262、302、305、308、314、321、322、327、328、337、343、344、346和347中相同的方式来制造。实施例1至350的化合物的结构式和物理化学数据示出在表2-1至2-37中。
[表2-1]
[表2-2]
[表2-3]
[表2-4]
[表2-5]
[表2-6]
[表2-7]
[表2-8]
[表2-9]
[表2-10]
[表2-11]
[表2-12]
[表2-13]
[表2-14]
[表2-15]
[表2-16]
[表2-17]
[表2-18]
[表2-19]
[表2-20]
[表2-21]
[表2-22]
[表2-23]
[表2-24]
[表2-25]
[表2-26]
[表2-27]
[表2-28]
[表2-29]
[表2-30]
[表2-31]
[表2-32]
[表2-33]
[表2-34]
[表2-35]
[表2-36]
[表2-37]
[试验例]
下面给出了本发明的典型化合物的药理学试验结果，并解释了这些化合物的药理作用，但本发明不受这些试验例限制。
[试验例1]听源性发作模型
用于本试验的动物模型是部分性发作(包括继发性泛发)和全身性强直性-阵挛性发作的表型模型，并且具有高的临床可预测性。这个试验按照desarro等人的报道(brjpharmacol.1988年2月；93(2):247-56，“dba/2小鼠中某些钙进入阻滞剂的抗惊厥作用”(anticonvulsanteffectsofsomecalciumentryblockersindba/2mice)，desarrogb,meldrumbs,nisticog.)进行。
在这个试验例中，使用下面的表3-1至3-3中示出的实施例化合物作为试验化合物。
将所述试验化合物悬浮在5％阿拉伯胶/蒸馏水中(w/v)，并通过以30mg/kg的剂量强制口服给药到雄性和雌性dba/2小鼠(japanslc,inc.，3周龄，每组8只)进行给药。在试验化合物口服给药后1小时，将每只小鼠置于高为30cm并且直径为23cm的透明丙烯酸树脂圆筒中，并允许适应30秒。然后，将它们暴露于听觉刺激(12.6khz，100-110db)1分钟或直至发生强直性发作。
发作反应使用下述量表来评估：0：无发作；1：疯狂奔跑；2：阵挛性发作；3：强直性发作；和4：呼吸停止。最大反应被记录为发作严重性分值。
每种化合物给药组的发作抑制率按照下述公式计算。
[数学式1]
结果示出在表3-1至3-3中。
在这里，90％或更高的发作抑制率被表示为“a”，70％或更高且低于90％的发作抑制率被表示为“b”，并且50％或更高且低于70％的发作抑制率被表示为“c”。
[表3-1]
[表3-2]
[表3-3]
[试验例2]转棒试验
进行本试验是为了评估所述化合物对运动协调性的影响。
在本试验例中，使用下面的表4中示出的实施例化合物作为试验化合物。
训练雄性icr小鼠(japanslc,inc.，5-6周龄，每组8只)在转棒装置(muromachikikaico.,ltd.)的以固定速度(15rpm)旋转的棒上保持2分钟。将所述试验化合物悬浮在5％阿拉伯胶/蒸馏水(w/v)中，并以30mg/kg的剂量通过强制口服给药进行给药。在口服给药后1小时，将小鼠再次放置到在5分钟内从4rpm加速到40rpm的棒上，并对从棒上掉落的延迟时间进行200秒的记录。化合物给药组的掉落延迟时间被计算为相对于溶剂给药组中掉落延迟时间的平均值的相对值。
结果示出在表4-1和4-2中。
在这里，25％或更低的协调障碍被表示为“a”，超过25％且为50％或更低的协调障碍被表示为“b”。
[表4-1]
[表4-2]
[试验例3]最大电击发作(mes)模型
进行这个试验是为了评估所述化合物的抗惊厥活性。在这个试验中使用的小鼠模型是全身性强直性-阵挛性发作和继发性泛化的部分性发作的表型模型。这个试验按照ajhill等人的报道(brjpharmacol.2012年12月；167(8):1629-42，“在小鼠和大鼠中次大麻二酚是一种抗惊厥剂”，(cannabidivarinisanticonvulsantinmouseandrat)，hillaj等)进行。
将所述试验化合物悬浮在5％阿拉伯胶/蒸馏水(w/v)中，并以30mg/kg的剂量通过强制口服给药到雄性icr小鼠(japanslc,inc.，5至6周龄，每组8只)进行给药。在所述试验化合物口服给药1小时后，使用电惊厥设备(ugobasilesrl)通过经耳电极施加电流(30ma，100hz，0.2秒)来刺激小鼠。然后记录强直性后肢伸长性发作的发生率。
在上述试验中，证实了在溶剂给药组中，在所有实例中诱导了强直性后肢伸长性发作，但在试验化合物给药组中，发作的表现被抑制。
[试验例4]皮下戊四唑(scptz)模型
进行这个试验是为了评估试验例3中的化合物的抗惊厥活性。不同于试验例3的表型，在这个试验中使用的动物模型是全身性失神性发作和肌阵挛性发作的表型模型。
将所述试验化合物悬浮在5％阿拉伯胶/蒸馏水(w/v)中，并以30mg/kg的剂量通过强制口服给药到雄性icr小鼠(japanslc,inc.，5至6周龄，每组10只)进行给药。1小时后，皮下给药85mg/kg的溶解在盐水中的戊四唑，并对阵挛性惊厥的发生进行30分钟的评估。
在上述试验中，证实了在溶剂给药组中，在所有实例中诱导了阵挛性惊厥，但在试验化合物给药组中，惊厥的表现被抑制。
因此，由于本发明的化合物在用于评估抗癫痫药物的多种动物模型中，在所有情况下表现出抗惊厥作用，因此它可用作具有广泛治疗谱的抗癫痫药物(用于在涉及癫痫发作或惊厥发作(包括多重耐药性发作、难治性发作、急性症状性发作、发热性发作和癫痫持续状态)的疾病中预防和/或治疗发作的化合物)。此外，本发明的化合物可作为诊断化合物用于涉及癫痫发作或惊厥发作(包括多重耐药性发作、难治性发作、急性症状性发作、发热性发作和癫痫持续状态)的疾病。