有机硫化合物的制作方法
本发明一般地涉及式(i)的有机硫化合物和包含一种或多种式(i)的有机硫化合物的药物组合物。本发明还涉及制备式(i)的有机硫化合物的方法。本发明进一步涉及式(i)的有机硫化合物的各种用途，例如作为抗微生物剂、作为抗炎剂、作为抗血栓形成剂，用于治疗伤口和/或用于治疗囊性纤维化和/或用于治疗大疱性表皮松解。
背景
已知许多有机硫化合物具有生理作用。例如，已知大蒜提取物中发现的一种有机硫化合物阿霍烯(ajoene)具有抗微生物、抗炎和抗血栓的作用。因此，期望获得可以具有一种或多种有利的生理作用的新的供选择的或改善的有机硫化合物。
概述
根据本发明的第一方面，提供式(i)的化合物
其中
r1为苯基、取代的苯基、环烷基、取代的环烷基、杂环基或取代的杂环基；和
r2为苯基、取代的苯基、环烷基、取代的环烷基或烯基。
式(i)的化合物可以具有e或z构型。因此，在某些实施方案中，化合物可以根据式(ia)或式(ib)
其中
r1为苯基、取代的苯基、环烷基、取代的环烷基、杂环基或取代的杂环基；和
r2为苯基、取代的苯基、环烷基、取代的环烷基或烯基。
本文还提供包含式(i)的化合物的e立体异构体和z立体异构体的混合物的组合物。
根据本发明的第二方面，提供一种包含本发明的第一方面的化合物和药学上可接受的赋形剂和/或载体和/或稀释剂的药物组合物。
根据本发明的第三方面，提供包括其所有实施方案的本发明的任何方面的化合物或药物组合物，其用于用于治疗微生物感染和/或用于治疗炎症和/或用于减少血凝块的形成和/或用于治疗伤口和/或用于治疗囊性纤维化和/或用于治疗大疱性表皮松解的治疗方法中。
根据本发明的第四方面，提供包括其所有实施方案的本发明的任何方面的化合物或药物组合物在制备用于治疗微生物感染和/或用于治疗炎症和/或用于减少血凝块的形成和/或用于治疗伤口和/或用于治疗囊性纤维化和/或用于治疗大疱性表皮松解的药物中的用途。
根据本发明的第五方面，提供一种用于治疗微生物感染和/或用于治疗炎症和/或用于减少血凝块的形成和/或用于治疗伤口和/或用于治疗囊性纤维化和/或用于治疗大疱性表皮松解的治疗方法，其中所述方法包括向受试者给予包括其所有实施方案的本发明的任何方面的化合物或药物组合物。
根据本发明的第六方面，提供包括其所有实施方案的本发明的任何方面的化合物或药物组合物作为抗微生物剂和/或作为抗炎剂和/或作为抗血栓形成剂的非治疗用途。例如，本文提供包括其所有实施方案的本发明的任何方面的化合物或药物组合物作为抗微生物剂和/或作为抗炎剂和/或作为抗血栓形成剂的体外用途。
根据本发明的第七方面，提供一种用于制备本发明的第一方面的化合物的方法。所述方法可以例如通过以下反应方案进行：
关于本发明的任何具体的一个或多个所述方面的细节、实施例和优选方案将在本文中进一步描述，并且同等适用于本发明的所有方面。除非本文另外指出或与上下文明显矛盾，否则本发明涵盖本文所述的实施方案、实施例和优选方案在其所有可能的变化中的任何组合。
附图简述
可以参考以下非限制性附图描述本发明，其中：
图1显示了与阿霍烯和dmso相比实施例4中测试的式(i)的化合物的浓度对金黄色葡萄球菌生物膜(s.aureusbiofilm)质量百分比的图。
图2显示了与阿霍烯和dmso相比实施例4中测试的式(i)的化合物的浓度对铜绿假单胞菌生物膜(p.aeruginosabiofilm)质量百分比的图。
图3显示了与阿霍烯、hdmf、半胱胺、硝酸镓和c-30相比实施例6中测试的式(i)的化合物的浓度对铜绿假单胞菌生物膜质量百分比的图。
图4显示了与阿霍烯、hdmf、半胱胺、硝酸镓和c-30相比实施例6中测试的式(i)的化合物的浓度对金黄色葡萄球菌生物膜质量百分比的图。
图5显示了实施例7中描述的划痕测试的样品的显微图像。
图6显示了与媒介物对照(vehiclecontrol)、萝卜硫素、egf阳性对照和bay61-3606盐酸盐水合物阴性对照相比实施例7中测试的式(i)的化合物的时间(h)对划痕面积的图。
详述
化合物和药物组合物
本发明至少部分基于令人惊讶的发现，即式(i)的化合物具有有利的抗微生物和/或伤口愈合活性。例如，本发明的实施方案基于令人惊讶的发现，即与其它有机硫化合物相比，式(i)的化合物提供改善的抗微生物和/或伤口愈合活性。
在下文中，将根据本发明的优选实施方案并参考所附描述来描述本发明。然而，应当理解，将描述限制于本发明的优选实施方案仅是为了促进对本发明的讨论，并且可以预见，本领域的技术人员可以在不脱离所附权利要求的范围的情况下设计各种修改。
除非另有说明，否则上文和下文中通常使用的术语优选地具有下文中所示的含义，由此在本发明的优选实施方案中可以彼此独立地使用更具体的含义来代替一般定义，这些更具体的含义描述了本发明的特别优选的实施方案。
在上文和下文出现术语“至少一个”或“一个或多个”的情况下，这表示例如1至10，优选1至3，特别是一个或另外两个列举的特征，例如组件。在指示范围的地方，例如重量百分比范围，这些包括指示的极限值；因此，例如，“在x和y之间”表示“从x并且包括x直到y并且包括y”。
本发明的化合物根据式(i)：
其中
r1为苯基、取代的苯基、环烷基、取代的环烷基、杂环基或取代的杂环基；和
r2为苯基、取代的苯基、环烷基、取代的环烷基或烯基。
本发明的化合物可以根据式(ia)和/或根据式(ib)。
其中
r1为苯基、取代的苯基、环烷基、取代的环烷基、杂环基或取代的杂环基；和
r2为苯基、取代的苯基、环烷基、取代的环烷基或烯基。
本文所用的术语“苯基”是指具有式c6h5的基团，其通过去除氢原子衍生自苯。
本文所用的术语“取代的苯基”是指通过去除氢原子而衍生自苯的基团，其中苯环上的一个或多个剩余氢原子被官能团取代。取代的苯基可以例如包含一个、两个、三个、四个或五个官能团。取代的苯基可以例如包含一个或两个官能团。取代的苯基可以例如包含仅一个官能团。取代可以例如发生在苯基环的间位、邻位或对位。
每个官能团可以例如独立地选自烷基基团、卤代烷基基团、酯基团、烷氧基基团、卤素基团、烷基砜基团、卤代烷氧基基团或胺基团。因此，取代的苯基可以例如是烷基苯基、卤代烷基苯基、苯甲酸烷基酯、烷氧基苯基、卤代苯基、烷基苯基砜、卤代烷氧基苯基或氨基苯基。
本文所用的术语“烷基”是指通过去除氢原子衍生自饱和的直链或支链烃的基团。烷基可以例如包含1至8个碳原子或1至4个碳原子或1至2个碳原子。
本文所用的术语“卤代烷基”是指通过去除氢原子而衍生自饱和的直链或支链烃的基团，其中烷基基团的一个或多个剩余氢原子被卤素取代。卤代烷基可以例如包含1至8个碳原子或1至4个碳原子或1至2个碳原子。卤代烷基可以例如包含1至8个卤素原子或1至5个卤素原子或1至4个卤素原子或1至3个卤素原子。卤素原子可各自独立地选自碘、氯、溴和氟。卤代烷基可以例如是卤代甲基。例如，卤代烷基可以是三卤代甲基。例如，卤代烷基可以是三氟代甲基。因此，卤代烷基苯基可以例如是卤代甲基苯基。卤代烷基苯基可以例如是三卤代甲基苯基。卤代烷基苯基可以例如是三氟代甲基苯基。三氟代甲基基团可以例如发生在苯基环的对位。
本文所用的术语“酯”是指具有式-c(＝o)or的基团，其中r是烷基基团。烷基是饱和的直链或支链烃。烷基可以例如包含1至8个碳原子或1至4个碳原子或1至2个碳原子。烷基可以例如包含1个碳原子(甲基基团)，使得苯甲酸烷基酯是苯甲酸甲酯。酯基团可以例如发生在苯基环的对位。
本文所用的术语“烷氧基”是指具有式-or的基团，其中r是烷基基团。烷基是饱和的直链或支链烃。烷基可以例如包含1至8个碳原子或1至4个碳原子或1至2个碳原子。烷基可以例如包含1个碳原子(甲基基团)，使得烷氧基苯基是甲氧基苯基。烷氧基可以例如发生在苯基环的间位、邻位或对位。
本文所用的术语“卤代烷氧基”是指具有式-or的基团，其中r是烷基基团，其中烷基基团的一个或多个氢原子被卤素取代。卤代烷氧基可以例如包含1至8个碳原子或1至4个碳原子或1至2个碳原子。卤代烷氧基可以例如包含1至8个卤素原子或1至5个卤素原子或1至4个卤素原子或1至3个卤素原子。卤素原子可各自独立地选自碘、氯、溴和氟。卤代烷氧基基团可以例如发生在苯基环的对位。卤代烷氧基可以例如是氟代烷氧基。卤代烷氧基可以例如是卤代甲氧基。例如，卤代烷氧基可以是三卤代甲氧基。例如，卤代烷氧基可以是三氟代甲氧基。因此，卤代烷氧基苯基可以例如是卤代甲氧基苯基。卤代烷氧基苯基可以例如是三卤代甲氧基苯基。卤代烷氧基苯基可以例如是三氟代甲氧基苯基。三氟代甲氧基基团可以例如发生在苯基环的对位。
本文所用的术语“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴、碘和砹中的任何一种。在某些实施方案中，卤素选自氟、氯、溴和碘。在某些实施方案中，卤素选自氟、氯和溴。在某些实施方案中，卤素是氟或氯。在某些实施方案中，卤素是氟。因此，取代的苯基可以是氟代苯基。卤素可以例如发生在苯基环的对位。
本文所用的术语“烷基砜”是指具有式–s(o)(o)r的基团，其中r是烷基基团。烷基基团可以例如包含1至8个碳原子或1至4个碳原子或1至2个碳原子。烷基可以例如包含1个碳原子(甲基基团)，使得烷基砜是甲基砜(因此取代的苯基将是甲基苯基砜)。烷基砜可以例如发生在苯基环的对位。
本文所用的术语“胺”是指具有式–nrr’的基团，其中r和r’各自独立地选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羰基(-c(o)r”其中r”是烷基基团)、酯或烷基砜。因此，本文所用的术语“氨基苯基”是指通过去除氢原子而衍生自苯的基团，其中苯环上的一个或多个剩余氢原子被本文所定义的胺基团取代。在某些实施方案中，氨基团的r和r’各自独立地选自氢和烷基。在某些实施方案中，r和r’二者是烷基基团，例如r和r’二者可以是包含1至4个碳原子的烷基基团。在某些实施方案中，r和r’二者为甲基。因此，取代的苯基可以是二甲基氨基苯基。在某些实施方案中，r和r’二者可以是氢。
当r1为取代的苯基时，取代的苯基可优选为卤代苯基、卤代烷基苯基、烷氧基苯基或烷基苯基砜。卤代苯基可以例如是碘代苯基、氯代苯基、溴代苯基或氟代苯基，优选氟代苯基。卤代烷基苯基可以例如是卤代甲基苯基，例如三卤代甲基苯基，例如三氟代甲基苯基。烷氧基苯基可以例如是甲氧基苯基、乙氧基苯基或丙氧基苯基，优选甲氧基苯基。烷基苯基砜可以例如是甲基苯基砜、乙基苯基砜或丙基苯基砜，优选甲基苯基砜。
当r1是取代的苯基时，取代的苯基可以优选是卤代烷基苯基。卤素可以例如是碘、氯、溴或氟中的一种或多种。卤素可以例如是氟。在存在多于一个卤素原子的情况下，所有卤素原子可以相同。卤代烷基苯基可以例如是卤代甲基苯基。卤代甲基苯基可以例如是三卤代甲基苯基。三卤代甲基苯基可以例如是三氟代甲基苯基。
当r2是取代的苯基时，取代的苯基可以是卤代烷基苯基、苯甲酸烷基酯或烷氧基苯基。在卤代烷基苯基中，卤素可以例如是碘、氯、溴或氟中的一种或多种。在存在多于一个卤素原子的情况下，所有卤素原子可以相同。卤代烷基苯基可以例如是卤代甲基苯基。卤代甲基苯基可以例如是三卤代甲基苯基。三卤代甲基苯基可以例如是三氟代甲基苯基。苯甲酸烷基酯可以例如是苯甲酸甲酯、苯甲酸乙酯或苯甲酸丙酯。苯甲酸烷基酯可以例如是苯甲酸甲酯。烷氧基苯基可以例如是甲氧基苯基、乙氧基苯基或丙氧基苯基。烷氧基苯基可以例如是甲氧基苯基。
本文所用的术语“环烷基”是指通过去除氢原子衍生自单环饱和烃的基团。环烷基可以例如包含3至10个碳原子或3至8个碳原子或3至6个碳原子或3至5个碳原子或3至4个碳原子。环烷基可以例如是环丙基或环丁基或环戊基。环烷基可以例如是环丙基。
本文所用的术语“取代的环烷基”是指通过去除氢原子衍生自单环饱和烃的基团，其中单环饱和烃上的一个或多个剩余氢原子被官能团取代。取代的环烷基可以例如包含一个、两个、三个、四个或五个官能团。取代的环烷基可以例如包含一个或两个官能团。取代的环烷基可以例如包含仅一个官能团。取代可以例如发生在苯基环的间位、邻位或对位。每个官能团可以例如独立地选自如上所定义的烷基基团、卤代烷基基团、酯基团、烷氧基基团、卤素基团、烷基砜基团、卤代烷氧基基团或氨基团。
本文所用的术语“杂环基”是指通过去除氢原子衍生自饱和或不饱和环状结构的基团，所述环状结构具有至少两种不同元素的原子作为环的成员。杂环基可以例如是杂芳基。杂环基可以例如具有一个或多个碳原子和一个或多个选自氮、氧和硫的原子作为环的成员。杂环基可以例如是异噁唑、呋喃，嘧啶或噻吩。例如，杂环基可以是呋喃或噻吩。
本文所用的术语“取代的杂环基”是指衍生自饱和或不饱和环状结构的基团，所述环状结构具有至少两种不同元素的原子作为环的成员，其中杂环基上的一个或多个剩余氢原子被官能团取代。取代的杂环基可以例如是取代的杂芳基。取代的杂环基可以例如包含一个、两个、三个、四个或五个官能团。取代的杂环基可以例如包含一个或两个官能团。取代的杂环基可以例如包含仅一个官能团。每个官能团可以例如是烷基基团(例如甲基)或烷氧基基团(例如甲氧基)。取代可以例如发生在碳原子上。杂环基可以例如包括噁唑环、异噁唑环、呋喃环、嘧啶环或噻吩环。取代的杂环基可以例如是取代的呋喃环或取代的噻吩环。每个官能团可以例如独立地选自烷基基团、卤代烷基基团、酯基团、烷氧基基团、卤素基团、磺酰基(例如烷基磺酰基)基团、卤代烷氧基基团或胺基团。
本文所用的术语“烯基”是指衍生自不饱和直链或支链烃的基团。烯基基团可以例如包含1、2或3个碳-碳双键。例如，烯基基团可包含1个碳-碳双键。烯基可以例如包含2至8个碳原子或2至4个碳原子或2至3个碳原子。烯基可以例如是乙烯基。
r1可以例如选自苯基、卤代苯基、卤代烷基苯基、烷氧基苯基、烷基苯基砜、环烷基和取代的环烷基。例如，r1可以选自苯基、卤代苯基、卤代甲基苯基、烷氧基苯基、烷基苯基砜、环烷基和取代的环烷基。例如，r1可以选自苯基、氟代苯基、三氟代甲基苯基、甲氧基苯基、甲基苯基砜、环烷基和取代的环烷基。卤代烷基苯基的烷基基团可以例如包含1至4个碳原子，例如1或2个碳原子。取代的环烷基的环烷基或环烷基部分可以例如包含3至6个碳原子或3至4个碳原子。环烷基或取代的环烷基可以例如是环丙基或取代的环丙基。
r1可以例如选自苯基、卤代苯基、卤代烷基苯基、烷氧基苯基、烷基苯基砜、环烷基、取代的环烷基、杂环基和取代的杂环基。例如，r1可以选自苯基、卤代苯基、卤代甲基苯基、烷氧基苯基、烷基苯基砜、环烷基、取代的环烷基、杂环基和取代的杂环基。例如，r1可以选自苯基、氟代苯基、三氟代甲基苯基、甲氧基苯基、甲基苯基砜、环烷基、取代的环烷基、杂环基和取代的杂环基。卤代烷基苯基的烷基基团可以例如包含1至4个碳原子，例如1或2个碳原子。取代的环烷基的环烷基或环烷基部分可以例如包含3至6个碳原子或3至4个碳原子。环烷基或取代的环烷基可以例如是环丙基或取代的环丙基。取代的杂环基的杂环基或杂环基部分可以例如包含3至6个碳原子和1或2个杂原子(例如氧或硫)。例如，取代的杂环基的杂环基或杂环基部分可以例如包含4或5个碳原子和1个杂原子(例如氧或硫)。杂环基或取代的杂环基可以例如是呋喃、噻吩、取代的呋喃或取代的噻吩。
r1可以例如选自苯基、取代的苯基和环烷基。r1可以例如选自苯基、卤代苯基、卤代烷基苯基、烷氧基苯基、烷基苯基砜和环烷基。例如，r1可以选自苯基、卤代苯基、卤代甲基苯基、烷氧基苯基、烷基苯基砜和环烷基。例如，r1可以选自苯基、氟代苯基、三氟代甲基苯基、甲氧基苯基、甲基苯基砜和环烷基。卤代烷基苯基的烷基基团可以例如包含1至4个碳原子，例如1或2个碳原子。环烷基可以例如包含3至6个碳原子或3至4个碳原子。环烷基可以例如是环丙基。
r1可以例如选自苯基、取代的苯基和环烷基。r1可以例如选自苯基、卤代苯基、卤代烷基苯基、烷氧基苯基、烷基苯基砜、环烷基和杂环基。例如，r1可以选自苯基、卤代苯基、卤代甲基苯基、烷氧基苯基、烷基苯基砜、环烷基和杂环基。例如，r1可以选自苯基、氟代苯基、三氟代甲基苯基、甲氧基苯基、甲基苯基砜和环烷基。卤代烷基苯基的烷基基团可以例如包含1至4个碳原子，例如1或2个碳原子。环烷基可以例如包含3至6个碳原子或3至4个碳原子。环烷基可以例如是环丙基。杂环基可以例如包含3至6个碳原子和1或2个杂原子(例如氧或硫)。杂环基可以例如包含4或5个碳原子和1个杂原子(例如氧或硫)。杂环基可以例如是呋喃或噻吩。
r1可以例如是苯基、取代的苯基、环烷基或杂环基。r1可以例如是苯基、卤代苯基、卤代烷基苯基，烷氧基苯基、烷基苯基砜、环烷基或杂环基。r1可以例如是苯基或取代的苯基，例如苯基、卤代苯基、卤代烷基苯基、烷氧基苯基或烷基苯基砜。例如，r1可以是苯基或环烷基。例如，r1可以是取代的苯基或环烷基，例如卤代苯基、卤代烷基苯基、烷氧基苯基、烷基苯基砜或环烷基。例如，r1可以是苯基。例如，r1可以是取代的苯基。例如，r1可以是环烷基。例如，r1可以是取代的环烷基。例如，r1可以是杂环基。例如，r1可以是取代的杂环基。卤代烷基苯基的烷基基团可以例如包含1至4个碳原子，例如1或2个碳原子。取代的环烷基的环烷基或环烷基部分可以例如包含3至6个碳原子或3至4个碳原子。环烷基或取代的环烷基可以例如是环丙基或取代的环烷基。取代的杂环基的杂环基或杂环基部分可以例如包含3至6个碳原子和1或2个杂原子(例如氧或硫)。例如，取代的杂环基的杂环基或杂环基部分可以例如包含4或5个碳原子和1个杂原子(例如氧或硫)。杂环基或取代的杂环基可以例如是呋喃、噻吩、取代的呋喃或取代的噻吩。
r2可以例如选自苯基、卤代烷基苯基、苯甲酸烷基酯、烷氧基苯基、环烷基、取代的环烷基和烯基。例如，r2可以选自苯基、卤代甲基苯基、苯甲酸烷基酯、烷氧基苯基、环烷基、取代的环烷基和烯基。例如，r2可以选自苯基、三氟代甲基苯基、苯甲酸烷基酯、烷氧基苯基、环烷基、取代的环烷基和烯基。卤代烷基苯基、苯甲酸烷基酯和烷氧基苯基的烷基基团可以例如各自包含1至4个碳原子，例如1或2个碳原子。环烷基可以例如包含3至6个碳原子或3至4个碳原子。环烷基可以例如是环丙基。烯基可以例如包含2至4个碳原子和一个双键，例如2至3个碳原子和一个双键。烯基可以例如是乙烯基。
r2可以例如选自苯基、取代的苯基、环烷基和烯基。r2可以例如选自苯基、取代的苯基、环丙基和烯基。例如，r2可以选自苯基、卤代烷基苯基、苯甲酸烷基酯、烷氧基苯基、环丙基和烯基。例如，r2可以选自苯基、卤代甲基苯基、苯甲酸烷基酯、烷氧基苯基、环丙基和烯基。例如，r2可以选自苯基、三氟代甲基苯基、苯甲酸烷基酯、烷氧基苯基、环丙基和烯基。卤代烷基苯基、苯甲酸烷基酯和烷氧基苯基的烷基基团可以例如各自包含1至4个碳原子，例如1或2个碳原子。环烷基可以例如包含3至6个碳原子或3至4个碳原子。环烷基可以例如是环丙基。烯基可以例如包含2至4个碳原子和一个双键，例如2至3个碳原子和一个双键。烯基可以例如是乙烯基。
r2可以例如选自苯基、取代的苯基、环烷基、取代的环烷基和乙烯基。r2可以例如选自苯基、取代的苯基、环烷基和乙烯基。例如，r2可以选自苯基、卤代烷基苯基、苯甲酸烷基酯、烷氧基苯基、环烷基和乙烯基。例如，r2可以选自苯基、卤代甲基苯基、苯甲酸烷基酯、烷氧基苯基、环烷基和乙烯基。例如，r2可以选自苯基、三氟代甲基苯基、苯甲酸烷基酯、烷氧基苯基、环烷基和乙烯基。卤代烷基苯基、苯甲酸烷基酯和烷氧基苯基的烷基基团可以例如各自包含1至4个碳原子，例如1或2个碳原子。环烷基可以例如包含3至6个碳原子或3至4个碳原子。环烷基可以例如是环丙基。
r2可以例如选自苯基、取代的苯基、环丙基和乙烯基。r2例如可以选自苯基、卤代烷基苯基、苯甲酸烷基酯、烷氧基苯基、环烷基和乙烯基。r2可以例如选自苯基、卤代烷基苯基、苯甲酸烷基酯、烷氧基苯基、环丙基和乙烯基。卤代烷基苯基、苯甲酸烷基酯和烷氧基苯基的烷基基团可以例如各自包含1至4个碳原子，例如1或2个碳原子。环烷基可以例如包含3至6个碳原子或3至4个碳原子。环烷基可以例如是环丙基。
在某些实施方案中，r1是苯基、取代的苯基或环烷基，并且r2是苯基、取代的苯基、环烷基或烯基。在某些实施方案中，r1是苯基、卤代苯基、卤代烷基苯基、烷氧基苯基、烷基苯基砜或环烷基，并且r2是苯基、取代的苯基、环烷基或烯基。在某些实施方案中，r1是苯基、卤代苯基、卤代烷基苯基、烷氧基苯基、烷基苯基砜或环烷基，并且r2是苯基、卤代烷基苯基、苯甲酸烷基酯、烷氧基苯基、环烷基或烯基。在某些实施方案中，r1是苯基、卤代烷基苯基或环烷基，并且r2是苯基、取代的苯基、环烷基或烯基。在某些实施方案中，r1是苯基、卤代烷基苯基或环烷基，并且r2是苯基、卤代烷基苯基、苯甲酸烷基酯、烷氧基苯基，环烷基或烯基。在某些实施方案中，r1是苯基、卤代苯基、卤代烷基苯基、烷氧基苯基、烷基苯基砜或环烷基，并且r2是苯基、取代的苯基、环烷基或烯基，其中当r1是卤代烷基苯基、烷氧基苯基或烷基苯基砜时，烷基基团包含1至4个碳原子，例如1或2个碳原子。在某些实施方案中，r1是苯基、卤代苯基、卤代烷基苯基、烷氧基苯基、烷基苯基砜或环烷基，并且r2是苯基、卤代烷基苯基、苯甲酸烷基酯、烷氧基苯基、环烷基或烯基，其中当r1和/或r2是卤代烷基苯基、苯甲酸烷基酯、烷氧基苯基或烷基苯基砜时，烷基基团包含1至4个碳原子，例如1或2个碳原子。
在某些实施方案中，r1是苯基、取代的苯基、环烷基或杂环基，并且r2是苯基、取代的苯基、环烷基或烯基。在某些实施方案中，r1是苯基、卤代苯基、卤代烷基苯基、烷氧基苯基、烷基苯基砜、环烷基或杂环基，并且r2是苯基、取代的苯基、环烷基或烯基。在某些实施方案中，r1是苯基、卤代苯基、卤代烷基苯基、烷氧基苯基、烷基苯基砜、环烷基或杂环基，并且r2是苯基、卤代烷基苯基、苯甲酸烷基酯、烷氧基苯基、环烷基或烯基。在某些实施方案中，r1是苯基、卤代烷基苯基、环烷基或杂环基，并且r2是苯基、取代的苯基、环烷基或烯基。在某些实施方案中，r1是苯基、卤代烷基苯基、环烷基或杂环基，并且r2是苯基、卤代烷基苯基、苯甲酸烷基酯、烷氧基苯基、环烷基或烯基。在某些实施方案中，r1是苯基、卤代苯基、卤代烷基苯基、烷氧基苯基、烷基苯基砜、环烷基或杂环基，并且r2是苯基、取代的苯基、环烷基或烯基，其中当r1是卤代烷基苯基、烷氧基苯基或烷基苯基砜时，烷基基团包含1至4个碳原子，例如1或2个碳原子。在某些实施方案中，r1是苯基、卤代苯基、卤代烷基苯基、烷氧基苯基、烷基苯基砜、环烷基或杂环基，并且r2是苯基、卤代烷基苯基、苯甲酸烷基酯、烷氧基苯基、环烷基或烯基，其中当r1和/或r2是卤代烷基苯基、苯甲酸烷基酯、烷氧基苯基或烷基苯基砜时，烷基基团包含1至4个碳原子，例如1或2个碳原子。
在某些实施方案中，r1为苯基、取代的苯基或环烷基，并且r2为苯基、取代的苯基、环烷基或烯基，其中当r1和/或r2是环烷基时，环烷基包含3至6个碳原子，例如3或4个碳原子，例如3个碳原子。在某些实施方案中，r1为苯基、卤代苯基、卤代烷基苯基、烷氧基苯基、烷基苯基砜或环烷基，并且r2为苯基、卤代烷基苯基、苯甲酸烷基酯、烷氧基苯基、环烷基或烯基，其中当r1和/或r2为环烷基时，环烷基包含3至6个碳原子，例如3或4个碳原子。在某些实施方案中，r1为苯基、卤代苯基、卤代烷基苯基、烷氧基苯基、烷基苯基砜或环烷基，并且r2为苯基、卤代烷基苯基、苯甲酸烷基酯、烷氧基苯基、环烷基或烯基，其中当r1和/或r2为环烷基时，环烷基包含3至6个碳原子，例如3或4个碳原子，并且当r1和/或r2是卤代烷基苯基、苯甲酸烷基酯、烷氧基苯基或烷基苯基砜时，烷基基团包含1至4个碳原子，例如1或2个碳原子。在某些实施方案中，r1为苯基、卤代苯基、卤代烷基苯基、烷氧基苯基、烷基苯基砜或环烷基，并且r2为苯基、卤代烷基苯基、苯甲酸烷基酯、烷氧基苯基、环烷基或烯基，其中当r1和/或r2为环烷基时，环烷基包含3至6个碳原子，例如3或4个碳原子，并且当r2是烯基时，烯基包含一个双键和2至6个碳原子，例如2或3个碳原子。在某些实施方案中，r1是苯基、卤代苯基、卤代烷基苯基、烷氧基苯基、烷基苯基砜或环烷基，并且r2是苯基、卤代烷基苯基、苯甲酸烷基酯、烷氧基苯基、环烷基或烯基，其中当r1和/或r2是环烷基时，环烷基包含3至6个碳原子，例如3或4个碳原子，并且当r2为烯基时，烯基包含一个双键和2至6个碳原子，例如2或3个碳原子，并且当r1和/或r2为卤代烷基苯基、苯甲酸烷基酯、烷氧基苯基或烷基苯基砜时，卤代烷基或烷基基团包含1至4个碳原子，例如1或2个碳原子。
在某些实施方案中，r1是苯基、取代的苯基、环烷基或杂环基，并且r2是苯基、取代的苯基、环烷基或烯基，其中当r1和/或r2是环烷基时，环烷基包含3至6个碳原子，例如3或4个碳原子，例如3个碳原子，和/或其中r1是杂环基，杂环基包含3至6个碳原子和1或2个杂原子(例如氧或硫)，例如4或5个碳原子和1个杂原子(例如氧或硫)，例如其中杂环基是呋喃或噻吩。在某些实施方案中，r1是苯基、卤代苯基、卤代烷基苯基、烷氧基苯基、烷基苯基砜、环烷基或杂环基，并且r2是苯基、卤代烷基苯基、苯甲酸烷基酯、烷氧基苯基、环烷基或烯基，其中当r1和/或r2是环烷基时，环烷基包含3至6个碳原子，例如3或4个碳原子，和/或其中当r1为杂环基时，杂环基包含3至6个碳原子和1或2个杂原子(例如氧或硫)，例如4或5个碳原子和1个杂原子(例如氧或硫)，例如其中杂环基是呋喃或噻吩。
在某些实施方案中，r1是苯基、卤代苯基、卤代烷基苯基、烷氧基苯基、烷基苯基砜、环烷基或杂环基，并且r2是苯基、卤代烷基苯基、苯甲酸烷基酯、烷氧基苯基、环烷基或烯基，其中当r1和/或r2是环烷基时，环烷基包含3至6个碳原子，例如3或4个碳原子，并且当r1和/或r2是卤代烷基苯基、苯甲酸烷基酯、烷氧基苯基或烷基苯基砜时，烷基基团包含1至4个碳原子，例如1或2个碳原子，和/或其中当r1为杂环基时，杂环基包含3至6个碳原子和1或2个杂原子(例如氧或硫)，例如，4或5个碳原子和1个杂原子(例如氧或硫)，例如，其中杂环基是呋喃或噻吩。
在某些实施方案中，r1是苯基、卤代苯基、卤代烷基苯基、烷氧基苯基、烷基苯基砜、环烷基或杂环基，并且r2是苯基、卤代烷基苯基、苯甲酸烷基酯、烷氧基苯基、环烷基或烯基，其中当r1和/或r2是环烷基时，环烷基包含3至6个碳原子，例如3或4个碳原子和/或当r2为烯基时，烯基包含一个双键和2至6个碳原子，例如2或3个碳原子和/或当其中r1为杂环基时，杂环基包含3至6个碳原子和1或2个杂原子(例如，氧或硫)，例如，4或5个碳原子和1个杂原子(例如，氧或硫)，例如，其中杂环基为呋喃或噻吩。在某些实施方案中，r1是苯基、卤代苯基、卤代烷基苯基、烷氧基苯基、烷基苯基砜、环烷基或杂环基，并且r2是苯基、卤代烷基苯基、苯甲酸烷基酯、烷氧基苯基、环烷基或烯基，其中当r1和/或r2是环烷基时，环烷基包含3至6个碳原子，例如3或4个碳原子，并且当r2为烯基时，烯基包含一个双键和2至6个碳原子，例如2或3个碳原子，并且当r1和/或r2为卤代烷基苯基、苯甲酸烷基酯、烷氧基苯基或烷基苯基砜时，卤代烷基或烷基基团包含1至4个碳原子，例如1或2个碳原子，和/或当r1为杂环基时，杂环基包含3至6个碳原子和1或2个杂原子(例如氧或硫)，例如4或5个碳原子和1个杂原子(例如氧或硫)，例如其中杂环基是呋喃或噻吩。
在某些实施方案中，r1是苯基、氟代苯基、三氟代甲基苯基、甲氧基苯基、甲基苯基砜或环丙基，并且r2是苯基、三氟代甲基苯基、苯甲酸甲酯、甲氧基苯基、环丙基或乙烯基。在某些实施方案中，r1是苯基、氟代苯基，三氟代甲基苯基、甲氧基苯基或甲基苯基砜，并且r2是苯基、三氟代甲基苯基、苯甲酸甲酯、甲氧基苯基或乙烯基。在某些实施方案中，r1是苯基或三氟代甲基苯基，并且r2是苯基、三氟代甲基苯基、苯甲酸甲酯、甲氧基苯基或乙烯基。
在某些实施方案中，r1是苯基、氟代苯基、三氟代甲基苯基、甲氧基苯基、甲基苯基砜、环丙基、呋喃或噻吩，并且r2是苯基、三氟代甲基苯基、苯甲酸甲酯、甲氧基苯基、环丙基或乙烯基。在某些实施方案中，r1是苯基、氟代苯基、三氟代甲基苯基、甲氧基苯基、甲基苯基砜、呋喃或噻吩，并且r2是苯基、三氟代甲基苯基、苯甲酸甲酯、甲氧基苯基或乙烯基。在某些实施方案中，r1是苯基、三氟代甲基苯基、呋喃或噻吩，并且r2是苯基、三氟代甲基苯基、苯甲酸甲酯、甲氧基苯基或乙烯基。
式(i)的化合物的砜和二硫化物基团之间的碳-碳双键可以具有e或z立体化学。因此，式(i)包括e和z立体异构体。
在某些实施方案中，用于制备式(i)的化合物的方法是立体特异性的，使得一种立体异构体优先于另一种立体异构体形成，例如使得形成仅一种立体异构体。在某些实施方案中，e和/或z立体异构体可以与e和z异构体的混合物分离。因此，在某些实施方案中，式(i)的化合物具有e构型。在供选择的实施方案中，式(i)的化合物具有z构型。
在某些实施方案中，用于制备式(i)的化合物的方法产生立体异构体的混合物，例如包含约等量(例如约10:90至约90:10或约30:70至约70:30或约40:60至约60:40或约45:55至约55:45或约50:50的e：z)的e和z立体异构体的混合物。因此，本文所述的药物组合物可以例如包含式(i)的e和z立体异构体的混合物。
在某些实施方案中，式(i)的化合物是以下化合物之一。这些化合物可以具有e构型或z构型。包含以下化合物之一的组合物和药物组合物可以例如包含该化合物的e立体异构体和z立体异构体的混合物。
1-甲氧基-4-{[3-(丙-2-烯-1-基二硫烷基)丙-2-烯-1-磺酰基]甲基}苯
nmr:δh(400mhz,cdcl3)7.32-7.27(2h,m),6.93-6.88(2h,m),z-异构体:6.56(0.77h,dt,j＝9.5,1.1hz),e-异构体:6.33(0.23h,brt,j＝14.8hz),5.93-5.74(1.23h,m),z-异构体:5.69(0.77h,dt,j＝9.5,7.7hz),5.21-5.12(2h,m),4.13(2h,s),e-异构体:3.80(s)重叠z-异构体:3.80(s)(总计3h),z-异构体:3.72(1.54h,brd,j＝8.2),e-异构体:3.59(0.46h,d,j＝7.6hz)。
1-甲磺酰基-4-{[3-(丙-2-烯-1-基二硫烷基)丙-2-烯-1-磺酰基]甲基}苯
nmr:δh(400mhz,cdcl3)7.99-7.94(2h,m),7.63-7.58(2h,m),z-异构体:6.62(0.66h,未分解三重峰的二重峰,j＝9.5hz),e-异构体:6.41(0.34h,brd,j＝14.8hz),e-异构体:5.90(0.34h,dt,j＝14.8hz)5.87-5.75(1h,m)重叠z-异构体:5.73(0.66h,dt,j＝9.5,7.8hz),5.21-5.13(2h,m),4.26(2h,s),z-异构体:3.84(1.32h,brd,j＝8.4hz),e-异构体:3.72(0.68h,brd,j＝7.9hz),z-异构体:3.38(1.32h,brd,j＝7.4hz)重叠e-异构体:3.35(0.68h,brd,j＝7.4hz),e-异构体:3.06(s)重叠z-异构体:3.05(s)(总计3h)。
1-氟-4-{[3-(丙-2-烯-1-基二硫烷基)丙-2-烯-1-磺酰基]甲基}苯
nmr:δh(400mhz,cdcl3)7.40-7.33(2h,m),7.13-7.04(2h,m),z-异构体:6.58(0.71h,dt,j＝9.5,1.1hz),e-异构体:6.35(0.29h,未分解三重峰的二重峰,j＝14.8hz),e-异构体:5.89(dt,j＝14.8,7.6hz)重叠5.86-7.74(m)总计(1.29h),z-异构体:5.70(0.71h,dt,j＝9.5,7.7hz),5.21-5.12(2h,m),4.15(2h,s),z-异构体:3.76(1.42h,brd,j＝7.7hz),e-异构体:3.62(0.58h,brd,j＝7.6hz),3.38-3.33(2h,m)。
{[(3-苯基甲磺酰基丙-1-烯-1-基)二硫烷基]甲基}苯
nmr:δh(400mhz,cdcl3)7.42-7.21(10h,m)与残留的chcl3信号重叠,z-异构体:6.21(0.68h,dt,j＝9.5,1.1hz),e-异构体:6.12(0.32h,未分解三重峰的二重峰,j＝14.8hz),e-异构体:5.78(0.32h,dt,j＝14.9,7.6hz),z-异构体:5.55(0.68h,dt,j＝9.5,7.7hz),z-异构体:4.14(1.36h,s),e-异构体:4.13(0.64h,s),z-异构体:3.92(1.36h,s),e-异构体:3.91(0.64h,s),z-异构体:3.67(1.36h,d,j＝7.8hz),e-异构体:3.49(0.64h,d,j＝7.6hz)。
1-甲氧基-3-{[(3-苯基甲磺酰基丙-1-烯-1-基)二硫烷基]甲基}苯
nmr:δh(400mhz,cdcl3)7.42-7.33(5h,m),7.28-7.15(2h,m),6.89-6.83(2h,m),z-异构体:6.26(0.7h,未分解三重峰的二重峰,j＝9.5hz),e-异构体:6.15(0.3h,未分解三重峰的二重峰,j＝14.8hz),e-异构体:5.82(0.3h,dt,j＝14.8,7.6hz),z-异构体:5.56(0.7h,dt,j＝9.54,7.70hz),z-异构体:4.15(1.4h,s),e-异构体:4.12(0.6h,s),z-异构体:3.97(1.4h,s),e-异构体:3.95(0.6h,s),e-异构体:3.86(0.9h,s),z-异构体:3.83(2.1h,s),z-异构体:3.69(1.4h,d,j＝8.2hz),e-异构体:3.49(0.6h,d,j＝7.6hz)。
1-甲氧基-3-({[-3-{[4-(三氟代甲基)苯基]甲磺酰基}丙-1-烯-1-基]二硫烷基}甲基)苯
nmr:1h-nmr(600hz,cdcl3):3.77(d,j.＝7.8hz,2h,ch2-ch＝),3.81(s,3h,och3),3.95(s,2h,ch2-s-s),4.22(s,2h,ch2so2),5.60-5.65(m,1h,ch2-ch＝),6.31(d,j.＝9.6hz,2h,＝ch-s-s),6.85(d,j＝7.2hz,1h,ch-ar),6.91(d,j＝7.2hz,1h,ch-ar),7.25(t,j＝7.8hz,2h,ch-ar),7.54(d,j＝7.8hz,2h,ch-ar),7.69(d,j＝7.8hz,2h,ch-ar)。
1-甲氧基-2-{[(3-苯基甲磺酰基丙-1-烯-1-基)二硫烷基]甲基}苯
nmr:δh(400mhz,cdcl3)7.42-7.33(5h,m),7.28-7.15(2h,m),6.89-6.83(2h,m),z-异构体:6.26(0.7h,未分解三重峰的二重峰,j＝9.5hz),e-异构体:6.15(0.3h,未分解三重峰的二重峰,j＝14.8hz),e-异构体:5.82(0.3h,dt,j＝14.8,7.6hz),z-异构体:5.56(0.7h,dt,j＝9.54,7.70hz),z-异构体:4.15(1.4h,s),e-异构体:4.12(0.6h,s),z-异构体:3.97(1.4h,s),e-异构体:3.95(0.6h,s),e-异构体:3.86(0.9h,s),z-异构体:3.83(2.1h,s),z-异构体:3.69(1.4h,d,j＝8.2hz),e-异构体:3.49(0.6h,d,j＝7.6hz)。
1-甲氧基-4-{[(3-苯基甲磺酰基丙-1-烯-1-基)二硫烷基]甲基}苯
nmr:δh(400mhz,cdcl3)7.41-7.33(5h,m),7.24-7.16(2h,m),6.85-6.79(2h,m),z-异构体:6.25(0.6h,dt,j＝9.5,1.1hz),e-异构体:(0.4h,未分解三重峰的二重峰,j＝14.9hz),e-异构体:5.79(0.4h,dt,j＝14.8,7.7hz),z-异构体:5.58(0.6h,dt,j＝9.5,7.7hz),z-异构体:4.15(1.2h,s),e-异构体:4.13(0.8h,s),z-异构体:3.89(1.2h,s),e-异构体:3.87(0.8h,s),z-异构体:3.77(1.8h,s),e-异构体:3.74(1.2h,s),z-异构体3.69(1.2h,d,j＝8.2hz),e-异构体:3.51(0.8h,d,j＝7.6hz)。
{[3-(丙-2-烯-1-基二硫烷基)丙-2-烯-1-磺酰基]甲基}苯
nmr:δh(400mhz,cdcl3)7.40-7.38(5h,m),z-异构体:6.57(0.72h,dt,j＝9.5,1.1hz),e--异构体:6.34(0.28h未分解三重峰的二重峰,j＝14.9hz),e-异构体:5.88(0.28h,dt,j＝14.8,7.7hz)重叠5.85-5.74(1h,m),z-异构体:5.70(0.72h,dt,j＝9.5,7.7hz),5.22-5.12(2h,m),4.19(2h,s),e-异构体:3.74(1.54h,dd,j＝7.7,0.5hz),z-异构体:3.60(0.54h,d,7.6hz),3.38-3.33(2h,m)。
1-甲氧基-4-({[-3-{[4-(三氟代甲基)苯基]甲磺酰基}丙-1-烯-1-基]二硫烷基}甲基)苯
nmr:1h-nmr(600hz,cdcl3):3.59(d,j.＝7.8hz,2h,ch2-so2),3.78(s,3h,och3),3.92(s,2h,ch2-s-s),4.20(s,2h,ch2-c-ar),5.78-5.88(m,1h,ch＝),6.21(d,j＝15hz,1h,ch-s-s),6.87(d,j＝8.4hz,2h,ch-ar),7.26(d,j＝8.4hz,2h,ch-ar),7.53(d,j＝7.8hz,2h,ch-ar),7.70(d,j＝7.8hz,2h,ch-ar)。
4-({[-3-{[4-(三氟代甲基)苯基]甲磺酰基}丙-1-烯-1-基]二硫烷基}甲基)苯甲酸甲酯
nmr:δh(400mhz,cdcl3)7.97(2h,aa'bb'),7.68-7.61(2h,m),7.52-7.45(2h,m),7.39-7.32(2h,m),6.14(0.16h,dt,j＝14.9,1.1hz),5.77(0.16h,dt,j＝14.9,7.7hz),4.15(0.32h,s),3.93(0.32h,s),3.86(0.48h,s),3.53(0.32h,d,j＝7.5hz)。
1-{[-3-(丙-2-烯-1-基二硫烷基)丙-2-烯-1-磺酰基]甲基}-4-(三氟代甲基)苯
nmr:1h-nmr(600hz,cdcl3):3.39(d,j.＝7.2hz,2h,ch2-s-s),3.70
(d,j.＝7.8hz,2h,ch2-ch＝),4.28(s,2h,ch2),5.22(dd,j.＝9,15hz,2h,ch2＝),5.86–5.96(m,2h,-ch＝),6.42(d,j＝15hz,1h,＝chs-s),7.57(d,j＝7.8hz,2h,ch-ar),7.71(d,j＝7.8hz,2h,ch-ar)。
1-甲氧基-2-{[(3-{[4-(三氟代甲基)苯基]甲磺酰基}丙-1-烯-1-基)二硫烷基]甲基}苯
nmr:δh(400mhz,cdcl3)7.64(2h,d,j＝8.1hz),7.52-7.46(2h,m),7.29-7.15(2h,m)，重叠chcl3信号,6.89-6.83(2h,m),z-异构体:6.27(0.58h,dt,j＝8.4,1.1hz),e-异构体:6.17(0.42h,dt,j＝14.8,1.1hz),e-异构体:5.82(0.42h,dt,j＝14.8,7.6hz),z-异构体:5.57(0.58h,dt,j＝9.5,7.8hz),z-异构体:4.18(1.16h,s),e-异构体:4.14(0.84h,s),z-异构体:3.98(1.16h,s),e-异构体:3.96(0.84h,s),e-异构体:3.86(1.26h,s),z-异构体:3.83(1.74h,s),z-异构体:3.74(1.16h,dd,j＝7.8,0.7hz),e-异构体:3.53(0.84h,d,j＝7.5hz)。
1-(三氟代甲基)-4-{[(3-{[4-(三氟代甲基)苯基]甲磺酰基}丙-1-烯-1-基)二硫烷基]甲基}苯
nmr:δh(400mhz,cdcl3)7.68-7.62(2h,m),7.56(2h,d,j＝8.0hz),7.49(2h,d,j＝8.1hz),7.43-7.37(2h,m),z-异构体:6.25(0.72h,d,j＝9.5hz),e-异构体:6.13(0.28h,d,j＝14.9hz),e-异构体:5.75(0.28h,dt,j＝14.9,7.5hz),z-异构体:5.58(0.72h,dt,j＝9.5,7.8hz),4.19(2h,s),z-异构体:3.96(1.44h,s),z-异构体:3.92(0.56h,s),z-异构体:3.70(1.44h,d,j＝7.9hz),e-异构体:3.52(0.56h,d,j＝7.7hz)。
{[3-(丙-2-烯-1-基二硫烷基)丙-2-烯-1-磺酰基]甲基}环丙烷
nmr:δh(400mhz,cdcl3)z-异构体:6.56(0.58h,dt,j＝9.5,1.2hz),e-异构体:6.40(0.42h,dt,j＝14.8,1.0hz),e-异构体:5.92(0.42h,dt,j＝14.9,7.6hz),5.87-5.75(1h,m)，重叠z-异构体:5.72(0.58h,dt,j＝9.5,7.8hz),5.21-5.13(2h,m),z-异构体:3.88(1.16h,d,j＝7.8hz),e-异构体:3.79(0.84h,d,j＝7.6hz),z-异构体:3.37(1.16h,d,j＝7.3),重叠e-异构体:3.34(0.84h,d,j＝7.4hz),z-异构体:2.87(1.16h,d,j＝7.2hz)，重叠e-异构体:2.87(0.84h,d,j＝7.2hz),1.23-1.10(1h,m),0.79-0.72(2h,m),0.43-0.35(2h,m)。
{[(3-环丙基甲磺酰基丙-1-烯-1-基)二硫烷基]甲基}环丙烷
nmr:δh(400mhz,cdcl3)z-异构体:6.65(0.62h,dt,j＝9.5,1.1hz),e-异构体:6.47(0.38h,dt,j＝14.8,1.1hz),e-异构体:5.96(0.38h,dt,j＝14.8,7.7hz),z-异构体:5.72(0.62h,dt,j＝9.5,7.8hz),z-异构体:3.88(1.24h,d,j＝7.7hz),e-异构体:3.80(0.76h,d,j＝7.6hz),2.90-2.84(2h,重叠二重峰),z-异构体:2.70(1.24h,d,j＝7.2hz),e-异构体:2.67(0.76h,d,j＝7.2hz),1.23-1.00(2h,m),0.78-0.72(2h,m),0.64-0.57(2h,m),0.43-0.35(2h,m),0.30-0.24(2h,m)。
2-{[3-(丙-2-烯-1-基二硫烷基)丙-2-烯-1-磺酰基]甲基}呋喃
nmr:δh(400mhz,cdcl3):7.41-7.42(1h,m),6.55(0.64h,dt,j＝9.5,1.1hz),6.48(0.64h,dd,j＝3.3,0.7hz),6.47(0.34hz,dd,j＝3.4,0.6hz),6.36-6.40(1.34h,m),5.64(0.66h,dt,j＝9.5,7.7hz),5.08-5.16(2h,m),4.23(d,2h,j＝7.5hz),3.79(1.28h,d,j＝7.8hz),3.64(0.68h,d,j＝7.8hz),3.32.3.30(4h,一对未分解的二重峰)。
2-{[3-(丙-2-烯-1-基二硫烷基)丙-2-烯-1-磺酰基]甲基}噻吩
nmr:δh(400mhz,cdcl3):7.37(1h,dd,j＝5.2,1.2hz),7.14-7.18(1hm),7.05(1h,dt,j＝5.2,3.6hz),6.58(0.56h,dt,j＝9.5,1.1hz),6.39(0.34h,dt,j＝14.8,0.5hz),5.95-5.74(1.34h,m),5.68(0.56h,dt,j＝9.5,7.8hz),5.19(0.68h,dq,j＝8.9,1.3hz),5.15(1.32h,dt,j＝8.7,0.9hz),4.40(2h,d,j＝5.4hz),3.80(1h,d,j＝7.8hz),3.36(1.22h,d,j＝7.3hz),3.34(0.68h,d,j＝7.4hz)。
在某些实施方案中，式(i)的化合物是具有e构型(根据式(ia)的化合物)的以下化合物之一。
在某些实施方案中，式(i)的化合物是具有z构型(根据式(ib)的化合物)的以下化合物之一。
在某些实施方案中，式(i)的化合物为
本文还提供包含式(i)的化合物和药学上可接受的载体和/或赋形剂和/或稀释剂的药物组合物。在本发明的上下文中，术语“药物组合物”或“药物”是指包含(药学有效量的)式(i)的化合物和另外一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂和/或稀释剂的组合物。
取决于给药方式和剂型的性质，药物组合物还可包含选自例如佐剂、媒介物、防腐剂、填充剂、粘结剂、崩解剂、湿润剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、调味剂、加香剂、润滑剂、包衣剂、包囊剂、气溶胶化剂和分散剂的成分。
药物组合物可以采取例如包括片、胶囊、囊片、糖衣丸、锭、颗粒、粉剂、丸、珠、敷料、绷带、贴、手术贴、导管、糊和扁囊的固体制剂的形式；包括凝胶、香脂、乳膏、软膏、胶、泡沫、搽剂、胶水和洗剂的半固体制剂的形式；以及包括酏剂、糖浆、悬浮液、喷雾、乳剂、洗剂、皂、震荡剂(shake)、火棉胶、涂料、灌洗剂、冲洗液和溶液的液体制剂的形式；使用溶液、水基体系、悬浮液或分散体系、泡沫体系和/或利用液化气体推进剂、压缩气体、干粉和雾化的气雾剂制剂的形式。技术和配方通常可以在雷明顿(remington)，药学科学与实践(thescienceandpracticeofpharmacy),麦克出版公司(mackpublishingco.)，easton，pa,最新版中找到。
药物组合物(药物)可以例如适合于口服、经鼻、局部、栓剂、静脉内或皮内给药。供选择地，所述组合物可以是营养保健组合物，例如食品、食品补充剂、饮食补充剂、健康补充剂、膳食替代产品、饮料、饮料补充剂、食品添加剂、动物饲料或饲料添加剂。
式(i)的化合物可以例如与一种或多种其它生物活性剂组合给予。因此，药物组合物可以包含一种或多种其它生物活性剂。所述一种或多种生物活性剂可以例如选自清创剂；皂；抗生素剂如青霉素(如青霉素、阿莫西林)、头孢菌素(如头孢氨苄)、大环内酯类(如红霉素、克拉霉素、阿奇霉素)、氟喹诺酮类(如环丙沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星)、磺胺类(如复方新诺明、甲氧苄啶)、四环素类(如四环素、多西环素)和氨基糖苷类(如庆大霉素、妥布霉素)；防腐剂如牛磺罗定、高锰酸钾、硼酸、表面活性剂(如奥替尼啶双盐酸盐，奥替尼啶双盐酸盐/苯氧乙醇)、醇(如乙醇、异丙醇、正丙醇)、苯胺类(如三氯卡班)、双胍类(如洗必泰、聚己缩胍(polyhexadine)、聚六亚甲基、聚己缩胍(polyhexanide))、双酚类(如二苯醚-三氯生、氯化苯酚-六氯酚(hexachlorophene))、氯化合物(如次氯酸钠)、卤代酚类(如氯二甲苯酚)、碘化合物(如复方碘溶液(lugol’ssolution)、碘酊、包含聚乙烯吡咯烷酮碘的碘伏(iodophores)、聚维酮碘、卡地姆碘)、银化合物(如磺胺嘧啶银、硝酸银(与来源无关，即从溶液、乳脂软膏或纳米晶银中释放出的银)、过氧类(如过氧化氢)和氧治疗(以自由基氧种类和气态o2(如高压舱、nitrox/natrox)的形式；抗炎剂(如非甾体类抗炎药(nsaid)如阿司匹林、布洛芬和萘普生)、抗血栓形成剂如抗凝剂(如肝素或华法林)、抗血小板药物(如阿司匹林)和溶栓药物(如链激酶)；紫外线、可见光、紫色、蓝色、绿色、黄色、红色和红外区域(单独或其组合)内的抗微生物光源、伤口愈合装置和光动力治疗源，如深度穿透光治疗、低水平光/激光治疗，利用来自如激光、宽范围或短范围偏振和非偏振光以及不相干光源如发光二极管(led)的这种光源的光。
式(i)的化合物可以例如与一种或多种其它用于治疗囊性纤维化的生物活性剂组合给予。因此，药物组合物可以包含一种或多种用于治疗囊性纤维化的其他生物活性剂。用于治疗囊性纤维化的生物活性剂的实例包括，例如，囊性纤维化跨膜传导调节因子(cftr)的调节剂(如依伐卡托(ivacaftors)，卢马卡托(lumacaftor)，替扎卡托(tezacaftor))、抗生素、粘液溶解剂(mucolytics)(如阿法链道酶、高渗氯化钠，甘露醇)、免疫调节剂药物(如阿奇霉素)、支气管扩张剂和类固醇药物。
在某些实施方案中，基于组合物的总重量，一种或多种其它生物活性剂或药剂在组合物或药物组合物中的存在量为约0.00001重量％至约99重量％，例如约0.0001重量％至约80重量％，或约0.001重量％至约50重量％，或约0.1重量％至约15重量％，或约0.5重量％至约10重量％，或约0.5重量％至约5重量％，或约0.1重量％至约3重量％，或约0.1重量％至约2重量％，或约0.1重量％至约1重量％，或约0.001重量％至约5重量％，或约0.001重量％至约2重量％，或约0.001重量％至约1重量％，或约0.001重量％至20约0.5重量％，或约0.001重量％至约0.1重量％，或约0.001重量％至约0.01重量％。
在用于口服给药的固体剂型中，式(i)的化合物可以与一种或多种药学上可接受的载体如磷酸二钙或大环内酯和/或以下中的任何一种混合：稀释剂、填充剂或增量剂，诸如，例如，淀粉、硅乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、微晶纤维素和/或硅酸；粘结剂，诸如，例如，羟基丙基纤维素、羟丙甲纤维素(hypromellose)、羟基丙基甲基纤维素、羧基甲基纤维素、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙酸乙烯酯、蔗糖和/或阿拉伯胶；崩解剂，诸如淀粉，例如马铃薯或木薯淀粉；淀粉衍生物，例如羟乙酸淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、碳酸钙、交联羧甲基纤维素钠、海藻酸和某些硅酸盐；润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂基富马酸钠硫酸钠、固体聚乙二醇、增溶剂如月桂基硫酸钠、十二烷基硫酸铵和十二烷基硫酸钠；表面活性剂，诸如非离子表面活性剂，例如聚甘油烷基醚、葡糖基二烷基醚、冠醚；酯连接的表面活性剂，例如聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯月桂醚(brij)、司盘(脱水山梨糖醇酯)和吐温(聚山梨酸酯)；阴离子表面活性剂，例如磺酸盐、磷酸盐、硫酸盐和羧酸盐；烷基羧酸盐(皂)，例如硬脂酸钠、丁二酸二辛酯磺酸钠、全氟辛烷磺酸盐、直链烷基苯磺酸盐(lab)和全氟丁烷磺酸盐；烷基-芳基醚磷酸盐、月桂酰基肌氨酸钠和基于羧酸盐的含氟表面活性剂，例如全氟壬酸盐和全氟辛酸盐；阳离子表面活性剂，例如苯扎氯铵、西吡氯铵和苄索氯铵；烷基三甲基铵盐，例如十六烷基三甲基溴化铵(ctab)和十六烷基三甲基氯化铵(ctac)；两性离子表面活性剂，例如磺酸盐，如磺基甜菜碱(sultaines)chaps(3-[(3-胆酰胺丙基)二甲基铵基]-1-丙烷磺酸盐)；甜菜碱，例如椰油酰胺丙基甜菜碱；调味剂和着色剂及其混合物。
片剂和药物组合物的其它固体剂型可以任选地用包衣和壳，诸如肠包衣和药物制剂领域众所周知的其它包衣制备。它们也可以被配制为分别使用例如天然和合成聚合物如羟基丙基甲基纤维素甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸共聚物(例如丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物)、虫胶、乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、偏苯三酸乙酸纤维素、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、乙酸琥珀酸纤维素、羟基丙基甲基乙酸丁二酸纤维素、海藻酸钠、蜡、脂肪酸、玉米醇溶蛋白，以不同的比例提供其中的活性成分(多种活性成分)的缓慢或受控释放，以提供期望的释放曲线，也可以使用其它聚合物基体、脂质体和/或微球。这些组合物还可以任选地包含着色剂和/或遮光剂，并且可以是这样的组合物，使得它们仅或优选在胃肠道的某些部分中任选地以延迟的方式释放活性成分(多种活性成分)。
药物组合物可包含不超过约50％重量/重量的药学上可接受的载体和/或赋形剂和/或稀释剂，例如，不超过约45％重量/重量的药学上可接受的载体和/或赋形剂和/或稀释剂，或不超过约40％重量/重量的药学上可接受的载体和/或赋形剂和/或稀释剂，或不超过约35％重量/重量的药学上可接受的载体和/或赋形剂和/或稀释剂。例如，药物组合物可以包含至少约1％重量/重量，或至少约10％重量/重量，或至少约15％重量/重量，或至少约20％重量/重量，或至少约25％重量/重量，或至少约30％重量/重量的药学上可接受的载体和/或赋形剂和/或稀释剂。
液体形式制剂包括溶液、悬浮液和乳液，例如用于口服给药的水或水-丙二醇溶液。液体制剂也可以配制成聚乙二醇水溶液中的溶液。在某些实施方案中，式(i)的化合物可以与一种或多种药学上可接受的载体，例如水和/或以下中的任何一种混合：溶剂如丙二醇、醇；保湿剂如甘油；甜味剂如液体葡萄糖、玉米糖浆和蔗糖；人造甜味剂如阿斯巴甜、甜叶菊和三氯蔗糖；防腐剂如苯甲酸盐和对羟基苯甲酸盐；粘度调节剂/增稠剂如树胶和海藻酸盐；缓冲剂；调味剂和着色剂。
还包括固体形式制剂，例如片、胶囊、颗粒和粉剂，打算将它们在使用前不久转变成用于口服给药的液体形式制剂。这样的液体形式包括溶液、悬浮液和乳液。这些特定的固体形式制剂最方便地以单位剂量形式提供，并因此用于提供单一液体剂量单位。供选择地，可以提供足够的固体，使得当需要时，可以通过用勺子或其他测量装置测量预定体积的固体形式制剂来重构多个单独的液体剂量。除了活性材料之外，打算被转化为液体形式的固体形式制剂还可以包含调味剂、着色剂、稳定剂、缓冲剂、人造和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。用于制备液体形式制剂的液体可以是水、等渗水、果汁、牛奶、乙醇等及其混合物。
上文和下文涉及的组分特别选自尤其药典如美国药典国家处方(uspharmacopoeianationalformulary)、欧洲药典、瑞士药典(pharmacopoeahelvetica)、英国药典、德国药典、中国药典、日本药典或如通过法令的方式的补充中所列出的那些。
式(i)的化合物和药物组合物的用途
本文所述的化合物和药物组合物可以用于各种治疗和非治疗应用中。例如，本文所述的化合物和药物组合物可以用于向患者提供一种或多种有益效果。例如，本文所述的化合物和药物组合物可以用于各种美容应用中。例如，本文所述的化合物和药物组合物可以用于体外方法或体内方法。所述方法可以包括向受试者给予本文所述的化合物或药物组合物。
术语“治疗”或“治疗方法”还包括预防和减轻受试者的疾病和/或病症的症状，尽管不是美容治疗。
本文所用的表述“治疗或预防”及类似术语是指旨在去除或避免疾病和/或病症或缓解其症状的所有形式的保健，包括预防性和治疗性护理，如根据现行的医疗实践可获得的任何测试所判断的。表述“治疗或预防”中包括一种干预，其目的是合理期望以达到一特定结果，但并不总是这样做。表述“治疗或预防”中包括成功减缓或阻止疾病和/或病症进展的干预。
在某些实施方案中，受试者是人类。在其他实施方案中，受试者是人类以外的哺乳动物如非人类的灵长类动物(如猿、猴子和狐猴)，伴侣动物如猫或狗，工作和运动的动物如狗、马和小马，农场动物如猪、绵羊、山羊、鹿、牛(oxen)和家牛(cattle)，以及实验动物如啮齿动物(如兔子、大鼠、小鼠、仓鼠、沙鼠或豚鼠)。
所给予的化合物或药物组合物的量可以根据受试者的需求或用途而变化。对于治疗应用和非治疗应用二者，化合物或药物组合物的给予量可以根据期望的结果、受试者的需求和所治疗病症的严重性而变化。确定用于特定情况的适当量/剂量在本领域技术范围内。例如，对于治疗应用，本领域普通技术人员的医师或兽医可以容易地确定并开出所需化合物或药物组合物的有效量。如果期望，可将每日总量/剂量分成几部分，并在一天中分批给予。
通常，活性剂(即式(i)的化合物)的合适日剂量将是有效产生期望效果例如治疗效果的最低剂量的量。考虑到由于组合物的无毒性质，可以使用宽范围的剂量。本领域普通技术人员将理解，合适的剂量(dose)或用量(dosage)通常将因受试者而异，并且将取决于诸如给药开始时受试者的健康状况的严重性之类的因素。例如，组合物中活性剂的剂量可以最高达每天15克，例如最高达每天约10克，或最高达每天约5克。在某些实施方案中，活性剂的剂量为每天100mg至约3g，其可以作为两个或三个或更多子剂量在一天中以适当的间隔单独给予，任选以单位剂量形式给予。在某些实施方案中，组合物中活性剂的剂量可以是每天约200mg至约3g化合物，例如每天约500mg至约3g化合物，或每天约750mg至约2.5g化合物，或每天约1000mg至约2000mg化合物。在某些实施方案中，活性剂可以一天两次或三次给予。在某些实施方案中，每剂量活性剂不超过约5g，例如，不超过约3g，例如，不超过约2.5g。每剂量活性剂可以与其它常规药剂组合以获得期望的效果。当组合物用于局部给药时，化合物的浓度可以是每平方厘米皮肤约0.01g至约0.5g，或每平方厘米皮肤约0.1g至约0.4g或约0.2g至约0.3g。
本文所述的化合物和药物组合物可以例如用于治疗微生物感染和/或用于治疗炎症和/或用于减少血凝块的形成和/或用于治疗伤口和/或用于治疗囊性纤维化和/或用于治疗大疱性表皮松解。例如，本文所述的化合物和药物组合物可以用于治疗患有大疱性表皮松解的受试者中的伤口。这些用途可以例如是治疗性或非治疗性的。
本文所述的化合物和药物组合物可以用作抗微生物剂。如本文所用，术语“抗微生物剂”是指本文所述的组合物和药物组合物可以用于杀死微生物、抑制细菌运动如群集、游动或抽搐，和/或抑制微生物的生长和/或减少微生物的生长。
本文所述的化合物和药物组合物可以用于抑制和/或根除细菌生物膜形成。细菌生物膜形成的抑制和/或根除可能例如是细菌信号如群体感应的抑制、细菌生物膜的形成或扩散的抑制、全局调节系统(例如依赖于单磷酸鸟苷环二聚体的细胞内水平的那些)的抑制或刺激，以及功能性细菌细胞表面和分泌蛋白的形成的抑制的结果。
在某些实施方案中，微生物可以选自细菌、真菌和原生动物。细菌菌株可以例如选自革兰氏阳性细菌、革兰氏阴性细菌和非典型细菌。革兰氏阳性细菌可以例如选自产气荚膜梭菌(clostridiumperfringens)、单核细胞增生性李斯特菌(listeriamonocytogenes)、蜡状芽孢杆菌(bacilluscereus)、粪肠球菌(enterococcusfaecalis)、金黄色葡萄球菌(staphylococcusaureus)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(staphylococcusaureus)、表皮葡萄球菌(staphylococcusepidermidis)、肺炎链球菌(streptococcuspneumoniae)、酿脓链球菌(streptococcuspyogenes)、梭状芽孢杆菌属(clostridiumspp.)和消化链球菌属(peptostreptococcusspp.)中的一种或多种。革兰氏阴性细菌可以例如选自溶血性鼠伤寒沙门氏菌(salmonellatyphimuriumvibrioparahaemolyticus)、肠杆菌(enterobacteriae)如大肠杆菌(escherichiacoli)、肺炎克雷伯菌(klebsiellapneumoniae)、肠杆菌属(enterobacterspp.)、变形杆菌属(proteusspp.)、枸橼酸杆菌属(citrobacterspp.)、摩根氏菌属(morganellamorgannii)、绿脓假单胞菌(pseudomonasaeruginosa)、鲍氏不动杆菌(acinetobacterbaumannii)、空肠弯曲杆菌(campylocaterijejuni)、拟杆菌属(bacteriodesspp.)、普雷沃菌属(prevotellaspp.)、幽门螺杆菌(helicobacterpylori)和卟啉单胞菌(porphyromonasspp.)中的一种或多种。非典型细菌可以例如选自肺炎支原体(mycoplasmapneumonia)、肺炎衣原体(chlamydiapneumonia)、嗜肺军团菌(legionellapneumophila)和分枝杆菌(mycobacteria)中的一种或多种。真菌菌株可以例如选自白色念珠菌(candidaalbicans)、光滑念珠菌(candidaglabrata)、烟曲霉(aspergillusfumigatus)中的一种或多种。
细菌菌株可以是生物膜形成细菌和/或能够形成生物膜的细菌。生物膜形成细菌和/或能够形成生物膜的细菌可以例如选自芽孢杆菌属(bacillusspp)、单核细胞增生性李斯特菌(listeriamonocytogenes)、金黄色葡萄球菌(staphylococcusaureus)、植物乳杆菌(lactobacillusplantarum)、乳酸乳球菌(lactococcuslactis)、费氏弧菌(vibriofischeri)、嗜水气单胞菌(aeromonashydrophila)、杀鲑气单胞菌(aeromonassalmonicida)、根癌农杆菌(agrobacteriumtumefaciens)、洋葱伯克霍尔德菌(burkholderiacepacia)、青紫色素杆菌(chromobacteriumviolaceum)、集聚肠杆菌(enterobacteragglomerans)、欧文菌(erwiniacarotovora)、菊欧文菌(erwiniachrysanthemi)、斯氏欧文氏菌(erwiniastewartii)、大肠杆菌(escherichiacoli)、幽门螺旋杆菌(helicobacterpylori)、金色假单胞菌(pseudomonasaureofaciens)、绿脓假单胞菌(pseudomonasaeruginosa)、青枯雷尔氏菌(ralstoniasolanacearum)、根瘤菌(rhizobiumetli)、豌豆根瘤菌(rhizobiumleguminosarum)、类球红细菌(rhodobactersphaeroides)、鼠伤寒沙门氏菌(salmonellatyphimurium)、液化沙雷菌(serratialiquefaciens)、苜蓿中华根瘤菌(sinorhizobiummeliloti)、鳗弧菌(vibrioanguillarum)、哈氏弧菌(vibrioharveyi)、小肠结肠炎耶尔森氏菌(yersiniaenterocolitica)、假结核耶尔森氏菌(yersiniapseudotuberculosis)。
例如，本文所述的化合物和药物组合物可以被给予受试者以治疗和/或预防受试者中的微生物感染。例如，本文所述的化合物和药物组合物可以用于促进皮肤上受损伤口的愈合。例如，本文所述的化合物和药物组合物可以用于预防受损皮肤的微生物感染。例如，本文所述的化合物和药物组合物可以用于治疗或预防消化系统中的微生物感染。例如，本文所述的化合物和药物组合物可以用于治疗或预防受试者的鼻腔或耳腔中的微生物感染。例如，本文所述的化合物和药物组合物可以用于治疗或预防受试者的呼吸道中的微生物感染。例如，本文所述的化合物和药物组合物可以用于治疗或预防囊性纤维化患者的呼吸道中的微生物感染。例如，本文所述的化合物和药物组合物可以用作尿道冲洗液或膀胱冲洗液，例如用于尿道植入物、留置导尿管和肾透析患者。
因此，本文提供本文所述的化合物或药物组合物作为抗微生物剂的治疗用途。本文还提供本文所述的用作抗微生物剂的化合物或药物组合物。本文还提供本文所述的组合物或药物组合物在制备抗微生物药物中的用途。本文还提供用于治疗和/或预防受试者中的微生物感染的治疗方法，所述方法包括向受试者给予本文所述的化合物或药物组合物。
在某些实施方案中，本文公开的化合物和药物组合物用于非治疗应用。
例如，本文所述的化合物可以用作非活体表面上的抗微生物剂(如用作消毒剂)。例如，本文公开的化合物和药物组合物可以用于美容应用，例如作为活体表面(如皮肤)上的抗微生物剂。例如，本文公开的化合物和药物组合物可以用作美容护肤组合物或化妆品组合物中的抗微生物剂。
例如，本文所述的化合物可以用作工业非活体表面上的抗微生物剂，例如以去除或防止在水或石油工业中使用的管道中的生物膜形成，用作水箱的清洁剂(如在渔业中)，用作工业过程(如水工业、渔业)中的防鸟剂。
例如，本文所述的化合物可以用作用于保存和/或预防疾病传播的食品和/或水的添加剂。例如，本文所述的化合物可以用于植物、新鲜水果和蔬菜的洗涤中。本文所述的化合物可减少表面细菌、延长保存期限和/或保护表面免受活作物或农产品中的害虫入侵。
例如，本文所述的化合物可以用作医疗装置或医疗组合物中如用于骨或牙科植入物的粘固剂中、植入物中、伤口敷料中、缝线中或线中的抗微生物剂。
例如，本文所述的化合物可以用作活体表面上的抗微生物剂。例如，出于卫生原因(如，预防疾病传播)，本文所述的化合物可以施用于皮肤以杀死微生物或抑制微生物的生长。例如，本文所述的化合物可以作为洗手液施用于手上。例如，本文所述的化合物可以用作口腔冲洗剂，例如以治疗或预防口臭。例如，本文所述的化合物可以用作牙科护理产品，例如以治疗或预防蛀牙和牙病(plague)。
例如，本文所述的化合物可以用于农业应用。例如，本文所述的化合物可以用于治疗或预防植物微伤口的感染或可以用于减少植物上的表面病原体。例如，本文所述的化合物可以用作例如用于动物农场设施的生物安全消毒剂。例如，本文所述的化合物可以用于动物饲料灭菌。
本文所述的化合物和药物组合物可以用作抗炎剂。本文所用的术语“抗炎”是指本文所述的组合物和药物组合物可以用于减少炎症或肿胀。
例如，本文所述的化合物和药物组合物可以被给予受试者以治疗和/或预防受试者中的炎症。因此，本文提供本文所述的化合物或药物组合物作为抗炎剂的治疗用途。本文还提供本文所述的用作抗炎剂的化合物或药物组合物。本文还提供本文所述的组合物或药物组合物在制备抗炎药物中的用途。本文还提供用于治疗和/或预防受试者中的炎症的治疗方法，所述方法包括向受试者给予本文所述的化合物或药物组合物。
因此，本文所述的化合物和药物组合物可以用于治疗或预防炎性疾病或病症。炎性疾病或病症的实例包括例如过敏、癌症、动脉粥样硬化、缺血性心脏病、寻常痤疮、哮喘、自身免疫性疾病、自身炎性疾病、乳糜泻、慢性前列腺炎、结肠炎、憩室炎、肾小球肾炎、化脓性汗腺炎、超敏反应、炎性肠疾病、间质性膀胱炎、扁平苔藓、肥大细胞活化综合征、肥大细胞增多症、中耳炎、盆腔炎、再灌注损伤、风湿热、类风湿关节炎、鼻炎、结节病、移植排斥和血管炎。
炎症的治疗可以例如通过测量一种或多种炎症标志物如c-反应蛋白(crp)和红细胞沉降率(esr)的表达水平来确定。crp和esr表达降低表明炎症减轻。
本文所述的化合物和药物组合物可以用作抗血栓形成剂。本文所用的术语“抗血栓形成”是指本文所述的组合物和药物组合物可以用于例如通过抑制血小板聚集减少血凝块的形成。因此，抗血栓形成剂可以用于增加受试者的血流。
例如，本文所述的化合物和药物组合物可以被给予受试者以减少受试者中血凝块的形成。因此，本文提供本文所述的化合物或药物组合物作为抗血栓形成剂的治疗用途。本文还提供用作抗血栓形成剂的本文所述的化合物或药物组合物。本文还提供本文所述的组合物或药物组合物在制备抗血栓形成药物中的用途。本文还提供用于减少受试者中血凝块的形成的治疗方法，所述方法包括向受试者给予本文所述的化合物或药物组合物。
因此，本文所述的化合物和药物组合物可以用于治疗或预防与受试者血流相关的病症。本文公开的化合物和药物组合物可以用于改善(例如增加)受试者中例如具有超出被认为是正常或健康范围的血流水平的受试者中的血流。例如，本文公开的化合物和药物组合物可以用于治疗或预防与受试者中的血流(例如循环系统)相关的任何疾病或病症。例如，受试者可能易患一种或多种与血流相关的疾病或病症。
与血流和/或血小板聚集相关的疾病和病症包括例如心血管疾病、脑血管或脑疾病、免疫疾病、骨骼、关节和/或肌肉疾病和疲劳性疾病。
心血管疾病和病症包括例如冠状动脉疾病、冠心病、心绞痛、心肌梗塞、高血压性心脏病、心力衰竭、肺心病、心脏节律障碍、炎性心脏病、风湿性心脏病、心肌病、心房肌病、先天性心脏病、心内膜炎、炎性心肌肥大、心肌炎、瓣膜性心脏病、主动脉瘤、静脉血栓形成、类风湿性血管炎、动脉粥样硬化外周动脉疾病和肾动脉狭窄。
脑血管疾病和脑疾病包括例如中风(如小中风、出血性中风、缺血性中风)、短暂性脑缺血发作(tia)、蛛网膜下腔出血和血管性痴呆。
免疫性疾病和病症包括例如受试者的免疫反应低于正常健康个体的任何疾病，例如免疫缺陷性疾病(如原发性、继发性、体液性、t细胞、中性粒细胞减少症、无脾症和补体缺乏症)、免疫系统受损(如正在接受化疗和/或放疗的受试者、感染了hiv的受试者、缺失一个或多个与免疫功能相关的器官如脾、扁桃体、淋巴结的受试者)的受试者的低免疫反应。例如，免疫疾病包括共济失调-毛细血管扩张症、chediak-higashi综合征、联合免疫缺陷病、补体缺陷、digeorge综合征、低丙球蛋白血症、job综合征、白细胞粘附缺陷、全丙种球蛋白少血症、布鲁顿氏疾病(bruton’sdisease)，先天性无丙种球蛋白血症、iga选择性缺乏症、wiskott-aldrich综合征和严重联合免疫缺陷综合症(scid)。例如，与免疫健康相关的感染或症状包括上呼吸道感染和下呼吸道感染、花粉症、鼻窦和咽炎。
关节疾病和病症包括例如与关节、活动性、肌肉和骨骼健康有关的任何疾病，例如关节炎(如骨关节炎、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、败血性关节炎)、滑囊炎、骨坏死、脱位、骨的perthes病和paget病。
疲劳疾病和病症包括例如单纯疲劳和/或以疲劳为症状的任何疾病。例如，疲劳疾病和病症包括慢性疲劳综合症、贫血、抑郁、铁缺乏症(无贫血)、睡眠病症、甲状腺功能不足、甲状腺功能亢进、addison疾病、神经性厌食症或其它饮食病症、自身免疫性疾病如狼疮、糖尿病、纤维肌痛、肾脏疾病、肝脏疾病和营养不良。
在某些实施方案中，本文所述的化合物或药物组合物可以用于维持和/或改善循环系统的整体健康，例如以治疗或减少或预防一种或多种与循环系统相关的疾病或病症的发作，和/或以通过维持或改善健康的血流为代谢系统提供有益的效果。
本文所述的化合物和药物组合物可以用于各种非治疗应用中。
例如，所述化合物和药物组合物可以用于在受试者中维持血流的方法中。例如，在受试者是健康的或具有正常的血流水平并且例如可能没有发生与血流相关的任何疾病的任何特定风险的情况下，受试者可以食用本文公开的组合物以维持正常的血流水平。例如，在受试者是健康的并且例如可能没有发生与血流和/或血小板聚集相关的任何疾病的任何特定风险的情况下，受试者可以食用本文公开的组合物作为健康生活方式的一部分。
化合物的抗血栓形成活性可以例如通过例如使用光学聚集仪测定血小板聚集程度来测量。
本文所述的化合物和药物组合物可以用作促进伤口愈合(例如引起或加速伤口愈合)的试剂。
例如，本文所述的化合物和药物组合物可以作为伤口治疗剂给予受试者。因此，本文提供本文所述的化合物或药物组合物用于治疗伤口的治疗用途。本文还提供本文所述的用作伤口治疗剂的化合物或药物组合物。本文还提供本文所述的组合物或药物组合物在制备伤口治疗剂中的用途。本文还提供一种用于愈合受试者的伤口的治疗方法，所述方法包括向受试者给予本文所述的化合物或药物组合物。
因此，本文所述的化合物和药物组合物可以用于治疗或预防与受试者伤口相关的病症。本文公开的化合物和药物组合物可以用于改善(例如增加)受试者中的伤口愈合，例如与健康个体相比，具有伤口数量和/或伤口严重性增加，或者与健康个体相比，具有伤口愈合延迟、不完全或不典型的受试者中的伤口愈合。例如，本文公开的化合物和药物组合物可以用于治疗或预防受试者中与伤口愈合相关的任何疾病或病症。例如，本文公开的化合物和药物组合物可以用于治疗或预防具有导致受试者延迟、不完全或非典型伤口愈合的疾病或病症的受试者的伤口。例如，受试者可能易于发展与伤口愈合相关的一种或多种疾病或病症。
与受试者伤口愈合相关或导致延迟、不完全或非典型伤口愈合的疾病和病症包括例如大疱性表皮松解症、糖尿病(1型或2型)、贫血、循环系统病症、埃勒斯-当洛斯综合征(eds)、湿疹和皮肤溃疡。
本文所述的化合物和药物组合物可用作抗癌剂。因此，本文所述的化合物和药物组合物因此可以用于治疗或预防癌症。
用于制备式(i)的化合物的方法
式(i)的化合物和包含式(i)的化合物的药物组合物可以通过任何合适的方法制备。
在某些实施方案中，药物组合物是通过将式(i)的化合物与药学上可接受的载体和/或赋形剂和/或稀释剂组合制备的。将组分以合适的量组合以获得具有期望量和浓度的每种组分的组合物。每种组分可以以适合于获得期望产品的任何顺序和组合与一种或多种其它组分组合。例如，各组分可以通过混合而组合。这样的方法在本领域中是众所周知的，例如在制药工业中已知的方法。药物组合物可以制备成干燥固体形式，例如粉末形式，并取决于预期成品的制剂类型而经受进一步的处理步骤。该方法可以进一步包括成型步骤，其中将混合物模制、压制、喷雾干燥或以其它方式形成形状(如棒、球、丸、团块、片)，优选具有适合于人类或本文所述类型的其它哺乳动物食用的尺寸和/或纹理。
在某些实施方案中，用于制备式(i)的化合物的方法可以通过以下反应方案进行。
在某些实施方案中，步骤1包括使
步骤1的反应可以在氢氧化物和醇的存在下进行。氢氧化物可以例如是氢氧化钾。醇可以例如是有机醇如甲醇。
步骤1可以例如包括将氮气鼓泡通过反应混合物。步骤1的反应混合物可以例如具有等于或小于约20℃，例如等于或小于约10℃，例如约5℃的温度。
步骤1的反应可以例如形成沉淀产物。可以例如在纯化产物之前将反应混合物加热至室温。
步骤1的产物的纯化可以例如包括真空除去溶剂。然后残留物可以在水和有机化合物如叔丁基甲基醚之间分配。可以例如使用更多的有机化合物如叔丁基甲基醚第二次萃取水层。然后可以将有机层用水和盐水(如氯化钠)洗涤，干燥(如用硫酸钠)，过滤，然后浓缩(如在减压下)。
在某些实施方案中，步骤2包括使
步骤1的产物可以例如存在于有机溶剂如甲苯中。例如，这可以用氮气脱气。在步骤2中，2,2’-偶氮双(2-甲基丙腈)或1,1’-偶氮双(氰基环己烷)(achn)可以用作自由基引发剂。
步骤2的反应混合物可以例如具有等于或大于约50℃或者等于或大于约60℃的温度。例如，步骤2的反应混合物可以具有约50℃至约100℃，例如约60℃至约90℃，例如约70℃至约80℃的温度。
在制备步骤2的产物之后，可以在纯化产物之前将反应混合物冷却至室温。
步骤2的产物的纯化可以例如包括真空除去溶剂。可以例如通过硅胶快速柱色谱法，例如使用庚烷:乙酸乙酯10％作为溶剂体系纯化(例如纯化两次)粗残留物。
在某些实施方案中，步骤3包括使
步骤2的产物可以例如存在于有机溶剂如甲醇中。步骤1的反应可以在氢氧化物和醇的存在下进行。氢氧化物可以例如是氢氧化钾。醇可以例如是有机醇如甲醇。
步骤3的反应混合物的温度可以例如等于或小于约0℃，例如等于或小于约-10℃或者等于或小于约-20℃或者等于或小于约-30℃或者等于或小于约-40℃，例如为约-80℃至约-20℃或者约-60℃至约-30℃或者约-50℃至约-30℃。
在制备步骤3的产物之后，可以在纯化产物之前将反应混合物加热至室温。
步骤2的产物的纯化可以例如包括将氯化铵水溶液添加到反应混合物中。然后可以使用有机溶剂如乙酸乙酯萃取步骤3的产物。然后可以将有机层用水和盐水(如氯化钠)洗涤，干燥(如用硫酸钠)，过滤，然后浓缩(如在减压下)。然后可以通过硅胶快速柱色谱法，例如使用庚烷:乙酸乙酯2-3％作为溶剂体系纯化产物。
在某些实施方案中，步骤4包括使
步骤3的产物可以例如存在于有机溶剂如二氯甲烷中。
步骤4的反应混合物的温度可以例如等于或小于约-20℃，例如等于或小于约-30℃，例如等于或小于约-40℃，例如等于或小于约-50℃。例如，步骤4的反应混合物的温度可以为约-80℃至约-20℃或者约-70℃至约-40℃或者约-70℃至约-50℃。
可以例如在纯化产物之前将反应混合物加热至室温。
步骤4的产物的纯化可以例如包括使反应混合物在弱碱如碳酸氢钠的半饱和水溶液和二氯甲烷之间分配。可以进一步使用有机溶剂如二氯甲烷萃取水层。然后可以将有机层干燥(如用硫酸镁)，过滤并浓缩(如在真空中)。然后可以通过硅胶快速柱色谱法，例如使用二氯甲烷:乙酸乙酯0-5％作为溶剂体系纯化产物。
在某些实施方案中，步骤5包括使
反应混合物可以例如包含有机溶剂如丙酮。反应混合物可以例如包含干燥剂如硫酸镁。
步骤5的反应混合物的温度可以例如等于或小于约0℃，例如等于或小于约-10℃或者等于或小于约-20℃或者等于或小于约-30℃或者等于或小于约-40℃，例如为约-80℃至约-20℃或者约-60℃至约-30℃或者约-50℃至约-30℃。
可以将反应混合物例如过滤(如通过硅藻土(celite)垫)并用有机溶剂(如丙酮)洗涤。滤液可以在减压下浓缩。可以例如通过硅胶快速柱色谱法，例如使用己烷:乙酸乙酯10-30％作为溶剂体系纯化产物。
实施例
实施例1-制备1-烯丙基-2-(3-((4-(三氟代甲基)苄基)磺酰基)丙-1-烯-1-基)二硫烷的方法
步骤1-制备丙-2-炔-1-基(4-(三氟代甲基)苄基)硫烷
在三颈圆底烧瓶中，搅拌氢氧化钾(7.02g，125.00mmol)的甲醇(240ml)溶液，同时将氮气鼓泡通过20min，将溶液在冰/盐浴中冷却至5℃。然后，使用压力平衡滴液漏斗在15min内滴加(4-(三氟代甲基)苯基)甲硫醇(20.02g，104.30mmol)。并将得到的反应混合物再搅拌20min。此后，在20min内通过注射器将炔丙基溴化物(17.4ml，156.00mmol)滴加到混合物中，观察到沉淀。将反应混合物加热至室温，并再搅拌2小时。
在减压下除去溶剂，并将残留物在水(300ml)和叔丁基甲基醚(200ml)之间分配。再次用更多的叔丁基甲基醚(2×200ml)萃取水层。合并有机层，将其用水(2×200ml)和盐水(200ml)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到期望的产物，丙-2-炔-1-基(4-(三氟代甲基)苄基)硫烷，为浅黄色油状物(23.09g，96％收率)。
步骤2-制备s-(3-((4-(三氟代甲基)苄基)硫代)丙-1-烯-1-基)乙酰硫基酯(ethanethioate)
将丙-2-炔-1-基(4-(三氟代甲基)苄基)硫烷(23.09g，100.40mmol)的甲苯(400ml)溶液用氮气脱气20min。将2,2’-偶氮双(2-甲基丙腈)(824mg，5.02mmol)加入到先前的溶液中，并继续脱气，同时将反应混合物加热至75℃(内部温度)。然后在2小时内将硫代乙酸(7.6ml，105.70mmol)的甲苯(100ml)溶液滴加到反应混合物中。在这些条件下将混合物搅拌18小时。
将反应混合物冷却至室温，并真空除去溶剂。通过硅胶快速柱色谱法，使用庚烷:乙酸乙酯10％作为溶剂体系将粗残留物纯化两次，以得到期望的产物s-(3-((4-(三氟代甲基)苄基)硫代)丙-1-烯-1-基)乙酰硫基酯(6.4g)。
步骤3-制备1-烯丙基-2-(3-((4-(三氟代甲基)苄基)硫代)丙-1-烯-1-基)二硫烷
在氮气下，将s-(3-((4-(三氟代甲基)苄基)硫代)丙-1-烯-1-基)乙酰硫基酯(3.16g，10.33mmol)的甲醇(60ml)溶液在乙腈/干冰(cardice)浴中冷却至-30℃。在15min内，将1m氢氧化钾的甲醇溶液(12.4ml，12.40mmol)滴加到先前的溶液中。将反应混合物搅拌30min。然后将混合物进一步冷却至-65℃，并将其搅拌15min。然后在30min内滴加s-甲苯磺酸烯丙酯(s-alllyltosylate)(2.83g，12.4mmol)的甲醇(40ml)溶液。将混合物再搅拌1.5小时。lcms分析表明反应已经完成。
向反应混合物中滴加饱和氯化铵水溶液(10ml)，并将其加热至室温。将混合物倒入饱和氯化铵水溶液(400ml)中，并将其用乙酸乙酯(3×200ml)萃取。将有机层合并在一起，并用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶快速柱色谱法，使用庚烷:乙酸乙酯2-5％作为溶剂体系纯化粗残留物，以提供期望的产物1-烯丙基-2-(3-((4-(三氟代甲基)苄基)硫代)丙-1-烯-1-基)二硫烷(3.1g)。
步骤4-制备1-烯丙基-2-(3-((4-(三氟代甲基)苄基)亚磺酰基)丙-1-烯-1-基)二硫烷
在-78℃下，将3-氯过苯甲酸(77％)(2.17g，9.67mmol)分四部分添加到搅拌的1-烯丙基-2-(3-((4-(三氟代甲基)苄基)硫代)丙-1-烯-1-基)二硫烷(3.10g，9.21mmol)的二氯甲烷(75ml)溶液中。在1.5小时内将反应混合物缓慢加热至-20℃，将其在该温度下搅拌1小时，再在室温下搅拌1小时。lcms分析表明反应已经完成。
用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)猝灭反应混合物，并用二氯甲烷(3×100ml)萃取。将有机层合并在一起，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶快速柱色谱法，使用庚烷:二氯甲烷50％和庚烷:乙酸乙酯5％作为溶剂体系纯化粗材料，以得到期望的产物1-烯丙基-2-(3-((4-(三氟代甲基)苄基)亚磺酰基)丙-1-烯-1-基)二硫烷(2.67g)。
步骤5-制备1-烯丙基-2-(3-((4-(三氟代甲基)苄基)磺酰基)丙-1-烯-1-基)二硫烷
在装有温度计和氮气入口的三颈圆底烧瓶中，在室温下，将1-烯丙基-2-(3-((4-(三氟代甲基)苄基)亚磺酰基)丙-1-烯-1-基)二硫烷(2.65g，7.52mmol)溶解于丙酮(75ml)中。将硫酸镁(9.96g，8.27mmol)加入到先前的溶液中，并将其冷却至-40℃。在50分钟内滴加高锰酸钾(2.67g，16.92mmol)的丙酮(100ml)溶液。保持温度低于-30℃。为了洗涤未溶解的高锰酸钾，使用了更多的丙酮(25ml)。将反应混合物在-25℃下搅拌过夜。
lcms分析表明反应已经完成。将反应混合物加热至室温，并通过硅藻土垫过滤，将其用丙酮洗涤几次。在减压下浓缩滤液以得到1.9g粗材料。由于回收率略低，所以用另外部分的丙酮和用二氯甲烷洗涤硅藻土垫，但这没有产生任何显著量的产物。通过硅胶快速柱色谱法，使用己烷:乙酸乙酯20％作为溶剂体系纯化先前分离的粗材料，以得到期望的产物1-烯丙基-2-(3-((4-(三氟代甲基)苄基)磺酰基)丙-1-烯-1-基)二硫烷，为具有(66:34)(z:e)比例的白色固体(1.50g)。
实施例2-制备1-(4-甲氧基苄基)-2-(3-((4-(三氟代甲基)苄基)磺酰基)丙-1-烯-1-基)二硫烷的方法
步骤1-制备丙-2-炔-1-基(4-(三氟代甲基)苄基)硫烷
在三颈圆底烧瓶中，搅拌氢氧化钾(7.02g，125.00mmol)的甲醇(240ml)溶液，同时将氮气鼓泡通过20min，将溶液在冰/盐浴中冷却至5℃。然后，使用压力平衡滴液漏斗在15min内滴加(4-(三氟代甲基)苯基)甲硫醇(20.02g，104.30mmol)。并将得到的反应混合物再搅拌20min。此后，在20min内通过注射器将炔丙基溴化物(17.4ml，156.00mmol)滴加到混合物中，观察到沉淀。将反应混合物加热至室温，并再搅拌2小时。
在减压下除去溶剂，并将残留物在水(300ml)和叔丁基甲基醚(200ml)之间分配。再次用更多的叔丁基甲基醚(2×200ml)萃取水层。将有机层合并，用水(2×200ml)和盐水(200ml)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到期望的产物，丙-2-炔-1-基(4-(三氟代甲基)苄基)硫烷，为浅黄色油状物(23.09g，96％收率)。
步骤2-制备s-(3-((4-(三氟代甲基)苄基)硫代)丙-1-烯-1-基)乙酰硫基酯
将丙-2-炔-1-基(4-(三氟代甲基)苄基)硫烷(23.09g，100.40mmol)的甲苯(400ml)溶液用氮气脱气20min。将2,2’-偶氮双(2-甲基丙腈)(824mg，5.02mmol)加入到先前的溶液中，并继续脱气，同时将反应混合物加热至75℃(内部温度)。然后在2小时内将硫代乙酸(7.6ml，105.70mmol)的甲苯(100ml)溶液滴加到反应混合物中。在这些条件下将混合物搅拌18小时。
将反应混合物冷却至室温，并真空除去溶剂。通过硅胶快速柱色谱法，使用庚烷:乙酸乙酯10％作为溶剂体系将粗残留物纯化两次，以得到期望的产物s-(3-((4-(三氟代甲基)苄基)硫代)丙-1-烯-1-基)乙酰硫基酯(6.4g)。
步骤3-制备1-(4-甲氧基苄基)-2-(3-((4-(三氟代甲基)苄基)硫代)丙-1-烯-1-基)二硫烷
在氮气下，将s-(3-((4-(三氟代甲基)苄基)硫代)丙-1-烯-1-基)乙酰硫基酯(3.06g，10.00mmol)的甲醇(100ml)溶液在乙腈/干冰浴中冷却至-44℃。将1m氢氧化钾的甲醇溶液(12ml，12.00mmol)滴加到先前的溶液中，并将内部温度保持在-37℃。将反应混合物搅拌30分钟。然后将混合物在丙酮/干冰浴中进一步冷却至-70℃。使用滴液漏斗滴加s-(4-甲氧基苄基)4-甲基苯硫代磺酸酯(4.63g，15.00mmol)的四氢呋喃(100ml)溶液，保持温度低于-65℃。将混合物在该温度下再搅拌2小时，然后在室温下再搅拌2小时。
将反应混合物在叔丁基甲基醚(500ml)和半饱和氯化铵水溶液(500ml)之间分配。将水层进一步用叔丁基甲基醚(2×200ml)萃取。将有机层合并在一起，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶快速柱色谱法，使用己烷:乙酸乙酯2％作为溶剂体系纯化粗残留物，以得到期望的产物1-(4-甲氧基苄基)-2-(3-((4-(三氟代甲基)苄基)硫代)丙-1-烯-1-基)二硫烷(4.02g)。
步骤4-制备1-(4-甲氧基苄基)-2-(3-((4-(三氟代甲基)苄基)亚磺酰基)丙-1-烯-1-基)二硫烷
在-70℃下，将3-氯过苯甲酸(77％)(2.67g，11.50mmol)分批添加至1-(4-甲氧基苄基)-2-(3-((4-(三氟代甲基)苄基)硫代)丙-1-烯-1-基)二硫烷(4.02g，9.60mmol)的二氯甲烷(60ml)溶液中。温度升高5℃。将反应混合物缓慢加热至室温过夜。
将反应混合物在二氯甲烷(50ml)和半饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)之间分配。将水层进一步用二氯甲烷(2×50ml)萃取。将有机层合并在一起，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶快速柱色谱法，使用二氯甲烷:乙酸乙酯3-5％作为溶剂体系纯化粗材料，以得到期望的产物1-(4-甲氧基苄基)-2-(3-((4-(三氟代甲基)苄基)亚磺酰基)丙-1-烯-1-基)二硫烷(4.05g)。
步骤5-制备1-(4-甲氧基苄基)-2-(3-((4-(三氟代甲基)苄基)磺酰基)丙-1-烯-1-基)二硫烷
在装有温度计和氮气入口的三颈圆底烧瓶中，在室温下，将1-(4-甲氧基苄基)-2-(3-((4-(三氟代甲基)苄基)亚磺酰基)丙-1-烯-1-基)二硫烷(4.05g，9.36mmol)溶解于丙酮(35ml)中。将硫酸镁(12.61g，105.00mmol)添加至先前的溶液中，并将其冷却至-35℃。用滴液漏斗在40分钟内滴加高锰酸钾(3.35g，21.20mmol)的丙酮(350ml)溶液，保持内部温度低于-25℃。将反应混合物在-24℃下搅拌过夜。
将反应混合物加热至室温，并将其通过硅藻土垫过滤，将其用丙酮(500ml)洗涤几次。在减压下浓缩滤液。通过硅胶快速柱色谱法(使用120g柱)，使用甲苯(40ml)和少量二氯甲烷将材料加载到柱上，并使用己烷:乙酸乙酯10-20％作为溶剂体系纯化粗材料，以获得期望的产物，1-(4-甲氧基苄基)-2-(3-((4-(三氟代甲基)苄基)磺酰基)丙-1-烯-1-基)二硫烷，为具有(3:1)(z:e)比例的无色固体(1.70g)。
实施例3-制备1-(3-甲氧基苄基)-2-(3-((4-(三氟代甲基)苄基)磺酰基)丙-1-烯-1-基)二硫烷的方法
步骤1-制备丙-2-炔-1-基(4-(三氟代甲基)苄基)硫烷
在三颈圆底烧瓶中，搅拌氢氧化钾(7.02g，125.00mmol)的甲醇(240ml)溶液，同时将氮气鼓泡通过20min，将溶液在冰/盐浴中冷却至5℃。然后，使用压力平衡滴液漏斗在15min内滴加(4-(三氟代甲基)苯基)甲硫醇(20.02g，104.30mmol)。并将得到的反应混合物再搅拌20min。此后，在20min内通过注射器将炔丙基溴化物(17.4ml，156.00mmol)滴加到混合物中，观察到沉淀。将反应混合物加热至室温，并再搅拌2小时。
真空除去溶剂，并将残留物在水(300ml)和叔丁基甲基醚(200ml)之间分配。再次用更多的叔丁基甲基醚(2×200ml)萃取水层。将有机层合并，用水(2×200ml)和盐水(200ml)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到期望的产物，丙-2-炔-1-基(4-(三氟代甲基)苄基)硫烷，为浅黄色油状物(23.09g，96％收率)。
步骤2-制备s-(3-((4-(三氟代甲基)苄基)硫代)丙-1-烯-1-基)乙酰硫基酯
将丙-2-炔-1-基(4-(三氟代甲基)苄基)硫烷(23.09g，100.40mmol)的甲苯(400ml)溶液用氮气脱气20min。将2,2’-偶氮双(2-甲基丙腈)(824mg，5.02mmol)加入到先前的溶液中，并继续脱气，同时将反应混合物加热至75℃(内部温度)。然后在2小时内将硫代乙酸(7.6ml，105.70mmol)的甲苯(100ml)溶液滴加到反应混合物中。在这些条件下将混合物搅拌18小时。
将反应混合物冷却至室温，并真空除去溶剂。通过硅胶快速柱色谱法，使用庚烷:乙酸乙酯10％作为溶剂体系将粗残留物纯化两次，以得到期望的产物s-(3-((4-(三氟代甲基)苄基)硫代)丙-1-烯-1-基)乙酰硫基酯(6.4g，21％收率)。
步骤3-制备1-(3-甲氧基苄基)-2-(3-((4-(三氟代甲基)苄基)硫代)丙-1-烯-1-基)二硫烷
将s-(3-((4-(三氟代甲基)苄基)硫代)丙-1-烯-1-基)乙酰硫基酯(1.32g，4.31mmol)的甲醇(40ml)溶液用乙腈/干冰浴冷却至-40℃(内部温度)。在10min内滴加1m氢氧化钾的甲醇溶液(5.2ml，5.17mmol)。保持温度在-40℃。将所得混合物在该温度下再搅拌30分钟。然后使用丙酮/干冰浴冷却至-70℃。将间甲氧基苄基巯基甲苯磺酸酯(1.59g，5.17mmol)的甲醇(20ml)和四氢呋喃(4ml)溶液添加至先前的混合物中，将温度保持在-65℃。将混合物在该温度下搅拌30分钟，然后加热至室温并搅拌1h。
小心地将饱和氯化铵水溶液(20ml)加入到反应混合物中直至浑浊持续。然后将混合物倒入饱和氯化铵水溶液(230ml)中，并用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。将有机萃取物合并，用水(100ml)和盐水(100ml)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到浅黄色油状物。通过硅胶快速柱色谱法，使用庚烷:乙酸乙酯2-3％作为溶剂体系纯化粗油，以得到期望的产物1-(3-甲氧基苄基)-2-(3-((4-(三氟代甲基)苄基)硫代)丙-1-烯-1-基)二硫烷，为无色油状物(1.57g，87％收率)。
步骤4-制备1-(3-甲氧基苄基)-2-(3-((4-(三氟代甲基)苄基)亚磺酰基)丙-1-烯-1-基)二硫烷
将1-(3-甲氧基苄基)-2-(3-((4-(三氟代甲基)苄基)硫代)丙-1-烯-1-基)二硫烷(1.57g，3.77mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液冷却至-65℃。加入3-氯过苯甲酸(1.01g，4.52mmol)，并将所得反应混合物在-65℃下搅拌15分钟和在室温下搅拌3小时。
将反应混合物在碳酸氢钠的半饱和水溶液(50ml)和二氯甲烷之间分配。用更多的二氯甲烷(2×25ml)进一步萃取水层。将有机层合并，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过具有80g硅胶柱的硅胶快速柱色谱法，使用二氯甲烷:乙酸乙酯0-5％作为溶剂体系纯化粗物质，以提供期望的产物，1-(3-甲氧基苄基)-2-(3-((4-(三氟代甲基)苄基)亚磺酰基)丙-1-烯-1-基)二硫烷，为具有z:e71:29的灰白色固体(1.43g，88％收率)。
步骤5-制备1-(3-甲氧基苄基)-2-(3-((4-(三氟代甲基)苄基)磺酰基)丙-1-烯-1-基)二硫烷
在15min内，通过滴液漏斗将高锰酸钾(1.17g，7.40mmol)的丙酮(100ml)溶液滴加到预先预先冷却至-45℃的在丙酮(100ml)中的1-(3-甲氧基苄基)-2-(3-((4-(三氟代甲基)苄基)亚磺酰基)丙-1-烯-1-基)二硫烷(1.41g，3.26mmol)和硫酸镁(4.40g，36.60mmol)的混合物中。保持温度低于-25℃。使用更多的丙酮(50ml)溶解残留的高锰酸钾。将所得混合物在-28℃下搅拌过夜。
通过硅藻土垫过滤反应混合物，并将其用丙酮(3×70ml)洗涤。在减压下浓缩滤液，并且通过具有80g硅胶柱的硅胶快速柱色谱法，使用己烷:乙酸乙酯10-30％作为溶剂体系纯化粗材料，以得到期望的产物1-(3-甲氧基苄基)-2-(3-((4-(三氟代甲基)苄基)磺酰基)丙-1-烯-1-基)二硫烷，为具有z:e86:14的无色固体(753mg，51％收率)。
实施例4-1-(三氟代甲基)-4-{[(3-{[4-(三氟代甲基)苯基]甲磺酰基}丙-1-烯-1-基)二硫烷基]甲基}苯的最小生物膜抑制浓度(mbic)
将以下式(i)的化合物对金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌的抑制活性与阿霍烯和dmso(二甲基亚砜)进行了比较。
测试化合物1
如下分析化合物抑制金黄色葡萄球菌或铜绿假单胞菌生物膜形成的能力。将所有化合物制备成dmso中30mm的储备液，并在tsb中稀释至48μm(金黄色葡萄球菌)或144μm(铜绿假单胞菌)。将化合物从48μm到0.75μm(金黄色葡萄球菌)或144μm到2.3μm(铜绿假单胞菌)连续两次稀释，并以每孔100μl的量添加到96孔板中。在新鲜的tsb中将细菌的过夜培养物稀释至od600＝0.07，然后将100μl稀释的细菌培养物添加到含化合物的孔中。在化合物存在下，将细菌在37℃下孵育过夜。孵育后，通过使用h2o洗涤3次去除浮游细菌，并且使用结晶紫对剩余的生物膜染色，并在a570处进行光度定量。将对应于生物膜质量的吸光度相对于化合物浓度作图，并计算ic50值。参考：o’toolega.微量滴定盘生物膜形成测定(microtiterdishbiofilmformationassay).j.vis.exp.(2011)。
结果显示在图1和2中。令人惊讶地发现，式(i)的化合物(测试化合物1)对金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌的ic50均比阿霍烯更低。
实施例5-相对于阿霍烯对照的最小生物膜抑制浓度(mbic)测定
化合物的mbic测定与阿霍烯一起进行，以供参考和标准化。阿霍烯对金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌的ic50定义明确且可重现，使阿霍烯可作为实验的有效对照。这样，在每个实验中，将针对被测试化合物计算出的ic50与阿霍烯的ic50进行比较，因此以％阿霍烯表示。
如果在给定的实验中一种化合物的ic50为100％阿霍烯，则该化合物与阿霍烯同样有效。如果一种化合物的ic50<100％阿霍烯，则该化合物比阿霍烯更有效。如果一种化合物的ic50>100％阿霍烯，则该化合物不如阿霍烯有效。
下表1显示具有式(i)的结构的代表性化合物的mbic结果。
表1.
实施例6-1-{[-3-(丙-2-烯-1-基二硫烷基)丙-2-烯-1-磺酰基]甲基}-4-(三氟代甲基)苯与其它生物膜抑制剂的抑制活性比较
将以下化合物对金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌的抑制活性与其它生物膜抑制剂，即阿霍烯、半胱胺、硝酸镓、hdmf和c-30进行了比较。
测试化合物2
hdmf、半胱胺、硝酸镓和c-30的结构如下所示。
hdmf
半胱胺
硝酸镓
c-30
如实施例4中所述，使用mbic方法测定化合物和其它生物膜抑制剂的抑制活性。将对应于生物膜质量的吸光度相对于化合物和其它生物膜抑制剂的浓度作图。
结果显示在图3和4中。令人惊讶地发现，与阿霍烯、半胱胺、硝酸镓、hdmf和c-30相比，式(i)的化合物(测试化合物2)具有改善的抑制活性。
实施例7-划痕闭合测试
将hacat细胞(非整倍性永生角质形成细胞系)以每孔5x104个细胞的细胞密度接种在96孔板中，并在37℃、5％co2和95％湿度下孵育过夜。在1％dmso中制备测试化合物和对照化合物，并在预热的hacat细胞培养基中将其稀释至5μm的浓度。用预热的pbs洗涤细胞，并通过在每个单独的孔中引入垂直的无细胞区域机械损伤单层，然后再次洗涤。加入测试化合物和对照化合物，并在时间点0处对所有孔进行显微成像。如上所述孵育细胞，并在20小时后成像。所有条件均进行n为4次重复的测试。使用imagej软件分析划痕闭合并计算标准偏差。使用graphprism8软件绘制划痕闭合面积的减少量。
所测试的式(i)的化合物具有以下结构：
测试化合物3
比较的化合物是e-阿霍烯、萝卜硫素(sfn)、1％dmso(媒介物对照)、上皮生长因子(egf)(阳性对照(阳性))和bay61-3606盐酸盐水合物(阴性对照(阴性))。
结果显示于图5和6中。
与媒介物对照相比，5μm的测试化合物3、e-阿霍烯和萝卜硫素均显示出增强的划痕闭合(p<0.0001)，在20h观察到完全的划痕闭合与上皮生长因子(egf)阳性对照一致。
前面宽泛地描述了本发明的某些实施方案，而没有限制。对于本领域技术人员而言显而易见的变化和修改旨在落入所附权利要求书限定的和所附权利要求书的本发明的范围内。
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