用于抑制ANGPTL8的新型RNA组合物和方法与流程

序列表本说明书中公开了充当参考的核酸序列。出于专利事务的目的，在根据标准要求格式化的序列表中也呈现了相同的序列。如果与标准序列表有任何序列差异，则本说明书中描述的序列应作为参考。本申请含有已经以ascii格式电子提交并且通过引用以其整体特此并入的序列表。2019年11月15日创建的所述ascii副本被命名为022548_p1058_sl.txt并且大小为244,191字节。
背景技术：
：血管生成素样蛋白8(angptl8)是angptl家族成员，其被认为参与脂质和潜在的葡萄糖代谢。angptl8即主要在人的肝组织中表达的22kda蛋白也称为β-促胰腺增生素(betatrophin)、lipasin、再喂养诱导的脂肪和肝蛋白、肝细胞癌相关蛋白td26、loc55908rifl和c19orf80。循环angptl8的水平与甘油三酯水平呈正相关。angptl8在肝中的过表达与高甘油三酯血症有关，而其失活降低血浆甘油三酯水平(quagliarini等人,proc.natl.acad.sci.(2012)109(48):19751-6；wang等人,proc.natl.acad.sci.(2013)110:16109-14)。升高的血液甘油三酯水平(例如，150mg/dl或更高)例如通过促进风险因素(如肥胖、高血压、高胆固醇水平、高血糖和代谢综合征)显著地增加心血管病症(如心脏病、心脏病发作、中风和动脉粥样硬化)的风险。非常高水平的血液甘油三酯(例如，500mg/dl或更高)显著地增加胰腺炎的风险。双链rna分子(dsrna)已被证明以高度保守的调节机制(称为rna干扰(rnai))阻断基因表达。这显现出与单链寡核苷酸(如反义寡核苷酸、抗小rna(antimir)和小rna拮抗剂(antagomir))的作用机制不同的作用机制。在rna干扰技术中，双链rna(如小干扰rna(sirna))与rna诱导的沉默复合物(“risc”)结合，其中一条链(“过客链”或“有义链”)被置换并且剩余的链(“引导链”或“反义链”)与risc合作以结合互补rna(靶rna)。结合后，靶rna在risc中被rna核酸内切酶argonaute(ago)切割，然后被rna核酸外切酶进一步降解。rnai现在已被用于开发新的一类治疗剂，以用于治疗由基因的异常或不想要的表达引起的障碍。由于angptl8在调节甘油三酯和脂质代谢中的重要性，以及与甘油三酯水平升高相关的疾病的流行，仍然需要鉴定angptl8表达的抑制剂，并测试此类抑制剂的功效和不良副作用，例如细胞毒性。发明概述本文提供了可用于抑制angptl8基因表达的dsrna。与目前可用的与甘油三酯水平升高相关的病症的治疗相比，本文提供的dsrna可提供优越的临床疗效。本公开的rna试剂可以将升高的甘油三酯水平降低到正常范围，或维持正常的甘油三酯水平，从而导致整体改善的健康状况。本公开文本的rna药剂可以用于治疗病症，如全部或部分地以升高的甘油三酯水平为特征的脂质代谢障碍(例如，高甘油三酯血症和相关疾病如胰腺炎)。因此，本文提供了一种双链核糖核酸(dsrna)，其通过与所述angptl8基因的rna转录物上的靶序列结合来抑制所述人血管生成素样蛋白8(angptl8)基因的表达。dsrna含有包含有义序列的有义链和包含反义序列的反义链，其中所述有义序列与所述靶序列至少90％相同。在一些实施方案中，本发明的dsrna的有义链和反义链在15-25个连续核苷酸的区域上彼此互补。在一些实施方案中，所述有义链和所述反义链的长度不超过30个核苷酸。在一些实施方案中，本发明dsrna的靶序列是seqidno:529的核苷酸211-229、315-333、455-473、456-474、457-475、458-476、459-477、573-591、648-666、843-861、844-862、851-869、455-474、455-475、455-476、455-477、456-475、456-476、456-477、457-476或457-477。在其他实施方案中，所述靶序列是seqidno:529的315-333、457-475、458-476或459-477。在一些实施方案中，本发明dsrna的靶序列是seqidno:529的核苷酸315-333、457-475、458-476或459-477。如本文所用，定义为seqidno:z的范围“x-y”的靶序列由在seqidno:z的核酸序列的位置x中的核苷酸处开始且在位置y中的核苷酸处终止的靶序列组成。说明性地，为了清楚起见，定义为范围“211-229”的靶序列由在seqidno:529的核酸序列的位置211中的核苷酸处开始且在位置229中的核苷酸处结束的靶序列组成。在一些实施方案中，所述dsrna包含与选自seqidno:138、155、172-176、199、232、255、256和263的核苷酸序列至少90％相同的反义序列。在一些实施方案中，本发明dsrna的有义序列和反义序列是互补的，其中a)所述有义序列包含选自seqidno:6、23、40-44、67、100、123、124和131的核苷酸序列；或b)所述反义序列包含选自seqidno:138、155、172-176、199、232、255、256和263的核苷酸序列。在一些实施方案中，所述dsrna的有义链和反义链分别包含以下的核苷酸序列：a)seqidno:6(有义链)和138(反义链)；b)seqidno:23和155；c)seqidno:40和172；d)seqidno:41和173；e)seqidno:42和174；f)seqidno:43和175；g)seqidno:44和176；h)seqidno:67和199；i)seqidno:100和232；j)seqidno:123和255；k)seqidno:124和256；或l)seqidno:131和263。在一些实施方案中，所述dsrna的有义链和反义链分别包含以下的核苷酸序列：a)seqidno:23和155；b)seqidno:42和174；c)seqidno:43和175；或d)seqidno:44和176。在一些实施方案中，所述dsrna包含一个或多个经修饰的核苷酸，其中所述一个或多个经修饰的核苷酸中的至少一个是2′-脱氧-2′-氟-核糖核苷酸、2′-脱氧核糖核苷酸或2'-o-甲基-核糖核苷酸。在其他实施方案中，所述dsrna包含两个或更多个2'-o-甲基-核糖核苷酸和两个或更多个2′-脱氧-2′-氟-核糖核苷酸(例如，以交替模式)。在一些实施方案中，所述有义序列和所述反义序列包含交替的2'-o-甲基核糖核苷酸和2′-脱氧-2′-氟核糖核苷酸。在一些实施方案中，所述dsrna包含在其有义链或反义链的3′端处的反向2′-脱氧核糖核苷酸。在一些实施方案中，本发明dsrna的有义链和反义链中之一或两者包含a)含有一个或多个核苷酸的5′突出部分；和/或b)含有一个或多个核苷酸的3′突出部分。在其他实施方案中，所述dsrna中的突出部分包含两个或三个核苷酸。在某些实施方案中，所述dsrna中的突出部分包含一个或多个胸腺嘧啶。在一些实施方案中，在本发明dsrna中，所述有义链包含选自seqidno:270、287、304-308、331、364、387、388和395的核苷酸序列；和/或所述反义链包含选自seqidno:402、419、436-440、463、496、519、520和527的核苷酸序列。在其他实施方案中，所述dsrna的有义链和反义链分别包含以下的核苷酸序列：a)seqidno:270和402；b)seqidno:287和419；c)seqidno:304和436；d)seqidno:305和437；e)seqidno:306和438；f)seqidno:307和439；g)seqidno:308和440；h)seqidno:331和463；i)seqidno:364和496；j)seqidno:387和519；k)seqidno:388和520；或l)seqidno:395和527。在一些实施方案中，本发明dsrna在使用或不使用接头的情况下与一个或多个配体缀合。所述配体可以是例如胆固醇衍生物或亲脂性部分。本发明dsrna也可以与一个或多个n-乙酰半乳糖胺(galnac)基团缀合。在一些实施方案中，本发明dsrna的一条或两条链包含一个或多个具有以下结构的化合物：其中：-b是杂环核碱基，-l1和l2中的一个是将式(i)的化合物与所述一条或两条链连接的核苷间连接基团，并且l1和l2中的另一个是h、保护基团、磷部分或将式(i)的化合物与所述一条或两条链连接的核苷间连接基团，-y是o、nh、nr1或n-c(＝o)-r1，其中r1是：·任选地被选自以下的一个或多个基团取代的(c1-c20)烷基基团：卤素原子、(c1-c6)烷基基团、(c3-c8)环烷基基团、(c3-c14)杂环、(c6-c14)芳基基团、(c5-c14)杂芳基基团、-o-z1、-n(z1)(z2)、-s-z1、-cn、-c(＝j)-o-z1、-o-c(＝j)-z1、-c(＝j)-n(z1)(z2)和-n(z1)-c(＝j)-z2，其中j是o或s，z1和z2中的每一个独立地是任选地被选自卤素原子和(c1-c6)烷基基团的一个或多个基团取代的h、(c1-c6)烷基基团，·任选地被选自卤素原子和(c1-c6)烷基基团的一个或多个基团取代的(c3-c8)环烷基基团，·-[c(＝o)]m-r2-(o-ch2-ch2)p-r3基团，其中m是表示0或1的整数，p是范围为从0到10的整数，r2是任选地被(c1-c6)烷基基团、-o-z3、-n(z3)(z4)、-s-z3、-cn、-c(＝k)-o-z3、-o-c(＝k)-z3、-c(＝k)-n(z3)(z4)或-n(z3)-c(＝k)-z4取代的(c1-c20)亚烷基基团，其中k是o或s，z3和z4中的每一个独立地是任选地被选自卤素原子和(c1-c6)烷基基团的一个或多个基团取代的h、(c1-c6)烷基基团，并且r3选自氢原子、(c1-c6)烷基基团、(c1-c6)烷氧基基团、(c3-c8)环烷基基团、(c3-c14)杂环、(c6-c14)芳基基团或(c5-c14)杂芳基基团，或者r3是细胞靶向部分，-x1和x2各自独立地是氢原子、(c1-c6)烷基基团，并且-ra、rb、rc和rd中的每一个独立地是h或(c1-c6)烷基基团；或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述dsrna包含一个或多个式(i)的化合物，其中y是a)nr1，r1是非取代的(c1-c20)烷基基团；b)nr1，r1是非取代的(c1-c16)烷基基团，其包括选自包含甲基、异丙基、丁基、辛基和十六烷基的组的烷基基团；c)nr1，r1是任选地被选自卤素原子和(c1-c6)烷基基团的一个或多个基团取代的(c3-c8)环烷基基团；d)nr1，r1是环己基基团；e)nr1，r1是被(c6-c14)芳基基团取代的(c1-c20)烷基基团；f)nr1，r1是被苯基基团取代的甲基基团；g)n-c(＝o)-r1，r1是任选取代的(c1-c20)烷基基团；或h)n-c(＝o)-r1，r1是甲基或十五烷基。在一些实施方案中，所述dsrna包含一个或多个式(i)的化合物，其中b选自嘧啶、取代的嘧啶、嘌呤和取代的嘌呤或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，r3具有式(ii)；其中a1、a2和a3是oh，a4是oh或nhc(＝o)-r5，其中r5是任选地被卤素原子取代的(c1-c6)烷基基团或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，r3是n-乙酰-半乳糖胺或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本发明dsrna包含来自表a和表b的一个或多个核苷酸。在一些实施方案中，本发明dsrna包含2至10个式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物任选地在所述有义链上。在一些实施方案中，所述dsrna的有义链包含在所述5'端处的两个至五个式(i)的化合物，和/或包含在所述3'端处的一个至三个式(i)的化合物。在其他实施方案中，在所述有义链的5'端处的两个至五个式(i)的化合物包含lgt3和/或lgt7，任选地包含三个连续lgt3核苷酸；和/或在所述有义链的3'端处的一个至三个式(i)的化合物包含lt4或lt3，任选地包含两个连续lt4。在一些实施方案中，本公开文本的dsrna包含独立地选自磷酸二酯、磷酸三酯、硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、烷基膦酸酯和氨基磷酸酯骨架连接基团的一个或多个核苷间连接基团或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本发明dsrna是小干扰rna(sirna)。在一些实施方案中，本发明dsrna是短发夹rna(shrna)。本公开文本涵盖编码这种dsrna的dna载体。在一些实施方案中，所述dsrna选自表1-表4。本公开文本还提供了一种药物组合物，其包含本文所述的dsrna或dna载体和药学上可接受的赋形剂。在本公开文本中还提供了本发明dsrna、dna载体或组合物，其用于在有需要的人中抑制angptl8表达，或用于在有需要的人中治疗或预防angptl8相关病症。在本公开文本中还提供了一种通过向有需要的哺乳动物(例如，人)施用本发明dsrna、dna载体或组合物在所述哺乳动物中抑制angptl8表达或治疗或预防angptl8相关病症的方法。在本公开文本中还提供了本发明dsrna或dna载体在制备用于在有需要的哺乳动物(例如，人)中抑制angptl8表达或治疗或预防angptl8相关病症的药物中的用途，以及制品(例如，试剂盒)。在一些实施方案中，所述dsrna在所述治疗方法中抑制人的肝中angptl8基因的表达。在某些实施方案中，所述angptl8相关病症是脂质代谢障碍，如高甘油三酯血症和相关疾病如胰腺炎。附图说明图1a、图1b和图1c是显示在分别用0.1或1nm下的如所指示的132种测试sirna处理后，人hep3b细胞裂解物中angptl8mrna表达的rt-qpcr分析的图。表示了相对于用非靶向sirna对照处理的细胞的mrna的表达。误差条指示标准偏差。图2是显示18种选择的测试sirna在人hep3b细胞中的细胞毒性作用的图。用5或50nm下的如所指示的sirna处理细胞，之后分析活力(celltiter-glo测定)和毒性(toxilight测定)。显示了相对于非靶向sirna对照的结果的所得读数的比率。误差条指示标准偏差。图3是免疫刺激的图，其显示了释放到从三个供体分离并用靶向angptl8的选择的galnac缀合的sirna或对照转染的人外周血单核细胞(pbmc)的上清液中的干扰素α(ifnα)蛋白的量。通过elisa测定蛋白质浓度。误差条指示标准偏差。图4是显示在自由摄取后12种选择的galnac缀合的测试sirna在人原代肝细胞中的细胞毒性作用的图。用1、5或25μm下的如所指示的sirna处理细胞，之后分析活力(celltiter-glo测定)和毒性(toxilight测定)。显示了相对于未处理的对照的结果以及相比于毒性阳性对照和非靶向sirna对照的所得读数的比率。误差条指示标准偏差。图5a-图5d是显示在用如所指示的多个剂量下的选择的galnac-sirna处理后(自由摄取)在食蟹猴原代肝细胞的细胞裂解物中angptl8mrna表达的rt-qpcr分析的图。表示了相对于用非靶向sirna对照处理的细胞的mrna表达。误差条指示标准偏差。图6是显示在第0天用15mg/kg下的选择的galnac-sirna皮下处理的小鼠的随时间而变的血清angptl3蛋白水平作为对来自双顺反子angptl3-angptl8构建体的angptl8表达的间接监测的图。处理的小鼠从肝特异性双顺反子腺相关病毒载体表达人angptl3和8，其中mrna的敲低导致两种蛋白质的表达降低。人angptl3水平通过elisa来定量。误差条指示平均值的标准误差。具有符号“◆”的曲线对应于sirna#023-c。具有符号“■”的曲线对应于sirna#042-c。具有符号“▲”的曲线对应于sirna#043-c。具有符号“▼”的曲线对应于sirna#044-c。图7a和图7b是显示分别在1nm、10nm或100nm下用2x54种测试sirna处理细胞后的原代人肝细胞中angptl8mrna表达的rt-qpcr分析的图。neg.ctrl.：阴性对照(未处理的细胞和用非靶向sirna对照lv2处理的细胞)。阳性对照(pos.ctrl.)：用亲本构建体sirna#023-c和sirna#042-c处理的细胞。表示了相对于用lv2处理的细胞的mrna的表达。误差条指示标准偏差。图8是显示免疫刺激的图，所述免疫刺激是通过释放到从三个供体分离并用100nm浓度的24种选择的经修饰的galnacangptl8sirna以及相应亲本序列(sirna#023-c和sirna#042-c)转染24小时的人外周血单核细胞(pbmc)的上清液中的干扰素α2a(ifn-α2a)蛋白的量来指示的。通过elisa测定蛋白质浓度。误差条指示标准偏差。图9是显示24种选择的经修饰的galnacangptl8sirna以及相应亲本序列(sirna#023-c和sirna#042-c)在人hep3b细胞中的细胞毒性作用的图。将细胞在5或50nm浓度下用如所指示的sirna转染72小时，之后分析活力(celltiter-glo测定)和毒性(toxilight测定)。显示了相对于非靶向sirna对照的结果的所得读数的比率。误差条指示标准偏差。图10a和图10b是显示在第0天用6mg/kg下的选择的galnac-sirna皮下处理的小鼠中随时间而变的血清angptl3蛋白水平作为来自双顺反子angptl3-angptl8aav8构建体的angptl8表达的替代指示物的图。通过elisa测量血清angptl3水平。图10a：sirna#023-c及其经修饰的变体。图10b：sirna#042-c及其经修饰的变体。误差条指示平均值的标准误差。具体实施方式本公开文本提供了抑制血管生成素样蛋白8(angptl8)基因表达的新型双链rna(dsrna)。在一些实施方案中，所述dsrna是小干扰rna(sirna)。所述dsrna可以用于治疗病症，如脂质代谢障碍(例如，血脂异常、高甘油三酯血症和相关疾病如胰腺炎)。除非另有说明，否则“angptl8”在本文中是指人angptl8。人angptl8蛋白的mrna序列可在ncbi参考序列号nm_018687.6(seqidno:529)下获得，并且其多肽序列可在ncbi参考序列号np_061157.3(seqidno:530)下获得。在某些实施方案中，本公开文本涉及食蟹猴angptl8。食蟹猴angptl8蛋白的mrna序列可在ncbi参考序列编号xm_005588007.1(seqidno:531)下获得，并且其多肽序列可在ncbi参考序列号xp_005588064.1(seqidno:532)下获得。本公开文本的dsrna可以具有以下特性中的一种或多种：(i)在体外具有至少24、28、32、48、52、56、60或72小时的半衰期；(ii)不增加由人原代pbmc分泌的干扰素α的产生；(iii)对于在体外抑制人angptl8表达具有至少300、325、350、375、400、425、450、475、500、525、550、575或600nm的ic50值；以及(iv)在表达人angptl3和angptl8的c57bl/6小鼠体内使angptl8的蛋白质水平降低至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％。在一些实施方案中，本公开文本的dsrna具有以下特性中的至少一种：(i)在体外具有至少24小时的半衰期；(ii)不增加从人原代pbmc分泌的干扰素α的产生；(iii)对于在体外抑制人angptl8表达具有至少475nm的ic50值；以及(iv)在表达人angptl3和angptl8的c57bl/6小鼠体内使人angptl8的蛋白质水平降低至少80％。在某些实施方案中，所述dsrna具有所有所述特性。本领域技术人员将理解的是，本文所述的dsrna在自然界中不存在(“分离的”dsrna)。i.双链rna本公开文本的某些方面涉及靶向angptl8的双链核糖核酸(dsrna)分子。如本文所用，术语“双链rna”或“dsrna”是指包含双链体结构的寡核糖核苷酸分子，所述双链体结构具有两条反平行且基本上互补的核酸链。形成双链体结构的两条链可以是一个较大的rna分子的不同部分，或者它们可以在单独的rna分子上。当两条链在单独的rna分子上时，dsrna结构可以起小干扰rna(sirna)的作用。在这两条链是一个较大分子的一部分并且通过第一链的3′端与第二链的5′端之间的不间断核苷酸链连接的情况下，连接的rna链被称为“发夹环”，并且所述rna分子可以被称为“短发夹rna”或“shrna”。rna链可以具有相同或不同数量的核苷酸。除了双链体结构之外，dsrna还可以包含一个或多个(例如，1、2或3个)核苷酸的突出部分。如本文所用，术语“多核苷酸”是指长度为至少10个碱基的聚合形式的核苷酸(例如，核糖核苷酸、脱氧核糖核苷酸或经修饰形式的任一种类型的核苷酸)。所述术语包括单链和双链形式。“dsrna”可以包括天然存在的核糖核苷酸和/或其经化学修饰的类似物。如本文所用，“dsrna”不限于具有含核糖的核苷酸的那些。本文中的dsrna涵盖这样的双链多核苷酸分子，其中在其部分或全部核苷酸中的核糖部分已被另一部分取代，只要所得的双链分子可以通过rna干扰抑制靶基因的表达即可。所述dsrna还可以包括一个或多个但不超过60％(例如，不超过50％、40％、30％、20％或10％)脱氧核糖核苷酸或其经化学修饰的类似物。本公开文本的dsrna包含含有有义序列的有义链和含有反义序列的反义链，其中所述有义链和所述反义链充分互补以杂交从而形成双链体结构。术语“反义序列”是指与细胞中的靶rna序列基本上或完全互补并在生理条件下与其结合的序列。“靶序列”是指从靶基因(例如，angptl8基因)转录的rna分子(例如，初级rna转录物或信使rna转录物)上的核苷酸序列。术语“有义序列”是指与反义序列基本上或完全互补的序列。本公开文本的angptl8靶向dsrna包含含有有义序列的有义链和含有反义序列的反义链，其中所述有义序列和反义序列基本上或完全彼此互补。除非另有说明，否则术语“互补”在本文中是指包含第一连续核苷酸序列的多核苷酸在某些条件(例如，生理条件)下与包含第二连续核苷酸序列的另一多核苷酸杂交并形成双链体结构的能力。这可以包括这两个多核苷酸在所述第一或第二连续核苷酸序列的整个长度上的碱基配对；在这种情况下，这两个核苷酸序列被认为彼此“完全互补”。例如，在dsrna包含长度为21个核苷酸的第一寡核苷酸和长度为23个核苷酸的第二寡核苷酸并且这两个寡核苷酸形成21个连续碱基对的情况下，这两个寡核苷酸可以被称为彼此“完全互补”。在第一多核苷酸序列被称为与第二多核苷酸序列“基本上互补”的情况下，这两个序列可以在其80％或更多(例如，90％或更多)的杂交长度上彼此碱基配对，且不超过20％(例如，不超过10％)的错配碱基对(例如，对于20个核苷酸的双链体，不超过4个或不超过2个错配碱基对)。如果两个寡核苷酸被设计为形成具有一个或多个单链突出部分的双链体，则此类突出部分不应被视为用于测定互补性的错配。两个序列的互补性可以基于沃森-克里克(watson-crick)碱基对和/或非沃森-克里克碱基对。如本文所用，与mrna的“至少一部分基本上互补”的多核苷酸是指与目的mrna(例如，编码angptl8的mrna)的连续部分基本上互补的多核苷酸。在一些实施方案中，所述angptl8靶向dsrna是这样的sirna，其中所述有义链和反义链彼此不共价连接。在一些实施方案中，所述angptl8靶向dsrna的有义链和反义链彼此共价连接，例如通过发夹环(如在shrna的情况下)或通过除发夹环以外的方式(如通过称为“共价接头”的连接结构)。i.1长度在一些实施方案中，所述有义序列(在所述有义链中)和所述反义序列(在所述反义链中)中的每一个的长度为9-30个核苷酸。例如，每个序列可以在上限为21、22、23、24、25、26、27、28、29或30且下限为独立选择的9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的核苷酸长度范围中的任一个内。在一些实施方案中，每个序列中的核苷酸的数量可以是15-25(即，每个序列中的15至25个核苷酸)、15-30、16-29、17-28、18-28、18-27、18-26、18-25、18-24、18-23、18-22、18-21、18-20、19-30、19-29、19-28、19-27、19-26、19-25、19-24、19-23、19-22或19-21。在一些实施方案中，每个序列的长度为大于8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30个核苷酸。在一些实施方案中，每个序列的长度为小于21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31个核苷酸。在一些实施方案中，每个序列的长度为9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30个核苷酸。在一些实施方案中，所述有义序列和反义序列的长度各自为至少15个且不大于25个核苷酸。在一些实施方案中，所述有义序列和反义序列的长度各自为至少17个(例如至少19个)且不大于23个核苷酸。例如，所述序列的长度为15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25个核苷酸。所述有义序列和反义序列可以具有相同或不同的长度。例如，所述反义序列可以具有19个核苷酸，而所述有义序列可以具有17个核苷酸。在另一个例子中，所述反义序列和所述有义序列二者均具有19个核苷酸。在一些实施方案中，angptl8靶向dsrna具有相同长度或不同长度的有义链和反义链。例如，所述有义链可以比所述反义链长1、2、3、4、5、6或7个核苷酸。可替代地，所述有义链可以比所述反义链短1、2、3、4、5、6或7个核苷酸。在一些实施方案中，所述有义链和所述反义链中的每一个的长度为9-36个核苷酸。例如，每条链可以在上限为21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36且下限为独立选择的9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的核苷酸长度范围中的任一个内。在一些实施方案中，每条链中的核苷酸的数量可以是15-25、15-30、16-29、17-28、18-28、18-27、18-26、18-25、18-24、18-23、18-22、18-21、18-20、19-30、19-29、19-28、19-27、19-26、19-25、19-24、19-23、19-22或19-21。在一些实施方案中，每条链的长度为大于8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30个核苷酸。在一些实施方案中，每条链的长度为小于20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36或37个核苷酸。在一些实施方案中，每条链的长度为9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36个核苷酸。在一些实施方案中，所述有义链和反义链的长度各自为至少15个且不大于25个核苷酸。在一些实施方案中，所述有义链和反义链的长度各自为至少19个且不大于23个核苷酸。例如，所述链的长度为19、20、21、22或23个核苷酸。在一些实施方案中，所述有义链可以具有21、22、23或24个核苷酸，包括任何经修饰的核苷酸，而所述反义链可以具有21个核苷酸，包括任何经修饰的核苷酸；在某些实施方案中，所述有义链可以具有含有17、18或19个核苷酸的有义序列，而所述反义链可以具有含有19个核苷酸的反义序列。i.2突出部分在一些实施方案中，本公开文本的dsrna在所述有义链和反义链中之一或两者的3'端、5'端或两端处包含一个或多个突出部分。在一些实施方案中，所述一个或多个突出部分改善dsrna的稳定性和/或抑制活性。“突出部分”在本文中是指当dsrna的第一链的3'端延伸超过第二链的5'端时从dsrna的双链体结构突出的一个或多个未配对核苷酸，或反之亦然。“平端”是指在dsrna的此端没有未配对核苷酸，即没有核苷酸突出部分。“平端化”dsrna是在其整个长度上是双链的dsrna，即在双链体分子的任一端处没有核苷酸突出部分。在确定dsrna是否具有突出部分时，本文不考虑与dsrna的3'端和/或5'端缀合的化学帽或非核苷酸化学部分。在一些实施方案中，突出部分包含一个或多个、两个或更多个、三个或更多个或四个或更多个核苷酸。例如，所述突出部分可以包含1、2、3或4个核苷酸。在一些实施方案中，本公开文本的突出部分包含一个或多个核苷酸(例如，核糖核苷酸或脱氧核糖核苷酸，其天然存在或经化学修饰的类似物)。在一些实施方案中，所述突出部分包含一个或多个胸腺嘧啶或其经化学修饰的类似物。在某些实施方案中，所述突出部分含一个或多个胸腺嘧啶。在一些实施方案中，所述dsrna包含位于所述反义链的3'端处的突出部分。在一些实施方案中，所述dsrna包含在所述反义链的5'端处的平端。在一些实施方案中，所述dsrna包含位于所述反义链的3'端处的突出部分和位于所述反义链的5'端处的平端。在一些实施方案中，所述dsrna包含位于所述有义链的3'端处的突出部分。在一些实施方案中，所述dsrna包含在所述有义链的5'端处的平端。在一些实施方案中，所述dsrna包含位于所述有义链的3'端处的突出部分和位于所述有义链的5'端处的平端。在一些实施方案中，所述dsrna包含位于所述dsrna的有义链和反义链两者的3'端处的突出部分。在一些实施方案中，所述dsrna包含位于所述反义链的5'端处的突出部分。在一些实施方案中，所述dsrna包含在所述反义链的3'端处的平端。在一些实施方案中，所述dsrna包含位于所述反义链的5'端处的突出部分和位于所述反义链的3'端处的平端。在一些实施方案中，所述dsrna包含位于所述有义链的5'端处的突出部分。在一些实施方案中，所述dsrna包含在所述有义链的3'端处的平端。在一些实施方案中，所述dsrna包含位于所述有义链的5'端处的突出部分和位于所述有义链的3'端处的平端。在一些实施方案中，所述dsrna包含位于所述dsrna的有义链和反义链的两个5'端处的突出部分。在一些实施方案中，所述dsrna包含位于所述反义链的3'端处的突出部分和位于所述反义链的5'端处的突出部分。在一些实施方案中，所述dsrna包含位于所述有义链的3'端处的突出部分和位于所述有义链的5'端处的突出部分。在一些实施方案中，所述dsrna具有两个平端。在一些实施方案中，所述突出部分是所述有义链比所述反义链长的结果。在一些实施方案中，所述突出部分是所述反义链比所述有义链长的结果。在一些实施方案中，所述突出部分是有义链和反义链交错相同长度的结果。在一些实施方案中，所述突出部分与所述靶mrna形成错配。在一些实施方案中，所述突出部分与所述靶mrna互补。在某些实施方案中，本公开文本的dsrna含有具有5'-cca-[有义序列]-invdt序列的有义链和具有5'-[反义序列]-dtdt-3'序列的反义链，其中所述三核苷酸cca可以是经修饰的(例如，2'-o-甲基-c和2′-o-甲基-a)。i.3靶序列和dsrna序列本公开文本的dsrna的反义链包含反义序列，所述反义序列可以与angptl8rna(例如，mrna)中长度为12-30个核苷酸的靶序列基本上或完全互补。例如，所述靶序列可以在上限为19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30且下限为独立选择的12、13、14、15、16、17、18或19的核苷酸长度范围中的任一个内。在一些实施方案中，所述靶序列中的核苷酸的数量可以是15-25、15-30、16-29、17-28、18-28、18-27、18-26、18-25、18-24、18-23、18-22、18-21、18-20、19-30、19-29、19-28、19-27、19-26、19-25、19-24、19-23、19-22或19-21。在一些实施方案中，所述靶序列的长度为大于12、13、14、15、16、17、18、19或20个核苷酸。在一些实施方案中，所述靶序列的长度为小于21、22、23、24、25、26、27、28、29或30个核苷酸。在一些实施方案中，所述靶序列的长度为12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30个核苷酸。在某些实施方案中，所述靶序列的长度为至少15个且不大于25个核苷酸；例如，长度为至少19个且不大于23个核苷酸，或者长度为15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25个核苷酸。所述靶序列可以在所述angptl8mrna转录物的5′非编码区、编码区或3′非编码区中。所述靶序列也可以位于非编码区和编码区的接合处。在一些实施方案中，所述dsrna反义链包含与所述靶序列具有一个或多个错配(例如，一个、两个、三个或四个错配)的反义序列。在某些实施方案中，所述反义序列与人angptl8mrna序列中的相应部分完全互补，并且与食蟹猴angptl8mrna序列中的相应部分完全互补或基本上互补(例如，包含至少一个或两个错配)。此类dsrna的一个优点是允许在非人类灵长类动物(如食蟹猴)中对dsrna进行临床前体内研究。在某些实施方案中，所述dsrna有义链包含与所述靶序列(例如，在人或食蟹猴angptl8mrna中)至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的有义序列。在一些实施方案中，人angptl8mrna序列(seqidno:529)中的靶序列在以下核苷酸处或附近(例如，在3个核苷酸内)分别具有起始和终止核苷酸位置：211和229、315和333、455和473、456和474、457和475、458和476、459和477、573和591、648和666、843和861、844和862、851和869、455和474、455和475、455和476、455和477、456和475、456和476、456和477、457和476或457和477。在某些实施方案中，所述靶序列对应于所述人angptl8mrna序列的核苷酸位置315-333、457-475、458-476或459-477，其中所述起始和终止位置可以在所述编号位置的3个核苷酸内变化。在一些实施方案中，所述靶序列是表1中作为有义序列所列出的序列，或包含所列出序列的至少80％核苷酸(例如，至少90％)的序列。在一些实施方案中，本公开文本的dsrna包含含有表1中所示的有义序列的有义链。例如，所述有义链包含选自seqidno:6、23、40-44、67、100、123、124和131的序列，或具有源自所述选择的序列的至少15、16、17或18个连续核苷酸的序列。在某些实施方案中，所述有义链包含选自seqidno:23和42-44的序列。在一些实施方案中，本公开文本的dsrna包含反义链，所述反义链含有表1中所示的反义序列。在一些实施方案中，所述反义链包含选自seqidno:138、155、172-176、199、232、255、256和263的序列，或具有源自所述选择的序列的至少15、16、17或18个连续核苷酸的序列。在某些实施方案中，所述反义链包含选自seqidno:155和174-176的序列。在一些实施方案中，本公开文本的dsrna包含含有表1中所示的有义序列的有义链和表1中所示的反义序列的反义链。在一些实施方案中，所述有义链和反义链分别包含以下序列：seqidno:6和138；seqidno:23和155；seqidno:40和172；seqidno:41和173；seqidno:42和174；seqidno:43和175；seqidno:44和176；seqidno:67和199；seqidno:100和232；seqidno:123和255；seqidno:124和256；或seqidno:131和263。在某些实施方案中，所述有义链和反义链分别包含以下序列：seqidno:23和155；seqidno:42和174；seqidno:43和175；或seqidno:44和176。在一些实施方案中，所述反义序列与选自seqidno:6、23、40-44、67、100、123、124和131的序列完全互补。在一些实施方案中，所述反义序列与选自seqidno:6、23、40-44、67、100、123、124和131的序列基本上互补，其中所述反义序列包含与所述选择的序列的至少一个错配(例如，一个、两个、三个或四个错配)。在一些实施方案中，所述反义序列与选自seqidno:23和42-44的序列完全互补。在一些实施方案中，所述反义序列与选自seqidno:23和42-44的序列基本上互补，其中所述反义序列包含与所述选择的序列的至少一个错配(例如，一个、两个、三个或四个错配)。在一些实施方案中，所述angptl8靶向dsrna的反义序列包含与所述靶序列的一个或多个错配(例如，由于一般群体中个体之间的等位基因差异所致)。例如，所述反义序列包含与所述靶序列的一个或多个错配(例如，一个、两个、三个或四个错配)。在一些实施方案中，所述一个或多个错配不位于互补区域的中央。在一些实施方案中，所述一个或多个错配位于互补区域的5'和/或3′端的五个、四个、三个、两个或一个核苷酸内。例如，对于含有19个核苷酸的反义序列的dsrna，在一些实施方案中，所述反义序列可以在其与其在angptl8mrna中的靶序列之间的互补区域的中央9个核苷酸内不含任何错配。以下表1列出了示例性sirna构建体(cnst)的有义序列和反义序列。指示了nm_018687.6(seqidno:529)中的起始(st)和终止(ed)核苷酸位置。“seq”表示seqid。表1示例性sirna构建体的序列i.4核苷酸修饰本公开文本的dsrna可以包含一个或多个修饰，例如以增强细胞摄取、对靶序列的亲和力、抑制活性和/或稳定性。修饰可以包括本领域已知的任何修饰，包括例如末端修饰、碱基修饰、糖修饰/取代和骨架修饰。末端修饰可以包括例如5′端修饰(例如，磷酸化、缀合和反向连接)和3′端修饰(例如，缀合、dna核苷酸和反向连接)。碱基修饰可以包括例如使用稳定化碱基、去稳定碱基或与扩大的配偶体库(repertoire)碱基配对的碱基的取代，碱基的去除(核苷酸的脱碱基修饰)或缀合的碱基。糖修饰或取代可以包括例如糖部分的2′或4′位置的修饰或糖部分的取代。骨架修饰可以包括例如磷酸二酯连接的修饰或取代，例如用一种或多种硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、磷酸三酯、甲基和其他烷基膦酸酯、次膦酸酯和氨基磷酸酯进行修饰或取代。如本文所用，术语“核苷酸”包括天然存在的或经修饰的核苷酸或替代的取代部分。经修饰的核苷酸是非天然存在的核苷酸，并且在本文中也称为“核苷酸类似物”。本领域普通技术人员将理解，核苷酸中的鸟嘌呤、胞嘧啶、腺嘌呤、尿嘧啶或胸腺嘧啶可以在基本上不改变经修饰的核苷酸的碱基配对特性的情况下被其他部分取代。例如，包含肌苷作为其碱基的核苷酸可以与含有腺嘌呤、胞嘧啶或尿嘧啶的核苷酸进行碱基配对。因此，在本公开文本的核苷酸序列中，含有尿嘧啶、鸟嘌呤或腺嘌呤的核苷酸可以被含有例如肌苷的核苷酸取代。包含此类取代部分的序列作为本公开文本的实施方案被包括在内。经修饰的核苷酸也可以是这样的核苷酸，其核糖部分被非核糖部分取代。本公开文本的dsrna可以包含本领域已知的一个或多个经修饰的核苷酸，包括但不限于经2′-o-甲基修饰的核苷酸、经2′-氟修饰的核苷酸、经2′-脱氧修饰的核苷酸、经2′-o-甲氧基乙基修饰的核苷酸、包含替代性核苷酸间连接(如硫代磷酸酯(“thiophosphate”和“phosphorothioate”))的经修饰的核苷酸、经磷酸三酯修饰的核苷酸、与胆固醇衍生物或亲脂性部分末端连接的经修饰的核苷酸、肽核酸(pna；参见例如，nielsen等人,science(1991)254:1497-1500)、经约束乙基(cet)修饰的核苷酸、经反向脱氧修饰的核苷酸、经反向双脱氧修饰的核苷酸、经锁核酸修饰的核苷酸、核苷酸的脱碱基修饰、经2′-氨基修饰的核苷酸、经2'-烷基修饰的核苷酸、经吗啉代修饰的核苷酸、经氨基磷酸酯修饰的核苷酸、包含在寡核苷酸的糖或碱基的其他位点处的修饰的经修饰的核苷酸、以及含有非天然碱基的经修饰的核苷酸。在一些实施方案中，所述一个或多个经修饰的核苷酸中的至少一个是2'-o-甲基核苷酸、5'-硫代磷酸酯核苷酸或与胆固醇衍生物、亲脂性部分或其他靶向部分连接的末端核苷酸。在寡核苷酸的核苷中并入2'-o-甲基、2'-o-乙基、2′-o-丙基、2′-o-烷基、2′-o-氨基烷基或2′-脱氧-2′-氟(即2′-氟)基团可以赋予所述寡核苷酸增强的杂交特性和/或增强的核酸酶稳定性。此外，含有硫代磷酸酯骨架(例如，在所述dsrna的一个或多个位置处的两个相邻核苷酸之间的硫代磷酸酯连接)的寡核苷酸可以具有增强的核酸酶稳定性。在一些实施方案中，所述dsrna可以含有具有经修饰的核糖的核苷酸，如锁核酸(lna)单元。在一些实施方案中，本公开文本的dsrna包含一个或多个2′-o-甲基核苷酸和一个或多个2′-氟核苷酸。在一些实施方案中，所述dsrna包含两个或更多个2′-o-甲基核苷酸和两个或更多个2′-氟核苷酸。在一些实施方案中，所述dsrna以交替的模式包含两个或更多个2′-o-甲基核苷酸(ome)和两个或更多个2′-氟核苷酸(f)，例如模式ome-f-ome-f或模式f-ome-f-ome。在一些实施方案中，所述dsrna包含多达10个连续核苷酸，其每一个均为2′-o-甲基核苷酸。在一些实施方案中，所述dsrna包含多达10个连续核苷酸，其每一个均为2′-氟核苷酸。在一些实施方案中，所述dsrna包含在所述反义链的5′或3′端处的两个或更多个2′-氟核苷酸。在一些实施方案中，本公开文本的dsrna包含一个或多个硫代磷酸酯基团。在一些实施方案中，本公开文本的dsrna包含两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、六个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个或10个或更多个硫代磷酸酯基团。在一些实施方案中，所述dsrna不包含任何硫代磷酸酯基团。在一些实施方案中，所述dsrna包含一个或多个磷酸三酯基团。在一些实施方案中，所述dsrna包含两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、六个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个或10个或更多个磷酸三酯基团。在一些实施方案中，所述dsrna不包含任何磷酸三酯基团。在一些实施方案中，所述dsrna包含经修饰的核糖核苷(如脱氧核糖核苷，包括例如一个或多个脱氧核糖核苷突出部分)和dsrna的双链部分内的一个或多个脱氧核糖核苷。然而，不言而喻的是，在任何情况下，术语“dsrna”不涵盖双链dna分子。在一些实施方案中，所述dsrna包含两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、六个或更多个、七个或更多个、九个或更多个、或10个或更多个不同的本文所述的经修饰的核苷酸。在一些实施方案中，所述dsrna包含多达两个连续的经修饰的核苷酸、多达三个连续的经修饰的核苷酸、多达四个连续的经修饰的核苷酸、多达五个连续的经修饰的核苷酸、多达六个连续的经修饰的核苷酸、多达七个连续的经修饰的核苷酸、多达八个连续的经修饰的核苷酸、多达九个连续的经修饰的核苷酸、或多达10个连续的经修饰的核苷酸。在一些实施方案中，所述连续的经修饰的核苷酸是相同的经修饰的核苷酸。在一些实施方案中，所述连续的经修饰的核苷酸是两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、六个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个、或十个或更多个不同的经修饰的核苷酸。以下表2列出了具有经修饰的核苷酸的示例性sirna构建体(cnst)的序列。指示了nm_018687.6(seqidno:529)中的起始(st)和终止(ed)核苷酸位置。缩写如下：seq＝seqidno；mx＝2'-o-me核苷酸；fx＝2'-f核苷酸；dx＝dna核苷酸；invdx＝反向dx；po＝磷酸二酯连接；和hy＝羟基基团。在这些构建体中，它们的有义链和反义链的序列对应于表1中具有相同构建体编号的构建体的有义序列和反义序列，但是包含(1)经修饰的核苷酸mx和fx、(2)在两条链的5'和3′端处的“hy”、(3)在所述有义链核苷酸序列的5′端处的mc-mc-ma、(4)在所述有义链核苷酸序列的3′端处的invdt、和(5)在所述反义链核苷酸序列的3′端处的dt-dt。在这些构建体中，在一些实施方案中，核苷酸的碱基对可以是被不同地修饰的，例如，碱基对中的一个核苷酸是2′-o-me核糖核苷酸并且另一个是2′-f核苷酸。在一些实施方案中，所述反义链包含在其5′端处的两个2′-f核苷酸。表2示例性经修饰的sirna构建体的序列在一些实施方案中，所述dsrna包含在pct公开案wo2019/170731中描述的一个或多个经修饰的核苷酸，将其公开内容以其整体并入本文。在此类经修饰的核苷酸中，核糖环已被六元杂环取代。这种经修饰的核苷酸具有式(i)的结构：其中：-b是杂环核碱基；-l1和l2中的一个是将式(i)的化合物与多核苷酸连接的核苷间连接基团，并且l1和l2中的另一个是h、保护基团、磷部分或将式(i)的化合物与多核苷酸连接的核苷间连接基团，-y是o、nh、nr1或n-c(＝o)-r1，其中r1是：任选地被选自以下的一个或多个基团取代的(c1-c20)烷基基团：卤素原子、(c1-c6)烷基基团、(c3-c8)环烷基基团、(c3-c14)杂环、(c6-c14)芳基基团、(c5-c14)杂芳基基团、-o-z1、-n(z1)(z2)、-s-z1、-cn、-c(＝j)-o-z1、-o-c(＝j)-z1、-c(＝j)-n(z1)(z2)和-n(z1)-c(＝j)-z2，其中j是o或s，z1和z2中的每一个独立地是任选地被选自卤素原子和(c1-c6)烷基基团的一个或多个基团取代的h、(c1-c6)烷基基团，任选地被选自卤素原子和(c1-c6)烷基基团的一个或多个基团取代的(c3-c8)环烷基基团，-[c(＝o)]m-r2-(o-ch2-ch2)p-r3基团，其中m是表示0或1的整数，p是范围为从0到10的整数，r2是任选地被(c1-c6)烷基基团、-o-z3、-n(z3)(z4)、-s-z3、-cn、-c(＝k)-o-z3、-o-c(＝k)-z3、-c(＝k)-n(z3)(z4)或-n(z3)-c(＝k)-z4取代的(c1-c20)亚烷基基团，其中k是o或s，z3和z4中的每一个独立地是任选地被选自卤素原子和(c1-c6)烷基基团的一个或多个基团取代的h、(c1-c6)烷基基团，并且r3选自氢原子、(c1-c6)烷基基团、(c1-c6)烷氧基基团、(c3-c8)环烷基基团、(c3-c14)杂环、(c6-c14)芳基基团或(c5-c14)杂芳基基团，或者r3是细胞靶向部分，-x1和x2各自独立地是氢原子、(c1-c6)烷基基团，并且-ra、rb、rc和rd中的每一个独立地是h或(c1-c6)烷基基团；或者是其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，y是nr1，r1是未取代的(c1-c20)烷基基团，并且l1、l2、ra、rb、rc、rd、x1、x2、r2、r3和b具有与对于通式(i)或其药学上可接受的盐所定义的含义相同的含义。在一些实施方案中，y是nr1，r1是非取代的(c1-c16)烷基基团，其包括选自包含甲基、异丙基、丁基、辛基、十六烷基的组的烷基基团，并且l1、l2、ra、rb、rc、rd、x1、x2、r2、r3和b具有与对于通式(i)或其药学上可接受的盐所定义的含义相同的含义。在一些实施方案中，y是nr1，r1是(c3-c8)环烷基基团，其任选地被选自卤素原子和(c1-c6)烷基基团的一个或多个基团取代，并且l1、l2、ra、rb、rc、rd、x1、x2、r2、r3和b具有与对于通式(i)或其药学上可接受的盐所定义的含义相同的含义。在一些实施方案中，y是nr1，r1是环己基基团，并且l1、l2、ra、rb、rc、rd、x1、x2、r2、r3和b具有与对于通式(i)或其药学上可接受的盐所定义的相同的含义。在一些实施方案中，y是nr1，r1是被(c6-c14)芳基基团取代的(c1-c20)烷基基团，并且l1、l2、ra、rb、rc、rd、x1、x2、r2、r3和b具有与对于通式(i)或其药学上可接受的盐所定义的相同的含义。在一些实施方案中，y是nr1，r1是被苯基基团取代的甲基基团，并且l1、l2、ra、rb、rc、rd、x1、x2、r2、r3和b具有与对于通式(i)或其药学上可接受的盐所定义的含义相同的含义。在一些实施方案中，y是n-c(＝o)-r1，r1是任选取代的(c1-c20)烷基基团，并且l1、l2、ra、rb、rc、rd、x1、x2、r2、r3和b具有与对于通式(i)或其药学上可接受的盐所定义的含义相同的含义。在一些实施方案中，y是n-c(＝o)-r1，r1选自包含甲基和十五烷基的组，并且l1、l2、ra、rb、rc、rd、x1、x2、r2、r3和b具有与对于通式(i)或其药学上可接受的盐所定义的相同的含义。在一些实施方案中，b选自包含嘧啶、取代的嘧啶、嘌呤和取代的嘌呤或其药学上可接受的盐的组。在一些实施方案中，所述dsrna中的核苷间连接基团独立地选自磷酸二酯、磷酸三酯、硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、烷基膦酸酯和氨基磷酸酯骨架连接基团或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述dsrna包含2至10个式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。在其他实施方案中，所述dsrna包含一个或多个靶向核苷酸或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，r3具有式(ii)；其中a1、a2和a3是oh，a4是oh或nhc(＝o)-r5，其中r5是任选地被卤素原子取代的(c1-c6)烷基基团。在一些实施方案中，r3是n-乙酰-半乳糖胺。可用于制备具有式(i)的核苷酸的经修饰的sirna的前体例示在以下表a和表b中。表a显示了用于寡核苷酸合成的亚磷酰胺核苷酸类似物的例子；表b显示了用于寡核苷酸合成的核苷酸类似物的一些固体支持物。在(2s,6r)非对映异构体系列中，作为核苷酸前体的亚磷酰胺缩写为“pre-l”，核苷酸类似物缩写为“l”，接着是核碱基和数字，其指定式(i)中的基团y。为了区分两种立体化学，类似物(2r,6r)-非对映异构体用另外的“b”指示。对于固体支持物，缩写“cpg-l”与如上所述的另外的信息一起使用。靶向核苷酸前体、靶向核苷酸类似物和固体支持物是如上所述缩写，但用“lg”代替“l”。表a表b可以在所述dsrna的有义链和/或反义链的5'、3'或两端处并入式(i)的经修饰的核苷酸。例如，可以在所述dsrna的有义链的5'端处并入一个或多个(例如，1、2、3、4或5个或更多个)经修饰的核苷酸。在一些实施方案中，一个或多个(例如，1、2、3个或更多个)经修饰的核苷酸位于所述有义链的5'端，其中所述经修饰的核苷酸不补充所述反义序列，但可以任选地在所述反义链的相应3'端处与相等或较少数量的互补核苷酸配对。在一些实施方案中，所述dsrna可以包含具有长度为17、18或19个核苷酸的有义链，其中三个至五个式(i)的核苷酸(例如，三个连续的lgt3或lgt7，其具有或不具有另外的式(i)的核苷酸)放置在所述有义序列的5'端，使所述有义链的长度为20、21或22个核苷酸。在此类实施方案中，所述有义链可以在所述有义序列的3'处另外包含两个连续的式(i)的核苷酸(例如，1t4或lt3)，使所述有义链的长度为22、23或24个核苷酸。所述dsrna可以包含长度为19个核苷酸的反义序列，其中所述反义序列可以另外在其3'端处与2个经修饰的核苷酸或脱氧核糖核苷酸(例如，dt)连接，使所述反义链的长度为21个核苷酸。在其他实施方案中，所述dsrna的有义链仅包含天然存在的核苷酸间键(磷酸二酯键)，其中所述反义链可以任选地含有非天然存在的核苷酸间键。例如，所述反义链可以在其5'和/或3'端处或附近含有骨架中的硫代磷酸酯键。在一些实施方案中，所述dsrna可以含有具有经修饰的核糖的核苷酸，如锁核酸(lna)单元。在一些实施方案中，式(i)的经修饰的核苷酸的使用避免了对其他rna修饰的需要，如使用非天然存在的核苷酸间键，从而简化了dsrna的化学合成。此外，可以容易地制备式(i)的经修饰的核苷酸以含有细胞靶向部分(如galnac衍生物(其包括galnac本身))，从而增强并入了此类核苷酸的dsrna的递送效率。此外，已经显示例如在所述有义链处并入了式(i)的经修饰的核苷酸的dsrna显著地改善了所述dsrna的稳定性和治疗效力。以下表3和表4列出了源自表2中所列的构建体sirna#023和sirna#042的示例性经修饰的galnac-sirna构建体的序列。在一些实施方案中，所述dsrna可以含有具有经修饰的核糖的核苷酸，如锁核酸(lna)单元(在下表中缩写为“l”，接着是相应的核碱基)。表3来自sirna#023的示例性经修饰的galnac-sirna构建体的序列表4来自sirna#042的示例性经修饰的galnac-sirna构建体的序列虽然表2-表4中所示的示例性sirna包含核苷酸修饰，但也考虑了具有相同或基本上相同的序列但不同数量、模式和/或类型的修饰的sirna。在一些实施方案中，dsrna包含表1中所示的有义链，其中在所述有义链任一末端或两个末端处添加了核苷酸(或其经修饰的形式)。例如，所述dsrna包含表1中所示的有义链，其中添加了5’cca和/或3’invdt。在一些实施方案中，所述dsrna包含表1中所示的反义链，其中在所述反义链的任一末端或两个末端处添加了核苷酸(或其经修饰的形式)。例如，所述dsrna包含表1中所示的反义链，其中添加了3’dtdt。在某些实施方案中，dsrna包含如表1中所示的一对有义链和反义链，其中向所述有义链添加了5’cca和3’invdt并且向所述反义链添加了3’dtdt。在某些实施方案中，dsrna包含如表2中所示的一对有义链和反义链，其中向所述有义链添加了5’lgt3-lgt3-lgt3和3’lt4-lt4。在一些实施方案中，本公开文本的dsrna包含与表1中所示的有义序列在序列方面至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的有义序列。在一些实施方案中，本公开文本的dsrna包含与表1中所示的反义序列在序列方面至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的反义序列。在一些实施方案中，本公开文本的dsrna包含有义序列和反义序列，所述有义序列和反义序列分别与表1中所示的有义序列和反义序列在序列方面至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％相同。在某些实施方案中，所述dsrna包含具有如表2中所示序列的有义链和反义链。在某些实施方案中，所述dsrna包含具有如表3中所示序列的有义链和反义链。两个核苷酸序列之间的“百分比同一性”是通过比较两个最佳比对序列来确定的，在所述两个最佳比对序列中要比较的核酸序列与参考序列相比可以具有添加或缺失，以实现这两个序列之间的最佳比对。“百分比同一性”是通过以下方式来计算的：确定两个序列之间、优选两个完整序列之间核苷酸残基相同的位置的数量，将相同位置的数量除以比对窗口中的位置总数，并将结果乘以100，以获得两个序列之间的百分比同一性。出于本文的目的，当确定两个核苷酸序列之间的“百分比同一性”时，不考虑对核苷酸的修饰。例如，5’-mc-fu-ma-fg-3’的序列被认为与5'-cuag-3'的序列具有100％序列同一性。i.5dsrna缀合物本发明dsrna可以与一个或多个配体或部分共价或非共价连接。此类配体和部分的例子可以发现于例如jeong等人,bioconjugatechem.(2009)20:5-14和sebestyén等人,methodsmol.biol.(2015)1218:163-86中。在一些实施方案中，所述dsrna经由接头与一个或多个配体缀合/附接。可以使用本领域已知的任何接头，包括例如多价(例如，二价、三价或四价)支化接头。所述接头可以是可切割的或不可切割的。将配体与dsrna缀合可以改变其分布、增强其细胞吸收和/或靶向特定组织和/或被一种或多种特定细胞类型(例如，肝细胞)摄取、和/或增强所述dsrna的寿命或半衰期。在一些实施方案中，将疏水性配体与所述dsrna缀合以促进细胞膜的直接渗透和/或跨细胞(例如，肝细胞)的摄取。对于angptl8靶向dsrna(例如，sirna)，所述靶组织可以是肝，包括肝的实质细胞(例如，肝细胞)。在一些实施方案中，将本公开文本的dsrna与细胞靶向配体缀合。细胞靶向配体是指促进dsrna递送至靶细胞的分子部分，其包括(i)增加dsrna对于与表达选择的靶受体(例如，靶蛋白)的细胞结合的特异性；(ii)增加靶细胞对所述dsrna的摄取；以及(iii)增加dsrna在其进入靶细胞后被适当加工的能力，例如像通过促进所述sirna从运输囊泡转移到细胞质中来增加sirna的细胞内释放。所述配体可以是例如蛋白质(例如，糖蛋白)、肽、脂质、碳水化合物或对共配体具有特异性亲和力的分子。配体的特定例子包括但不限于与肝细胞上的特异性受体结合的抗体或其抗原结合片段、促甲状腺激素、促黑激素、表面活性剂蛋白a、粘蛋白碳水化合物、多价乳糖、多价半乳糖、多价甘露糖、多价岩藻糖、n-乙酰半乳糖胺、n-乙酰葡萄糖胺、转铁蛋白、双膦酸盐、类固醇、胆汁酸、脂多糖、重组或合成分子(如合成聚合物、聚氨基酸、α螺旋肽、聚谷氨酸盐、聚天冬氨酸盐、凝集素和辅因子)。在一些实施方案中，所述配体是一种或多种染料、交联剂、多环芳烃、肽缀合物(例如，触角足肽、tat肽)、聚乙二醇(peg)、酶、半抗原、转运/吸收促进剂、合成核糖核酸酶(例如，咪唑、双咪唑、组胺或咪唑簇)、人血清白蛋白(hsa)或ldl。在一些实施方案中，将所述dsrna与以下缀合：一种或多种胆固醇衍生物或亲脂性部分，如胆固醇或胆固醇衍生物；胆酸；维生素(如叶酸、维生素a、维生素e(生育酚)、生物素或吡哆醛)；胆汁或脂肪酸缀合物，包括饱和及不饱和两者(如月桂酰(c12)、肉豆蔻酰(c14)、棕榈酰(c16)、硬脂酰(c18)和二十二烷基(c22)、石胆酸和/或石胆酸油胺缀合物(石胆酸-油烯基，c43))；聚合物骨架或支架(如peg、三甘醇(teg)、六乙二醇(heg)、聚(乳酸-共-羟基乙酸)(plga)、聚(丙交酯-乙交酯)(plg)、水动力聚合物)；类固醇(如双氢睾酮)；萜烯(如三萜烯)；阳离子脂质或肽；和/或脂质或基于脂质的分子。这种脂质或基于脂质的分子可以结合血清蛋白，例如人血清白蛋白(hsa)。基于脂质的配体可以用于调节(例如，控制)所述缀合物与靶组织的结合。例如，与hsa更强烈地结合的脂质或基于脂质的配体将不太可能靶向肾，因此不太可能从体内清除。在一些实施方案中，所述细胞靶向部分或配体是n-乙酰半乳糖胺(galnac)衍生物。在一些实施方案中，所述dsrna附接至一个或多个(例如，两个、三个、四个或更多个)galnac衍生物。所述附接可以经由一个或多个接头(例如，两个、三个、四个或更多个接头)。在一些实施方案中，本文所述的接头是多价(例如，二价、三价或四价)支化接头。在一些实施方案中，所述dsrna经由二价支化接头附接至两个或更多个galnac衍生物。在一些实施方案中，所述dsrna经由三价支化接头附接至三个或更多个galnac衍生物。在一些实施方案中，所述dsrna在使用或不使用接头的情况下附接至三个或更多个galnac衍生物。在一些实施方案中，所述dsrna经由四个分开的接头附接至四个或更多个galnac衍生物。在一些实施方案中，所述dsrna经由四价支化接头附接至四个或更多个galnac衍生物。在一些实施方案中，所述一个或多个galnac衍生物附接至所述dsrna的有义链的3'端、反义链的3′端、有义链的5′端和/或反义链的5′端。在一些实施方案中，将一个或多个(例如，两个或三个)式(i)的经修饰的核苷酸放置在所述dsrna的有义链的5′端和/或3′端，其中那些经修饰的核苷酸各自含有galnac衍生物部分(参见例如，表a和表b中所示的含galnac的核苷酸)。示例性和非限制性缀合物和接头描述于例如以下文献中：biessen等人,bioconjugatechem.(2002)13(2):295-302；cedillo等人,molecules(2017)22(8):e1356；grijalvo等人,genes(2018)9(2):e74；huang等人,moleculartherapy:nucleicacids(2017)6:116-32；nair等人,j.am.chem.soc.(2014)136:16958-61；ostergaard等人,bioconjugatechem.(2015)26:1451-5；springer等人,nucleicacidtherapeutics(2018)28(3):109-18；以及美国专利8,106,022、9,127,276和8,927,705。galnac缀合可以通过本领域熟知(例如，如上述文献中所述)的方法容易地进行。ii.制备dsrna的方法本公开文本的dsrna可以通过本领域已知的任何方法来合成。例如，dsrna可以通过以下方式来合成：使用自动化合成器、体外转录和纯化(例如，使用可商购的体外rna合成试剂盒)、从细胞(例如，包含编码所述dsrna的表达盒/载体的细胞)转录和纯化等。在一些实施方案中，所述dsrna的有义链和反义链是单独合成的，然后退火以形成dsrna。在一些实施方案中，包含式(i)的经修饰的核苷酸并且任选地与细胞靶向部分(例如，galnac)缀合的dsrna可以根据pct公开案wo2019/170731的公开内容来制备。可以通过本领域已知的任何方法组装本公开文本的配体缀合的dsrna和携带序列特异性连接的核苷的配体分子，所述方法包括例如在合适的多核苷酸合成器上使用标准核苷酸或核苷前体、或已经携带连接部分的核苷酸或核苷缀合物前体、配体-核苷酸、或已经携带配体分子的核苷缀合的前体、或携带非核苷配体的构建块来组装。本公开文本的配体缀合的dsrna可以通过本领域已知的任何方法来合成，所述方法包括例如通过使用携带侧链反应性官能团(如由连接分子附接至dsrna上而得到的官能团)的dsrna。在一些实施方案中，该反应性寡核苷酸可以与以下直接反应：可商购的配体、携带多种保护基团中的任一种的合成的配体或具有附接其上的连接部分的配体。在一些实施方案中，所述方法通过使用已经与配体适当地缀合并且可以进一步附接至固体支持物材料的核苷单体来促进配体缀合的dsrna的合成。在一些实施方案中，通过以下方式制备携带附接至dsrna的3′端的芳烷基配体的dsrna：首先经由长链氨基烷基基团将单体构建块共价附接至可控孔度玻璃支持物；然后，经由标准固相合成技术将核苷酸与结合至固体支持物的单体构建块键合。所述单体构建块可以是核苷或与固相合成相容的其他有机化合物。在一些实施方案中，使用多核苷酸合成器制备在5'末端具有氨基基团的本公开文本的官能化核苷序列，然后使其与选择的配体的活性酯衍生物反应。活性酯衍生物是本领域普通技术人员熟知的。所述氨基基团和所述活性酯的反应产生寡核苷酸，其中选择的配体通过连接基团附接至5′位置。可以使用5′-氨基修饰剂c6试剂制备5′末端处的氨基基团。在一些实施方案中，通过使用配体-核苷亚磷酰胺将配体分子与5′位置处的寡核苷酸缀合，其中所述配体与5′-羟基基团直接连接或经由接头间接连接。此类配体-核苷亚磷酰胺通常在自动化合成程序结束时使用，以提供在5′末端处携带配体的配体缀合的寡核苷酸。在一些实施方案中，使用点击化学合成sirna缀合物。参见例如，astakhova等人,mol.pharm.(2018)15(8):2892-9；mercier等人,bioconjugatechem.(2011)22(1):108-14。iii.组合物和dsrna的递送本公开文本的某些方面涉及包含如本文所述的dsrna的组合物(例如，药物组合物)。在一些实施方案中，所述组合物还包含药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，所述组合物可用于治疗与angptl8基因的表达或活性相关的疾病或障碍。在一些实施方案中，所述与angptl8基因的表达相关的疾病或障碍是脂质代谢障碍，如高甘油三酯血症和/或本文所述的任何其他病症。可以基于递送方式来配制本公开文本的组合物，包括例如配制用于经由肠胃外施用递送至肝的组合物。本发明dsrna可以与药学上可接受的赋形剂一起配制。药学上可接受的赋形剂可以是液体或固体，并且可以根据计划的施用方式进行选择，以便提供所需的体积、稠度和其他相关的运输和化学特性。可以使用任何已知的药学上可接受的赋形剂，包括例如水、盐水溶液、结合剂(例如，聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)、填充剂(例如，乳糖和其他糖、明胶或硫酸钙)、润滑剂(例如，淀粉、聚乙二醇或乙酸钠)、崩解剂(例如，淀粉或羟基乙酸淀粉钠)、钙盐(例如，硫酸钙、氯化钙、磷酸钙和羟基磷灰石)和润湿剂(例如，十二烷基硫酸钠)。可以将本发明dsrna配制成含有与其他分子、分子结构或核酸混合物掺和、包封、缀合或以其他方式缔合的dsrna的组合物(例如，药物组合物)。例如，如本文所述的包含一种或多种dsrna的组合物可以含有其他治疗剂，如其他脂质降低剂(例如，他汀类药物)。在一些实施方案中，所述组合物(例如，药物组合物)还包含如本文所述的递送媒介物。本公开文本的dsrna可以是直接或间接递送。在一些实施方案中，所述dsrna是通过向受试者施用包含所述dsrna的药物组合物直接递送。在一些实施方案中，所述dsrna是通过施用以下所述的一种或多种载体间接递送。本公开文本的dsrna可以通过本领域已知的任何方法来递送，所述方法包括例如通过将递送核酸分子的方法调整用于dsrna(参见例如，akhtar等人,trendscellbiol.(1992)2(5):139-44；pctpublicationwo94/02595)，或经由本领域已知的另外的方法(参见例如，kanasty等人,naturematerials(2013)12:967-77；wittrupandlieberman,naturereviewsgenetics(2015)16:543-52；whitehead等人,naturereviewsdrugdiscovery(2009)8:129-38；gary等人,jcontrolrelease(2007)121(1-2):64-73；wang等人,aapsj.(2010)12(4):492-503；draz等人,theranostics(2014)4(9):872-92；wan等人,drugdelivtranslres.(2013)4(1):74-83；erdmann和barciszewski(编辑)(2010)“rnatechnologiesandtheirapplications,”springer-verlagberlinheidelberg,doi10.1007/978-3-642-12168-5；xu和wang,asianjournalofpharmaceuticalsciences(2015)10(1):1-12)。对于体内递送，可以将dsrna注射到组织部位或全身性地施用(例如，以纳米颗粒形式经由吸入)。体内递送也可以由β-葡聚糖递送系统介导(参见例如，tesz等人,biochemj.(2011)436(2):351-62)。体外引入细胞中包括本领域已知的方法，如电穿孔和脂转染。在一些实施方案中，本公开文本的dsrna是通过包含所述dsrna的递送媒介物来递送。在一些实施方案中，所述递送媒介物是脂质体、脂质复合物(lipoplex)、复合物或纳米颗粒。iii.1脂质体配制品脂质体是单层或多层囊泡，其具有由亲脂性材料和水性内部形成的膜。在一些实施方案中，脂质体是由排列成一个或多个球形双层的两亲性脂质构成的囊泡。水性部分含有待递送的组合物。阳离子脂质体具有能够与细胞壁融合的优点。脂质体的优点包括：例如从天然磷脂获得的脂质体是生物可相容的且可生物降解的；脂质体可以并入多种水溶性和脂溶性药物；以及脂质体可以保护其内部隔室中的包封药物免于代谢和降解(rosoff,inpharmaceuticaldosageforms,lieberman,rieger和banker(编辑),1988,marceldekker,inc.,纽约州纽约市,第1卷,第245页)。制备脂质体配制品的重要考虑因素是脂质体的脂质表面电荷、囊泡大小和水性体积。例如，工程化阳离子脂质体和空间稳定化脂质体可以用于递送所述dsrna。参见例如，podesta等人,methodsenzymol.(2009)464:343-54；美国专利5,665,710。iii.2核酸-脂质颗粒在一些实施方案中，将本公开文本的dsrna完全包封在脂质配制品中，例如以形成核酸-脂质颗粒，如但不限于splp、psplp或snalp。如本文所用，术语“snalp”是指稳定的核酸-脂质颗粒，包括splp。如本文所用，术语“splp”是指包含包封在脂质囊泡内的质粒dna的核酸-脂质颗粒。核酸-脂质颗粒(例如，snalp)通常含有阳离子脂质、非阳离子脂质和防止颗粒聚集的脂质(例如，peg-脂质缀合物)。snalp和splp可用于全身施加，因为它们在静脉内(i.v.)注射后展现出延长的循环寿命，并且在远端部位(例如，与施用部位物理隔开的部位)积累。splp包括“psplp”，其包括如pct公开案wo2000/003683中所述的包封的缩合剂-核酸复合物。在一些实施方案中，当存在于核酸-脂质颗粒中时，dsrna在水溶液中可抵抗核酸酶降解。核酸-脂质颗粒及其制备方法公开在例如美国专利5,976,567、5,981,501、6,534,484、6,586,410和6,815,432；以及pct公开案wo96/40964中。在一些实施方案中，所述核酸-脂质颗粒包含阳离子脂质。可以使用本领域已知的任何阳离子脂质或其混合物。在一些实施方案中，所述核酸-脂质颗粒包含非阳离子脂质。可以使用本领域已知的任何非阳离子脂质或其混合物。在一些实施方案中，所述核酸-脂质颗粒包含缀合的脂质(例如，以防止聚集)。可以使用本领域已知的任何缀合的脂质。iii.3另外的配制品为了在体内成功递送dsrna分子而需要考虑的重要因素包括：(1)递送的分子的生物学稳定性、(2)防止非特异性作用以及(3)递送的分子在靶组织中积累。dsrna的非特异性作用可以通过局部施用来最小化，例如通过直接注射至或植入至组织中或局部施用所述制剂来最小化。对于全身性地施用dsrna以治疗疾病，可以修饰dsrna或使用药物递送系统可替代地递送dsrna；这两种方法都用于防止dsrna在体内被核酸内切酶和核酸外切酶快速降解。所述rna的修饰或所述药物赋形剂还可以允许dsrna组合物靶向靶组织并避免不期望的脱靶效应。如上所述，dsrna分子可以通过与亲脂性基团(如胆固醇)化学缀合来修饰，以增强细胞摄取并防止降解。在一些实施方案中，所述dsrna使用药物递送系统来递送，所述药物递送系统例如纳米颗粒(例如，磷酸钙纳米颗粒)、树状大分子、聚合物、脂质体或阳离子递送系统。带正电荷的阳离子递送系统促进dsrna分子(带负电荷)的结合，并且还增强在带负电荷的细胞膜上的相互作用以允许细胞高效摄取dsrna。阳离子脂质、树状大分子或聚合物可以与dsrna结合或被诱导形成包裹dsrna的囊泡或微团(参见例如，kim等人,journalofcontrolledrelease(2008)129(2):107-16)。囊泡或微团的形成还防止全身施用时dsrna的降解。用于制备和施用阳离子-dsrna复合物的方法是本领域已知的。在一些实施方案中，dsrna可以与环糊精形成复合物以用于全身施用。iii.4载体编码的dsrna本公开文本的dsrna可以通过将编码所述dsrna的重组载体(dna或rna载体)引入靶细胞中而间接递送至靶细胞。所述dsrna将从细胞内的载体表达，例如以shrna的形式表达，其中所述shrna随后在细胞内加工成sirna。在一些实施方案中，所述载体是质粒、粘粒或病毒载体。在一些实施方案中，所述载体与原核细胞中的表达相容。在一些实施方案中，所述载体与在大肠杆菌(e.coli)中的表达相容。在一些实施方案中，所述载体与在真核细胞中的表达相容。在一些实施方案中，所述载体与在酵母细胞中的表达相容。在一些实施方案中，所述载体与在脊椎动物细胞中的表达相容。可以使用本领域已知的能够编码dsrna的任何表达载体，包括例如源自以下病毒的载体：腺病毒(av)、腺相关病毒(aav)、逆转录病毒(例如，慢病毒(lv)、弹状病毒、鼠白血病病毒等)、疱疹病毒、sv40病毒、多瘤病毒、乳头状瘤病毒、小核糖核酸病毒、痘病毒(例如，正痘或禽痘)等。病毒载体或病毒衍生载体的趋向性可以通过以下方式来修饰：用来自一种或多种其他病毒的包膜蛋白或其他表面抗原假型化所述载体，或替代不同的病毒衣壳蛋白。例如，慢病毒载体可以是具有来自水疱性口炎病毒(vsv)、狂犬病、埃博拉、莫科拉等的表面蛋白的假型。aav载体可以通过将所述载体工程化为表达不同的衣壳蛋白血清型来进行制备以靶向不同的细胞。例如，在血清型2基因组上表达血清型2衣壳的aav载体被称为aav2/2。所述aav2/2载体中的该血清型2衣壳基因可以被血清型5衣壳基因取代以产生aav2/5载体。先前已经描述了用于构建表达不同衣壳蛋白血清型的aav载体的技术(参见例如，rabinowitz等人,j.virol.(2002)76:791-801)。重组载体的选择、用于将核酸序列插入所述载体中以表达dsrna的方法以及将载体递送至一个或多个目的细胞中的方法是本领域中已知的。参见例如，domburg,genetherap.(1995)2:301-310；eglitis等人,biotechniques(1998)6:608-14；miller,humgenetherap.1:5-14(1990)；anderson等人,nature(1998)392:25-30；xia等人,nat.biotech.(2002)20:1006-10；robinson等人,natgenet.(2003)33:401-6；samulski等人,j.virol.(1987)61:3096-101；fisher等人,jvirol.(1996)70:520-32；samulski等人,jvirol.(1989)63:3822-6；美国专利5,252,479和5,139,941；以及pct公开案wo94/13788和wo93/24641。可用于递送如本文所述的dsrna的载体可以包含足以用于在期望的靶细胞或组织中表达dsrna的调节元件(例如，异源启动子、增强子等)。在一些实施方案中，所述载体包含与一个或多个异源启动子连接的一个或多个编码所述dsrna的序列。可以使用本领域中已知的能够表达dsrna的任何异源启动子，包括例如u6或h1rnapoliii启动子、t7启动子和巨细胞病毒启动子。所述一个或多个异源启动子可以是诱导性启动子、阻遏性启动子、可调节启动子和/或组织特异性启动子。另外的启动子的选择在本领域普通技术人员的能力范围内。在一些实施方案中，选择所述调节元件以提供组成性表达。在一些实施方案中，选择所述调节元件以提供调节性/诱导性/阻遏性表达。在一些实施方案中，选择所述调节元件以提供组织特异性表达。在一些实施方案中，所述调节元件和编码所述dsrna的序列形成转录单元。本公开文本的dsrna可以从插入dna或rna载体中的转录单元表达(参见例如，couture等人,tig(1996)12:5-10；pct公开案wo00/22113和wo00/22114；以及美国专利6,054,299)。表达可以是短暂的(几小时到几周的数量级)或持续的(几周到几个月或更长时间)，这取决于所使用的特定构建体和靶组织或细胞类型。这些转基因可以作为线性构建体、环状质粒或病毒载体引入，所述病毒载体可以是整合或非整合载体。也可以构建转基因以允许其作为染色体外质粒遗传(gassmann等人,pnas(1995)92:1292)。在一些实施方案中，dsrna的有义链和反义链被编码在单独的表达载体上。在一些实施方案中，所述有义链和反义链在两个单独的表达载体上表达，所述两个单独的表达载体被共同引入(例如，通过转染或感染)至同一靶细胞中。在一些实施方案中，所述有义链和反义链被编码在同一表达载体上。在一些实施方案中，所述有义链和反义链是从位于同一表达载体上的单独启动子转录的。在一些实施方案中，所述有义链和反义链是从同一表达载体上的同一启动子转录的。在一些实施方案中，所述有义链和反义链是从与通过接头多核苷酸序列接合的反向重复序列的同一启动子转录的，使得所述dsrna具有茎和环结构。iv.dsrna疗法本公开文本的某些方面涉及用于抑制受试者(例如，灵长类受试者，如人)中angptl8基因表达的方法，所述方法包括施用治疗有效量的本公开文本的一种或多种dsrna、本公开文本的一种或多种载体、或本公开文本的一种或多种药物组合物。本公开文本的某些方面涉及治疗和/或预防本文所述的一种或多种病症(例如，angptl8相关病症，如高甘油三酯血症)的方法，所述方法包括施用本公开文本的一种或多种dsrna和/或本公开文本的一种或多种载体和/或包含如本文所述的一种或多种dsrna的一种或多种药物组合物。在一些实施方案中，下调受试者中的angptl8表达减轻了所述受试者中本文所述的病症(例如，angptl8相关病症，如高甘油三酯血症)的一种或多种症状。可以以足以抑制angptl8基因表达的剂量施用本公开文本的药物组合物。在一些实施方案中，本文所述的dsrna的合适剂量在0.001mg/kg-200mg/kg接受者体重的范围内。在某些实施方案中，合适剂量在0.001mg/kg-50mg/kg接受者体重的范围内，例如在0.001mg/kg-20mg/kg接受者体重的范围内。用治疗有效量的药物组合物治疗受试者可以包括单一治疗或一系列治疗。如本文所用，术语“治疗有效量”和“预防有效量”是指在由angptl8表达介导的病理过程或由angptl8表达介导的病理过程的明显症状的治疗、预防或管理方面提供治疗益处的量。如本文所用，术语“angptl8相关病症”旨在包括如下任何病症，在所述病症中抑制angptl8的活性是有益的。这种病症可能是通过以下方式引起的：例如，angptl8蛋白的过度产生、增加angptl8活性或表达的angptl8基因突变、增加活性或减少降解的对angptl8蛋白的异常切割、和/或使得angptl8活性增加或降解减少的在angptl8与其他蛋白质或其他内源性或外源性物质之间的异常相互作用。angptl8相关病症可以是例如脂质代谢障碍。在一些实施方案中，本文所述的dsrna用于治疗患有脂质代谢障碍(如高甘油三酯血症)或与高甘油三酯血症相关的任何症状或病症的受试者。在某些实施方案中，本文所述的dsrna用于治疗患有以下疾病的患者：药物诱导的高甘油三酯血症、利尿剂诱导的高甘油三酯血症、酒精诱导的高甘油三酯血症、β-肾上腺素能阻断剂诱导的高甘油三酯血症、雌激素诱导的高甘油三酯血症、糖皮质激素诱导的高甘油三酯血症、视黄酸诱导的高甘油三酯血症、西咪替丁诱导的高甘油三酯血症、家族性高甘油三酯血症、与高甘油三酯血症相关的急性胰腺炎、和/或与高甘油三酯血症相关的肝脾肿大。在一些实施方案中，本文所述的dsrna用于治疗患有选自以下的一种或多种病症的受试者：脂血症(例如，高脂血症)、血脂异常(例如，致动脉粥样硬化性血脂异常、糖尿病性血脂异常或混合性血脂异常)、高脂蛋白血症、高胆固醇血症、与高胆固醇血症相关的痛风、乳糜微粒血症、脂肪营养不良、脂肪萎缩、代谢综合征、糖尿病(i型或ii型)、前驱糖尿病、库欣综合征、肢端肥大症、系统性红斑狼疮、血球蛋白异常、多囊卵巢综合征、艾迪生氏病、糖原贮积病1型、甲状腺功能减退症、尿毒症、阿霉素性心肌病、脂蛋白脂酶缺乏症、溶酶体酸性脂肪酶缺乏症、黄瘤病、发疹性黄瘤和视网膜脂血症。另外地或可替代地，本文所述的dsrna可以用于治疗患有与本文所述的任何障碍相关的一种或多种病理病症(如心脏和循环病症(例如，动脉粥样硬化、心绞痛、高血压、充血性心力衰竭、冠状动脉疾病、再狭窄、心肌梗死、中风、动脉瘤、脑血管疾病和周围血管疾病)、肝疾病、肾疾病、肾病综合征和慢性肾疾病(例如，尿毒症、肾病综合征、维持性透析和肾移植))的受试者。在一些实施方案中，本文所述的dsrna可以用于治疗患有与以下相关的一种或多种病症的受试者：任何遗传特征(例如，家族性高甘油三酯血症、家族性合并脂血症或家族性脂蛋白血症)、治疗(例如，使用噻嗪类利尿剂、口服避孕药和其他雌激素、某些β-肾上腺素能阻断药物、异丙酚、hiv药物、异维甲酸或蛋白酶抑制剂)或导致血液甘油三酯或脂质升高或由其引起的生活方式(例如，吸烟、过量饮酒、高碳水化合物饮食或高脂饮食)。超过150mg/dl的甘油三酯水平(例如，血清甘油三酯水平)被认为心血管疾病风险升高。500mg/dl或更高的甘油三酯水平(例如，血清甘油三酯水平)被认为胰腺炎风险升高。在一些实施方案中，本文所述的dsrna可以用于管理受试者的体重或降低受试者的脂肪量。在一些实施方案中，如本文所述的dsrna抑制人angptl8基因的表达或人和食蟹猴angptl8基因两者的表达。与治疗前水平相比，在治疗之后，受试者中angptl8基因的表达可以被抑制或者受试者中angptl8蛋白水平可以被降低至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约99％或约100％。在一些实施方案中，与治疗前水平相比，在治疗之后，受试者中angptl8基因的表达被抑制或angptl8蛋白水平可以被降低至少约2、至少约5、至少约10、至少约15、至少约20、至少约25、至少约50、至少约75倍或至少约100倍。在一些实施方案中，在受试者的肝中angptl8基因被抑制或angptl8蛋白水平被降低。在一些实施方案中，通过所述dsrna在约12小时或更长时间、24小时或更长时间、或36小时或更长时间内减少了angptl8基因的表达。在一些实施方案中，在延长的持续时间(例如，至少约两天、三天、四天、五天或六天或更长时间，例如约一周、两周、三周或四周或更长时间)内减少了angptl8基因的表达。如本文所用，术语“抑制表达”(“inhibittheexpressionof”或“inhibitingexpressionof”)在其关于angptl8基因而言时是指至少部分抑制angptl8基因的表达，如通过以下所体现：与基本上与处理的第一细胞或细胞群相同但已经或尚未如此处理的第二细胞或细胞组(对照细胞)相比，在所述第一细胞或细胞组中从angptl8基因转录的mrna量降低，使得抑制angptl8基因的表达。可以通过例如northern分析、原位杂交、b-dna分析、表达谱分析、报告构建体的转录和本领域已知的其他技术来评估这种抑制。如本文所用，术语“抑制”(inhibiting)可与“降低”、“沉默”、“下调”、“抑制”(suppressing)和其他类似术语互换使用，并且包括任何水平的抑制。抑制的程度通常以(((对照细胞中的mrna)-(处理的细胞中的mrna))/(对照细胞中的mrna))x100％表示。可替代地，抑制的程度可以根据功能上与angptl8基因转录相关的参数(例如，细胞中由angptl8基因编码的蛋白质的量(例如，通过蛋白质印迹分析、报告蛋白的表达、elisa、免疫沉淀或本领域已知的其他技术所评估的)或展示某种表型(例如，凋亡)的细胞的数量)的降低来给出。原则上，angptl8基因沉默可以在任何表达(组成性地或通过基因组工程化)靶标的细胞中以及通过任何适当的测定来确定。然而，当需要参考以确定给定的dsrna是否在一定程度上抑制angptl8基因的表达并且因此被本公开文本所涵盖时，在以下实施例中提供的测定应用作这样的参考。在一些实施方案中，通过本文所述的任何方法抑制angptl8基因表达的作用导致受试者中(例如，受试者的血液和/或血清中)甘油三酯水平的减少。在一些实施方案中，甘油三酯水平被减少至低于以下水平之一：500、450、400、350、300、250、200、190、180、170、160、150、140、130、120、110、100、90、80、70、60或50mg/dl。可以用本领域中已知的多种方式中的任一种测定受试者的甘油三酯水平。在一些实施方案中，使用来自受试者的样品(如血液、血清或血浆)测定受试者的甘油三酯水平。可以通过本领域中已知的任何方式施用本文所述的dsrna或药物组合物，所述方式包括但不限于口服或肠胃外途径，包括静脉内、肌内、皮下、肺、透皮和气道(气溶胶)施用。典型地，当治疗患有高甘油三酯血症的患者时，将所述dsrna分子经由肠胃外方式全身施用。在一些实施方案中，将所述dsrna和/或组合物通过皮下施用来施用。在一些实施方案中，将所述dsrna和/或组合物通过静脉内施用来施用。在一些实施方案中，将所述dsrna和/或组合物通过肺施用来施用。如本文所用，在angptl8表达的上下文中，术语“治疗”(“treat”、“treatment”)等是指由靶基因表达介导的病理过程的缓解或减轻。在本公开文本的上下文中，就其涉及本文所述的任何病症而言，术语“治疗”(“treat”、“treatment”)等是指缓解或减轻与所述病症相关的一种或多种症状。例如，在高甘油三酯血症的上下文中，治疗可以涉及血清甘油三酯水平的减少。如本文所用，用于“减轻”疾病、障碍或病症意指降低所述疾病、障碍或病症的症状的严重程度和/或发生频率。此外，本文对“治疗”的提及包括对治愈性、姑息性和预防性治疗的提及。如本文所用，关于病症的术语“防止”或“延迟进展”(及其语法变体)涉及例如在怀疑患有或有风险患上所述病症的个体中对病症的预防性治疗。预防可以包括但不限于预防或延迟病症的发作或进展和/或将疾病的一种或多种症状维持在期望的或亚病理的水平。例如，在高甘油三酯血症的上下文中，预防可以涉及将怀疑患有或有风险患上高甘油三酯血症的个体的血清甘油三酯水平维持在期望的水平下。应理解，本公开文本的dsrna可用于如本文所述的治疗，可用于如本文所述的治疗方法，和/或可用于制造用于如本文所述的治疗的药物。在一些实施方案中，将本公开文本的dsrna与一种或多种另外的治疗剂(如其他sirna治疗剂、单克隆抗体和小分子)组合施用，以提供与单独施用所述dsrna相比对患者的病症的更大改善。在某些实施方案中，所述另外的治疗剂提供抗炎作用。在某些实施方案中，所述另外的治疗剂是治疗高甘油三酯血症的药剂，如降脂剂。在一些实施方案中，所述另外的药剂可以是以下中的一种或多种：hmg-coa还原酶抑制剂(例如，他汀类药物)、贝特类药物、胆汁酸螯合剂、烟碱酸、烟酸、抗血小板剂、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素ii受体拮抗剂(例如，氯沙坦钾)、酰基辅酶a胆固醇乙酰转移酶(acat)抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇酯转移蛋白(cetp)抑制剂、微粒体甘油三酯转移蛋白(mttp)抑制剂、胆固醇调节剂、胆汁酸调节剂、过氧化物酶体增殖激活受体(ppar)激动剂、ω-3脂肪酸(例如，鱼油或亚麻籽油)和胰岛素或胰岛素类似物。特定例子包括但不限于阿托伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀、依泽替米贝、苯扎贝特、氯贝丁酯、非诺贝特、吉非贝齐、环丙贝特、消胆胺、考来替泊、考来维仑和烟碱酸。在某些实施方案中，可以将如本文所述的dsrna与另一种治疗性干预(如降脂、减轻体重、饮食调节和/或适度运动)组合施用。遗传易感性在靶基因相关疾病(例如，高甘油三酯血症)的发展中起作用。因此，需要用本公开文本的一种或多种dsrna治疗的受试者可以通过获取家族史或例如筛查一种或多种遗传标记或变体来鉴定。涉及高甘油三酯血症的基因的例子可以包括但不限于lpl、apob、apoc2、apoa5、apoe、lmf1、gckr、gpihbp1和gpd1。在某些实施方案中，需要用本公开文本的一种或多种dsrna治疗的受试者可以通过筛查这些基因中的任一种或其任何组合中的变体或功能丧失突变来鉴定。医疗保健提供者(如医生、护士或家庭成员)可以在开出或施用本公开文本的dsrna之前获取家族史。另外，可以进行测试以确定基因型或表型。例如，可以对来自受试者的样品(例如，血液样品)进行dna测试，以在向受试者施用所述dsrna之前鉴定angptl8基因型和/或表型。v.试剂盒和制品本公开文本的某些方面涉及一种制品或试剂盒，所述制品或试剂盒包含可用于治疗和/或预防angptl8相关病症(例如，脂质代谢障碍，如高甘油三酯血症)的如本文所述的一种或多种dsrna、载体或组合物(例如，药物组合物)。所述制品或试剂盒还可以包含容器和在所述容器上或与所述容器相关联的标签或包装说明书。合适的容器包括例如瓶子、小瓶、注射器、iv溶液袋等。所述容器可以由诸如玻璃或塑料的多种材料制成。所述容器容纳有效治疗或预防所述疾病的组合物本身或与另一种组合物组合的所述组合物，并且可以具有无菌进入口(例如，所述容器可以是静脉输液袋或具有可由皮下注射针刺穿的塞子的小瓶)。所述组合物中的至少一种活性剂是如本文所述的dsrna。所述标签或包装说明书指示所述组合物用于治疗angptl8相关病症。在一些实施方案中，所述病症是脂质代谢障碍，如高甘油三酯血症和/或本文所述的另一病症。此外，所述制品或试剂盒可以包含(a)其中含有组合物的第一容器，其中所述组合物包含如本文所述的dsrna；和(b)其中含有组合物的第二容器，其中所述组合物包含第二治疗剂(例如，如本文所述的另外的药剂)。在本公开文本的这一方面中的制品或试剂盒还可以包含包装说明书，所述包装说明书指示所述组合物可以用于治疗特定疾病。可替代地或另外地，制品或试剂盒可以进一步包含含有药学上可接受的缓冲液(如注射用抑菌水(bwfi)、磷酸盐缓冲盐水、林格氏溶液(ringer'ssolution)和葡萄糖溶液)的第二(或第三)容器。所述制品或试剂盒可以进一步包括从商业和/或用户角度所需的其他材料，包括其他缓冲液、稀释剂、过滤器、针和注射器。除非在本文中另外定义，否则结合本公开文本使用的科学和技术术语应具有由本领域普通技术人员通常所理解的含义。下文描述了示例性方法和材料，但在本公开文本的实践或测试中也可以使用与本文所述的那些方法和材料类似或等效的方法和材料。在矛盾的情况下，将以包括定义在内的本说明书为准。通常，本文所述的结合细胞和组织培养、分子生物学、免疫学、微生物学、遗传学、分析化学、合成有机化学、医学和药物化学以及蛋白质和核酸化学和杂交使用的命名法以及其技术是本领域中熟知且常用的那些。酶反应和纯化方法是根据制造商说明书来进行，如本领域中一般所完成的或如本文所述。此外，除非上下文另有要求，否则单数术语应包括复数，并且复数术语应包括单数。在整个本说明书和实施方案中，词语“具有(have)”和“包含(comprise)”或变型如“具有(has、having)”、“包含(comprises或comprising)”应被理解为暗示包括所述整数或整数组，但不排除任何其他整数或整数组。本文提及的所有出版物和其他参考文献均通过引用以其整体并入。尽管本文引用了许多文件，但是该引用并不意味着承认这些文件中的任何文件构成本领域的一般常识的一部分。实施例为了更好地理解本公开文本，阐述了以下实施例。这些实施例仅用于说明，并且不应以任何方式解释为限制本公开文本的范围。实施例1：sirna合成和纯化使用固相寡核苷酸合成产生sirna，包括非靶向对照sirna(nt对照)。方法sirna产生rna寡核苷酸是按照固相合成和脱保护的标准方案(beaucage等人,curr.opin.drugdiscov.devel.(2008)11:203-16；mueller等人,curr.org.synth.(2004)1:293-307)使用可商购的具有2’-ome或2’-f修饰的尿苷、4-n-乙酰胞嘧啶(cac)、6-n-苯甲酰腺苷(abz)和2-n-异丁酰腺苷(gibu)的5′-o-dmt-3′-o-(2-氰乙基-n,n-二异丙基)亚磷酰胺单体(safc)以及固体支持物5′-o-dmt-胸苷-cpg和3’-o-dmt-胸苷-cpg(invdt，link)在abi394dna/rna或bioautomationmermade12合成器上在1μmol(体外)或10μmol(体内)的规模下合成。亚磷酰胺构建块用作在乙腈中的0.1m溶液，并用5-(双-3,5-三氟甲基苯基)-1h-四唑(激活剂42，在乙腈中0.25m，sigmaaldrich)激活。亚磷酰胺偶联使用300s的反应时间。作为封端试剂，使用了在thf中的乙酸酐(对于abi的capa，sigmaaldrich)和在thf中的n-甲基咪唑(对于abi的capb，sigmaaldrich)。作为氧化剂，使用了在thf/吡啶/水中的碘(0.02m；对于abi的氧化剂，sigmaaldrich)。dmt保护基团的脱保护是使用在dcm中的二氯乙酸(dca解封，sigmaaldrich)进行的。用nh3(32％水溶液/乙醇，v/v3:1)实现了从固体支持物的最终切割以及脱保护(酰基和氰乙基保护基团)。将粗寡核苷酸通过iex和lc-ms来分析，并通过阴离子交换高效液相色谱法(iex-hplc)使用在30min内10％-65％缓冲液b的线性梯度纯化。纯化器(thermofisherscientificdnapacpa200半制备离子交换柱，8μm颗粒，宽度22mmx长度250mm)。缓冲液a：1.50lh2o、2.107gnaclo4、438mgedta、1.818gtris、540.54g尿素(ph7.4)。缓冲液b：1.50lh2o、105.34gnaclo4、438mgedta、1.818gtris、540.54g尿素(ph7.4)。通过由添加4体积的乙醇并在-20℃下储存诱导的沉淀实现寡核苷酸的分离。为了确保数据的高保真度，所有单链经hplc纯化至＞85％纯度。分别通过离子交换色谱法和lc-ms确认寡核苷酸的纯度和身份。双链体退火对于体外实验(100μm溶液)和体内实验(10mg/ml)，通过在1xpbs缓冲液中混合等摩尔量的互补有义链和反义链来制备在pbs中的sirna储备溶液。将溶液加热至90℃持续10min，并使其缓慢冷却至室温以完成退火过程。将sirna进一步通过hplc来表征，并冷冻保存直至使用。sirna序列每个sirna的序列和包含核苷酸修饰的序列显示在上述表1和表2中。小鼠血清中的sirna稳定性在50％小鼠血清中测试经修饰的sirna的核酸酶稳定性。将160μl的2.5μmsirna在1xdpbs(lifetechnologies，目录号14190-094)和160μl小鼠血清(sigma，目录号m5905)中在37℃下温育长达72h。在每个时间点(0h、8h、24h、32h、48h、56h和72h)，取出20μl的反应液，并将其用终止溶液(组织和细胞裂解溶液(epicentre，目录号mtc096h)、蛋白酶k(sigma，目录号p2308)、水)在65℃下猝灭，持续30min。在waters2695分离模块和2487双吸光度检测器上的hplc分析之前，向每个样品中添加无rna酶的水。使用dnapacpa200分析柱(thermoscientific，目录号063000)通过hplc分析溶液。时间(min)流速(ml/min)缓冲液a％*缓冲液b％**0175252013565缓冲液a：20mm磷酸钠(sigma，目录号342483)，ph11；缓冲液b：20mm磷酸钠(sigma，目录号342483)、1m溴化钠(sigma，目录号02119)，ph11。估算所述sirna的两条链的血清半衰期。实施例2：用于抑制人angptl8表达的sirna的鉴定方法细胞和组织培养人hep3b细胞在37℃、5％co2和95％相对湿度(rh)下生长，并在补充有10％fbs的emem培养基(atcc，目录号30-2003)中培育。sirna转染对于在hep3b细胞中的敲低实验，在96孔板中使用20,000个细胞/孔(greiner，目录号655180)。根据制造商的方案在反向转染装置中使用0.2μl/孔的脂质体rnaimax转染试剂(thermofisher)与0.1nm和1nm下的angptl8sirna转染细胞，并在不改变培养基的情况下将其温育48h。通常，每个测试样品进行n＝4个技术重复实验。mrna表达分析在sirna转染或游离sirna摄取48或72小时后，根据制造商的方案通过使用promega的sv96总rna分离系统(目录号z3500)收获细胞rna，包括在所述程序中的dna酶步骤。对于cdna合成，使用了所述thermofisher逆转录酶试剂盒(目录号n8080234)。使用1.2μl10xrt缓冲液、2.64μlmgcl2(25mm)、2.4μldntp(10mm)、0.6μl随机六聚体(50μm)、0.6μl寡(dt)16(seqidno:533)(50μm)、0.24μlrna酶抑制剂(20u/μl)和0.3μlmultiscribe(50u/μl)以12μl的总体积从30ngrna合成cdna。将样品在25℃下温育10分钟，并在42℃下温育60分钟。通过加热至95℃持续5分钟来终止反应。通过qpcr使用thermofishertaqman通用pcr主混合物(目录号4305719)和以下taqman基因表达测定来鉴定人和食蟹猴angptl8mrna水平：用abiprism7900系统在以下pcr条件下以技术重复实验的形式进行pcr：在50℃下2分钟，在95℃下10分钟，如下40个循环：在95℃下15秒和在60℃下1分钟。将pcr设置为单一法pcr，其在一个反应中检测靶基因并在平行反应中检测管家基因(人/食蟹猴rpl37a)以用于归一化。pcr反应的最终体积在1xpcr主混合物中为12.5μl；rpl37a引物在50nm的终浓度下使用，并且探针在200nm的终浓度下使用。应用δδct方法计算靶转录物的相对表达水平。通过基于非靶向sirna对照处理的细胞的水平进行归一化来计算靶基因表达的百分比。ic50测量对于ic50测量，将96孔板中的20,000个人hep3b细胞用脂质体rnaimax与使用5-8倍稀释步骤从25nm开始的7种浓度下的指示的angptl8sirna转染48小时。通过应用biostat-speed统计计算工具计算对于每种sirna的半最大抑制浓度(ic50)。根据ratkovsky和reedy(biometrics(1986)42(3):575-82)使用4参数logistic模型获得结果。使用sasv9.1.3软件中的列文伯格-马夸尔特(levenberg-marquardt)算法通过非线性回归获得调整。细胞毒性在96孔板的每个孔中10,000个hep3b细胞的培养物的5nm和50nmsirna转染后72小时，通过测定每个样品中的细胞活力/毒性的比率来测量细胞毒性。根据制造商的方案，通过使用celltiter-glo测定(promega，目录号g7570)确定细胞内atp含量来测量细胞活力。根据制造商的方案，使用toxilight测定(lonza，目录号lt07-217)在上清液中测量细胞毒性。使用10nmallstarshs细胞死亡sirna(qiagen，目录号si04381048)、25μm酮康唑(calbiochem，目录号420600)和1％tritonx-100(sigma，目录号t9284)作为毒性阳性对照。结果为了鉴定可用于靶向人angptl8的sirna，应用以下标准以进行计算机模拟文库生成：首先，经计算机模拟鉴定了来自如nm_018687.6中所示的人angptl8mrna序列的19mer，其中重叠为18个核苷酸。然后将所得的862个19mer的池与食蟹猴(macacafascicularis/cynomolgusmonkey)的angptl8mrna序列比对，从而导致排除在食蟹猴中具有超过1个错配的所有序列。这留下了具有0错配的401个sirna序列和具有1个错配的另外的294个sirna序列。对于g/c含量为30％-55％的其余序列，然后进行计算机模拟分析以鉴定与人转录组(refseqrna2015-12-22版本)中的任一sirna链(有义/反义)相匹配的任何潜在脱靶转录物。不考虑肝组织中rnaseq表达(illuminabodyatlas)fpkm＜0.5的人脱靶序列。所有目的sirna序列与除angptl8以外的在肝中表达的任何人转录物具有大于三个错配，或者与四个或更少的人基因具有两个错配；不符合这两个标准之一的序列被过滤掉。在这种过滤之后，留下132个潜在的sirna(参见表1)。如上所述，用具有2’o-甲基和2′-氟基团的固定模式的核苷酸产生所述132个sirna(参见表2)。为了测试这些132sirna降低angptl8表达的能力，用0.1nm或1.0nm的每种sirna转染人hep3b细胞并温育48小时。温育之后，在每种样品中测量angptl8的mrna表达，并与阳性和阴性对照进行比较(图1a-图1c)。选择显示mrna表达在1.0nm的浓度下降低至少90％或在0.1nm的浓度下降低至少70％的18种sirna用于进一步表征。在人hep3b细胞中对选择的18种sirna进行ic50测量(表5)和细胞毒性测定(图2)。在去除显示＜50％的nt对照活力/毒性比率的3种sirna(在50nm下)之后，基于它们的ic50值选择12种sirna以用于与galnac缀合(表5)：表5选择的sirna的活性和细胞毒性化合物imaxic50[nm]检测到的细胞毒性选择用于galnac缀合sirna#0061.0041.37e-01xsirna#0230.9773.46e-02xsirna#0400.9842.62e-02xsirna#0410.9563.33e-02xsirna#0420.9769.81e-03xsirna#0430.9571.68e-02xsirna#0440.9564.15e-02xsirna#0640.9696.21e-02sirna#0670.9511.98e-01xsirna#0930.9685.58e-02sirna#0940.9955.74e-02xsirna#0970.9923.70e-02xsirna#1000.9922.24e-02xsirna#1230.9824.79e-02xsirna#1240.9764.79e-02xsirna#1260.9441.34e-01sirna#1310.9723.94e-02xsirna#1320.9921.04e-01x总之，这些结果证明了鉴定出能够有效抑制人angptl8表达而在人细胞中无明显细胞毒性的sirna。实施例3：鉴定用于抑制人和食蟹猴angptl8表达的活性galnac缀合的sirna方法galnac-sirna(包括非靶向对照sirna(nt对照))是基于如所示的序列(参见上面的序列表)产生的。细胞培养和测定如下对人(bioreclamationivt，目录号m00995-p)和食蟹猴(primacyt，目录号chcp-i-t)原代肝细胞进行培养：将冷冻保存的细胞使用铺板和解冻试剂盒(primacyt，目录号ptk-1)解冻并铺板，并在37℃、5％co2和95％rh下温育。在铺板之后6小时，将培养基改为补充有1％fbs的维持培养基(kaly-cell，目录号klc-mm)。如以上在实施例1中所述进行mrna表达分析。ic50测量为了证明在自由摄取条件下人和食蟹猴原代肝细胞中的剂量-活性关系和ic50测量，将96孔板中的50,000-70,000个细胞与使用10倍稀释步骤的浓度范围为10μm-0.01nm的sirna在不改变培养基的情况下一起温育72小时。通过应用biostat-speed统计计算工具计算对于每种sirna的半最大抑制浓度(ic50)。根据ratkovsky和reedy(biometrics(1986)42(3):575-582)使用4参数logistic模型获得结果。使用sasv9.1.3软件中的列文伯格-马夸尔特(levenberg-marquardt)算法通过非线性回归获得调整。结果在选择有效的sirna之后，我们继续证明选择的分子是否在适于体内肝特异性sirna递送的galnac缀合物的背景下保留其活性。我们还评估了在来自临床前物种食蟹猴(m.fascicularis/cynomolgusmonkey)的细胞中是否保持这种活性。ic50测量的结果表明，当通过自由摄取递送至人原代肝细胞时，所有测试的sirna缀合物保留活性(表6)，其中ic50值范围为8.12-475nm。然而，令人惊讶的是，自由摄取galnac-sirna后的性能排名与转染辅助摄取未缀合的sirna之后获得的性能排名显著不同(表5)。这表明sirna显现出具有基于其序列的固有特性，这使得它们在产生的敲低效力方面不同地适合在galnac缀合物的背景下应用。表6选择的galnac缀合的sirna的imax和ic50甚至更令人惊讶的是，所述sirna在食蟹猴肝细胞中显示出不同的剂量-活性关系，这与它们与食蟹猴序列的错配不相关(图5a-图5d)。与所预期的相反，不含错配的测试sirna(sirna#006-c、sirna#023-c、sirna#100-c和sirna#131)总体上显示出与具有一个错配的测试sirna(特别是sirna#041-c、sirna#042-c、sirna#043-c和sirna#044-c)相比较差的剂量-活性关系。这一令人惊讶的发现允许鉴定在人靶标中显示最高活性的sirna，并且仍然允许在这种临床前物种中使用。实施例4：用于抑制人angptl8表达的galnac缀合的sirna的体外和体内表征方法细胞和组织培养人hep3b细胞在37℃、5％co2和95％rh下生长，并在补充有10％fbs的emem培养基(atcc，目录号30-2003)中培育。如下对人(bioreclamationivt，目录号m00995-p)和食蟹猴(primacyt，目录号chcp-i-t)原代肝细胞进行培养：将冷冻保存的细胞使用铺板和解冻试剂盒(primacyt，目录号ptk-1)解冻并铺板，并在37℃、5％co2和95％rh下温育。在铺板之后6小时，将培养基改为补充有1％fbs的维持培养基(kaly-cell，目录号klc-mm)。根据制造商的说明书，从来自三个健康供体的约16ml血液分离人外周血单核细胞(pbmc)，将其收集在用肝素钠包被的vacutainer管(bd，德国海德堡)中。为了转染人pbmc，在150μl无血清的rpmi培养基(thermofisher，目录号11875)的总体积中，使用0.3μl脂质体2000将100nm的sirna反向转染至在96孔板的每个孔中的1x105个pbmc中(n＝2)，持续24小时。使用单链rna(“r-0006”)和dna(“cpgodn”)寡核苷酸以及双链未修饰和经2′-o-甲基修饰的sirna(“132/161”)作为对照。ifnα测定如下在人pbmc的上清液中定量ifnα蛋白浓度：应用基于mesoscalediscovery技术的自建电化学发光测定并使用泛ifnα单克隆捕获抗体(mt1/3/5，mabtech)，将25μl的细胞培养上清液用于测量ifnα浓度。可替代地，基于mesoscale’su-plex平台并根据供应商的方案应用人ifnα2a同种型特异性测定(目录号k151vhk)。细胞毒性96孔板的每孔中的45,000-50,000个细胞与1μm、5μm和25μmsirna在自由摄取条件下温育后72小时，通过测定每个样品中细胞活力/毒性的比率测量人原代肝细胞中的sirna细胞毒性。通过使用celltiter-glo测定(promega，目录号g7570)确定细胞内atp含量来测量细胞活力，并根据制造商的方案使用ldh测定(sigma，目录号11644793001)测量上清液中的细胞毒性。使用25μm酮康唑和1％tritonx-100作为阳性对照。核酸酶稳定性使用实施例1中所述的方法测试galnac缀合的sirna的核酸酶稳定性。体内测定为了在体内评估靶向人angptl8的galnac-sirna的作用，在小鼠中应用了基于腺相关病毒载体的转基因表达系统。为此，在sirna给药之前，将具有同时从apoa2启动子编码人angptl3和angptl8的双顺反子mrna肝特异性表达的aav8载体(vectalys，法国图卢兹)静脉内施用至雌性c57bl/6小鼠(charlesriver，德国)。在从aav载体表达的人angptl3的血清水平达到足够高的血清水平之后，以15mg/kg皮下施用galnac缀合的sirna(n＝8)(包括非靶向对照)。通过测量作为替代物的人angptl3来定量靶向人angptl8的sirna的活性。angptl3elisa测定通过应用r&d系统的人angptl3quantikineelisa试剂盒(目录号danl30)对用sirna处理的小鼠中的血清angptl3蛋白水平进行定量。相对于用非靶向对照sirna处理的组，计算angptl3血清水平。结果对靶向angptl8的12种galnac-sirna的免疫应答是在体外在人原代细胞中通过检测响应于sirna的转染从三个不同健康供体分离的人原代pbmc分泌的干扰素α的产生(图3)来测量的。对于任何测试的sirna，均未观察到人pbmc中的免疫刺激迹象。还通过测定其相对稳定性和半衰期来测试angptl8galnac-sirna在50％鼠血清中的体外核酸酶稳定性(表7)。半衰期在24h与72h之间。表7体外血清稳定性化合物t1/2sirna#006-c72hsirna#023-c72hsirna#040-c24hsirna#041-c32hsirna#042-c32hsirna#043-c32hsirna#044-c56hsirna#067-c24hsirna#100-c32hsirna#123-c32hsirna#124-c32hsirna#131-c32h在人原代肝细胞中进行细胞毒性测定，以从进一步选择中排除具有任何毒性可能性的galnac-sirna(图4)。对于大多数分子，未观察到明显的毒性作用。然而，对于sirna#006-c和sirna#041-c，观察到轻度的剂量依赖性测定作用。这些结果证明，在galnac缀合物的背景下应用我们选择的sirna通常不会产生细胞毒性。最后，使用表达人angptl8mrna(以及来自双顺反子构建体的angptl3)的上述人源化小鼠模型在体内测试了四种选择的galnac-sirna分子(图6)。在皮下施用选择的化合物之后，与用非靶向对照处理的动物相比，靶蛋白水平降低了在80％与95％之间(kdmax)。取决于所述化合物，在处理后的约d15与约d30之间，所述水平恢复到最大敲低的50％(kd50)。到第45天，所有组均已恢复到基线。在另一项研究中，用lipofectaminernaimax与在使用2-10倍稀释步骤从25nm开始的10种浓度下的sirna#042-c转染过表达人angptl8的hep3b细胞系，持续72h。通过使用小鼠抗人angptl8igg(r&d系统，mab8548)作为一级抗体、过氧化物酶缀合的affinipure山羊抗小鼠igg(jirlab.inc，11-035-062)作为二级抗体、以及ecl检测系统(gehealthcare)，在全细胞蛋白提取物中通过蛋白质印迹评估人angptl8表达。数据显示，sirna#042-c以剂量依赖性方式抑制人angptl8在hep3b中的表达，其中在0.01nm下具有半抑制浓度(ic50)且在0.1nm下具有完全抑制浓度。这些结果进一步证明了测试的构建体的优异的angptl8抑制活性。实施例5：galnac缀合的angptl8sirna序列的优化方法经修饰的galnacsirna序列的产生用式(i)的经修饰的核苷酸进一步优化的galnacsirna序列是如pct专利公开案wo2019/170731中所述合成的。在abi394合成器上合成所有寡核苷酸。使用以下进行自动化寡核苷酸合成：可商购(sigmaaldrich)dna-、rna-、2’-ome-rna以及具有标准保护基团的2’-脱氧-f-rna-亚磷酰胺，例如，5’-o-二甲氧三苯甲基-胸苷-3’-o-(n,n-二异丙基-2-氰乙基)-亚磷酰胺、5’-o-二甲氧三苯甲基-2’-o-叔丁基二甲基甲硅烷基-尿嘧啶-3’-o-(n,n-二异丙基-2-氰乙基)-亚磷酰胺、5’-o-二甲氧三苯甲基-2’-o-叔丁基二甲基甲硅烷基-n4-胞苷-3’-o-(n,n-二异丙基-2-氰乙基)-亚磷酰胺、5’-o-二甲氧三苯甲基-2’-o-叔丁基二甲基甲硅烷基-n6-苯甲酰-腺苷-3’-o-(n,n-二异丙基-2-氰乙基)-亚磷酰胺、5’-o-二甲氧三苯甲基-2’-o-叔丁基二甲基甲硅烷基-n2-异丁酰-鸟苷-3’-o-(n,n-二异丙基-2-氰乙基)-亚磷酰胺、5’-o-二甲氧三苯甲基-2’-o-甲基-尿嘧啶-3’-o-(n,n-二异丙基-2-氰乙基)-亚磷酰胺、5’-o-二甲氧三苯甲基-2’-o-甲基-n4-胞苷-3’-o-(n,n-二异丙基-2-氰乙基)-亚磷酰胺、5’-o-二甲氧三苯甲基-2’-o-甲基-n6-苯甲酰-腺苷-3’-o-(n,n-二异丙基-2-氰乙基)-亚磷酰胺、5’-o-二甲氧三苯甲基-2’-o-甲基-n2-异丁酰-鸟苷-3’-o-(n,n-二异丙基-2-氰乙基)-亚磷酰胺、5’-o-二甲氧三苯甲基-2’-脱氧-氟-尿嘧啶-3’-o-(n,n-二异丙基-2-氰乙基)-亚磷酰胺、5’-o-二甲氧三苯甲基-2’-脱氧-氟-n4-胞苷-3’-o-(n,n-二异丙基-2-氰乙基)-亚磷酰胺、5’-o-二甲氧三苯甲基-2’-脱氧-氟-n6-苯甲酰-腺苷-3’-o-(n,n-二异丙基-2-氰乙基)-亚磷酰胺和5’-o-二甲氧三苯甲基-2’-脱氧-氟-n2-异丁酰-鸟苷-3’-o-(n,n-二异丙基-2-氰乙基)-亚磷酰胺以及相应的固体支持物材料(加载40μmol/g，chemgenes)。亚磷酰胺构建块用作在乙腈中的0.1m溶液，并用5-(双-3,5-三氟甲基苯基)-1h-四唑(激活剂42，在乙腈中0.25m，sigmaaldrich)激活。标准亚磷酰胺偶联使用200s的反应时间。在本文所述的亚磷酰胺的情况下，应用300s的偶联时间。作为封端试剂，使用了在thf中的乙酸酐(对于abi的capa，sigmaaldrich)和在thf中的n-甲基咪唑(对于abi的capb，sigmaaldrich)。作为氧化剂，使用了在thf/吡啶/水中的碘(0.02m；对于abi的氧化剂，sigmaaldrich)。可替代地，用3-((n,n-二甲基-氨基亚甲基)氨基)-3h-1,2,4-二噻唑-5-硫酮(ddtt)在吡啶/乙腈(1:1)中的0.05m溶液实现ps氧化。dmt保护基团的脱保护是使用在dcm中的二氯乙酸(dca解封，sigmaaldrich)进行的。用nh3(32％水溶液/乙醇，v/v3:1)实现了从固体支持物的最终切割以及脱保护(酰基和氰乙基保护基团)。应用nmp/net3/net3.3hf(3:1.5:2)处理进行tbdms脱保护。在表b中所示的固体支持物材料上或在通用接头-固体支持物(加载39μmol/g，amchemicalsllc)和表a中所示的相应亚磷酰胺上合成在3′端具有本文所述的构建块的寡核苷酸。通过hplc分析粗产物，并使用离子交换或制备型hplc方法进行单链纯化。离子交换：纯化器，(thermofisherscientificdnapacpa200半制备离子交换柱，8μm颗粒，宽度22mmx长度250mm)。缓冲液a：1.5lh2o、2.107gnaclo4、438mgedta、1.818gtris、540.54g尿素(ph7.4)。缓冲液b：1.5lh2o、105.34gnaclo4、438mgedta、1.818gtris、40.54g尿素(ph7.4)。通过由添加4体积的乙醇并在-20℃下储存诱导的沉淀实现寡核苷酸的分离。制备型hplc：agilent1100系列制备型高效液相色谱(watersbehc18obdtm制备柱5μm，10mmx100mm)；洗脱剂：三乙铵乙酸酯(在乙腈/水中0.1m)。冻干之后，将产物溶解在1.0ml2.5mnacl溶液和4.0mlh2o中。通过添加20ml乙醇并在-20℃下储存18h，沉淀之后分离相应的na+盐。通过lc/ms-tof方法进行单链的最终分析。为了形成双链，将等摩尔量的有义链和反义链在1xpbs缓冲液中混合，并加热至85℃，持续10min。然后将其慢慢冷却至室温。通过lc/ms-tof方法进行sirna双链的最终分析。如实施例1中所述进行sirna双链体的退火。包含核苷酸修饰的每种sirna的序列显示在表3和表4中。小鼠血清中的sirna稳定性如实施例1中所述测定优化的angptl8sirna的稳定性，但有以下不同之处：将sirna在37℃下温育0h、24h、48h、72h、96h和168h。蛋白酶k购自qiagen(目录号19133)，并且使用1260dad检测器在agilenttechnologies1260infinityii仪器上进行hplc分析。细胞培养和基于细胞的测定如实施例2-实施例4中所述分离和培养人hep3b细胞、原代人肝细胞和原代人pbmc。如实施例2中所述进行mrna的分析。如实施例2中所述用5nm和50nmsirna转染人hep3b细胞后72小时测量细胞毒性。如实施例4中所述在人pbmc的上清液中定量ifnα蛋白浓度。体内测定如实施例4中所述，在用编码人angptl3和angptl8mrna的双顺反子aav8载体转导的小鼠中测量经修饰的galnac-angptl8sirna的体内活性。与实施例4形成对照，将6mg/kg的单一sirna剂量皮下注射至每个处理组的5只雄性c57bl/6小鼠中。通过elisa测量血清angptl3水平。angptl3elisa测定用经修饰的galnac-angptl8sirna处理的小鼠中的血清angptl3蛋白水平用作测定肝体内sirna活性的替代物，并如实施例4中所述进行定量。结果设计了五十四种不同的sirna修饰模式，并将其应用于两种galnac缀合的sirna构建体(sirna#023-c和sirna#042-c)。2x54种sirna分子(sirna#023-c-01至sirna#023-c-54和sirna#042-c-01至sirna#042-c-54，表3和表4)的文库是使用在各个sirna有义链的5′端处的三个连续的经修饰的galnac缀合的核苷酸合成的。测试了所有108种经修饰的angptl8sirna在50％小鼠血清中的核酸酶稳定性(半衰期t1/2)。如表8中所示，与具有经2'o-甲基和2'-氟修饰的核苷酸的固定模式的亲本构建体相比，许多经修饰的构建体展示出显著改善的稳定性。对于源自sirna#023-c的构建体，血清半衰期从亲本构建体的约72h改善为经修饰的构建体的168h或更长时间。对于源自sirna#042-c的构建体，血清半衰期从约32h改善为96h或更长时间。表8体外血清稳定性接下来，使用1nm、10nm和100mm浓度的经修饰的sirna，在自由摄取条件下评估所有108种经修饰的galnac-sirna在原代人肝细胞中的敲低效力。使用亲本构建体sirna#023-c和sirna#042-c作为阳性对照。数据显示在图7a和图7b中。令人惊讶的是，与亲本构建体相比，大多数经修饰的sirna#042-c变体展现出强烈改善的体外敲低活性(图7b)，而对于sirna#023-c的情况并非如此(图7a)。基于体外敲低活性和核酸酶稳定性数据，为两种亲本构建体中的每一种选择十二个经修饰的变体。在体内活性测试之前，研究了2x12种经修饰的构建体在人pbmc中刺激先天免疫的能力(图8)和它们在人hep3b细胞中的一般细胞毒性(图9)。在两种测定中，均未观察到明显的不良作用。最后，如实施例4中所述，在体内测试2x12种选择的经修饰的构建体。在本实验中，向小鼠静脉内注射编码angptl3和angptl8的双顺反子aav8构建体。处理的小鼠表达人angptl3和8，其中mrna的敲低导致两种蛋白质的表达降低。数据表明，与用pbs处理的动物相比，在sirna注射后，替代生物标记angptl3的蛋白质水平降低多达95％(kdmax)(图10a和图10b)。事实上，即使在第70天，在用sirna#023-c-02、-06、-07、-10、-15、-16、-38、-42、-46或51或用sirna#042-c-43或-53处理的动物中，angptl3的血清水平也未恢复至处理前水平的50％(kd50)。相比之下，在那个时间点，用亲本构建体处理的动物中的angptl3水平与对照动物没有区别。总而言之，我们已经证明成功地鉴定出这样的sirna，其在galnac缀合物的背景下在体内和体外强烈地降低了人angptl8mrna和从其翻译的蛋白质的表达。令人惊讶的是，一些鉴定的sirna还成功地靶向食蟹猴angptl8mrna，尽管存在单碱基序列错配。我们还证明了通过引入使用经修饰的核苷酸的优化修饰模式所得到的sirna体内功效的出乎意料的强大改善。angptl8序列人angptl8mrna序列(seqidno:529)人angptl8多肽序列(seqidno:530)食蟹猴angptl8mrna序列(seqidno:531)食蟹猴angptl8多肽序列(seqidno:532)序列表<110>赛诺菲(sanofi)<120>用于抑制angptl8的新型rna组合物和方法<130>022548.p1058<140><141><160>750<170>patentin3.5版<210>1<211>19<212>rna<213>人工序列<220><221>来源<223>/注释="人工序列的描述:合成寡核苷酸"<400>1cuuagacccucagucaugc19<210>2<211>19<212>rna<213>人工序列<220><221>来源<223>/注释="人工序列的描述:合成寡核苷酸"<400>2cagaacuggcacagcauga19<210>3<211>19<212>rna<213>人工序列<220><221>来源<223>/注释="人工序列的描述:合成寡核苷酸"<400>3agaacuggcacagcaugag19<210>4<211>19<212>rna<213>人工序列<220><221>来源<223>/注释="人工序列的描述:合成寡核苷酸"<400>4cugacaaaggccaggaaca19<210>5<211>19<212>rna<213>人工序列<220><221>来源<223>/注释="人工序列的描述:合成寡核苷酸"<400>5ugacaaaggccaggaacag19<210>6<211>19<212>rna<213>人工序列<220><221>来源<223>/注释="人工序列的描述:合成寡核苷酸"<400>6gaacagccugggucucuau19<210>7<211>19<212>rna<213>人工序列<220><221>来源<223>/注释="人工序列的描述:合成寡核苷酸"<400>7aacagccugggucucuaug19<210>8<211>19<212>rna<213>人工序列<220><221>来源<223>/注释="人工序列的描述:合成寡核苷酸"<400>8gucucuauggccgcacaau19<210>9<211>19<212>rna<213>人工序列<220><221>来源<223>/注释="人工序列的描述:合成寡核苷酸"<400>9aacuucgggcaagccuguu19<210>10<211>19<212>rna<213>人工序列<220><221>来源<223>/注释="人工序列的描述:合成寡核苷酸"<400>10caagccuguuggagacuca19<210>11<211>19<212>rna<213>人工序列<220><221>来源<223>/注释="人工序列的描述:合成寡核苷酸"<400>11aagccuguuggagacucag19<210>12<211>19<212>rna<213>人工序列<220><221>来源<223>/注释="人工序列的描述:合成寡核苷酸"<400>12agccuguuggagacucaga19<210>13<211>19<212>rna<213>人工序列<220><221>来源<223>/注释="人工序列的描述:合成寡核苷酸"<400>13gccuguuggagacucagau19<210>14<211>19<212>rna<213>人工序列<220><221>来源<223>/注释="人工序列的描述:合成寡核苷酸"<400>14ccuguuggagacucagaug19<210>15<211>19<212>rna<213>人工序列<220><221>来源<223>/注释="人工序列的描述:合成寡核苷酸"<400>15cuguuggagacucagaugg19<210>16<211>19<212>rna<213>人工序列<220><221>来源<223>/注释="人工序列的描述:合成寡核苷酸"<400>16uguuggagacucagaugga19<210>17<211>19<212>rna<213>人工序列<220><221>来源<223>/注释="人工序列的描述:合成寡核苷酸"<400>17guuggagacucagauggag19<210>18<211>19<212>rna<213>人工序列<220><221>来源<223>/注释="人工序列的描述:合成寡核苷酸"<400>18uuggagacucagauggagg19<210>19<211>19<212>rna<213>人工序列<220><221>来源<223>/注释="人工序列的描述:合成寡核苷酸"<400>19gacucagauggaggaggau19<210>20<211>19<212>rna<213>人工序列<220><221>来源<223>/注释="人工序列的描述:合成寡核苷酸"<400>20cucagauggaggaggauau19<210>21<211>19<212>rna<213>人工序列<220><221>来源<223>/注释="人工序列的描述:合成寡核苷酸"<400>21ucagauggaggaggauauu19<210>22<211>19<212>rna<213>人工序列<220><221>来源<223>/注释="人工序列的描述:合成寡核苷酸"<400>22cagauggaggaggauauuc19<210>23<211>19<212>rna<213>人工序列<220><221>来源<223>/注释="人工序列的描述:合成寡核苷酸"<400>23agauggaggaggauauucu19<210>24<211>19<212>rna<213>人工序列<220><221>来源<223>/注释="人工序列的描述:合成寡核苷酸"<400>24gauggaggaggauauucug19<210>25<211>19<212>rna<213>人工序列<220><221>来源<223>/注释="人工序列的描述:合成寡核苷酸"<400>25auggaggaggauauucugc19<210>26<211>19<212>rna<213>人工序列<220><221>来源<223>/注释="人工序列的描述:合成寡核苷酸"<400>26uggaggaggauauucugca19<210>27<211>19<212>rna<213>人工序列<220><221>来源<223>/注释="人工序列的描述:合成寡核苷酸"<400>27ggaggaggauauucugcag19<210>28<211>19<212>rna<213>人工序列<220><221>来源<223>/注释="人工序列的描述:合成寡核苷酸"<400>28gaggaggauauucugcagc19<210>29<211>19<212>rna<213>人工序列<220><221>来源<223>/注释="人工序列的描述:合成寡核苷酸"<400>29aggaggauauucugcagcu19<210>30<211>19<212>rna<213>人工序列<220><221>来源<223>/注释="人工序列的描述:合成寡核苷酸"<400>30uauucugcagcugcaggca19<210>31<211>19<212>rna<213>人工序列<220><221>来源<223>/注释="人工序列的描述:合成寡核苷酸"<400>31cuagaaguccagcugagga19<210>32<211>19<212>rna<213>人工序列<220><221>来源<223>/注释="人工序列的描述:合成寡核苷酸"<400>32uagaaguccagcugaggag19<210>33<211>19<212>rna<213>人工序列<220><221>来源<223>/注释="人工序列的描述:合成寡核苷酸"<400>33cccugccuaccgagaauuu19<210>34<211>19<212>rna<213>人工序列<220><221>来源<223>/注释="人工序列的描述:合成寡核苷酸"<400>34ccugccuaccgagaauuug19<210>35<211>19<212>rna<213>人工序列<220><221>来源<223>/注释="人工序列的描述:合成寡核苷酸"<400>35cugccuaccgagaauuuga19<210>36<211>19<212>rna<213>人工序列<220><221>来源<223>/注释="人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