抗癌化合物的制作方法

本发明涉及新的抗癌化合物、它们作为抗癌药的用途、它们的药物组合物和它们的合成方法。

背景技术：

1957年yamaguchi等人报道了从属于异硫链霉菌新物种的链霉菌中分离出异硫霉素(yamaguchi，h等人，j.ofantibioticsa，1957，10，195-200)。这篇文献还公开了它对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的抗菌活性。

其结构由umezawa等人于1974年阐明。(抗生素杂志，1974，27，897-899)。

在国际专利申请公开版本wo2002066046中描述了异硫霉素对几种胃癌和肝癌细胞系的细胞毒活性。特别地，异硫霉素对胃癌细胞系snu-638、snu-216和ags的ic50值(分别为0.77μm、0.77μm和0.85μm)以及对肝癌细胞系hepg2、hep3b和sk-hep-1的ic50值(分别为1.43μm、0.88μm和0.81μm)在微摩尔范围内。

国际专利申请公开版本wo2010137351公开了具有t型钙通道或电压钠通道的阻断活性的化合物a-d作为河豚毒素敏感型(ttx-s)阻断剂，例如nav1.3和nav1.7，其中ic50值在微摩尔范围内。该专利申请还公开了这些化合物在治疗包括癌症在内的几种疾病中的用途。

国际专利申请公开wo2005014537公开了具有以下通式的化合物：

其中r¹-r¹⁰、r¹⁵-r¹⁹、r²⁴-r²⁵、x、y、z、m和n具有多种含义；

这些化合物是趋化因子受体活性的调节剂，还公开了它们在预防或治疗炎性和免疫调节病症和疾病中的用途。

由于癌症是动物和人类死亡的主要原因，因此已经并继续进行努力以获得对患有癌症的患者施用的既有效又安全的进一步抗癌治疗。

技术实现要素：

在第一方面，本发明涉及通式为i的化合物或其药学上可接受的盐或酯

其中：

r1选自氢、卤素、取代或未取代的c1-c12烷基、取代或未取代的c2-c12烯基和取代或未取代的c2-c12炔基，其中可选的取代基是一个或多个取代基rx；

r2选自氢、卤素、取代或未取代的c1-c24烷基、取代或未取代的c2-c24烯基、取代或未取代的c2-c24炔基、-ora、-oso2rb、-nrcrd、-nrc(c＝o)rf、以及-nrcso2rb，其中可选的取代基是一个或多个取代基rx；

r3选自卤素取代或未取代的c1-c12烷基、卤素取代或未取代的c2-c12烯基、卤素取代或未取代的c2-c12炔基和取代或未取代的c3-c6环烷基-c1-c12烷基，其中可选的取代基是一个或多个取代基rx并且卤素取代基是一个或多个独立地选自f、cl、br和i的取代基；

r4选自氢、取代或未取代的c1-c12烷基、取代或未取代的c2-c12烯基和取代或未取代的c2-c12炔基，其中可选的取代基是一个或多个取代基rx；

r5选自-c(ore)2rg、-c(sre)2rg、-ch(ora)rg、-ch(o-(c＝o)rf)rg、-ch(nrcrd)rg、-ch(nrc-(c＝o)rf)rg、-ch(nrc-orh)rg、-(c＝o)rg、-(c＝nrc)rg、-(c＝n-orh)rg、-(c＝n-o-(c＝o)rf)rg、-(c＝n-o-(c＝o)ora)rg、-(c＝n-o-[(p＝o)(ora)2])rg、-(c＝n-nrcrd)rg、-(c＝o)ora、-(c＝o)nrc-orh、-(c＝o)nrcrd、-(c＝ch2)rg、以及-(c＝ch2)ora；r5是基团，其中m是0、1或2并且每个e基团独立地选自o和s；

y和z独立地选自-o-、-s-、-(nh)-、和-(nprot^nh)-，其中prot^nh是氨基的保护基；

每个基团ra独立地选自氢、oh的保护基、取代的或未取代的c1-c24烷基、取代的或未取代的c2-c24烯基、取代的或未取代的c2-c24炔基、取代的或未取代的c3-c6环烷基-c1-c12烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂环基、-(ch2ch2o)pch2ch3、以及-(ch2ch2o)pch3，其中p为1至约25，且可选的取代基为一个或多个取代基rx；

每个基团rb独立地选自取代或未取代的c1-c12烷基、取代或未取代的c2-c12烯基、取代或未取代的c2-c12炔基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基，其中可选的取代基是一个或多个取代基rx；

每个基团rc和rd独立地选自氢、氨基的保护基、取代或未取代的c1-c12烷基、取代或未取代的c2-c12烯基、和取代或未取代的c2-c12炔基，其中可选的取代基是一个或多个取代基rx；或rc和rd与它们所连接的氮原子一起形成杂环基团；

每个基团re是取代或未取代的c1-c12烷基，其中可选的取代基是一个或多个取代基rx；

每个基团rf独立地选自氢、取代或未取代的c1-c12烷基、取代或未取代的c2-c12烯基、取代或未取代的c2-c12炔基、-ch2o(ch2ch2o)pch2ch3、-ch2o(ch2ch2o)pch3其中p为1至约25且可选的取代基为一个或多个取代基rx、以及以下通式的基团：

其中每个r基团每次出现时独立地选自氢、取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的-(c＝o)-(c1-c6)烷基以及取代或未取代的-(c＝o)nh(c1-c6)烷基，其中可选的取代基是一个或多个取代基rx；或两个相邻的or基团形成异亚丙基缩酮或选自亚甲基、甲氧基亚甲基、乙氧基亚甲基、亚乙基、亚苄基和对甲氧基亚苄基缩醛的缩醛基团；

每个基团rg独立地选自氢、取代或未取代的c1-c12烷基、取代或未取代的c2-c12烯基和取代或未取代的c2-c12炔基，其中可选的取代基是一个或多个取代基rx；

每个基团rh独立地选自氢、oh的保护基、取代或未取代的c1-c12烷基、取代或未取代的c2-c12烯基、取代或未取代的c2-c12炔基、取代或未取代的c3-c6环烷基-c1-c12烷基、取代或未取代的杂环-c1-c12烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、-(ch2ch2o)pch2ch3、-(ch2ch2o)pch3其中p为1至约25、以及取代或未取代的单糖残基，其中可选的取代基为一个或多个取代基rx；

取代基rx选自由c1-c12烷基、c2-c12烯基、c2-c12炔基、卤素原子、氧代基团、硫代基团、氰基、硝基、ory、ocory、ocoory、cory、coory、oconryrz、conryrz、sry、s(＝o)ry、so2ry、oso2ory、ssry、p(＝o)(ry)orz、op(＝o)(ory)2、nryrz、nryc(＝o)rz、nryc(＝o)orz、nryc(＝o)nryrz、nryc(＝nry)nryrz、芳基、芳烷基、芳烷氧基、以及5至14元的饱和或不饱和的杂环基组成的组，所述c1-c12烷基可选地被至少一个基团ry取代，所述c2-c12烯基可选地被至少一个基团ry取代，所述c2-c12炔基可选地被至少一个基团ry取代，所述芳基在一个或多个环中具有6至18个碳原子，所述芳基可选地被一个或多个选自由ry、ory、ocory、ocoory、nryrz、nrycorz、以及nryc(＝nry)nryrz组成的组的相同或不同的取代基取代，所述芳烷基包括被如上定义的可选地被取代的芳基取代的具有1-12个碳原子的烷基，所述芳烷氧基包括被如上定义的可选地被取代的芳基取代的具有1至12个碳原子的烷氧基，所述5至14元的饱和或不饱和的杂环基具有一个或多个环并在所述一个或多个环中包括至少一个氧、氮或硫原子，所述杂环基可选地被一个或多个取代基ry取代，并且在任一给定基团上有一个以上可选的取代基的情况下，可选的取代基ry可以相同或不同；并且

每个ry和rz独立地选自由氢、c1-c12烷基、被至少一个卤素原子取代的c1-c12烷基、包括被在一个或多个环中具有6至18个碳原子的芳基取代的c1-c12烷基的芳烷基、以及包括被具有一个或多个环并在所述一个或多个环中包括至少一个氧、氮、或硫原子的5至14元的饱和或不饱和的杂环基团取代的c1-c12烷基的杂环烷基。

在另一方面，本发明涉及通式为i的化合物或其药学上可接受的盐或酯。

其中：

r1选自氢、卤素、取代或未取代的c1-c12烷基、取代或未取代的c2-c12烯基和取代或未取代的c2-c12炔基，其中可选的取代基是一个或多个取代基rx；

r2选自氢、卤素、取代或未取代的c1-c24烷基、取代或未取代的c2-c24烯基、取代或未取代的c2-c24炔基、-ora、-oso2rb、-nrcrd、-nrc(c＝o)rf、以及-nrcso2rb，其中可选的取代基是一个或多个取代基rx；

r3选自卤素取代或未取代的c1-c12烷基、卤素取代或未取代的c2-c12烯基、卤素取代或未取代的c2-c12炔基和取代或未取代的c3-c6环烷基-c1-c12烷基，其中可选的取代基是一个或多个取代基rx并且卤素取代基是一个或多个独立地选自f、cl、br和i的取代基；

r4选自氢、取代或未取代的c1-c12烷基、取代或未取代的c2-c12烯基和取代或未取代的c2-c12炔基，其中可选的取代基是一个或多个取代基rx；

r5选自-c(ore)2rg、-c(sre)2rg、-ch(ora)rg、-ch(o-(c＝o)rf)rg、-ch(nrcrd)rg、-ch(nrc-(c＝o)rf)rg、-ch(nrc-orh)rg、-(c＝o)rg、-(c＝nrc)rg、-(c＝n-orh)rg、-(c＝n-o-(c＝o)rf)rg、-(c＝n-nrcrd)rg、-(c＝o)ora、-(c＝o)nrc-orh、以及-(c＝o)nrcrd；r5是基团，其中m是0、1或2并且每个e基团独立地选自o和s；

y和z独立地选自-o-、-s-、-(nh)-、和-(nprot^nh)-，其中prot^nh是氨基的保护基；

每个基团ra独立地选自氢、oh的保护基、取代的或未取代的c1-c24烷基、取代的或未取代的c2-c24烯基、取代的或未取代的c2-c24炔基、取代的或未取代的c3-c6环烷基-c1-c12烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂环基、-(ch2ch2o)pch2ch3、以及-(ch2ch2o)pch3，其中p为1至约25，且可选的取代基为一个或多个取代基rx；

每个基团rb独立地选自取代或未取代的c1-c12烷基、取代或未取代的c2-c12烯基、取代或未取代的c2-c12炔基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基，其中可选的取代基是一个或多个取代基rx；

每个基团rc和rd独立地选自氢、氨基的保护基、取代或未取代的c1-c12烷基、取代或未取代的c2-c12烯基、和取代或未取代的c2-c12炔基，其中可选的取代基是一个或多个取代基rx；或rc和rd与它们所连接的氮原子一起形成杂环基团；

每个基团re是取代或未取代的c1-c12烷基，其中可选的取代基是一个或多个取代基rx；

每个基团rf独立地选自氢、取代或未取代的c1-c12烷基、取代或未取代的c2-c12烯基、取代或未取代的c2-c12炔基、-ch2o(ch2ch2o)pch2ch3、-ch2o(ch2ch2o)pch3其中p为1至约25且可选的取代基为一个或多个取代基rx；

每个基团rg独立地选自氢、取代或未取代的c1-c12烷基、取代或未取代的c2-c12烯基和取代或未取代的c2-c12炔基，其中可选的取代基是一个或多个取代基rx；

每个基团rh独立地选自氢、oh的保护基、取代或未取代的c1-c12烷基、取代或未取代的c2-c12烯基、取代或未取代的c2-c12炔基、取代或未取代的c3-c6环烷基-c1-c12烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、-(ch2ch2o)pch2ch3、-(ch2ch2o)pch3其中p为1至约25、以及取代或未取代的单糖残基，其中可选的取代基为一个或多个取代基rx；

取代基rx选自由c1-c12烷基、c2-c12烯基、c2-c12炔基、卤素原子、氧代基团、硫代基团、氰基、硝基、ory、ocory、ocoory、cory、coory、oconryrz、conryrz、sry、s(＝o)ry、so2ry、ssry、p(＝o)(ry)orz、nryrz、nrycorz、nryc(＝o)nryrz、nryc(＝nry)nryrz、芳基、芳烷基、芳烷氧基、以及5至14元的饱和或不饱和的杂环基组成的组，所述c1-c12烷基可选地被至少一个基团ry取代，所述c2-c12烯基可选地被至少一个基团ry取代，所述c2-c12炔基可选地被至少一个基团ry取代，所述芳基在一个或多个环中具有6至18个碳原子，所述芳基可选地被一个或多个选自由ry、ory、ocory、ocoory、nryrz、nrycorz、以及nryc(＝nry)nryrz组成的组的相同或不同的取代基取代，所述芳烷基包括被如上定义的可选地被取代的芳基取代的具有1-12个碳原子的烷基，所述芳烷氧基包括被如上定义的可选地被取代的芳基取代的具有1至12个碳原子的烷氧基，所述5至14元的饱和或不饱和的杂环基具有一个或多个环并在所述一个或多个环中包括至少一个氧、氮或硫原子，所述杂环基可选地被一个或多个取代基ry取代，并且在任一给定基团上有一个以上可选的取代基的情况下，可选的取代基ry可以相同或不同；并且

每个ry和rz独立地选自由氢、c1-c12烷基、被至少一个卤素原子取代的c1-c12烷基、包括被在一个或多个环中具有6至18个碳原子的芳基取代的c1-c12烷基的芳烷基、以及包括被具有一个或多个环并在所述一个或多个环中包括至少一个氧、氮、或硫原子的5至14元的饱和或不饱和的杂环基团取代的c1-c12烷基的杂环烷基。

在本发明的另一方面，提供了一种药物组合物，其包含根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐或酯/以及药学上可接受的载体。

在本发明的又一方面，提供了包含根据本发明的药物组合物的剂型。

在本发明的又一方面，提供了用作药物的根据本发明的化合物、药物组合物或剂型。

在本发明的又一方面，提供了用于治疗癌症的根据本发明的化合物、药物组合物或剂型。

在本发明的另一个方面，提供了根据本发明的化合物、药物组合物或剂型用于制备优选地用于治疗癌症的药物的用途。

在本发明的又一方面，提供了一种预防或治疗癌症的方法，该方法包括给予有效量的根据本发明的化合物、给予有效量的根据本发明的药物组合物、或给予有效量的根据本发明的剂型给有需要的患者，特别是人。

在本发明的又一方面，提供了根据本发明的化合物在治疗癌症中的用途。

在本发明的又一方面，提供了一种试剂盒，其包含治疗有效量的根据本发明的化合物和药学上可接受的载体。该试剂盒优选用于癌症的治疗。

在本发明的另一方面，提供了获得通式为i的化合物或其药学上可接受的盐或酯的方法，该方法包括根据方案i将通式为ii的化合物与通式为iii的化合物偶联：

方案i

其中r1、r2、r3、r4、r5、y和z如通式为i的化合物中所定义的或是根据需要的适当保护的基团。

在本发明的又一方面，提供了通式为ii的中间体化合物或其盐的用途：

其中在制造如本文所定义的通式为i的化合物或其药学上可接受的盐或酯时，r1、r2、r3和y如通式为i的化合物中所定义的或是根据需要的适当保护的基团。

在本发明的又一方面，提供了通式为iia的中间体化合物：

其中：

r1选自氢、卤素、取代或未取代的c1-c12烷基、取代或未取代的c2-c12烯基和取代或未取代的c2-c12炔基，其中可选的取代基是一个或多个取代基rx；

r2选自氢、卤素、取代或未取代的c1-c24烷基、取代或未取代的c2-c24烯基、取代或未取代的c2-c24炔基、-ora、-oso2rb、-nrcrd、-nrc(c＝o)rf、以及-nrcso2rb，其中可选的取代基是一个或多个取代基rx；

r3选自卤素取代或未取代的c1-c12烷基、卤素取代或未取代的c2-c12烯基、卤素取代或未取代的c2-c12炔基和取代或未取代的c3-c6环烷基-c1-c12烷基，其中可选的取代基是一个或多个取代基rx并且卤素取代基是一个或多个独立地选自f、cl、br和i的取代基；

r6选自氢和氨基的氨基甲酸酯保护基；

y选自-o-、-s-、-(nh)-、和-(nprot^nh)-，其中prot^nh是氨基的保护基，当r2为氢时，则y选自-o-和-s-；

ra选自氢、oh的保护基、取代的或未取代的c1-c24烷基、取代的或未取代的c2-c24烯基、取代的或未取代的c2-c24炔基、取代的或未取代的c3-c6环烷基-c1-c12烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂环基、-(ch2ch2o)pch2ch3、以及-(ch2ch2o)pch3，其中p为1至约25，且可选的取代基为一个或多个取代基rx；

每个基团rb独立地选自取代或未取代的c1-c12烷基、取代或未取代的c2-c12烯基、取代或未取代的c2-c12炔基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基，其中可选的取代基是一个或多个取代基rx；

每个基团rc和rd独立地选自氢、氨基的保护基、取代或未取代的c1-c12烷基、取代或未取代的c2-c12烯基、和取代或未取代的c2-c12炔基，其中可选的取代基是一个或多个取代基rx；或rc和rd与它们所连接的氮原子一起形成杂环基团；

rf独立地选自氢、取代或未取代的c1-c12烷基、取代或未取代的c2-c12烯基、取代或未取代的c2-c12炔基、-ch2o(ch2ch2o)pch2ch3、-ch2o(ch2ch2o)pch3其中p为1至约25且可选的取代基为一个或多个取代基rx；

取代基rx选自由c1-c12烷基、c2-c12烯基、c2-c12炔基、卤素原子、氧代基团、硫代基团、氰基、硝基、ory、ocory、ocoory、cory、coory、oconryrz、conryrz、sry、s(＝o)ry、so2ry、oso2ory、ssry、p(＝o)(ry)orz、op(＝o)(ory)2、nryrz、nryc(＝o)rz、nryc(＝o)orz、nryc(＝o)nryrz、nryc(＝nry)nryrz、芳基、芳烷基、芳烷氧基、以及5至14元的饱和或不饱和的杂环基组成的组，所述c1-c12烷基可选地被至少一个基团ry取代，所述c2-c12烯基可选地被至少一个基团ry取代，所述c2-c12炔基可选地被至少一个基团ry取代，所述芳基在一个或多个环中具有6至18个碳原子，所述芳基可选地被一个或多个选自由ry、ory、ocory、ocoory、nryrz、nrycorz、以及nryc(＝nry)nryrz组成的组的相同或不同的取代基取代，所述芳烷基包括被如上定义的可选地被取代的芳基取代的具有1-12个碳原子的烷基，所述芳烷氧基包括被如上定义的可选地被取代的芳基取代的具有1至12个碳原子的烷氧基，所述5至14元的饱和或不饱和的杂环基具有一个或多个环并在所述一个或多个环中包括至少一个氧、氮或硫原子，所述杂环基可选地被一个或多个取代基ry取代，并且在任一给定基团上有一个以上可选的取代基的情况下，可选的取代基ry可以相同或不同；并且

每个ry和rz独立地选自由氢、c1-c12烷基、被至少一个卤素原子取代的c1-c12烷基、包括被在一个或多个环中具有6至18个碳原子的芳基取代的c1-c12烷基的芳烷基、以及包括被具有一个或多个环并在所述一个或多个环中包括至少一个氧、氮、或硫原子的5至14元的饱和或不饱和的杂环基团取代的c1-c12烷基的杂环烷基；

或其盐。

在本发明的又一方面，提供了通式为iic的中间体化合物或其盐的用途：

其中在制造如本文所定义的通式为i的化合物或其药学上可接受的盐或酯时，r1、r2、r3和y如通式为i的化合物中所定义的或是根据需要的适当保护的基团，且r6选自氢和氨基的氨基甲酸酯保护基。

在本发明的又一方面，提供了通式为iii的中间体化合物或其盐的用途：

其中在制备如本文所定义的通式为i的化合物或其药学上可接受的盐或酯时，r4、r5和z如通式为i的化合物中所定义的或是根据需要的适当保护的基团。

在本发明的又一方面，提供了通式为iiia的中间体化合物：

其中r4选自未取代的c1-c12烷基、未取代的c2-c12烯基和未取代的c2-c12炔基；

r5选自-c(ore)2rg、-c(sre)2rg、-ch(ora)rg、-ch(o-(c＝o)rf)rg、-ch(nrc-(c＝o)rf)rg、-ch(nrc-orh)rg、-(c＝o)rg、-(c＝nrc)rg、-(c＝n-orh)rg、-(c＝n-o-(c＝o)rf)rg、-(c＝n-o-(c＝o)ora)rg、-(c＝n-o-[(p＝o)(ora)2])rg、-(c＝n-nrcrd)rg、-(c＝o)ora、-(c＝o)nrc-orh、-(c＝o)nrcrd、-(c＝ch2)rg、以及-(c＝ch2)ora；r5是基团其中m是0、1或2，并且每个e基团独立地选自o和s；

z选自-o-、-s-、-(nh)-、和-(nprot^nh)-，其中prot^nh是氨基的保护基；

每个基团ra独立地选自氢、oh的保护基、取代的或未取代的c1-c12烷基、取代的或未取代的c2-c12烯基、取代的或未取代的c2-c12炔基、取代的或未取代的c3-c6环烷基-c1-c12烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂环基、-(ch2ch2o)pch2ch3、以及-(ch2ch2o)pch3，其中p为1至约25，且可选的取代基为一个或多个取代基rx；

每个基团rc和rd独立地选自氢、氨基的保护基、取代或未取代的c1-c12烷基、取代或未取代的c2-c12烯基、和取代或未取代的c2-c12炔基，其中可选的取代基是一个或多个取代基rx；或rc和rd与它们所连接的氮原子一起形成杂环基团；

每个基团re是取代或未取代的c1-c12烷基，其中可选的取代基是一个或多个取代基rx；

每个基团rf独立地选自氢、取代或未取代的c1-c12烷基、取代或未取代的c2-c12烯基、取代或未取代的c2-c12炔基、-ch2o(ch2ch2o)pch2ch3、-ch2o(ch2ch2o)pch3其中p为1至约25且可选的取代基为一个或多个取代基rx、以及以下通式的基团：

其中每个r基团每次出现时独立地选自氢、取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的-(c＝o)-(c1-c6)烷基以及取代或未取代的-(c＝o)nh(c1-c6)烷基，其中可选的取代基是一个或多个取代基rx；或两个相邻的or基团形成异亚丙基缩酮或选自亚甲基、甲氧基亚甲基、乙氧基亚甲基、亚乙基、亚苄基和对甲氧基亚苄基缩醛的缩醛基团；

每个基团rg独立地选自氢、取代或未取代的c1-c12烷基、取代或未取代的c2-c12烯基和取代或未取代的c2-c12炔基，其中可选的取代基是一个或多个取代基rx；

每个基团rh独立地选自氢、oh的保护基、取代或未取代的c1-c12烷基、取代或未取代的c2-c12烯基、取代或未取代的c2-c12炔基、取代或未取代的c3-c6环烷基-c1-c12烷基、取代或未取代的杂环-c1-c12烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、-(ch2ch2o)pch2ch3、-(ch2ch2o)pch3其中p为1至约25、以及取代或未取代的单糖残基，其中可选的取代基为一个或多个取代基rx；

取代基rx选自由c1-c12烷基、c2-c12烯基、c2-c12炔基、卤素原子、氧代基团、硫代基团、氰基、硝基、cry、ocory、ocoory、cory、coory、oconryrz、conryrz、sry、s(＝o)ry、so2ry、oso2ory、ssry、p(＝o)(ry)orz、op(＝o)(ory)2、nryrz、nryc(＝o)rz、nryc(＝o)orz、nryc(＝o)nryrz、nryc(＝nry)nryrz、芳基、芳烷基、芳烷氧基、以及5至14元的饱和或不饱和的杂环基组成的组，所述c1-c12烷基可选地被至少一个基团ry取代，所述c2-c12烯基可选地被至少一个基团ry取代，所述c2-c12炔基可选地被至少一个基团ry取代，所述芳基在一个或多个环中具有6至18个碳原子，所述芳基可选地被一个或多个选自由ry、ory、ocory、ocoory、nryrz、nrycorz、以及nryc(＝nry)nryrz组成的组的相同或不同的取代基取代，所述芳烷基包括被如上定义的可选地被取代的芳基取代的具有1-12个碳原子的烷基，所述芳烷氧基包括被如上定义的可选地被取代的芳基取代的具有1至12个碳原子的烷氧基，所述5至14元的饱和或不饱和的杂环基具有一个或多个环并在所述一个或多个环中包括至少一个氧、氮或硫原子，所述杂环基可选地被一个或多个取代基ry取代，并且在任一给定基团上有一个以上可选的取代基的情况下，可选的取代基ry可以相同或不同；并且

每个ry和rz独立地选自由氢、c1-c12烷基、被至少一个卤素原子取代的c1-c12烷基、包括被在一个或多个环中具有6至18个碳原子的芳基取代的c1-c12烷基的芳烷基、以及包括被具有一个或多个环并在所述一个或多个环中包括至少一个氧、氮、或硫原子的5至14元的饱和或不饱和的杂环基团取代的c1-c12烷基的杂环烷基；或

其盐。

在本发明的又一个方面，提供了从lithistida目theonellidae科discodermia属(dubocage1869)中的海绵中分离化合物1以及由该分离的化合物形成衍生物的方法。

在本发明的又一方面，提供了纯化的化合物1。

在本发明的又一方面，提供了分离的化合物1。

在本发明的又一个方面，提供了化合物1，其纯度高于约80％、高于约90％、高于约95％、高于约98％、高于约99％、高于约99.5％或高于约99.9％。

在本发明的又一方面，提供了无定形形式的化合物1。

在本发明的又一方面，提供了结晶形式的化合物1。

在另一方面，提供了包含结晶形式的化合物1的组合物。在又一实施例中，组合物可以包含至少30％结晶形式、至少50％结晶形式、至少75％结晶形式、至少90％结晶形式、至少95％结晶形式、至少99％的结晶形式、或约100％的结晶形式的化合物1。

在本发明的又一方面，提供了化合物1的药学上可接受的盐或酯。

在本发明的又一方面，提供了化合物1的溶剂化物，例如水合物。

在本发明的又一方面，提供了化合物1的稳定的组合物。

在本发明的另一方面，提供了化合物1或药学上可接受的盐或酯的固体药物组合物(包括片剂、丸剂、胶囊或颗粒)或液体组合物(包括溶液、悬浮液或乳剂)。

在本发明的另一方面，提供了适合于口服、外用或注射给药的化合物1或其药学上可接受的盐或酯的药物组合物。

具体实施方式

以下实施例适用于本发明的所有方面。

在本说明书中由马库什(markush)通式定义的化合物中，可根据以下指引选择基团：

烷基可以是支链或直链的，并且优选具有1至约24个碳原子。一类优选的烷基具有1至约12个碳原子。一类更优选的烷基具有1至约8个碳原子或1至约6个碳原子。甚至更优选具有1、2、3或4个碳原子的烷基。甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基和异丁基是本发明化合物中特别优选的烷基。如本文所用，除非另有说明，术语烷基是指环状和非环状基团，尽管环状基团将包含至少三个碳环成员。

环烷基烷基是被环烷基取代的非环烷基。一类优选的环烷基烷基具有环烷基部分和烷基部分，其中环烷基部分具有3至约6个碳环原子，烷基部分具有1至约12个碳原子。一类更优选的环烷基烷基具有环烷基部分和烷基部分，其中环烷基部分具有3至约4个碳环原子，烷基部分具有1至约6个碳原子。在本发明的化合物中，环丙基甲基是特别优选的环烷基。

本发明化合物中优选的烯基和炔基可以是支链或直链的，具有一个或多个不饱和键和2至约12个碳原子。一类更优选的烯基和炔基具有2至约8个碳原子或2至约6个碳原子。甚至更优选的是具有2、3或4个碳原子的烯基和炔基。本文使用的术语烯基和炔基是指环状和非环状基团，尽管环状基团将包含至少三个碳环成员。

本发明化合物中合适的芳基包括单环和多环化合物，其中多环化合物包括含有分离的和/或稠合的芳基的多环化合物。典型的芳基含有1至3个分离的和/或稠合的环和6至约18个碳环原子。优选芳基含有6至约14个碳环原子。特别优选的芳基包括取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的联苯、取代或未取代的菲基和取代或未取代的蒽基。最优选的芳基是取代或未取代的苯基。

合适的杂环基团可以是饱和的或不饱和的，包括杂芳族和杂脂环族基团，后者可以是部分不饱和的，芳族和脂环族杂环基团都含有1至3个分离的和/或稠合的环和5至约18个环原子。优选杂芳族和杂脂环族基团含有5至约10个环原子，更优选5、6或7个环原子。本发明化合物中的合适的杂芳族基团包含一个、两个或三个选自n、o或s原子的杂原子，并且包括例如，包含8-香豆素基的香豆素基、包含8-喹啉基的喹啉基、异喹啉基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、异恶唑基、恶唑基、咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吲哚嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、恶二唑基、噻二唑基、呋咱基、哒嗪基、三嗪基、噌啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并恶唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃吡啶基。本发明化合物中的合适的杂脂环族基团包含一个、两个或三个选自n、o或s原子的杂原子，并且包括例如吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、噻喔啉基、哌嗪基、氮杂环丁烷基(azetidinyl)、氧杂环丁烷基(oxetanyl)、硫杂环丁烷基(thietanyl)、高哌啶基、氧杂环丙烷基(oxepanyl)、硫杂环丙烷基(thiepanyl)、氧氮杂基、二氮杂基、硫氮杂基、1，2，3，6-四氢吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2h-吡喃基、4h-吡喃基、1，3-二氧戊环基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫戊烷基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、3h-吲哚基和喹啉基。

杂环烷基是被杂环基取代的非环烷基。优选的一类杂环烷基具有杂环部分和烷基部分，杂环部分具有5至约10个环原子和1或2个独立地选自n、o和s的杂原子，烷基部分具有1至约6个碳原子。一类更优选的环烷基烷基具有杂环部分和烷基部分，杂环部分具有5至6个环原子和1或2个独立地选自o和n的杂原子，烷基部分具有1至约6个碳原子。甚至更优选取代或未取代的吗啉基-c3-c5烷基和取代或未取代的哌嗪基-c3-c5烷基。在本发明的化合物中，最优选的杂环烷基是[4λ²-吗啉基]-(ch2)4和[1-甲基-4λ²-哌嗪基]-(ch2)3。

合适的单糖包括醛糖(在末端位置携带有醛官能团的糖)，更具体地是己醛糖(具有6个碳原子的糖)或戊醛糖(具有5个碳原子的糖)，优选己醛糖。因此，其特别是d型或l型的阿洛糖、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖、塔罗糖、核糖、阿拉伯糖、木糖或来苏糖。单糖优选为环化形式，特别是吡喃糖形式(6元环)，或呋喃糖形式(5元环)。在这些情况下，由糖携带的醛官能团为半缩醛形式，也称为假醛官能团。特别优选的是吡喃糖形式。

在本发明的上下文中，“单糖残基”是指在单糖(如上文所定义的)的醛或假醛官能团与羟基(oh)官能团之间的缩合反应之后，通过其碳原子1连接到分子的其余部分的单糖部分。

本发明化合物中合适的卤素基团或取代基包括f、cl、br和i。氟是本发明化合物中最优选的卤素基团。

术语卤素取代基团是指在一个或多个合适的位置上被一个或多个卤素原子取代的基团，其中每个卤素取代基团上的卤素原子可以相同或不同。

术语“药学上可接受的盐”和“酯”是指在向患者给药后能够提供(直接或间接)本文所述的化合物的任何药学上可接受的盐或酯。然而，应当理解，非药学上可接受的盐也落入本发明的范围内，因为这些盐可用于制备药学上可接受的盐。盐的制备可以通过本领域已知的方法进行。

例如，本文提供的化合物的药学上可接受的盐由含有碱性或酸性部分的母体化合物通过常规化学方法合成。通常，这样的盐例如通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的合适的碱或酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备。通常，优选非水介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。酸加成盐的示例包括无机酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘盐、磺酸盐、硝酸盐、磷酸盐，以及有机酸加成盐，例如醋酸盐、三氟醋酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐和对甲苯磺酸盐。碱加成盐的示例包括无机盐，例如钠盐、钾盐、钙盐和铵盐，以及有机碱盐，例如乙二胺盐、乙醇胺盐、n，n-二烯基乙醇胺盐(n，n-dialkylenethanolamine)、三乙醇胺盐和碱性氨基酸盐。

本发明的化合物可以是作为游离化合物或溶剂化物(例如水合物)的无定形形式或结晶形式，并且所有形式都在本发明的范围内。溶剂化方法是本领域公知的。

关于不对称碳的不对称立体化学立体异构是可能的，因此在这种情况下，不对称碳可以具有(r)或(s)构型。由这种不对称碳与分子中存在的其它不对称碳的特定构型产生的所有非对映异构体及其混合物都被认为在本发明的范围内。关于双键的立体异构(几何异构)也是可能的，因此在一些情况下分子可以以(e)-异构体或(z)-异构体存在。如果分子含有几个双键，则每个双键将具有其自身的立体异构性，这可以与分子的其它双键的立体异构性相同或不同。此外，本文中提及的化合物可作为阿托异构体存在。包括本文所述化合物的非对映异构体、几何异构体和阿托异构体的单个立体异构体及其混合物落入本发明的范围内。

此外，本文提及的化合物可以以同位素标记的形式存在。本文提及的化合物的所有药学上可接受的盐、酯和同位素标记形式及其混合物都被认为在本发明的范围内。

本文公开的化合物的被保护形式被认为在本发明的范围内。合适的保护基是本领域技术人员公知的。wuts、p.g.m.以及greenet.w.在第4版wiley-interscience的protectinggroupsinorganicsynthesis中、kocienskip.j.在第3版georgthiemeverlag的protectinggroups中综述了有机化学中的保护基。这些参考文献提供了关于oh和氨基的保护基的部分。所有这些参考文献通过引用全部并入本文。

在本发明的范围内，oh的保护基定义为通过形成合适的被保护的oh基团来保护oh基团而产生的o-键合部分。这种被保护的oh基团的示例包括醚、硅醚、酯、磺酸酯、次磺酸酯(sulfenates)和亚磺酸酯(sulfinates)、碳酸酯和氨基甲酸酯。在醚的情况下，oh的保护基可以选自甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、(苯基二甲基硅基)甲氧基甲基、苄氧基甲基、对甲氧基苄氧基甲基、[(3，4-二甲氧苄基)氧基]甲基、对硝基苄氧基甲基、邻硝基苄氧基甲基、[(r)-1-(2-硝基苯基)乙氧基]甲基、(4-甲氧基-苯氧基)甲基、愈创木基甲基、[(对苯基苯基)氧基]甲基、叔丁氧基甲基、4-戊烯氧基甲基、硅氧基甲基(siloxymethyl)、2-甲氧基乙氧基甲基、2-氰基乙氧基甲基、二(2-氯乙氧基)甲基、2，2，2-三氯乙氧基甲基、2-(三甲基硅基)乙氧基甲基、薄荷氧基甲基、邻-二(2-乙酰氧基乙氧基)甲基、四氢吡喃基、氟四氢吡喃基、3-溴四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢吡喃基、4-甲氧基四氢噻喃基、4-甲氧基-四氢噻喃基s，s-二氧化物、1-[(2-氯-4-甲基)-苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基、1-(2-氟苯基)-4-甲氧基哌啶-4-基、1-(4-氯苯基)-4-甲氧基哌啶-4-基、1，4-二恶烷-2-基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢-7，8，8-三甲基-4，7-甲基苯并呋喃-2-基(2，3，3a，4，5，6，7，7a-octahydro-7，8，8-trimethyl-4，7-methanobenzofuran-2-yl)、1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、2-羟乙基、2-溴乙基、1-[2-(三甲基硅基)乙氧基]乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基-2-氟乙基、1-甲基-1-苯氧基乙基、2，2，2-三氯乙基、1，1-二甲氧苯基-2，2，2-三氯乙基(1，1-dianisyl-2，2，2-trichloroethy1)、1，1，1，3，3，3-六氟-2-苯基异丙基、1-(2-氰基乙氧基)乙基、2-三甲基硅基乙基、2-(苄硫基)乙基、2-(苯硒基)乙基(2-(phenylselenyl)ethyl)、叔丁基、环己基、1-甲基-1′-环丙基甲基、烯丙基、异戊二烯基、肉桂基、2-苯烯丙基(phenallyl)、炔丙基、对氯苯基、对甲氧基苯基、对硝基苯基、2，4二硝基苯基、2，3，5，6-四氟-4-(三氟甲基)苯基、苄基、对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、2，6-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、戊二烯基硝基苄基、戊二烯基硝基胡椒基、卤代苄基、2，6-二氯苄基、2，4-二氯苄基、2，6-二氟苄基、对氰基苄基、氟苄基、4-氟烷氧基苄基、三甲基硅基二甲苯基、对苯基苄基、2-苯基-2-丙基、对酰基氨基苄基、对叠氮基苄基、4-叠氮基-3-氯苄基、2-三氟甲基苄基、4-三氟甲基苄基、对(甲基亚磺酰基)苄基、对甲硅基苄基(p-siletanylbenzyl)，4-乙酰氧基苄基、4-(2-三甲基硅基)乙氧基甲氧基苄基、2-萘基甲基、2-吡啶甲基、4-吡啶甲基、3-甲基-2-吡啶甲基n-氧化物、2-喹啉基甲基、6-甲氧基-2-(4-甲基苯基)-4-喹啉甲基、1-芘基甲基、二苯基甲基、4-甲氧基二苯基甲基、4-苯基二苯基甲基、p，p′-二硝基苯甲基(p，p’-dinitrobenzhydryl)、5-二苯并环庚基、三苯基甲基、三(4叔丁基苯基)甲基、α-萘基二苯基甲基、对甲氧基苯基二苯基甲基、二(对甲氧基苯基)苯基甲基、三(对甲氧基苯基)甲基、4-(4′-溴苯甲酰氧基)苯基二苯基甲基、4，4′，4″-三(4，5-二氯苯二酰亚氨基苯基)甲基、4，4′，4″-三(菊芋糖基氧基苯基)甲基(4，4’，4”-tris(levulinoyloxyphenyl)methyl)、4，4′，4″-三(苯甲酰氧基苯基)甲基、4，4′-二甲氧基-3″-[n-(咪唑基甲基)]三苯甲基、4，4′-二甲氧基-3″-[n-(咪唑基乙基)氨基甲酰基]三苯甲基、二(4-甲氧基苯基)-1′-芘基甲基、4-(17-四苯并[a，c，g，i]芴基甲基)-4，4″-二甲氧基三苯甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)呫吨基、9-苯基硫代蒽基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、1，3-苯并二硫戊环-2-基、和4，5-二(乙氧基羰基)-[1，3]-二氧戊环-2-基、苯并异噻唑基s，s-二氧化物。在硅醚的情况下，oh的保护基可以选自三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、二甲基异丙基硅基、二乙基异丙基硅基、二甲基(2，3-二甲基-丁烷-2-基)硅基(dimethylthexylsilyl)、2-降冰片基二甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三苄基硅基、三-对二甲苯基硅基(tri-p-xylylsilyl)、三苯基硅基、二苯基甲基硅基、二叔丁基甲基硅基、二(叔丁基)-1-芘基甲氧基硅基、三(三甲基硅基)硅基、(2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基、(2-羟基苯乙烯基)二异丙基硅基、叔丁基甲氧基苯基硅基、叔丁氧基二苯基硅基、1，1，3，3-四异丙基-3-[2-(三苯基甲氧基)乙氧基]二硅氧烷-1-基和氟硅基。在酯的情况下，oh的保护基以及与其连接的未被保护的oh基团的氧原子一起形成酯，该酯可以选自甲酸酯、苯甲酰基甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氯乙酰氨基酸酯(trichloroacetamidate)、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、对氯苯氧基乙酸酯、苯乙酸酯、二苯基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、双氟链型丙酰基、4-戊烯酸酯、4-氧戊酸酯、4，4(亚乙基二硫基)戊酸酯、5-[3-二(4-甲氧基苯基)-羟基甲基苯氧基]乙酰丙酸酯、新戊酸酯(pivaloate)、1-金刚烷酯、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、对苯基苯甲酸酯、2，4，6-三甲基苯甲酸酯、4-溴苯甲酸酯、2，5-二氟苯甲酸酯、对硝基苯甲酸酯、吡啶甲酸酯(picolinate)、烟酸酯，2-(叠氮甲基)苯甲酸酯、4-叠氮基丁酸酯、(2-叠氮甲基)苯乙酸酯、2-{[(三苯甲基硫基)氧基]甲基}苯甲酸酯(2-{[(tritylthio)oxy]methyl}benzoate)、2-{[(4-甲氧基三苯甲基硫基)氧基]甲基}苯甲酸酯(2-{[(4-methoxytritylthio)oxy]methyl}benzoate)，2-{[甲基(三苯甲基硫基)氨基]甲基}苯甲酸酯、2-{{[(4-甲氧基三苯甲基)硫基]甲基氨基}-甲基}苯甲酸酯、2-(烯丙基氧基)苯基乙酸酯、2-(异戊二烯基氧基甲基)苯甲酸酯、6-(乙酰丙酰基氧基甲基)-3-甲氧基-2-硝基苯甲酸酯、6-(乙酰丙酰基氧基甲基)-3-甲氧基-4-硝基苯甲酸酯、4-苄氧基丁酸酯、4-三烷基甲硅烷氧基丁酸酯、4-乙酰氧基-2，2-二甲基丁酸酯、2，2-二甲基-4-戊烯酸酯、2-碘代苯甲酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、邻(二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲酰基苯磺酸酯、4-(甲硫基甲氧基)丁酸酯、2-(甲硫基甲氧基甲基)苯甲酸酯、2-(氯乙酰氧基甲基)苯甲酸酯、2-[(2-氯乙酰氧基)乙基]苯甲酸酯、2-[2-(苄氧基)乙基]苯甲酸酯、2-[2-(4-甲氧基苄氧基)乙基]苯甲酸酯、2，6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2，6-二氯-4-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2，4-二(1，1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、氯二苯乙酸酯、异丁酸酯、单琥珀酸酯、(e)-2-甲基-2-丁烯酸酯、邻(甲氧基羰基)苯甲酸酯、α-萘甲酸酯、硝酸酯、烷基n，n，n’，n’-四甲基磷酰二胺(alkyln，n，n’，n’tetramethyl-phosphorodiamidate)、2-氯苯甲酸酯。在磺酸酯、次磺酸酯和亚磺酸酯的情况下，将oh的保护基以及与其连接的未被保护的oh基团的氧原子一起形成基团，该基团选自磺酸酯、烯丙基磺酸酯、甲磺酸酯、苄基磺酸酯、甲苯磺酸酯、2-[(4-硝基苯基)乙基]磺酸酯、2-三氟甲基磺酸酯、4-单甲氧基三苯甲基次磺酸酯、烷基2，4-二硝基苯基次磺酸酯、和2，2，5，5-四甲基吡咯烷-3-酮-1-亚磺酸酯。在碳酸酯的情况下，oh的保护基以及与其连接的未被保护的oh基的氧原子一起形成碳酸酯基，该碳酸酯基选自甲基碳酸酯、甲氧基甲基碳酸酯、9-芴基甲基碳酸酯、乙基碳酸酯、溴乙基碳酸酯、2-(甲基硫基甲氧基)乙基碳酸酯、2，2，2-三氯乙基碳酸酯、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基碳酸酯、2-(三甲基硅基)乙基碳酸酯、2-[二甲基(2-萘基甲基)硅基]乙基碳酸酯、2-(苯基磺酰基)乙基碳酸酯、2-(三苯基磷基)乙基碳酸酯、顺-[4-[[(-甲氧基三苯甲基)亚磺酰基]氧基]-四氢呋喃-3-基]氧基碳酸酯、异丁基碳酸酯、叔丁基碳酸酯、乙烯基碳酸酯、烯丙基碳酸酯、肉桂基碳酸酯、炔丙基碳酸酯、对氯苯基碳酸酯、对硝基苯基碳酸酯、4-乙氧基-1-萘基碳酸酯、6-溴-7-羟基香豆素-4-基甲基碳酸酯、苄基碳酸酯、邻硝基苄基碳酸酯、对硝基苄基碳酸酯、对甲氧基苄基碳酸酯、3，4-二甲氧基苄基碳酸酯、蒽醌-2-基甲基碳酸酯、2-丹磺酰基乙基碳酸酯、2-(4-硝基苯基)乙基、2-(2，4-二硝基苯基)乙基碳酸酯、2-(2-硝基苯基)丙基碳酸酯、烷基2-(3，4-亚甲基二氧基-6-硝基苯基)丙基碳酸酯、2-氰基-1-苯基乙基碳酸酯、2-(2-吡啶基)氨基-1-苯基乙基碳酸酯、2-[n-甲基-n-(2-吡啶基)]氨基-1-苯基乙基碳酸酯、苯甲酰甲基碳酸酯、3’，5’-二甲氧基苯偶姻碳酸酯、甲基二硫代碳酸酯、和s-苄基硫代碳酸酯。并且在氨基甲酸酯的情况下，oh的保护基以及与之连接的未被保护的oh基的氧原子一起形成氨基甲酸酯，该氨基甲酸酯可以选自二甲基硫基氨基甲酸酯，n-苯基氨基甲酸酯、n-甲基-n-(邻硝基苯基)氨基甲酸酯。

在本发明的范围内，氨基的保护基定义为通过形成合适的被保护的氨基来保护氨基而产生的n-键合部分。这种被保护的氨基的示例包括氨基甲酸酯、脲、酰胺、杂环体系、n-烷基胺、n-烯基胺、n-炔基胺、n-芳基胺、亚胺、烯胺、n-金属衍生物、n-n衍生物、n-p衍生物、n-si衍生物和n-s衍生物。在氨基甲酸酯的情况下，氨基的保护基以及与其连接的未被保护的氨基的氮原子一起形成氨基甲酸酯，该氨基甲酸酯可以选自氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯、9-芴基氨基甲酸甲酯、2，6-二叔丁基-9-芴基氨基甲酸甲酯、2，7-二(三甲基硅基)芴基氨基甲酸甲酯、9-(2-磺基)芴基氨基甲酸甲酯、9-(2，7-二溴)芴基氨基甲酸甲酯、17-四苯并[a，c，g，i]芴基氨基甲酸甲酯、2-氯-3-茚基氨基甲酸甲酯、苯并[f]茚基-3-基氨基甲酸甲酯、1，1-二氧苯并[b]-噻吩-2-基氨基甲酸甲酯、2-甲基磺酰基-3-苯基-1-丙-2-基氨基甲酸酯、2，7-二叔丁基-[9-(10，10-二氧-10，10，10，10-四氢噻吨基)]氨基甲酸甲酯、2，2，2-三氯氨基甲酸乙酯、2-三甲基硅基氨基甲酸乙酯、(2-苯基-2-三甲基硅基)氨基甲酸乙酯、2-苯基氨基甲酸乙酯、2-氯氨基甲酸乙酯、1，1-二甲基-2-卤代氨基甲酸乙酯、1，1-二甲基-2，2-二溴氨基甲酸乙酯、1，1-二甲基-2，2，2-三氯氨基甲酸乙酯、2-(2′-吡啶基)氨基甲酸乙酯、2-(4′-吡啶基)氨基甲酸乙酯、2，2-二(4′-硝基苯基)氨基甲酸乙酯、2-[(2-硝基苯基)二硫代]-1-苯基氨基甲酸乙酯、2-(n，n-二环己基甲酰胺基)氨基甲酸乙酯、叔丁基氨基甲酸酯、c8f19ch2ch2c(ch3)2-氨基甲酸酯、1-金刚烷基氨基甲酸酯、2-金刚烷基氨基甲酸酯、1-(1-金刚烷基)-1-甲基氨基甲酸乙酯、1-甲基-1-(4-联苯基)氨基甲酸乙酯(1-methyl-1-(4-byphenylyl)ethylcarbamate)、1-(3，5-二叔丁基苯基)-1-甲基氨基甲酸乙酯、三异丙基-硅基氨基甲酸酯、乙烯基氨基甲酸酯、烯丙基氨基甲酸酯、异戊二烯基氨基甲酸酯、1-异丙基烯丙基氨基甲酸酯、肉桂基氨基甲酸酯、4-硝基肉桂基氨基甲酸酯、3.(3′-吡啶基)丙-2-烯基氨基甲酸酯、六二烯基氨基甲酸酯、炔丙基氨基甲酸酯、丁-2-炔基二氨基甲酸酯、8-喹啉基氨基甲酸酯、n-羟基哌啶氨基甲酸酯、烷基二硫代氨基甲酸酯、苄基氨基甲酸酯、3，5-二叔丁基苄基氨基甲酸酯、对甲氧基苄基氨基甲酸酯、对硝基苄基氨基甲酸酯、对溴苄基氨基甲酸酯、对氯苄基氨基甲酸酯、2，4-二氯苄基氨基甲酸酯、4-甲基亚磺酰基苄基氨基甲酸酯、4-三氟甲基苄基氨基甲酸酯、cef17ch2ch2-c6h4-ch2-氨基甲酸酯，(c8f17ch2ch2)3si-c6h4-ch2-氨基甲酸酯、2-萘基氨基甲酸甲酯、9-蒽基氨基甲酸甲酯、二苯基氨基甲酸甲酯、4-苯基乙酰氧基苄基氨基甲酸酯、4-叠氮基苄基氨基甲酸酯、4-叠氮基-甲氧基苄基氨基甲酸酯、间-氯-对-酰氧基苄基氨基甲酸酯、对-(二羟基硼基)苄基氨基甲酸酯、5-苯并恶唑基氨基甲酸甲酯、2-(三氟甲基)-6.色酮基氨基甲酸甲酯、2-甲基硫代氨基甲酸乙酯、2-甲基磺酰基氨基甲酸乙酯、2-(对甲苯磺酰基)氨基甲酸乙酯、2-(4.硝基苯基磺酰基)氨基甲酸乙酯、2-(2，4-二硝基苯基磺酰基)氨基甲酸乙酯、2-(4-三氟甲基苯基磺酰基)氨基甲酸乙酯、[2-(1，3-二噻烷基)]氨基甲酸甲酯、2-磷基氨基甲酸乙酯、2-[苯基(甲基)磺酰基氨基甲酸乙酯、1-甲基-2-(三苯基磷基)氨基甲酸乙酯、1，1-二甲基-2-氰基氨基甲酸乙酯、2-丹基氨基甲酸乙酯、2-(4-硝基苯基)氨基甲酸乙酯、4-甲基硫代苯基氨基甲酸酯、2，4-二甲基硫代苯基氨基甲酸酯、间硝基苯基氨基甲酸酯、3，5-二甲氧基苄基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(3，5-二甲氧基苯基)氨基甲酸乙酯、d-甲基硝基哌啶基氨基甲酸酯、邻硝基苄基氨基甲酸酯、3，4-二甲氧基-6-硝基苄基氨基甲酸酯、苯基(邻硝基苯基)氨基甲酸甲酯、2-硝基苯基氨基甲酸乙酯、6-硝基藜芦基氨基甲酸酯、4-甲氧基苯甲酰甲基氨基甲酸酯、3′，5′-二甲氧基苯偶姻氨基甲酸酯、9-噻吨基氨基甲酸甲酯、叔戊基氨基甲酸酯、1-甲基环丁基氨基甲酸酯、1-甲基环己基氨基甲酸酯、1-甲基-1-环丙基氨基甲酸甲酯、环丁基氨基甲酸酯、环戊基氨基甲酸酯、环己基氨基甲酸酯、异丁基氨基甲酸酯、异冰片基氨基甲酸酯、环丙基氨基甲酸甲酯、对-癸氧基苄基氨基甲酸酯、二异丙基氨基甲酸甲酯、2，2-二甲氧基羰基乙烯基氨基甲酸酯、邻-(n，n-二甲基甲酰胺基)苄基氨基甲酸酯、1，1-二甲基-3-(n，n-二甲基甲酰胺基)丙基氨基甲酸酯、丁炔基氨基甲酸酯、1，1-二甲基丙炔基氨基甲酸酯、2-碘氨基甲酸乙酯、1-甲基-1-(4′-吡啶基)氨基甲酸乙酯、1-甲基-1-(对苯偶氮基苯基)氨基甲酸乙酯、对-(p′-甲氧基苯偶氮基)苄基氨基甲酸酯、对-(苯偶氮基)苄基氨基甲酸酯、2，4，6-三甲基苄基氨基甲酸酯、异烟基氨基甲酸酯、4-(三甲铵基)苄基氨基甲酸酯、对氰基苄基氨基甲酸酯、二(2-吡啶基)氨基甲酸甲酯、2-呋喃基氨基甲酸甲酯、苯基氨基甲酸酯、2，4，6三叔丁基苯基氨基甲酸酯、1-甲基-1-苯基氨基甲酸乙酯和s-苄基硫代氨基甲酸酯。在脲的情况下，氨基的保护基可以选自吩噻嗪基-(10)-羰基、n′-对甲苯磺酰基氨基羰基、n′-苯基氨基硫羰基、4-羟基苯基氨基羰基、3-羟基色胺基羰基(3-hydroxytryptaminocarbonyl)和n′-苯基-氨基硫羰基。在酰胺的情况下，胺基保护基以及与之连接的未被保护的胺基的氮原子一起形成酰胺基，该酰胺基可以选自甲酰胺、乙酰胺、氯乙酰胺、三氯乙酰胺、三氟乙酰胺、苯乙酰胺、3-苯丙酰胺、戊-4-烯酰胺、吡啶酰胺、3-吡啶甲酰胺、n-苯甲酰基苯丙氨酰、苯甲酰胺、对苯基苯甲酰胺、邻硝基苯乙酰胺、2，2-二甲基-2-(邻硝基苯基)乙酰胺、邻硝基苯氧基乙酰胺、3-(邻硝基苯基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)-丙酰胺、3-甲基-3-硝基丁酰胺、邻硝基肉桂酰胺、邻硝基苯甲酰胺、3-(4-叔丁基-2，6-二硝基苯基))-2，2-二甲基丙酰胺、邻苯甲酰氧基甲基)苯甲酰胺、2-(乙酰氧基甲基)苯甲酰胺、2-[(叔丁基二苯基硅氧基)甲基]苯甲酰胺、3-(3′，6′-二氧-2′，4′，5′-三甲基环己-1′，4′-二烯)-3，3-二甲基丙酰胺、邻羟基反式肉桂酰胺、2-甲基-2-(邻苯偶氮基苯氧基)丙酰胺、4-氯丁酰胺、乙酰乙酰胺、3-(对羟苯基)丙酰胺、(n′-二硫苄氧基羰基氨基)乙酰胺、和n-乙酰甲硫氨酸酰胺(n-acetylmethionineamide)。在杂环体系的情况下，胺基保护基以及与之连接的未被保护的胺基的氮基一起形成杂环体系，杂环体系可以选自4，5-二苯基-3-恶唑啉-2-酮、n-邻苯二甲酰亚胺、n-二氯邻苯二甲酰亚胺、n-四氯邻苯二甲酰亚胺、n-4-硝基邻苯二甲酰亚胺、n-硫代二乙醇酰(n-thiodiglycoloyl)、n-二硫代琥珀酰亚胺、n-2，3-二苯基马来酰亚胺、n-2，3-二甲基马来酰亚胺、n-2，5-二甲基吡咯、n-2，5-二(三异丙基硅氧基)吡咯、n-1，1，4，4-四甲基二甲硅烷基氮杂环戊烷加合物(n-1，1，4，4-tetramethyldisilvlazacyclopentaneadduct)、n-1，1，3，3-四甲基-1，3-二硅异吲哚啉、n-二苯基硅基二乙烯、n-5-取代的-1，3-二甲基-1，3，5-三氮杂环己基-2-酮、n-5-取代的-1，3-苄基-1，3，5-三氮杂环己基-2-酮、1-取代的3，5-二硝基-4-吡啶酮、和1，3，5-二恶嗪。在n-烷基、n-烯基、n-炔基或n-芳基胺的情况下，胺基保护基可以选自n-甲基、n-叔丁基、n-烯丙基、n-异戊二烯基、n-肉桂基、n-苯基烯丙基、n-炔丙基、n-甲氧基甲基、n-[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基、n-3-乙酰氧基丙基、n-氰甲基、n-2-氮杂降冰片烯、n-2，4-二硝基苯基、邻甲氧基苯基、对甲氧基苯基、n-苄基、n-4-甲氧基苄基、n-2，4-二甲氧基苄基、n-2-羟基苄基、n-9-苯基芴基、n-芴基、n-二茂铁基甲基、n-2-吡啶甲基胺、n′-氧化物、n-7-甲氧基香豆-4-基甲基、n-二苯甲基、n-二(4-甲氧基苯基)甲基、n-5-二苯并环庚基、n-三苯甲基、n-(4-甲基苯基)二苯甲基、和n-(4-甲氧基苯基)二苯基甲基。在亚胺的情况下，胺基保护基可以选自n-1，1-二甲基硫亚甲基、n-亚苄基、n-对甲氧基亚苄基、n-二苯基亚甲基、n-[2-吡啶基)三甲苯基]亚甲基(n-[2-pyridyl)mesityl]methylene)、n-(n′，n′-二甲基氨基亚甲基)、n-(n′，n′-二苄基氨基亚甲基)、n-(n′-叔丁基氨基亚甲基)、n，n′-异亚丙基、n-对硝基亚苄基、n-亚水杨基、n-5-氯亚水杨基、n-(5-氯-2-羟基苯基)苯基亚甲基、n亚环己基、和n-亚叔丁基。在烯胺的情况下，胺基保护基可以选自n-(5，5-二甲基-3-氧代-1-环己烯基)、n-2，7-二氯-9-芴基亚甲基、n-1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代亚环己基)乙基、n-(1，3-二甲基-2，4，6-(1h，3h，5h)-三氧嘧啶-5-亚基)甲基、n-4，4，4-三氟-3-氧代-1-丁烯基、和n-(1-异丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡咯啉-3-基)。在使用n-金属衍生物的情况下，胺基保护基与未被保护的胺基的氮原子一起形成衍生物，该衍生物可以选自n-硼烷衍生物、n-二苯基硼酸衍生物、n-二乙基硼酸衍生物、n-9-硼酸二环壬烷衍生物(n-9-borabicyclononanederivative)、n-二氟硼酸衍生物、和3，5-二(三氟甲基)苯基硼酸衍生物；并且还包括n-[苯基(五羰基铬)]卡宾基(carbenyl)、n-[苯基(五羰基钨)]卡宾基、n-[甲基(五羰基铬)]卡宾基、n-[甲基(五羰基钨)]卡宾基、n-铜螯合物、n-锌螯合物和18-冠-6-衍生物。在n-n衍生物的情况下，胺基保护基以及与其连接的未被保护的胺基的氮原子一起形成衍生物，该衍生物可以选自n-硝基衍生物、n-亚硝基衍生物、n-氧化物衍生物、叠氮衍生物、三氮烯衍生物、和n-三甲基硅基甲基-n-苄基肼衍生物。在n-p衍生物的情况下，胺基保护基以及与其连接的未被保护的胺基的氮基一起形成n-p衍生物，该n-p衍生物可以选自n-二苯基亚膦酰胺(n-diphenylphosphinamide)、二甲基硫代亚膦酰胺、二苯基硫代亚膦酰胺、二烃基膦酰胺，二苄基膦酰胺、二苯基膦酰胺、和亚氨基三苯基膦烷。在n-si衍生物的情况下，胺基保护基可以选自叔丁基二苯基硅基和三苯基硅基。在n-s衍生物的情况下，胺基保护基以及与之连接的未被保护的胺基的氮原子一起形成选自n-s衍生物，该n-s衍生物可以选自n-次磺酰基或n-磺酰基衍生物。n-次磺酰基(n-sulfenyl)衍生物可以选自苯次磺酰胺、2-硝基苯次磺酰胺、2，4-二硝基苯次磺酰胺、五氯苯次磺酰胺、2-硝基-4-甲氧基苯次磺酰胺、三苯基甲基次磺酰胺、1-(2，2，2)-三氟-1，1-二苯基)乙基次磺酰胺、和n-3-硝基-2-吡啶次磺酰胺。n-磺酰基衍生物可以选自甲磺酰胺、三氟甲磺酰胺、叔丁基磺酰胺、苄基磺酰胺、2-(三甲基硅基)乙磺酰胺、对甲苯磺酰胺、苯磺酰胺、邻甲氧苯基磺酰胺、2-硝基苯磺酰胺、4-硝基苯磺酰胺、2，4-二硝基苯磺酰胺、2-萘磺酰胺、4-(4′，8′-二甲氧基萘甲基)苯基磺酰胺、2-(4-甲基苯基)-6-甲氧基-4-甲基磺酰胺、9-蒽磺酰胺、吡啶-2-磺酰胺、苯并噻唑-2-磺酰胺、苯甲酰甲基磺酰胺(phenacylsulfonamide)、2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯磺酰胺、2，4，6-三甲氧基苯磺酰胺、2，6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰胺、五甲基苯磺酰胺、2，3，5，6-四甲基-4-甲氧基苯磺酰胺、4-甲氧基苯磺酰胺、2，4，6-三甲基苯磺酰胺、2，6-二甲氧基-4-甲基苯磺酰胺、3-甲氧基-4-叔丁基苯磺酰胺、和2，2，5，7，8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰胺。

提及这些基团不应被解释为对本发明范围的限制，因为它们被提及仅仅是对oh的保护基和胺基保护基的说明，但是具有所述功能的其它基团可以是本领域技术人员已知的，并且它们应被理解为也包含在本发明中。

合适的偶联剂是本领域技术人员众所周知的。偶联剂的示例是n，n′-二环己基碳二亚胺(dcc)、n-(3-二甲基氨基丙基)-n′-乙基碳二亚胺(edc)及其盐、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺(edc甲碘化物)、n，n′-二异丙基碳二亚胺、1-叔丁基-3-乙基碳二亚胺、n-环己基-n′-(2-吗啉代乙基)碳二亚胺甲基-对甲苯磺酸盐(cmc)、n，n′-二-叔丁基碳二亚胺、1，3-二对甲苯基碳二亚胺、1，1′-羰基二咪唑(cdi)、1，1′-羰基-二-(1，2，4-三唑)(cdt)、草酸二咪唑、2-氯-1，3-二甲基咪唑啉氯化物(dmc)(2-chloro-1，3-dimethylimidazolidiniumchloride)、2-氯-1，3-二甲基咪唑啉四氟硼酸盐(cib)、2-氯-1，3-二甲基咪唑啉六氟磷酸盐(cip)、2-氟-1，3-二甲基咪唑啉六氟磷酸盐(dfih)、(苯并三氮唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(bop)、(苯并三氮唑-1-基氧基)三吡咯磷鎓六氟磷酸盐、7-氮杂苯并三氮唑-1-基氧基)三吡咯磷鎓六氟磷酸盐(pyaop)、溴化三(二甲基氨基)-磷鎓六氟磷酸盐(brop)、氯代三吡咯磷鎓六氟磷酸盐(pyclop)、溴代三吡咯磷鎓六氟磷酸盐、3-(二乙氧基膦酰氧基)-1，2，3-苯并三嗪-4(3h)-酮(depbt)，o-(苯并三氮唑-1-基)-n，n，n′，n′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(hbtu)、o-(苯并三氮唑-1-基)-n，n，n′，n′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(tbtu)、o-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-n，n，n′，n′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(hatu)、o-(苯并三氮唑-1-基)-n，n，n′，n′-二(四亚甲基)脲鎓六氟磷酸盐(hbpyu)、o-苯并三氮唑-1-基-n，n，n′，n′-二(五亚甲基)脲鎓六氟磷酸盐(hbpipu)、(苯并三氮唑-1-基氧基)二吡啶基碳鎓四氟硼酸盐(tbpipu)、o-(6-氯苯并三氮唑-1-基)-n，n，n′，n′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(hctu)、o-(6-氯-苯并三氮唑-1-基)-n，n，n′，n′-四甲基脲鎓(tctu)、o-(3，4-二氢-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3-基)-n，n，n′，n′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(tdbtu)、o-(2-氧代-1(2h)吡啶基)-n，n，n′，n′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(tptu)、o-[(乙氧羰基)氰基亚甲基氨基]-n，n，n′，n′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(hotu)、o-[(乙氧羰基)氰基亚甲基氨基]-n，n，n′，n′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(totu)、n，n，n′，n′-四甲基-o-(n-琥珀酰亚胺基)脲鎓六氟磷酸盐(hstu)、n，n，n′，n′-四甲基-o-(n-琥珀酰亚胺基)脲鎓四氟硼酸盐(tstu)、二吡咯基(n-琥珀酰亚胺氧基)碳鎓(hspyu)、和s-(1-氧-2-吡啶基)-n，n，n′，n′-四甲基硫代脲鎓四氟硼酸盐(tott)。

为了提供更简洁的描述，本文给出的一些定量表示不使用术语“约”的限定。应当理解，无论是否明确使用术语“约”，本文中给出的每个量都意指实际给定值，并且它还意指基于本领域普通技术人员将合理推断的这种给定值的近似值，包括由于这种给定值的实验和/或测量条件而导致的等值和近似值。

通式为i的所述化合物的特别优选的立体化学如下

在另一个实施例中，特别优选的通式为i的化合物是那些也具有通式为ia的化合物或其药学上可接受的盐或酯

其中r2、r3、r4、r5、y和z具有与上述相同的含义。

通式为ia的所述化合物的特别优选的立体化学如下

在另一个实施例中，通式为i、ia或ib的化合物不是天然产物，更优选通式为i、ia或ib的化合物不是以下通式的化合物1

在通式为i的化合物中，特别优选r1选自氢、卤素和取代或未取代的c2-c6炔基，更优选r1氢和取代或未取代的c2-c6炔基，其中可选的取代基是一个或多个取代基rx；氢是最优选的r1基团。

在通式为i、ia和ib的化合物中，特别优选r2是氢、取代或未取代的c1-c24烷基、取代或未取代的c2-c24烯基、-ora和-nrcrd，其中可选的取代基是一个或多个取代基rx；其中r5、rc和rd在本文中定义。进一步特别优选的r2是氢、取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c2-c6烯基，其中可选的取代基是一个或多个取代基rx；-ora和-nrcrd；其中ra选自氢、oh的硅醚保护基、取代或未取代的c1-c12烷基、取代或未取代的c2-c12烯基、取代或未取代的c2-c12炔基、取代或未取代的c3-c6环烷基-c1-c6烷基、-(ch2ch2o)pch2ch3，其中p为1至约15，且可选的取代基为一个或多个rx取代基；rc和rd独立地选自取代或未取代的c1-c6烷基，其中可选的取代基是一个或多个取代基rx。特别优选的ra是氢、取代或未取代的c1-c8烷基、取代或未取代的c2-c8烯基、取代或未取代的c2-c8炔基、取代或未取代的c3-c4环烷基-c1-c4烷基、-(ch2ch2o)pch2ch3，其中p是1至约10，并且可选的取代基是一个或多个取代基rx，以及oh的硅醚保护基，该oh的硅醚保护基选自三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、二甲基异丙基硅基、二乙基异丙基硅基、二甲基己基硅基、2-降冰片基二甲基硅基、叔丁基二甲基硅基(tbs)、叔丁基二苯基硅基、三苄基硅基、三对二甲苯基硅基、三苯基硅基、二苯基甲基硅基、二叔丁基甲基硅基、二(叔丁基)-1-吡啶甲氧基硅基、三(三甲基硅基)硅基、(2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基、(2-羟基苯乙烯基)二异丙基硅基、叔丁基甲氧基苯基硅基、叔丁氧基二苯基硅基、1，1，3，3-四异丙基-3-[2-(三苯基甲氧基)乙氧基]二硅氧烷-1-基、和氟硅基。特别优选的rc和rd独立地选自取代或未取代的c1-c4烷基，其中可选的取代基是一个或多个取代基rx。更优选的r2是氢、取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的正丙基、取代或未取代的异丙基、取代或未取代的正丁基、取代或未取代的叔丁基、取代或未取代的异丁基、取代或未取代的仲丁基、取代或未取代的乙烯基、取代或未取代的烯丙基，其中可选的取代基是一个或多个取代基rx，-ora和-nrcrd，其中ra选自氢、取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的正丙基、取代或未取代的异丙基、取代或未取代的正丁基、取代或未取代的叔丁基、取代或未取代的异丁基、取代或未取代的仲丁基、取代或未取代的正庚基、取代或未取代的烯丙基、取代的或未取代的1-甲基-2-丙烯基、取代或未取代的2-甲基-2-丙烯基、取代或未取代的2-丁烯基、取代或未取代的3-丁烯基、取代或未取代的炔丙基、取代或未取代的1-甲基-2-丙炔基、取代或未取代的2-丁炔基、取代或未取代的3-丁炔基、取代或未取代的环丙基甲基、取代或未取代的2-环丙基乙基和-(ch2ch2o)pch2ch3，其中p为1至约5，可选的取代基为一个或多个取代基rx；rc和rd选自取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的正丙基、取代或未取代的异丙基、取代或未取代的正丁基、取代或未取代的叔丁基、取代或未取代的异丁基和取代或未取代的仲丁基，其中可选的取代基是一个或多个取代基rx。最优选的r2是氢、甲基、乙烯基、烯丙基、net2和ora，其中ra选自氢、甲基、乙基、正丁基、正庚基、烯丙基、炔丙基、环丙基甲基、-(ch2)3nhboc，(ch2)3nh2，和-(ch2ch2o)3ch2ch3。

在另一个实施例中，在通式为i、ia和ib的化合物中，特别优选的r2是氢、取代或未取代的c1-c24烷基、取代或未取代的c2-c24烯基、-ora和-nrcrd，其中可选的取代基是一个或多个取代基rx；其中ra、rc和rd在本文中定义，除了当r2为-ora时，ra不是未取代的甲基。进一步特别优选的r2是氢、取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c2-c6烯基，其中可选的取代基是一个或多个取代基rx，-ora和-nrcrd；其中ra选自氢、oh的硅醚保护基、取代的c1-c12烷基、未取代的c2-c12烷基、取代或未取代的c2-c12烯基、取代或未取代的c2-c12炔基、取代或未取代的c3-c6环烷基-c1-c6烷基、-(ch2ch2o)pch2ch3，其中p为1至约15，且可选的取代基为一个或多个取代基rx；rc和rd独立地选自取代或未取代的c1-c6烷基，其中可选的取代基是一个或多个取代基rx。特别优选的ra是氢、取代或未取代的c2-c8烷基、取代或未取代的c2-c8烯基、取代或未取代的c2-c8炔基、取代或未取代的c3-c4环烷基-c1-c4烷基、-(ch2ch2o)pch2ch3，其中p是1至约10，并且可选的取代基是一个或多个取代基rx，以及oh的硅醚保护基，该oh的硅醚保护基选自三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、二甲基异丙基硅基、二乙基异丙基硅基、二甲基己基硅基、2-降冰片基二甲基硅基、叔丁基二甲基硅基(tbs)、叔丁基二苯基硅基、三苄基硅基、三对二甲苯基硅基、三苯基硅基、二苯基甲基硅基、二叔丁基甲基硅基、二(叔丁基)-1-芘基甲氧基硅基、三(三甲基硅基)硅基、(2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基、(2-羟基苯乙烯基)二异丙基硅基、叔丁基甲氧基苯基硅基、叔丁氧基二苯基硅基、1，1，3，3-四异丙基-3-[2-(三苯基甲氧基)乙氧基]二硅氧烷-1-基、和氟硅基。特别优选的rc和rd独立地选自取代或未取代的c1-c4烷基，其中可选的取代基是一个或多个取代基rx。更优选的r2是氢、取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的正丙基、取代或未取代的异丙基、取代或未取代的正丁基、取代或未取代的叔丁基、取代或未取代的异丁基、取代或未取代的仲丁基、取代或未取代的乙烯基、取代或未取代的烯丙基、其中可选的取代基是一个或多个取代基rx，-ora和-nrcrd，其中ra选自氢、取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的正丙基、取代或未取代的异丙基，取代或未取代的正丁基、取代或未取代的叔丁基、取代或未取代的异丁基、取代或未取代的仲丁基、取代或未取代的正庚基、取代或未取代的烯丙基、取代或未取代的1-甲基-2-丙烯基、取代或未取代的2-甲基-2-丙烯基、取代或未取代的2-丁烯基、取代或未取代的3-丁烯基、取代或未取代的炔丙基、取代或未取代的1-甲基-2-丙炔基、取代或未取代的2-丁炔基、取代或未取代的3-丁炔基、取代或未取代的环丙基甲基、取代或未取代的2-环丙基乙基、和-(ch2ch2o)pch2ch3，其中p为1至约5，可选的取代基为一个或多个取代基rx；rc和rd选自取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的正丙基、取代或未取代的异丙基、取代或未取代的正丁基、取代或未取代的叔丁基、取代或未取代的异丁基和取代或未取代的仲丁基，其中可选的取代基是一个或多个取代基rx。最优选的r2是氢、甲基、乙烯基、烯丙基、net2和ora，其中ra选自氢、乙基、正丁基、正庚基、烯丙基、炔丙基、环丙基甲基、-(ch2)3nhboc、-(ch2)3nh2、以及-(ch2ch2o)3ch2ch3。

在通式为i、ia和ib的化合物中，特别优选的r3选自卤素取代或未取代的c1-c6烷基和取代或未取代的c3-c4环烷基-c1-c4烷基，其中可选的取代基是一个或多个取代基rx并且卤素取代基是一个或多个独立地选自f、cl、br和i的取代基。更优选的r3是卤素取代或未取代的甲基、卤素取代或未取代的乙基、卤素取代或未取代的正丙基、卤素取代或未取代的异丙基、卤素取代或未取代的正丁基、卤素取代或未取代的叔丁基、卤素取代或未取代的异丁基和卤素取代或未取代的仲丁基，其中可选的取代基是一个或多个取代基rx，卤素取代基是一个或多个独立选自f、cl、br和i的取代基。最优选的r3是正丙基、3，3，3-三氟丙基和异丁基。

在通式为i、ia和ib的化合物中，特别优选的r4是氢和取代或未取代的c1-c6烷基，其中可选的取代基是一个或多个取代基rx。更优选的r4是氢、取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的正丙基、取代或未取代的异丙基、取代或未取代的正丁基、取代或未取代的叔丁基、取代或未取代的异丁基、以及取代或未取代的仲丁基，其中可选的取代基是一个或多个取代基rx。最优选的r4是氢和甲基。

在通式为i、ia和ib的化合物中，特别优选的r5选自c(ore)2rg、-ch(nrcrd)rg、-(c＝o)rg、-(c＝nrc)rg、-(c＝n-orh)rg、-(c＝n-o-(c＝o)rf)rg、-(c＝n-o-(c＝o)ora)rg、-(c＝n-o-[(p＝o)(ora)2])rg、-(c＝n-nrcrd)rg、-(c＝ch2)rg、以及-(c＝ch2)ora；r5选自-ch(ora)rg、-ch(nrcrd)rg、-(c＝nrc)rg、-(c＝n-orh)rg、-(c＝n-nrcrd)rg；或r5选自-ch(ora)rg、-(c＝nrc)rg、-(c＝n-orh)rg；

其中：

rh选自氢、oh的保护基、取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c2-c6烯基、取代或未取代的c2-c6炔基、取代或未取代的杂环-c1c6烷基、-(ch2ch2o)pch2ch3，其中p为1至约15，以及以下通式的取代或未取代的单糖残基：

其中每个r基团在每次出现时独立地选自氢、取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的-(c＝o)-(c1-c6)烷基以及取代或未取代的-(c＝o)nh(c1-c6)烷基，其中可选的取代基是一个或多个取代基rx；或两个相邻的or基团形成异亚丙基缩酮或缩醛基团，该缩醛基团选自亚甲基、甲氧基亚甲基、乙氧基亚甲基、亚乙基、亚苄基和对甲氧基亚苄基缩醛；

rg是取代或未取代的c1-c6烷基，其中可选的取代基是一个或多个取代基rx；

rc和rd独立地选自氢和取代或未取代的c1-c6烷基，其中可选的取代基是一个或多个取代基rx；

ra为取代或未取代的c1-c6烷基，其中可选的取代基为一个或多个取代基rx；

re是取代或未取代的c1-c6烷基，其中可选的取代基是一个或多个取代基rx；和

rf选自取代或未取代的c1-c6烷基、-ch2o(ch2ch2o)pch3，其中p为1至约15且可选的取代基为一个或多个取代基rx、以及以下通式的基团：

其中每个r基团在每次出现时独立地选自氢、取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的-(c＝o)-(c1-c6)烷基以及取代或未取代的-(c＝o)nh(c1-c6)烷基，其中可选的取代基是一个或多个取代基rx；或两个相邻的or基团形成异亚丙基缩酮或缩醛基团，该缩醛基团选自亚甲基、甲氧基亚甲基、乙氧基亚甲基、亚乙基、亚苄基和对甲氧基亚苄基缩醛。

更优选的rh是氢、取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c2-c6烯基、取代或未取代的c2-c6炔基、取代或未取代的杂环-c1-c6烷基、-(ch2ch2o)pch2ch3，其中p为1至约10、以及以下通式的取代或未取代的单糖残基

其中每个r基团在每次出现时独立地选自氢和取代或未取代的-(c＝o)-(c1-c6)烷基；其中可选的取代基是一个或多个取代基rx；或两个相邻的or基团形成异亚丙基缩酮或缩醛基团，该缩醛基团选自亚甲基、甲氧基亚甲基、乙氧基亚甲基、亚乙基、亚苄基和对甲氧基亚苄基缩醛。

更优选的rg是取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的正丙基、取代或未取代的异丙基、取代或未取代的正丁基、取代或未取代的叔丁基、取代或未取代的异丁基、以及取代或未取代的仲丁基，其中可选的取代基是一个或多个取代基rx。

更优选的ra选自取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的正丙基、取代或未取代的异丙基、取代或未取代的正丁基、取代或未取代的叔丁基、取代或未取代的异丁基、以及取代或未取代的仲丁基，其中可选的取代基是一个或多个取代基rx。

更优选的rc和rd独立地选自氢和取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的正丙基、取代或未取代的异丙基、取代或未取代的正丁基、取代或未取代的叔丁基、取代或未取代的异丁基、和取代或未取代的仲丁基，其中可选的取代基是一个或多个取代基rx。

更优选的re是取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或正丙基、取代或未取代的异丙基、取代或未取代的正丁基、取代或未取代的叔丁基、取代或未取代的异丁基、以及取代或未取代的仲丁基，其中可选的取代基是一个或多个取代基rx。

更优选的rf是取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的正丙基、取代或未取代的异丙基、取代或未取代的正丁基、取代或未取代的叔丁基、取代或未取代的异丁基、取代或未取代的仲丁基、ch2o(ch2ch2o)pch3，其中p为1至约10，且可选的取代基为一个或多个取代基rx，、以及以下通式的基团：

其中每个r基团在每次出现时独立地选自氢以及取代或未取代的c1-c6烷基；或两个相邻的or基团形成异亚丙基缩酮或缩醛基团，该缩醛基团选自亚甲基、甲氧基亚甲基、乙氧基亚甲基、亚乙基、亚苄基和对甲氧基亚苄基缩醛。

更优选的r5选自-ch(nrcrd)rg、-(c＝o)rg、-(c＝nrc)rg、-(c＝n-orh)rg、-(c＝n-o-(c＝o)rf)rg、-(c＝n-o-(c＝o)ora)rg、-(c＝n-o-[(p＝o)(ora)2])rg、-(c＝n-nrcrd)rg、-(c＝ch2)rg、以及-(c＝ch2)ora，其中：

rh选自氢、oh的保护基、取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c2-c6烯基、取代或未取代的c2-c6炔基、取代或未取代的杂环-c1-c6烷基、-(ch2ch2o)pch2ch3，其中p为1至约15、以及以下通式的取代或未取代的单糖残基：

其中每个r基团在每次出现时独立地选自氢、取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的-(c＝o)-(c1-c6)烷基、以及取代或未取代的-(c＝o)nh(c1-c6)烷基；其中可选的取代基是一个或多个取代基rx；或两个相邻的or基团形成异亚丙基缩酮或缩醛基团，该缩醛基团选自亚甲基、甲氧基亚甲基、乙氧基亚甲基、亚乙基、亚苄基和对甲氧基亚苄基缩醛。

rg是取代或未取代的c1-c6烷基，其中可选的取代基是一个或多个取代基rx；

ra为取代或未取代的c1-c6烷基，其中可选的取代基为一个或多个取代基rx；

rc和rd独立地选自氢和取代或未取代的c1-c6烷基，其中可选的取代基是一个或多个取代基rx；并且

rf选自取代或未取代的c1-c6烷基和-ch2o(ch2ch2o)pch3，其中p为1至约15，可选的取代基为一个或多个取代基rx。

甚至更优选的r5是-ch(nrcrd)rg、-(c＝o)rg、-(c＝nrc)rg、-(c＝n-orh)rg、-(c＝n-o-(c＝o)rf)rg、-(c＝n-o-(c＝o)ora)rg、-(c＝n-o-[(p＝o)(ora)2])rg、-(c＝n-nrcrd)rg、-(c＝ch2)rg、和-(c＝ch2)ora，其中：

rh选自氢、取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的正丙基、取代或未取代的异丙基、取代或未取代的正丁基、取代或未取代的叔丁基、取代或未取代的异丁基、取代或未取代的仲丁基、取代或未取代的烯丙基、取代或未取代的炔丙基、取代或未取代的吗啉基-正丁基、取代或未取代的哌嗪基-正丙基、-(ch2ch2o)pch2ch3(其中p为1至约5)、以及以下通式的取代或未取代的单糖残基：

其中每个r基团在每次出现时独立地选自氢和取代或未取代的-(c＝o)-(c1-c6)烷基；其中可选的取代基是一个或多个取代基rx；或两个相邻的or基团可形成异亚丙基缩酮；

每个rg基团独立地选自取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的正丙基、取代或未取代的异丙基、取代或未取代的正丁基、取代或未取代的叔丁基、取代或未取代的异丁基、以及取代或未取代的仲丁基，其中可选的取代基是一个或多个取代基rx；

ra选自取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的正丙基、取代或未取代的异丙基、取代或未取代的正丁基、取代或未取代的叔丁基、取代或未取代的异丁基、以及取代或未取代的仲丁基，其中可选的取代基是一个或多个取代基rx；

rc和rd独立地选自氢、取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的正丙基、取代或未取代的异丙基、取代或未取代的正丁基、取代或未取代的叔丁基、取代或未取代的异丁基、取代或未取代的仲丁基，其中可选的取代基是一个或多个取代基rx；并且

rf是取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的正丙基、取代或未取代的异丙基、取代或未取代的正丁基、取代或未取代的叔丁基、取代或未取代的异丁基、取代或未取代的仲丁基、-ch2o(ch2ch2o)pch3，其中p为1至约5，且可选的取代基为一个或多个取代基rx、以及以下通式的基团：

其中每个r基团在每次出现时是氢或两个相邻的or基团形成异亚丙基缩酮。

最优选的r5是-ch(nh2)me、-(c＝o)me、-(c＝nrc)me、-(c＝n-orh)me、-(c＝n-o(c＝o)rf)me、-(c＝n-nh2)me、-(c＝n-o-(c＝o)ora)me、-(c＝n-o-[(p＝o)(ora)2])me、-(c＝ch2)me、或-(c＝ch2)ora，其中ra为乙基或苄基，rc为-(ch2)3nhboc，rf为-(ch2)5-nhboc、-ch2o(ch2ch2o)2me或以下通式的基团：

并且rh选自氢、甲基、烯丙基、炔丙基、-(ch2)3nhboc、-(ch2)3nh2、-(ch2)3sh、-(ch2)4oh、-(ch2)4op(＝o)(oh)2、-(ch2)4op(＝o)(o^t-bu)2、-(ch2)4-[4λ2-吗啉]、-(ch2)3--[1-甲基-4λ²-哌嗪]、-(ch2ch2o)3ch2ch3、以及以下通式的单糖残基：

在通式为i、ia和ib的化合物中，特别优选的y是-o-或-nh-。最优选的y为-o-。

在通式为i、ia和ib的化合物中，特别优选的z为-s-或-o-。最优选的z为-s-。

在另外的优选实施例中，组合了上述的不同取代基的优选项。本发明还涉及上述的通式为i、ia或ib的优选取代基的此类组合。

特别优选的通式为i、ia或ib的化合物为以下化合物：

以及

或其药学上可接受的盐或酯。

本发明更优选的化合物是以下化合物：

以及

或其药学上可接受的盐或酯。

本发明甚至更优选的化合物选自：

以及

或其药学上可接受的盐或酯。

特别优选的化合物包括化合物1、2、64、70、71、71a、72、72a、73a、74、74a、75、75a、76、76a、78、93、94、95、98、107、110、111、113、115、116、128、136、137、141、144、145、147、148、149、152、153、154、155、156、157、158、159、161、163、164、165、166、170、172、175、178、179、182、183、185、191和192或其药学上可接受的盐或酯。进一步优选的化合物包括化合物71、74、74a、75、75a、76、76a、113、115、149、153、154、156、158、161、163、170、179和192，或其药学上可接受的盐或酯。

优选的通式为i的化合物还包括以下化合物，其中：

r1选自氢和取代或未取代的c2-c6炔基，其中可选的取代基是一个或多个取代基rx；最优选的r1基团为氢；

r3选自卤素取代或未取代的c1-c6烷基和取代或未取代的c3-c4环烷基-c1-c4烷基，其中可选的取代基是一个或多个取代基rx，并且卤素取代基是一个或多个独立地选自f、cl、br和i的取代基；最优选为正丙基、3，3，3-三氟丙基、和异丁基；

r2、r4、r5、y和z在本文中定义。

进一步优选的通式为i的化合物包括以下化合物，其中：

r1选自氢和取代或未取代的c2-c6炔基，其中可选的取代基是一个或多个取代基rx；

氢是最优选的r1基团；

r3选自卤索取代或未取代的c1-c6烷基和取代或未取代的c3-c4环烷基-c1-c4烷基，其中可选的取代基是一个或多个取代基rx，并且卤素取代基是一个或多个独立地选自f、cl、br和i的取代基；最优选正丙基、3，3，3-三氟丙基、和异丁基；

r4选自氢和取代或未取代的c1-c6烷基；最优选的是氢和甲基。

并且r2、r5、y和z在本文中被定义。

进一步优选的通式为i的化合物包括以下化合物，其中：

r1选自氢和取代或未取代的c2-c6炔基，其中可选的取代基是一个或多个取代基rx；氢是最优选的r1基团；

r3选自卤素取代或未取代的c1-c6烷基和取代或未取代的c3-c4环烷基-c1-c4烷基，其中可选的取代基是一个或多个取代基rx，并且卤素取代基是一个或多个独立地选自f、cl、br和i的取代基；最优选正丙基、3，3，3-三氟丙基、和异丁基；

r4选自氢和取代或未取代的c1-c6烷基；最优选氢和甲基；

y为o；

并且r2、r5和z在本文中被定义。

进一步优选的通式为i的化合物包括以下化合物，其中：

r1选自氢和取代或未取代的c2-c6炔基，其中可选的取代基是一个或多个取代基rx；氢是最优选的r1基团；

r3选自卤素取代或未取代的c1-c6烷基和取代或未取代的c3-c4环烷基-c1-c4烷基，其中可选的取代基是一个或多个取代基rx，卤素取代基是一个或多个独立地选自f、cl、br和i的取代基；最优选正丙基、3，3，3-三氟丙基、和异丁基；

r4选自氢和取代或未取代的c1-c6烷基；最优选氢和甲基；

y为o；

z为s；

并且r2和r5在本文中被定义。

进一步优选的通式为i的化合物包括以下化合物，其中：

r1选自氢和取代或未取代的c2-c6炔基，其中可选的取代基是一个或多个取代基rx；氢是最优选的r1基团；

r3选自卤素取代或未取代的c1-c6烷基和取代或未取代的c3-c4环烷基-c1-c4烷基，其中可选的取代基是一个或多个取代基rx，卤素取代基是一个或多个独立地选自f、cl、br和i的取代基；最优选正丙基、3，3，3-三氟丙基、和异丁基；

r4选自氢和取代或未取代的c1-c6烷基；最优选氢和甲基；

y为o；

z为s；

r2选自氢、甲基、乙烯基、烯丙基、net2和ora，其中ra选自氢、甲基、乙基、正丁基、正庚基、烯丙基、炔丙基、环丙基甲基、(ch2)3nhboc，-(ch2)3nh2、以及-(ch2ch2o)3ch2ch3；

并且r5在本文中被定义。

进一步优选的通式为i的化合物包括以下化合物，其中：

r1选自氢和取代或未取代的c2-c6炔基，其中可选的取代基是一个或多个取代基rx；氢是最优选的r1基团；

r3选自卤素取代或未取代的c1-c6烷基和取代或未取代的c3-c4环烷基-c1-c4烷基，其中可选的取代基是一个或多个取代基rx，卤素取代基是一个或多个独立地选自f、cl、br和i的取代基；最优选正丙基、3，3，3-三氟丙基、和异丁基；

r4选自氢和取代或未取代的c1-c6烷基；最优选氢和甲基；

y是o；

z是s；

r5选自-ch(nh2)me、-(c＝o)me、-(c＝nrc)me、-(c＝n-orh)me、-(c＝n-o(c＝o)rf)me、-(c＝n-nh2)me、-(c＝n-o-(c＝o)ora)me、-(c＝n-o-[(p＝o)(ora)2])me、-(c＝ch2)me、或-(c＝ch2)ora，其中ra为乙基或苄基，rc为-(ch2)3nhboc，rf为-(ch2)5-nhboc、-ch2o(ch2ch2o)2me或以下通式的基团：

并且rh选自氢、甲基、烯丙基、炔丙基、-(ch2)3nhboc、-(ch2)3nh2、-(ch2)3sh、-(ch2)4oh、-(ch2)4op(＝o)(oh)2、-(ch2)4op(＝o)(o^t-bu)2、-(ch2)4-[4λ²-吗啉]、-(ch2)3--[1-甲基-4λ²-哌嗪]、-(ch2ch2o)3ch2ch3、以及以下通式的单糖残基：

r2在本文中定义。

通式为i的化合物：

其中r1、r2、r3、r4、r5、y和z如上定义，上述通式为i的化合物可以通过将通式为ii的胺与通式为iii的羧酸偶联来合成获得：

其中通式为ii和iii的化合物中的r1、r2、r3、r4、r5、y和z为如上述在通式为i的化合物中定义的或需要的适当的保护基团。

在制备通式为i的化合物的方法中，通式为ii的中间体r1、r2、r3和y以及通式为iii的中间体r4、r5和z特别优选为如上文在通式为i的化合物的优选实施例中定义的或需要的适当的保护基团；特别优选的r5选自-c(ore)2rg和基团，其中m为0、1或2且每个e基团独立地选自o和s，re为取代或未取代的c1-c6烷基，其中可选的取代基是一个或多个取代基rx，并且rg选自氢和取代或未取代的c1-c6烷基，其中可选的取代基是一个或多个取代基rx。更优选的r5是-c(ore)2rg基团，其中rg和re独立地是取代或未取代的c1-c6烷基，其中可选的取代基是一个或多个取代基rx。更优选的rg和re是独立地取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的正丙基、取代或未取代的异丙基、取代或未取代的正丁基、取代或未取代的叔丁基、取代或未取代的异丁基和取代的或未取代的仲丁基，其中可选的取代基是一个或多个取代基rx。最优选的r5是-c(oet)2me。

此外，当通式为i的化合物具有通式为-c(ore)2rg的r5基团时，该方法可以进一步包括去保护步骤，以得到其中r5为-(c＝o)rg的通式为i的化合物。

此外，当通式为i的化合物具有通式为-(c＝o)rg的r5基团时，该方法可以进一步包括与羟胺、肼、伯胺、亚甲基化试剂或原酸酯反应以分别得到通式为-(c＝n-oh)rg或-(c＝n-nrcrd)rg、-(c＝nrc)rg、-(c＝ch2)me、或-(c＝ch2)ora的化合物。

此外，当通式为的化合物具有通式为-(c＝n-oh)rg的r5基团时，该方法可以进一步包括肟的oh基的烷基化、酰化或磷酸化以得到相应的醚、酯或磷酸盐。

另外，通过本发明，提供了通式为iia的新型中间体：

其中通式为iia的中间体的r1、r2、r3、r6和y为在之前公开中如上述所定义的。

在另一个实施例中，特别优选的通式为iia的中间体是也具有式iib的那些中间体或其盐

在通式为iia的中间体中，特别优选的r1选自氢、卤素和取代或未取代的c2-c6炔基，其中可选的取代基是一个或多个取代基rx；最优选的r1基团为氢。

在通式为iia、iib或iic的中间体中，特别优选r2选自氢、取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c2-c6烯基，其中可选的取代基是一个或多个取代基rx、-ora、-oso2rb、以及-nrcrd；其中ra选自氢、oh的硅醚保护基、取代或未取代的c1-c12烷基、取代或未取代的c2-c12烯基、取代或未取代的c2-c12炔基、取代或未取代的c3-c6环烷基-c1-c6烷基、以及-(ch2ch2o)pch2ch3，其中p为1至约15且可选的取代基为一个或多个rx取代基；rb选自取代或未取代的c1-c6烷基和取代或未取代的芳基，其中可选的取代基是一个或多个取代基rx；并且rc和rd独立地选自取代或未取代的c1-c6烷基，其中可选的取代基是一个或多个取代基rx。特别优选的ra选自氢、取代或未取代的c1-c8烷基、取代或未取代的c2-c8烯基、取代或未取代的c2-c8炔基、取代或未取代的c3-c4环烷基-c1-c4烷基、-(ch2ch2o)pch2ch3，其中p为1至约10，并且可选的取代基为一个或多个取代基rx，以及oh的硅醚保护基，该oh的硅醚保护基选自三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、二甲基异丙基硅基、二乙基异丙基硅基、二甲基己基硅基、2-降冰片基二甲基硅基、叔丁基二甲基硅基(tbs)、叔丁基二苯基硅基、三苄基硅基、三对二甲苯基硅基、三苯基硅基、二苯基甲基硅基、二叔丁基甲基硅基、二(叔丁基)-1-吡啶甲氧基硅基、三(三甲基硅基)硅基、(2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基、(2-羟基苯乙烯基)二异丙基硅基、叔丁基甲氧基苯基硅基、叔丁氧基二苯基硅基、1，1，3，3-四异丙基-3-[2-(三苯基甲氧基)乙氧基]二硅氧烷-1-基、和氟硅基。特别优选的rb选自取代或未取代的c1-c6烷基和取代或未取代的苯基，其中可选的取代基是一个或多个取代基rx。特别优选的rc和rd独立地选自取代或未取代的c1-c4烷基，其中可选的取代基是一个或多个取代基rx。更优选的r2选自氢、取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的正丙基、取代或未取代的异丙基、取代或未取代的正丁基、取代或未取代的叔丁基、取代或未取代的异丁基、取代或未取代的仲丁基、取代或未取代的乙烯基、取代或未取代的烯丙基，其中可选的取代基是一个或多个取代基rx、-ora、oso2rb和-nrcrd；其中ra选自氢、取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的正丙基、取代或未取代的异丙基、取代或未取代的正丁基、取代或未取代的叔丁基、取代或未取代的异丁基、取代或未取代的仲丁基、取代或未取代的正庚基、取代或未取代的烯丙基、取代的或未取代的1-甲基-2-丙烯基、取代或未取代的2-甲基-2-丙烯基、取代或未取代的2-丁烯基、取代或未取代的3-丁烯基、取代或未取代的炔丙基、取代或未取代的1-甲基-2-丙炔基、取代或未取代的2-丁炔基、取代或未取代的3-丁炔基、取代或未取代的环丙基甲基、取代或未取代的2-环丙基乙基和-(ch2ch2o)pch2ch3，其中p为1至约5，可选的取代基为一个或多个取代基rx；rb选自取代或未取代的甲基和取代或未取代的苯基，其中可选的取代基是一个或多个取代基rx；rc和rd独立地选自取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的正丙基、取代或未取代的异丙基、取代或未取代的正丁基、取代或未取代的叔丁基、取代或未取代的异丁基和取代或未取代的仲丁基，其中可选的取代基是一个或多个取代基rx。最优选的r2是氢、甲基、乙烯基、烯丙基、otosyl、ons、otf、net2和ora，其中ra是氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基、正庚基、烯丙基、炔丙基、环丙基甲基、-(ch2)3nhboc、-(ch2)3nh2和-(ch2ch2o)3ch2ch3。

在通式为iia、iib或iic的中间体中，特别优选的r3选自卤素取代或未取代的c1-c6烷基和取代或未取代的c3-c4环烷基-c1-c4烷基，其中可选的取代基是一个或多个取代基rx并且卤素取代基是一个或多个独立地选自f、cl、br和i的取代基。特别优选的r3是卤素取代或未取代的c1-c6烷基，其中卤素取代基是一个或多个独立地选自f、cl、br和i的取代基。更优选的r3选自卤素取代或未取代的甲基、卤素取代或未取代的乙基、卤素取代或未取代的正丙基、卤素取代或未取代的异丙基、卤素取代或未取代的正丁基、卤素取代或未取代的叔丁基、卤素取代或未取代的异丁基和卤素取代或未取代的仲丁基，其中卤素取代基是一个或多个独立地选自f、cl、br和i的取代基。最优选的r3是正丙基、3，3，3-三氟丙基、和异丁基。

在通式为iia、iib或iic的中间体中，特别优选的r6为氢或叔丁氧羰基。

在通式为iia、iib或iic的中间体中，特别优选的-y-为-o-或-nh-，当条件是r2为氢时，y为-o-。最优选的y为-o-。

在另外的优选实施例中，组合了上述的不同取代基的优选项。本发明还涉及上述的通式为iia、iib或iic的优选取代的此类组合。

特别优选的通式为iia、iib或iic的中间体选自：

以及或其盐。

另外，通过本发明，我们提供了通式为iiia的新型中间体

其中通式为iiia的中间体的r4、r5和z为在之前公开中如上述所定义的。

特别优选的通式为iiia的所述中间体的立体化学如下

在通式为iiia或iiib的中间体中，特别优选的r4为未取代的c1-c6烷基。更优选的r4选自未取代的甲基、未取代的乙基、未取代的正丙基、未取代的异丙基、未取代的正丁基、未取代的叔丁基、未取代的异丁基和未取代的仲丁基。最优选的r4是甲基。

在通式为iiia或iiib的中间体中，特别优选的r5选自-c(ore)2rg和基团，其中m为0、1或2，每个e基团独立地选自-o-和-s-；其中每个rg和re基团是独立地取代或未取代的c1-c6烷基，其中可选的取代基是一个或多个取代基rx。特别优选的rg和re为取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的正丙基、取代或未取代的异丙基、取代或未取代的正丁基、取代或未取代的叔丁基、取代或未取代的异丁基、以及取代或未取代的仲丁基，其中可选的取代基是一个或多个取代基rx。特别优选的m为0或1，特别优选的e为-o-。更优选的r5是-c(ore)2rg，其中re和rg独立地选自取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的正丙基、取代或未取代的异丙基、取代或未取代的正丁基、取代或未取代的叔丁基、取代或未取代的异丁基、以及取代或未取代的仲丁基，其中可选的取代基是一个或多个取代基rx。最优选的r5是-c(oet)2me。

在通式为iiia或iiib的中间体中，特别优选的z基团是-o-或-s-。最优选的z基团是-s-。

在另外的优选实施例中，组合了上述的不同取代基的优选项。本发明还涉及上述的通式为iiia和iiib的优选取代基的此类组合。

特别优选的通式为iiia的中间体是

甚至更优选的通式为iiib的中间体是

在本说明书和定义中，当在本发明的化合物中存在几个基团r、ra、rc、rd、re、rf、r、rx、ry或rz时，除非明确说明，否则应当理解它们在给定的定义中是各自独立不同的，即ra并不一定代表同时在一给定的本发明的化合物中的相同基团。

化合物1最初分离自lithistida目theonellidae科discodermia属(dubocage1869)中的海绵。该海绵是在印度尼西亚哈马黑拉岛(2°16.307′n/127°44.466′e)用呼吸器潜水系统在6至73米深度范围内手工收集的。样本保存在西班牙赫罗纳的blanes高级研究中心(thecentreforadvancedstudiesofblanes)，参考代码为halm-706。

描述：块状不规则海绵，含多种污损生物，呈红色，平均厚约5cm，直径12×6cm。稀疏的和不规则分布的排水孔，排水孔呈卵形，直径0.5-0.8mm。整个表面具有稀疏的和不规则分布的较小的直径为0.20-0.25mm的圆孔。

大针骨(megascleres)：

-直径250-350μm的圆钉式(海绵骨针)(discotriaenes)，具有长87-108μm的短锥杈条(rhabd)。

-网状骨片四放(desmastetraclones)的尺寸约为300-450μm，厚度约为100-110μm。

小针骨(microscleres)：

-棘杈条(acanthorhabds)较小，纺锤状，块状，长15-22μm，厚2-4.5μm。

骨架排布：

表面光滑，覆盖着致密皮壳状(crust)的外部神经元(ectosomal)的圆形到卵形的圆钉式(海绵骨针)(discotriaenes)。

网状骨片形成相对致密的骨架，网格宽度约为500-600μm。

另外，本发明的化合物可以通过全合成获得，或者通过修饰已经从天然来源获得的化合物1，或者通过进一步修饰那些已经通过使用各种化学反应修饰的化合物。因此，羟基可以通过标准的偶联或酰化方法酰化，例如通过在吡啶等中使用乙酸、乙酰氯或乙酸酐。甲酸酯基团可通过用异氰酸酯加热羟基前体而获得。羟基可通过碘化物、溴化物或氯化物的中间体磺酸盐或直接使用三氟化硫作为氟化物而转化成卤素基团；或者它们可以通过中间体磺酸盐的还原而还原成氢。羟基也可以通过使用烷基溴、碘或磺酸盐进行烷基化而转化成烷氧基，或者通过使用例如被保护的2-溴乙胺而转化成氨基低级烷氧基。酰胺基可以通过标准的烷基化或酰化方法烷基化或酰化，例如通过在吡啶等中分别使用kh和甲基碘或乙酰氯。酯基可以水解成羧酸或还原成醛或醇。羧酸可以通过标准的偶联或酰化方法与胺偶联以提供酰胺。必要时，可在取代基上使用合适的保护基以确保活性基团不受影响。制备这些衍生物所需的方法和反应物是本领域技术人员已知的，并且可以在普通教科书中找到，例如wileyinterscience的march′sadvancedorganicchemistry，2007年第6版。

上述的通式为i、ia或ib的化合物的一个重要特征是它们的生物活性，特别是它们对肿瘤细胞的细胞毒活性。因此，通过本发明，我们提供具有细胞毒活性的通式为i、ia或ib的化合物或其药学上可接受的盐或酯的药物组合物及其作为抗癌药的用途。本发明进一步提供包含通式为i、ia或ib的化合物或其药学上可接受的盐或酯与药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物。

药物组合物的示例包括任何固体(片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂等)或用于口服、外用或注射给药的液体(溶液、悬浮液或乳液)组合物。

通式为i、ia或ib的化合物或本发明的组合物的给药可以通过任何合适的方法，例如静脉内输注、口服制剂、以及腹膜内和静脉内给药。

化合物的正确剂量将根据具体的制剂、应用模式以及所治疗的具体部位、宿主和肿瘤而变化。应考虑其他因素，如年龄、体重、性别、饮食、给药时间、排泄率、宿主状况、药物组合、反应敏感性和疾病严重性。给药可以在最大耐受剂量内连续或周期性地进行。

本发明的化合物对几种癌症类型具有抗癌活性，所述癌症类型包括但不限于实体瘤、肺癌、结肠癌、乳腺癌和胰腺癌。

因此，在本发明的替代实施例中，包含通式为i的化合物的药物组合物和如上定义的试剂盒用于治疗实体瘤、肺癌、结肠癌、乳腺癌和胰腺癌。

在本申请中，“癌症”是指包括肿瘤、瘤形成和具有引起恶性组织或细胞的任何其它恶性疾病。

除非另有说明，本文使用的术语“治疗(treating)”是指逆转、减轻、缓解或抑制该术语所应用的疾病或病症、或该病症或病症的一种或多种症状的进展。除非另有说明，否则本文使用的术语“诊治(treatment)”是指如上文才定义的“治疗(treating)”的治疗行为。

可以将根据本发明的化合物和组合物施用于已经经历过手术的动物以治疗癌症。在本发明的一个实施例中，另外的诊治方法是放射疗法。

在本发明的一个具体实施例中，根据本发明的化合物或组合物与放射疗法同时施用。在另一个具体实施例中，放射疗法在施用本发明的化合物或组合物之前或之后施用，优选在施用本发明的化合物或组合物之前或之后至少1小时、3小时、5小时、12小时、一天、一周、一个月，更优选几个月(例如最多三个月)。

根据要治疗的癌症的类型，可以使用任一放射治疗方案。例如但不限于，可以施用x射线辐射；特别地，高能量巨电压(大于1mev能量的辐射)可以用于深部肿瘤，并且电子束和正电压x射线辐射可以用于皮肤癌。也可以施用发射γ射线的放射性同位素，例如镭、钴和其它元素的放射性同位素。

示例

例1：海洋生物及采集地点的描述

在印度尼西亚哈马黑拉岛(2°16.307′n/127°44.466′e)用呼吸器潜水系统在6至73米深度范围内手工收集了discodermia属(dubocage1869)的海绵。动物材料由dr.maríajesúsuriz(blanes高级研究中心)鉴定。将样品存放在西班牙赫罗纳的blanes高级研究中心，参考代码为halm-706。

描述：块状不规则海绵，含多种污损生物，呈红色，平均厚约5cm，直径12×6cm。稀疏的和不规则分布的排水孔，排水孔呈卵形，直径0.5-0.8mm。整个表面具有稀疏的和不规则分布的较小的直径为0.20-0.25mm的圆孔。

大针骨(megascleres)：

-直径250-350μm的圆钉式(海绵骨针)(discotriaenes)，具有长87-108μm的短锥杈条(rhabd)。

-网状骨片四放(desmastetraclones)的尺寸约为300-450μm，厚度约为100-110μm。

小针骨(microscleres)：

-棘杈条(acanthorhabds)较小，纺锤状，块状，长15-22μm，厚2-4.5μm。

骨架排布：

表面光滑，覆盖着致密皮壳状(crust)的外部神经元(ectosomal)的圆形到卵形的圆钉式(海绵骨针)(discotriaenes)。

网状骨片形成相对致密的骨架，网格宽度约为500-600μm。

示例2：化合物1的分离

将示例1的冷冻样品切片并在室温下首先用1∶1ch2cl2/ch3oh(3×500ml)的混合物，然后用h2o(1×300ml)在磁力搅拌下提取。蒸发有机萃取物和水萃取物，分别得到5.3g和213mg的干残余物。

有机提取物在lichropreprp-18上经历从h2o到ch3oh和随后从ch3oh到ch2cl2的台阶梯度vlc。

将用h2o/ch3oh1∶3(80.4mg)洗脱的馏分进行半制备反相hplc(xbridgec18，5μm，10×150mm，等度h2o+0.04％tfa/ch3cn+0.04％tfa(65：35)3分钟，19分钟内梯度从35％到60％ch3cn+0.04％tfa，3分钟内从65％到100％ch3cn+0.04％tfa，uv检测，流速3ml/min)。

随后将组分h5用半制备反相hplc提纯，保留时间14.2分钟(symmetryprepc18，7μm，7.8×150mm，等度h2o+0.04％tfa/ch3cn+0.04％tfa(75：25)3分钟，18分钟内梯度从25％至80％ch3cn+0.04％tfa，uv检测，流速1.8mg/min)以提供化合物1(14.1mg，保留时间11.3分钟)。

化合物1：白色粉末。(+)esimsm/z382.3[m+h]⁺，404.1[m+na]⁺，785.2[2m+na]⁺，157.2[c6h9n2os]⁺，181.2[c10h13o3]⁺；(+)hresimsm/z382.1430[m+h]⁺(caldforc17h24n3o5s382.1431，δ＝0.36ppm)；¹h(500mhz)and¹³cnmr(125mhz)参见表1。

表1：化合物1在cd3od和cd3cn中的¹h和¹³cnmr数据。

通过marfey分析(marfey，p.carlsbergres.commun.1984，49，591-596)确定化合物1中氨基酸残基的绝对构型。

在密封小瓶中将0.3mg化合物1溶解在0.5ml6nhcl中，并在110℃下加热16小时。在n2流下蒸发溶剂，将残余物溶于50μl水中，并加入在100μl丙酮和40μl1nnahco3水溶液中的0.7mg氟二硝基苯基-5-l-丙氨酰胺(l-fdaa，marfey试剂)。所得混合物在40℃下加热1小时，在室温下冷却后，用100μl2nhcl中和。最后，将混合物用700μl水稀释并过滤(45μm过滤器)，然后进行hplc-ms分析。

以与化合物水解相同的方式衍生化合物1中存在的氨基酸残基的所有立体异构体的标准物。外消旋的甲基4-甲基-2-(吡啶-3-基)-4，5-二氢噻唑-4-羧酸酯是按照singh等人在j.org.chem.2004，69，4551-4554中描述的方法制备的。

通过反相hplc-ms测定衍生物水解和衍生物氨基酸标准物对未反应的l-fdaa的相对保留时间：symmetryc18，5μm，4.6×150mm，30分钟内梯度h2o+0.04％tfa/ch3cn+0.04％tfa从20％到50％ch3cn+0.04％tfa，uv(215nm和350nm)和(+)esims检测，流速0.8ml/min。

这些保留时间的比较明确证实化合物1中存在2-甲基-l-半胱氨酸。

通过化合物1的简单水解不能获得去甲缬氨酸残基，因此该化合物首先经受氧化臭氧分解方案。为此，使o2中的臭氧流鼓泡通过在ch2cl2(3ml)中的化合物1(0.3mg)溶液5分钟。在n2流下蒸发溶剂，将残余物在0℃下溶于2ml的过氧化氢(35％)∶甲酸(1∶9)中，保持2h。然后，在n2流下除去溶剂；所得残余物在酸性条件下水解并立即进行如上所述的marfey衍生化。最后，在先前描述的相同条件下通过hplc-ms分析非氧化样品。

按相同步骤衍生的l-去甲缬氨酸和d-去甲缬氨酸的真实标准品与天然样品的氨基酸残基的相对保留时间的比较证实化合物1中存在d-去甲缬氨酸。

这些结果已通过示例7中描述的化合物1的全合成得到证实。

示例3：化合物1离析的扩大

将示例1的样品的第二组样品(926g)切片并在室温下首先用1∶1ch2gl2/gh3oh(6x500ml)的混合物，然后用h2o(2×300ml)在磁力搅拌下提取。蒸发有机提取物，得到三个干残余物a(19.5g)、b(16.8g)和c(10.7g)，而水提取物得到2.4g的残余物。

残余物a、b和c在lichropreprp-18上经历从h2o到ch3oh，随后从ch3oh到ch2cl2的台阶梯度vlc。对于残余物a，用h2o/ch3oh1∶3(172.0mg)，ch3oh(800.0mg)和ch3oh/ch2cl21∶1(619.8mg)洗脱的馏分含有化合物1。对于残余物b和c，用ch3oh/h2o1∶1(445.6mgb、225.1mgc)、ch3oh/h2o3∶1(286.3mgb、149.5mgc)，ch3oh(2.1gb、962.5mgc)和ch3oh/ch2cl21∶1(3.26gb、618.8mgc)洗脱的馏分是含有化合物1的馏分。所有这些馏分均进行快速色谱正相(12g硅胶柱，进行8-9分钟70：30正己烷/etoac等度，在27-29分钟内从30％到70％etoac，进行6-8分钟70％etoac等度，然后在4-7分钟内从70％至100％的etoac，波长254和280nm，流速30ml/min)以得到化合物1(196mg，保留时间8-13分钟)。

示例4：化合物1的甲基化

向化合物1(1.4mg)的无水dmf1.5ml溶液中加入cs2co3(5mg)和甲基碘(40μl)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后，对溶液进行hplc分析(symmetryc18，5μm，4.6x150mm，进行3分钟等度h2o+0.04％tfa/ch3cn+0.04％tfa(75：25)，在18分钟内梯度从25％到80％ch3cn+0.04％tfa，uv检测，流速1ml/min)，得到化合物2(0.5mg)。

化合物2：白色粉末。(+)esimsm/z396.2[m+h]⁺，418.1[m+na]⁺；(+)hresimsm/z396.1582[m+h]⁺(caldforc18h26n3o5s396.1588，δ＝1.5ppm)；¹h(500mhz)参见表2。

表2：化合物2在cd3oh和cdcl3中的¹hnmr数据。

示例5：通式为ii的中间体的合成

方案2提供了合成通式为ii的中间体和用于证实化合物1的立体化学的一些(s)-类似物的一些示例。

方案2

中间体(r)-3的合成

(368ml，4ml/mmol)中的-78℃预冷的lihmds(368ml，在thf中1.0m，368mmol，4.0当量)稀释液。将反应混合物在-78℃下搅拌1小时。一次添加zncl2(31.3g，230mmol，2.5当量)，并将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟。最后，在-78℃下通过套管添加先前制备的中间体溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌4小时。加入饱和nh4cl水溶液，水层用etoac萃取。合并的有机层经无水naso4干燥，过滤并在真空下浓缩。通过柱色谱法(ch2cl2∶etoac，9∶1)纯化获得的粗产物，得到纯的(r)-3(12.9g，41％收率)。

¹hnmr(300mhz，cdcl3)：δ5.35(s，1h)，5.02(d，j＝7.9hz，1h)，4.27(td，j＝7.9，4.7hz，1h)，3.43(s，2h)，1.77(m，2h)，1.68(s，6h)，1.58-1.28(m，2h)，1.43(s，9h)，0.94(t，j＝7.2hz，3h).

¹³cnmr(75mhz，cdcl3)：δ203.2，164.5，160.8，155.7，107.4，97.1，80.4，59.8，43.9，33.0，28.5，25.2，18.8，13.9.

ms(es)：m/z364.3[m+na]⁺.

rf：0.13(hex∶etoac4∶1).

合成类似物(s)-3

一混合物。将反应在-78℃下搅拌4h，然后用饱和nh4cl水溶液淬灭。用etoac萃取，有机层经na2so4干燥，得到粗产物，将粗产物通过硅胶快速色谱(己烷/etoac从9/1至7/3)纯化，得到(s)-3(2.0g，64％收率)。

¹hnmr(300mhz，cdcl3)：δ5.35(s，1h)，5.02(d，j＝7.9hz，1h)，4.27(td，j＝7.9，4.7hz，1h)，3.43(s，2h)，1.77(m，2h)，1.69(s，6h)，1.58-1.28(m，2h)，1.43(s，9h)，0.94(t，j＝7.2hz，3h).

¹³cnmr(75mhz，cdcl3)：δ203.2，164.5，160.8，155.7，107.4，97.1，80.4，59.8，43.9，33.0，28.5，25.2，18.8，13.9.

ms(es)：m/z364.3[m+na]⁺，705.2[2m+na]⁺.

rf：0.5(hex∶etoac6∶4).

中间体(r)-4的合成

(2.67g，29.4mmol)。30分钟后，通过套管加入第一混合物。将反应在-78℃下搅拌4h，然后用饱和nh4cl水溶液淬灭。用etoac萃取，有机层经na2so4干燥，得到粗产物，将粗产物通过硅胶快速色谱(ch2cl2/etoac9/1)纯化，得到纯的(r)-4(0.42g，12％收率)。

¹hnmr(300mhz，cdcl3)：δ5.35(s，1h)，4.87(d，j＝8.0hz，1h)，4.38-4.21(m，1h)，3.44(d，j＝3.5hz，2h)，1.70(s，6h)，1.55(m，2h)，1.44(s，9h)，1.37(m，1h)，0.96(d，j＝6.5hz，6h).

(s，1h)，3.91(s，1h)，1.74(s，6h)，1.73-1.53(m，1h)，1.44(s，2h)，1.43(s，9h)，1.49-1.31(m，1h)，0.94(t，j＝7.3hz，3h).

¹³cnmr(101mhz，cdcl3)：δ168.0，162.9，157.5，155.9，105.7，86.6，28.4，25.7，25.5，19.5，13.8.

ms(es)：m/z341.3[m+h]⁺.

¹hnmr(500mhz，cd3od)：δ5.95(d，j＝2.21hz，1h)，5.66(d，j＝2.2hz，1h)，4.36(s，1h)，1.71-1.55(m，4h)，1.43(s，12h)，0.95(t，j＝7.4hz，3h).

¹³cnmr(125mhz，cd3od)：δ171.1，168.0，157.8，153.4，99.2，80.7，53.5，37.7，32.8，28.7，23.7，20.5，14.4，13.9.

ms(es)：m/z283.3[m+h]⁺.

rf：0.26(ch2cl2∶meoh9∶1).

中间体(r)-7的合成

(s，1h)，5.23(d，j＝8.5hz，1h)，4.36(q，j＝7.8hz，1h)，1.78(s，1h)，1.67(s，1h)，1.43(s，9h)，0.92(t，j＝7.3hz，3h).

¹³cnmr(75mhz，cdcl3)：δ171.6，166.9，165.2，155.8，129.2，128.4，125.5，100.9，90.9，80.9，53.0，35.3，28.5，19.3，13.8.

ms(es)：m/z306.1[m+na]⁺.

rf：0.35(ch2cl2∶meoh9∶1).

旋光度：[αd]+101.6(c0.018，meoh).

合成类似物(s)-7

1.00-0.81(m，3h).

中间体(r)-8的合成

2h)，4.41(m，1h)，1.59(m，3h)，1.41(s，9h)，0.91(m，6h).

ms(es)：m/z320.3[m+na]⁺.

方案3提供了合成通式为ii的中间体和一些用于证实化合物1的立体化学的(s)类似物的更多示例。

方案3

中间体(r)-9的合成

步收率60％)。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)：δ5.93(d，j＝2.2hz，1h)，5.42(d，j＝2.2hz，1h)，5.30(s，1h)，4.88(d，j＝8.8hz，1h)，4.38(q，j＝8.0hz，1h)，3.80(s，3h)，1.79(ddt，j＝13.3，9.3，6.5hz，1h)，1.70-1.61(m，1h)，1.43(s，9h)，1.42-1.21(m，2h)，0.93(t，j＝7.3hz，3h).

¹³cnmr(75mhz，cdcl3)：δ171.3，164.6，163.7，155.1，103.3，100.0，88.5，56.2，53.6，52.7，35.4，29.9，28.5，19.3，13.8.

ms(es)：m/z320.0[m+na]⁺.

将(s)-7(560mg，1.98mmol)、丙酮(20ml)、k2co3(1.37g，9.88mmol)和硫酸二甲酯(0.94ml，9.88mmol)的混合物在23℃下搅拌2小时。经硅藻土过滤并用ch2cl2洗涤，得到粗产物，将粗产物通过硅胶快速色谱(己烷/etoac从8/2至6/4)纯化，得到(s)-9(268mg，两步收率48％)。

¹hnmr(300mhz，cdcl3)：δ5.91(d，j＝2.2hz，1h)，5.40(dd，j＝2.2，0.6hz，1h)，4.94(d，j＝8.8hz，1h)，4.43-4.24(m，1h)，3.77(d，j＝0.6hz，3h)，1.75(ddd，j＝13.4，9.4，6.8hz，1h)，1.66-1.56(m，1h)，1.39(d，j＝0.6hz，10h)，1.31(ddd，j＝8.7，4.9，1.5hz，1h)，0.89(dd，j＝7.7，7.0hz，3h).

中间体(r)-10的合成

¹hnmr(300mhz，cdcl3)：δ5.94(d，j＝2.2hz，1h)，5.41(d，j＝2.2hz，1h)，4.87(d，j＝8.9hz，1h)，4.43(q，j＝7.9hz，1h)，3.78(s，3h)，1.61(m，3h)，1.41(s，9h)，0.97-0.85(m，6h).

中间体(r)-11的合成

¹hnmr(300mhz，cdcl3)：δ5.91(d，j＝2.2hz，1h)，5.37(d，j＝2.2hz，1h)，4.92(d，j＝8.9hz，1h)，4.35(q，j＝7.8hz，1h)，3.99(q，j＝7.0hz，2h)，1.76(dq，j＝9.2，6.8hz，1h)，1.62(1d，j＝8.3，7.4，3.4hz，1h)，1.40(s，9h)，1.45-1.17(m，4h)，0.90(t，j＝7.3hz，3h).

中间体(r)-12的合成

¹hnmr(300mhz，cdcl3)：δ5.93(d，j＝2.2hz，1h)，5.39(dd，j＝2.3，0.8hz，1h)，4.98-4.81(m，1h)，4.37(q，j＝7.9hz，1h)，3.89(t，j＝6.5hz，2h)，1.79(m，4h)，1.42(s，9h)，1.40-1.19(m，2h)，1.01(td，j＝7.5，0.8hz，3h)，0.92(td，j＝7.3，0.8hz，3h).

中间体(r)-13的合成

1h)，4.88(d，j＝8.9hz，1h)，4.37(q，j＝7.9hz，1h)，3.93(t，j＝6.5hz，2h)，1.86-1.66(m，3h)，1.62(s，1h)，1.54-1.27(m，11h)，0.94(dt，j＝13.8，7.4hz，6h).

ms(es)：m/z362.3[m+na]⁺，701.5[2m+na]⁺.

rf：0.37(hex∶etoac7∶3).

中间体(r)-14的合成

率84％)。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)：δ5.92(d，j＝2.2hz，1h)，5.38(d，j＝2.2hz，1h)，4.90(d，j＝8.9hz，1h)，4.36(q，j＝7.8hz，1h)，3.91(t，j＝6.5hz，2h)，1.85-1.68(m，3h)，1.71-1.55(m，1h)，1.42(s，9h)，1.41-1.21(m，10h)，0.98-0.83(m，6h).

¹³cnmr(100mhz，cdcl3)：δ170.4，164.6，163.3，154.9，100.0，88.6，80.0，69.0，52.5，35.2，31.6，28.8，28.4，28.3，25.7，22.5，19.0，14.0，13.5.

中间体(r)-15的合成

-15(93mg，80％收率)。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)：δ5.92(d，j＝2.2hz，1h)，5.38(d，j＝2.2hz，1h)，4.90(d，j＝8.9hz，1h)，4.36(q，j＝7.9hz，1h)，3.91(t，j＝6.5hz，2h)，1.83-1.72(m，3h)，1.76-1.55(m，1h)，1.42(s，9h)，1.47-1.22(m，30h)，0.96-0.80(m，6h).

¹³cnmr(100mhz，cdcl3)：δ170.4，164.5，163.3，154.9，100.0，88.6，80.0，69.1，52.5，35.2，31.9，29.7，29.6(x2)，29.5(x2)，29.3，29.2(x2)，28.4，28.3，25.8，22.7，19.0，14.1，13.6.

¹hnmr(400mhz，cdcl3)：δ6.03-5.91(m，2h)，5.46-5.27(m，3h)，4.87(d，j＝9.0hz，1h)，4.50(d，j＝5.5hz，2h)，4.37(m，1h)，1.79(ddt，j＝13.4，9.5，6.6hz，2h)，1.43(d，j＝0.5hz，9h)，1.33(td，j＝15.1，7.4hz，2h)，1.00-0.81(m，3h).

¹³cnmr(100mhz，cdcl3)：δ169.8，164.3，163.7，154.9，130.6，119.4，99.8，89.1，80.0，69.5，52.5，35.1，28.3，19.0，13.5.

ms(es+)：m/z346.3[m+na]⁺.

旋光度：[αd]+82.1(c0.045，meoh).

rf：0.31(hex∶etoac7∶3).

(r)-17(2.31g，71％收率)。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)：δ5.96(d，j＝2.2hz，1h)，5.55(dd，j＝2.4，0.7hz，1h)，4.95(d，j＝8.8hz，1h)，4.66(d，j＝2.5hz，2h)，4.42(q，j＝7.8hz，1h)，2.62(td，j＝2.6，0.9hz，1h)，1.87-1.71(m，1h)，1.74-1.60(m，1h)，1.42(s，9h)，1.40-1.21(m，2h)，0.93(t，j＝7.3hz，3h).

¹³cnmr(100mhz，cdcl3)：δ168.9，164.0，154.9，99.5，89.8，80.1，77.6，75.7，56.4，52.5，35.1，28.3，19.0，13.5.

ms(es+)：m/z344.2[m+na]⁺.

rf：0.37(hex∶etoac7∶3).

中间体(r)-18的合成

¹hnmr(400mhz，cdcl3)：δ5.95(d，j＝2.2hz，1h)，5.34(d，j＝2.2hz，1h)，4.91(d，j＝8.9hz，1h)，4.37(q，j＝7.6hz，1h)，3.75(dd，j＝7.1，1.3hz，2h)，1.77(ddt，j＝13.3，9.5，6.5hz，1h)，1.69-1.53(m，1h)，1.41(s，9h)，1.46-1.13(m，2h)，0.91(t，j＝7.3hz，3h)，0.72-0.59(m，2h)，0.39-0.26(m，2h).

¹³cnmr(100mhz，cdcl3)：δ170.2，164.5，163.5，154.9，99.9，88.5，80.0，73.7，52.5，35.1，28.3，19.0，13.5，9.4，3.3(x2).

ms(es+)：m/z360.2[m+na]⁺.

旋光度：[αd]+82.1(c0.046，meoh).

rf：0.32(hex∶etoac7∶3).

¹hnmr(400mhz，cdcl3)：δ7.85-7.77(m，2h)，7.42-7.34(m，2h)，6.09(d，j＝2.2hz，1h)，5.90(d，j＝2.2hz，1h)，4.85(d，j＝8.6hz，1h)，4.37(q，j＝7.8hz，1h)，2.46(s，3h)，1.75(ddt，j＝13.7，9.6，6.3hz，1h)，1.67-1.53(m，1h)，1.42(s，9h)，1.36-1.18(m，2h)，0.91(t，j＝7.3hz，3h).

¹³cnmr(100mhz，cdcl3)：δ166.0，162.3，161.7，154.8，146.7，131.5，130.3，128.4，101.3，99.5，80.3，52.6，35.0，28.2，21.8，18.9，13.5.

拌24小时，并用1nhcl稀释。分离各层，有机层经无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩。将获得的粗产物在快速色谱法(sio2)自动系统中纯化，得到(r)-20(791mg，80％收率)。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)：δ8.60-8.38(m，2h)，8.31-8.06(m，2h)，6.10(dd，j＝2.0，1.3hz，1h)，5.96(d，j＝2.3hz，1h)，4.80(d，j＝8.0hz，1h)，4.36(d，j＝8.0hz，1h)，1.63(d，j＝5.9hz，2h)，1.47-1.38(m，9h)，1.25(s，2h)，0.98-0.89(m，3h).

¹³cnmr(100mhz，cdcl3)：δ161.3，151.7，140.3，130.0，125.0，102.0，99.3，80.7，77.4，52.9，35.0，29.9，28.4，19.2，13.7，1.2.

ms(es+)：m/z491.1[m+na]⁺.

rf：0.55(hex∶etoac7∶3).

¹hnmr(300mhz，cd3od)：δ6.38(t，j＝1.8hz，1h)，5.99(dd，j＝2.4，1.2hz，1h)，4.21(td，j＝7.5，1.3hz，1h)，2.06-1.80(m，2h)，1.49-1.24(m，3h)，0.98(td，j＝7.4，1.3hz，3h).

ms(es)：m/z387.2[2m+na]⁺.

¹hnmr(300mhz，cd3od)：δ6.33(d，j＝1.0hz，1h)，4.92(s，1h)，4.36-3.98(m，1h)，2.02-1.74(m，2h)，1.54-1.18(m，2h)，0.99(td，j＝7.3，1.9hz，3h).

¹hnmr(300mhz，cdcl3)：δ6.16(s，1h)，5.54(s，1h)，4.13(t，j＝7.5hz，1h)，3.84(s，3h)，1.92(q，j＝7.7hz，2h)，1.29(m，2h)，0.93(t，j＝7.3hz，3h)，0.87(m，2h).

¹³cnmr(75mhz，cdcl3)：δ171.5，165.4，157.5，141.6，117.7，104.0，103.3，89.8，56.7，53.1，33.2，29.9，18.8，13.3.

¹hnmr(300mhz，cd3od)：δ6.35(dd，j＝2.3，0.8hz，1h)，5.69(dd，j＝2.3，0.8hz，1h)，4.26-4.10(m，1h)，3.89(d，j＝0.8hz，3h)，2.04-1.76(m，2h)，1.47-1.23(m，2h)，1.03-0.89(m，3h).

4.07(dd，j＝9.7，5.8hz，1h)，3.81(s，3h)，1.82(dd，j＝9.3，5.2hz，1h)，1.74-1.60(m，1h)，1.56-1.42(m，1h)，0.91(d，j＝6.5hz，6h).

¹hnmr(300mhz，cd3od)δ6.33(dd，j＝2.3，1.2hz，1h)，5.65(d，j＝1.9hz，1h)，4.14(dd，j＝7.2，1.2hz，3h)，2.04-1.76(m，2h)，1.46-1.24(m，4h)，0.98(td，j＝7.3，1.3hz，3h).

hz，1h)，4.31(dd，j＝9.2，5.5hz，1h)，4.00(t，j＝6.4hz，2h)，1.90-1.55(m，4h)，1.44(m，2h)，1.02(t，j＝7.4hz，3h)，0.95(t，j＝7.3hz，3h).

¹hnmr(300mhz，cd3od)δ6.35(dd，j＝2.2，0.9hz，1h)，5.67(dd，j＝2.3，0.9hz，1h)，4.16(ddd，j＝9.1，6.3，1.0hz，1h)，4.07(td，j＝6.4，0.9hz，2h)，2.04-1.67(m，4h)，1.59-1.22(m，4h)，0.98(tdd，j＝7.4，2.2，0.8hz，6h).

1h)，4.13(t，j＝7.5hz，1h)，3.95(t，j＝6.5hz，2h)，1.91(q，j＝7.7hz，2h)，1.83-1.71(m，2h)，1.46-1.19(m，10h)，0.93(t，j＝7.3hz，3h)，0.89(t，j＝6.7hz，3h).

¹³cnmr(100mhz，cdcl3)：δ170.7，165.4，157.2，104.0，89.8，69.9，52.9，32.9，31.6，28.8，28.2，25.6，22.5，18.5，14.0，13.1.

¹hnmr(400mhz，cdcl3)：δ6.16(d，j＝2.1hz，1h)，5.52(d，j＝2.1hz，1h)，4.14(t，j＝7.5hz，1h)，3.95(t，j＝6.5hz，2h)，1.92(q，j＝7.5hz，2h)，1.77(dd，j＝8.3，6.2hz，2h)，1.44-1.21(m，32h)，0.93(t，j＝7.3hz，3h)，0.87(t，j＝6.8hz，3h).

¹³cnmr(100mhz，cdcl3)：δ170.9，165.7，157.1，104.2，89.8，70.0，53.0，32.9，31.9，29.7(x2)，29.6，29.5，29.4，29.2，28.3，25.6，22.7，18.6，14.1，13.1.

中间体(r)-30的合成

将在ch2cl2(180mlml)和三氟乙酸(55ml)中的(r)-16(5.0g，15.46mmol)溶液在23℃搅拌

¹³cnmr(100mhz，cdcl3)：δ169.8，163.9，157.7，130.9，118.2，103.2，89.9，69.8，52.0，32.7，18.2，12.3.

ms(es+)：m/z224.1[m+h]⁺.

旋光度：[αd]-14.3(c0.015，meoh).

¹hnmr(400mhz，cdcl3)：δ8.48(brs，2h)，6.19(d，j＝2.0hz，1h)，5.67(d，j＝2.1hz，1h)，4.70(t，j＝2.0hz，2h)，4.14(t，j＝7.1hz，1h)，2.66(t，j＝2.3hz，1h)，1.92(q，j＝7.9hz，2h)，1.39-1.26(m，2h)，0.93(t，j＝7.3hz，3h).

¹³cnmr(100mhz，cdcl3)：δ169.0，164.6，157.7，103.6，91.2，78.2，75.1，57.0，52.8，32.9，18.5，13.1.

1h)，4.13(t，j＝7.3hz，1h)，3.80(d，j＝7.2hz，2h)，1.91(q，j＝7.6hz，2h)，1.38-1.18(m，2h)，0.92(t，j＝7.3hz，3h)，0.72-0.62(m，2h)，0.39-0.30(m，2h).

¹³cnmr(100mhz，cdcl3)：δ170.6，157.2，104.2，89.8，74.7，52.9，32.8，18.5，13.1，9.2，3.4，3.3.

旋光度：[αd]-89(c0.037，meoh).

方案4提供了通式为ii的中间体的合成的更多示例。

方案4

中间体(r)-33的合成

¹hnmr(300mhz，cdcl3)δ5.88(d，j＝2.4hz，1h)，4.99(d，j＝2.4hz，1h)，4.34(d，j＝8.4hz，1h)，3.32(dt，j＝12.0，7.2hz，4h)，1.89-1.55(m，6h)，1.42(s，9h)，1.19(m，3h)，0.92(t，j＝7.3hz，3h).

¹hnmr(300mhz，cd3od)δ6.55(s，1h)，4.89(s，1h)，4.17(dd，j＝9.0，6.1hz，1h)，3.46(q，j＝7.1hz，4h)，3.02(m，1h)，2.06-1.74(m，2h)，1.49-1.25(m，2h)，1.21(t，j＝7.1hz，6h)，0.99(t，j＝7.3hz，3h).

中间体(r)-35的合成

¹hnmr(300mhz，cdcl3)δ5.99(d，j＝1.5hz，2h)，4.91(d，j＝8.9hz，1h)，4.37(q，j＝7.9hz，1h)，2.13(d，j＝1.1hz，3h)，1.84-1.54(m，4h)，1.42(s，9h)，0.92(td，j＝7.5，2.0hz，3h).

ms(es)：m/z304.1[m+na]⁺.

中间体(r)-36的合成

(m，1h)，2.16(d，j＝1.4hz，3h)，1.89(t，j＝7.8hz，2h)，1.46-1.07(m，2h)，1.00-0.74(m，3h).

中间体(r)-37的合成

硅藻土过滤并用et2o洗涤，得到粗产物，将粗产物在快速色谱法(sio2)自动系统中纯化，得到(r)-37(158mg，51％收率)。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)：δ6.53-6.41(m，1h)，6.28(d，j＝1.6hz，1h)，6.05(d，j＝1.5hz，1h)，5.92(dd，j＝17.5，1.5hz，1h)，5.63(dd，j＝10.8，1.5hz，1h)，4.94(d，j＝9.0hz，1h)，4.43(q，j＝8.1hz，1h)，1.88-1.72(m，2h)，1.43(s，9h)，1.34(dt，j＝15.8，8.1hz，2h)，0.94(td，j＝7.3，2.5hz，3h).

¹³cnmr(100mhz，cdcl3)：δ163.1，162.9，155.1，151.6，133.5，130.5，128.7，128.6，122.9，111.3，110.1，99.9，80.3，77.5，77.4，77.2，76.8，67.6，52.9，35.5，29.8，29.6，28.5，27.0，24.0，22.3，19.3，13.7，1.2.

ms(es+)：m/z316.3[m+na]⁺.

rf：0.25(hex∶etoac4∶1).

(d，j＝17.5hz，1h)，5.74(d，j＝10.8hz，1h)，4.26(t，j＝7.5hz，1h)，1.98(q，j＝7.8hz，2h)，1.46-1.28(m，2h)，0.98-0.81(m，3h).

¹³cnmr(100mhz，cdcl3)：δ163.9，160.9，160.5，160.1，159.7，156.4，152.6，132.5，125.0，116.6，113.7，112.3，104.1，53.6，33.2，29.9，18.8，17.7，13.3.

ms(es+)：m/z194.3[m+h]⁺.

示例6通式为iii的中间体的合成

方案5提供了合成通式为iii的中间体的一些示例。

方案5

中间体(r)-39的合成

溶于最小量的h2o中，在0℃冷却，并用nahco3饱和水溶液碱化至ph8。真空蒸发溶剂，得到相应的钠盐，将其钠盐溶于nahco3饱和水溶液(151ml，2ml/mmol)中。将水溶液冷却至0℃，并添加dmf(151ml，2ml/mmol)和2，2-二乙氧基丙烷腈(20ml，128mmol，1.7当量)。将反应混合物在23℃下搅拌过夜。在0℃下冷却后，添加0.5mhcl直至ph为2。用50∶50的hex∶etoac(x3)的混合物萃取水层。合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤，并真空浓缩，得到粗产物(r)-39(11.39g，57％收率)，其无需进一步纯化即可用于下一步。

¹hnmr(300mhz，cdcl3)：δ3.72(d，j＝11.6hz，1h)，3.60-3.47(m，4h)，3.16(d，j＝11.6hz，1h)，1.59(d，j＝1.9hz，6h)，1.20(t，j＝7.1，6h).

¹³cnmr(100mhz，cdcl3)：δ175.6，163.3，100.5，84.5，57.9，57.9，40.7，24.2，23.9，15.4.

旋光度：[αd]-4.4(c0.098，meoh).

中间体(r)-40的合成

-40(191mg，37％收率)。

¹hnmr(300mhz，cdcl3)：δ5.31(dd，j＝10.1，7.5hz，1h)，3.74-3.40(m，5h)，2.94(d，j＝26.1hz，1h)，1.59(s，3h)，1.20(q，j＝7.0hz，6h).

¹³cnmr(75mhz，cdcl3)：δ182.2，175.2，165.8，103.0，80.1，60.3，60.0，39.3，37.1，34.2，26.2，17.7.

中间体(s)-39的合成

并添加dmf(35.8ml，2ml/mmol)和2，2-二乙氧基丙烷腈(4.7ml，30.4mmol，1.7当量)。将反应混合物在23℃下搅拌过夜。在0℃下冷却后，添加0.5mhcl直至ph为2。用50：50的hex：etoac(x3)的混合物萃取水层。合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物(s)-39(3.34g，71％收率)，其无需进一步纯化即可用于下一步。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)：δ3.69(dd，j＝11.5，0.7hz，1h)，3.54(m，4h)，3.12(dd，j＝11.6，0.7hz，1h)，1.57(d，j＝0.7hz，3h)，1.56(d，j＝0.7hz，3h)，1.19(tt，j＝7.1，0.8hz，6h).

¹³cnmr(100mhz，cdcl3)：δ176.3，164.0，101.5，85.7，58.9，58.8，37.8，32.7，24.9，16.5，16.4.

ms(es+)：m/z262.3[m+h]⁺.

旋光度：[αd]+4.6(c0.096，meoh).

示例7.化合物1和1a的合成

方案6提供了合成化合物1和1a的示例

方案6

中间体41的合成

将反应混合物在23℃下搅拌15小时，用ch2cl2稀释，并用饱和nahco3水溶液，0.5mhcl和饱和nacl水溶液洗涤。合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并在真空下浓缩。通过柱色谱(己烷∶etoac从8∶2至6∶4)纯化获得的粗产物，得到纯的41(8.5g，两步89％)。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)：δ7.02(d，j＝9.0hz，1h)，5.96-5.70(m，1h)，5.45-5.33(m，1h)，4.72(td，j＝8.5，6.2hz，1h)，3.77(s，3h)，3.67-3.43(m，5h)，3.15(d，j＝11.7hz，1h)，1.87(ddt，j＝13.1，9.7，6.4hz，1h)，1.71(ddd，j＝9.6，8.3，5.5hz，2h)，1.61(s，3h)，1.53(s，3h)，1.44-1.28(m，2h)，1.22(q，j＝7.2hz，6h)，0.94(t，j＝7.3hz，3h).

¹³cnmr(75mhz，cdcl3)：δ177.1，174.7，171.0，164.1，163.2，100.5，99.8，88.6，85.4，58.0，56.1，51.0，40.6，34.9，25.5，24.0，19.3，15.4，13.8.

ms(es+)：m/z463.3[m+na]⁺.

rf：0.29(hex∶etoac1∶1).

¹hnmr(400mhz，cdcl3)：δ7.01(d，j＝8.9hz，1h)，5.91(dd，j＝2.2，0.4hz，1h)，5.42(t，j＝2.1hz，1h)，4.74(q，j＝7.8hz，1h)，3.82-3.75(m，3h)，3.63(dd，j＝12.0，2.0hz，1h)，3.28(dd，j＝11.9，0.9hz，1h)，2.56(d，j＝0.9hz，3h)，1.95-1.73(m，1h)，1.54(d，j＝2.0hz，3h)，1.46-1.29(m，1h)，0.96(td，j＝7.3，1.7hz，3h).

¹³cnmr(75mhz，cdcl3)：δ193.1，173.2，170.8，170.4，164.0，162.0，100.3，88.6，86.1，56.0，51.1，40.1，34.8，26.3，24.5，19.0，13.5.

ms(es+)：m/z367.1[m+h]⁺，389.1[m+na]⁺.

化合物1和1a的合成

在23℃下，向在乙醇(127.6ml，11ml/mmol)和h2o(127.6ml，11ml/mmol)中的42(4.25g，11.6mmol)溶液添加羟胺盐酸盐(5.96g，84.7mmol，7.4当量)和乙酸钠(4.28g，52.2mmol，4.5当量)。将反应混合物在23℃下搅拌24小时。真空除去溶剂，将获得的残余物溶于水中，并用etoac萃取。合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并在真空下浓缩。将所得粗制物通过半制备型hplc(x-bridgeprepc18，5μm，19x150mm，等度h2o∶ch3cn(62∶38)流速：15ml/min，uv检测)纯化，得到1a(320mg，收率为7％，保留时间：6.0分钟)和1(2.72g，收率64％，保留时间：9.3分钟)。合成物1表现出与示例2相同的物理、光谱(¹h，¹³cnmr和ms)和生物学特性。

化合物1

¹hnmr(500mhz，cd3od)：δ6.08(dd，j＝2.2，0.7hz，1h)，5.55(d，j＝2.2hz，1h)，4.72(dd，j＝9.4，5.4hz，1h)，3.84(s，3h)，3.59(d，j＝11.7hz，1h)，3.22(d，j＝11.6hz，1h)，2.17(s，3h)，1.87(dddd，j＝13.7，9.6，6.6，5.4hz，1h)，1.82-1.69(m，1h)，1.55(s，3h)，1.53-1.32(m，2h)，0.98(t，j＝7.4hz，3h).

¹³cnmr(75mhz，cdcl3)：δ176.5，173.4，170.3，166.7，165.2，152.9，100.8，88.9，85.6，57.0，52.1，40.6，35.2，25.0，20.2，13.8，11.0.

ms(es+)：m/z382.3[m+h]⁺，404.1[m+na]⁺.

rf：0.36(hex∶etoac1∶1).

化合物1a

¹hnmr(500mhz，cd3od)：δ6.08(dd，j＝2.2，0.7hz，1h)，5.55(d，j＝2.2hz，1h)，4.72(dd，j＝9.4，5.4hz，1h)，3.84(s，3h)，3.59(d，j＝11.7hz，1h)，3.22(d，j＝11.6hz，1h)，2.17(s，3h)，1.87(dddd，j＝13.7，9.6，6.6，5.4hz，1h)，1.82-1.69(m，1h)，1.55(s，3h)，1.53-1.32(m，2h)，0.98(t，j＝7.4hz，3h).

¹³cnmr(125mhz，cdcl3)：δ173.5，171.0，164.6，164.5，162.4，147.2，100.1，88.5，83.6，56.0，51.0，40.9，35.0，24.8，19.2，19.0，13.5.

示例8.化合物epi-1和epi-1a的合成

方案7提供了合成化合物epi-1和epi-1a的比较例。

方案7

类似物epi-41的合成

无水na2so4干燥。蒸发溶剂得到粗产物，将粗产物通过硅胶快速色谱(己烷/etoac从9/1至7/3)纯化，得到epi-41(33mg，73％收率)。

¹hnmr(500mhz，cd3od)：δ6.15(d，j＝2.1hz，1h)，5.58(d，j＝2.2hz，1h)，4.67(dd，j＝9.3，5.5hz，1h)，3.87(s，3h)，3.62(d，j＝11.7hz，1h)，3.66-3.47(m，4h)，3.24(d，j＝11.7hz，1h)，1.92-1.79(m，1h)，1.79-1.70(m，1h)，1.58(s，3h)，1.47(s，3h)，1.42-1.26(m，2h)，1.22(t，j＝7.1hz，6h)，0.95(t，j＝7.4hz，3h).

¹³cnmr(125mhz，cd3od)：δ178.0，176.6，173.4，166.6，165.3，111.4，101.6，100.8，88.9，86.2，58.8，58.8，57.0，52.3，41.2，35.3，25.1，24.2，20.2，15.5(x2)，13.8.

¹hnmr(500mhz，cd3od)：δ6.15(dd，j＝2.2，0.7hz，1h)，5.59(d，j＝2.2hz，1h)，4.71(dd，j＝9.3，5.8hz，1h)，3.87(s，3h)，3.71(d，j＝11.8hz，1h)，3.32(d，j＝11.9hz，1h)，1.96-1.67(m，2h)，1.55(s，3h)，1.4g(s，3h)，1.47-1.27(m，2h)，0.95(t，j＝7.4hz，3h).

¹³cnmr(125mhz，cd3od)：δ194.9，175.6，173.5，171.7，166.8，165.3，100.9，88.9，87.4，57.1，52.4，41.3，35.0，24.5，20.3，20.2，13.8.

类似物epi-1和epi-1a的合成

向在乙醇(0.5ml)和水(0.5ml)中的epi-44(8mg，0.023mmol)溶液加入nh2oh·hcl(11mg，0.16mmol)和naoac(8mg，0.10mmol)。在23℃下搅拌24小时后，真空蒸发乙醇，并用etoac萃取水层。合并的有机层用无水na2so4干燥，过滤，并在蒸发溶剂之后。使用xbridgeci85μmh2o/ch3cn通过hplc方法纯化所得粗产物，得到epi-1a(0.6mg)和epi-1(1.5mg，收率17％)。

类似物epi-1a

¹hnmr(500mhz，cd3od)：δ6.16(dq，j＝2.3，0.8hz，1h)，5.61-5.56(m，1h)，4.69(dd，j＝9.2，5.8hz，1h)，3.87(t，j＝0.8hz，3h)，3.57(dt，j＝11.5，0.8hz，1h)，3.19(dt，j＝11.5，0.8hz，1h)，2.19(t，j＝0.8hz，3h)，1.93-1.68(m，2h)，1.51(t，j＝0.9hz，3h)，1.35(m，1h)，0.98-0.90(m，3h).

¹³cnmr(125mhz，cd3od)：δ176.5，173.4，170.1，166.6，165.2，152.8，100.7，88.7，85.4，56.9，52.2，40.5，35.0，24.8，20.1，13.7，10.8.

类似物epi-1

¹hnmr(500mhz，cd3od)δ6.13(d，j＝2.2hz，1h)，5.57(d，j＝2.2hz，1h)，4.68(td，j＝8.9，5.6hz，1h)，3.86(s，3h)，3.60(d，j＝11.7hz，1h)，3.21(d，j＝11.6hz，1h)，2.16(s，3h)，1.82(dd，j＝9.3，6.0hz，1h)，1.73(dd，j＝9.2，4.8hz，1h)，1.52(s，4h)，1.46-1.26(m，1h)，0.93(t，j＝7.4hz，3h).

示例9.合成更多的通式为i的化合物

方案8提供了更多的通式为i的化合物的合成的另一个示例。

方案8

化合物43

色谱(ch2cl2/ch3oh98/2)纯化，得到43(46mg，100％收率)。

¹hnmr(300mhz，cd3od)：δ5.90(m，1h)，5.66(m，1h)，4.76(q，j＝7.7hz，1h)，3.71-3.45(m，5h)，3.26-3.17(m，1h)，1.79(q，j＝7.7hz，2h)，1.59(d，j＝1.9hz，3h)，1.50(d，j＝0.7hz，3h)，1.37(m，2h)，1.28-1.14(m，6h)，1.06-0.89(m，3h).

ms(es)：m/z448.3[m+na]⁺，851.4[2m+h]⁺.

化合物44

速色谱(ch2cl2/ch3oh98/2)纯化，得到44(31mg，100％收率)。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)：δ7.21(d，j＝8.9hz，1h)，6.04-5.98(m，1h)，5.51(dd，j＝2.2，0.5hz，1h)，4.71(td，j＝8.5，6.7hz，1h)，3.65-3.43(m，5h)，3.23-3.12(m，1h)，2.81(s，3h)，1.80(dddd，j＝51.2，17.5，9.1，5.1hz，1h)，1.52(s，3h)，1.51-1.25(m，3h)，1.22(dtd，j＝7.8，7.1，0.6hz，4h)，0.94(t，j＝7.3hz，3h).

¹³cnmr(100mhz，cdcl3)：δ177.6，175.2，170.7，170.6，165.9，165.4，163.3，100.8，100.4，91.0，85.1，57.9(x2)，55.7，51.4，43.7，40.5，38.8，34.7，25.2，23.9，19.2，18.8，17.4，15.4，13.7，12.7.

ms(es)：m/z449.1[m+na]⁺.

化合物45

下搅拌过夜。用ch2cl2稀释，用0.5mhcl和盐水洗涤有机层，最后，用无水na2so4干燥。蒸发溶剂得到粗产物，将粗产物通过硅胶快速色谱(己烷/etoac9/1至7/3)纯化，得到45(50mg，47％收率)。

¹hnmr(300mhz，cdcl3)：δ7.03(d，j＝8.9hz，1h)，5.85(d，j＝2.3hz，1h)，5.37(d，j＝2.2hz，1h)，4.78(td，j＝8.9，6.0hz，1h)，3.76(s，3h)，3.67-3.41(m，5h)，3.14(d，j＝11.7hz，1h)，1.74-1.62(m，1h)，1.60(s，2h)，1.59(s，3h)，1.51(s，3h)，1.29-1.14(m，6h)，0.93(dd，j＝6.2，3.5hz，6h).

化合物46

烷/etoac从9/1至7/3)纯化，得到46(38mg，73％收率)。

¹hnmr(300mhz，cdcl3)δ7.00(d，j＝8.9hz，1h)，5.81(d，j＝2.0hz，1h)，5.34(dd，j＝2.3，0.9hz，1h)，4.70(td，j＝8.5，6.2hz，1h)，4.03-3.90(m，2h)，3.64-3.42(m，5h)，3.13(dd，j＝11.7，0.9hz，1h)，1.84(m，1h)，1.68(m，1h)，1.59(d，j＝0.9hz，3h)，1.54-1.48(m，3h)，1.37(td，j＝7.0，0.9hz，3h)，1.24-1.14(m，6h)，0.97-0.88(m，3h).

ms(es)：m/z477.2[m+na]⁺.

化合物47

(ch2cl2/etoac9/1)纯化，得到47(48mg，100％收率)。

¹hnmr(300mhz，cdcl3)δ7.02(d，j＝8.9hz，1h)，5.82(dt，j＝2.2，0.6hz，1h)，5.35(d，j＝2.2hz，1h)，4.72(td，j＝8.7，6.2hz，1h)，3.90(t，j＝6.4hz，2h)，3.67-3.45(m，5h)，3.15(dd，j＝11.7，0.6hz，1h)，1.97-1.62(m，4h)，1.60(d，j＝0.6hz，3h)，1.53(s，3h)，1.51-1.30(m，4h)，1.26-1.13(m，6h)，1.00-0.85(m，6h).

ms(es)：m/z505.3[m+na]⁺.

rf：0.62(hex∶etoac1∶1).

化合物48

100∶0至50∶50的己烷/etoac混合物洗脱，得到48(71mg，68％收率)。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)：δ7.04(d，j＝8.9hz，1h)，5.82(dd，j＝2.2，0.6hz，1h)，5.34(d，j＝2.2hz，1h)，4.71(td，j＝8.5，6.2hz，1h)，3.88(td，j＝6.5，1.1hz，2h)，3.60(d，j＝11.7hz，1h)，3.60-3.44(m，4h)，3.14(d，j＝11.7hz，1h)，1.85(ddt，j＝13.6，9.6，6.3hz，1h)，1.78-1.61(m，3h)，1.59(s，3h)，1.52(s，3h)，1.44-1.24(m，10h)，1.24-1.17(m，6h)，0.92(t，j＝7.3hz，3h)，0.86(t，j＝6.9hz，3h).

¹³cnmr(100mhz，cdcl3)：δ176.7，174.4，170.1，164.0，162.8，100.2，99.8，88.6，85.2，69.0，57.7，57.6，50.7，40.3，34.7，31.6，28.8，28.3，25.7，25.3，23.7，22.5，19.0，15.2，14.0，13.5.

化合物49

稀释并用0.5mhcl洗涤。用ch2cl2萃取水层(2×)。合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并在真空下浓缩。将获得的粗产物在快速色谱(sio2，hex：etoac)的自动系统中纯化，以获得49(91mg，2步的收率为78％)。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)：δ7.03(d，j＝8.9hz，1h)，5.83(d，j＝2.1hz，1h)，5.35(d，j＝2.2hz，1h)，4.72(td，j＝8.6，6.2hz，1h)，3.89(td，j＝6.6，1.1hz，2h)，3.61(d，j＝11.7hz，1h)，3.61-3.45(m，4h)，3.15(d，j＝11.7hz，1h)，1.93-1.79(m，1h)，1.79-1.62(m，3h)，1.60(s，3h)，1.53(s，3h)，1.44-1.23(m，32h)，1.24-1.18(m，6h)，0.93(t，j＝7.3hz，3h)，0.86(t，j＝6.8hz，3h).

¹³cnmr(100mhz，cdcl3)：δ176.8，174.4，170.1，164.0，162.8，100.2，99.9，88.6，85.2，69.0，57.7，57.6，50.8，40.3，34.7，31.9，29.7，29.6，29.5(x2)，29.3，29.2，28.4，25.8，25.3，23.7，22.7，19.0，15.2，14.1，13.5.

化合物50

在23℃向在ch2cl2(110ml)中的(r)-30(5.20g，15.42mmol)和(r)-39(4.03g，15.42mmol)溶液依次加入o-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-n，n，n′，n′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(hatu)(5.86g，15.42mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(hoat)(2.11g，15.42mmol)和n，n-二

¹hnmr(400mhz，cdcl3)：δ7.02(d，j＝8.9hz，1h)，6.01-5.88(m，1h)，5.86(dd，j＝2.2，0.6hz，1h)，5.46-5.24(m，3h)，4.72(td，j＝8.5，6.3hz，1h)，4.46(dt，j＝5.5，1.5hz，1h)，3.70-3.39(m，5h)，3.16(d，j＝11.6hz，1h)，1.92-1.83(m，1h)，1.75-1.66(m，1h)，1.62(s，3h)，1.55(s，3h)，1.40-1.28(m，2h)，1.25-1.17(m，6h)，0.93(td，j＝7.4，2.4hz，3h).

¹³cnmr(100mhz，cdcl3)：δ176.8，174.5，169.6，163.8，163.1，130.6，119.5，100.2，99.7，89.2，85.2，69.5，57.8，57.7，50.8，40.4，34.7，25.3，23.7，19.0，15.2，13.5.

ms(es+)：489.2[m+na]⁺.

旋光度：[αd]+51.5(c0.037，meoh).

rf：0.25(hex∶etoac7∶3).

化合物51

的有机层经无水na2so4干燥，过滤并在真空下浓缩。将获得的粗产物在快速色谱(sio2，hex∶etoac从10∶0至50∶50)自动系统中纯化，得到51(3.37g，2步的收率为100％)。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)：δ7.04(d，j＝8.9hz，1h)，5.86(dd，j＝2.3，0.6hz，1h)，5.52(d，j＝2.3hz，1h)，4.72(td，j＝8.6，6.2hz，1h)，4.63(d，j＝2.5hz，2h)，3.60(d，j＝11.8hz，1h)，3.63-3.43(m，4h)，3.15(d，j＝11.8hz，1h)，2.62(t，j＝2.4hz，1h)，1.86(ddt，j＝13.6，9.6，6.3hz，1h)，1.76-1.62(m，1h)，1.60(s，3h)，1.52(s，3h)，1.45-1.28(m，2h)，1.27-1.16(m，6h)，0.93(t，j＝7.3hz，3h).

¹³cnmr(100mhz，cdcl3)：δ176.9，174.5，168.6，163.4(2x)，100.2，99.3，89.9，85.1，77.7，75.6，57.7，57.6，56.4，50.8，40.3，34.6，25.3，23.7，19.0，15.2，13.5.

ms(es+)：487.3[m+na]⁺.

rf：0.35(hex∶etoac50∶50).

化合物52

合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并在真空下浓缩。所获得的粗产物通过快速色谱(sio2，hex∶etoac50∶50)自动系统纯化，得到52(12.1g，95％收率)。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)：δ7.03(d，j＝8.9hz，1h)，5.85(dd，j＝2.2，0.5hz，1h)，5.31(d，j＝2.2hz，1h)，4.71(td，j＝8.5，6.2hz，1h)，3.80-3.67(m，2h)，3.61(d，j＝11.8hz，1h)，3.61-3.42(m，4h)，3.14(d，j＝11.7hz，1h)，1.86(ddt，j＝13.7，9.5，6.3hz，1h)，1.75-1.62(m，1h)，1.60(s，3h)，1.52(s，3h)，1.45-1.15(m，2h)，1.22(t，j＝7.1hz，3h)，1.20(t，j＝7.1hz，3h)，0.92(t，j＝7.3hz，3h)，0.74-0.58(m，2h)，0.38-0.27(m，2h).

¹³cnmr(100mhz，cdcl3)：δ176.8，174.4，170.0，163.9，162.9，100.2，99.8，88.6，85.2，73.7，57.7，57.6，50.8，40.3，34.7，25.3，23.7，19.0，15.2，13.5，9.4，3.3(x2).

ms(es+)：503.3[m+na]⁺.

rf：0.49(hex∶etoac1∶1).

化合物53

(ch2cl2/ch3oh98/2)纯化，得到53(38mg，60％收率)。

¹hnmr(300mhz，cdcl3)δ7.04(d，j＝8.9hz，1h)，5.85(d，j＝2.3hz，1h)，4.96(d，j＝2.3hz，1h)，4.67(1d，j＝8.4，6.8hz，1h)，3.68-3.42(m，5h)，3.29(qd，j＝7.3，3.5hz，4h)，3.14(d，j＝11.7hz，1h)，1.95-1.64(m，2h)，1.60(s，3h)，1.53(s，3h)，1.34(dd，j＝9.8，6.8hz，2h)，1.28-1.08(m，12h)，0.93(t，j＝7.3hz，3h).

化合物54

色谱(ch2cl2/etoac6/4)纯化，得到54(7mg，100％收率)。

¹hnmr(300mhz，cdcl3)δ7.08(d，j＝8.9hz，1h)，5.96(t，j＝1.3hz，1h)，5.93(d，j＝1.5hz，1h)，4.72(td，j＝8.5，6.6hz，1h)，3.75-3.45(m，5h)，3.36(d，j＝11.8hz，1h)，2.10(d，j＝1.2hz，3h)，1.89-1.68(m，2h)，1.66(s，3h)，1.46-1.27(m，8h)，0.93(t，j＝7.3hz，3h).

ms(es)：m/z447.2[m+na]⁺.

rf：0.33(hex∶etoac1∶1).

化合物55

过硅藻土过滤，并在真空下浓缩滤液。将获得的粗产物在快速色谱(sio2，hex:etoac)自动系统中纯化，得到55(1.35g，90％收率)。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)：δ6.45(dd，j＝17.4，10.8hz，1h)，6.33(d，j＝1.5hz，1h)，6.04-5.99(m，1h)，5.94(d，j＝17.5hz，1h)，5.61(d，j＝10.8hz，1h)，4.79(td，j＝8.5，6.3hz，1h)，3.81(d，j＝11.8hz，1h)，3.64-3.45(m，4h)，3.19(d，j＝11.8hz，1h)，1.94-1.83(m，1h)，1.82-1.70(m，1h)，1.64(s，6h)，1.45-1.29(m，2h)，1.23(td，j＝7.1，2.6hz，6h)，0.95(t，j＝7.4hz，3h).

¹³cnmr(75mhz，cdcl3)：δ162.6，151.4，133.5，123.1，111.4，100.4，99.7，58.2，58.1，51.6，40.5，35.1，25.5，24.0，19.3，15.3，13.7.

ms(es+)：m/z459.2[m+na]⁺.

rf：0.43(hex∶etoac1∶1)..

化合物56

化合物57

hz，1h)，5.58(d，j＝2.1hz，1h)，4.75(td，j＝8.5，7.0hz，1h)，3.60(d，j＝11.9hz，1h)，3.30(d，j＝11.9hz，1h)，2.57(s，3h)，1.98-1.76(m，2h)，1.56(s，3h)，1.51-1.31(m，2h)，0.98(t，j＝7.4hz，3h).

ms(es)：m/z375.1[m+na]⁺，727.1[2m+na]⁺.

化合物58

¹hnmr(300mhz，cdcl3)δ6.98(d，j＝8.9hz，1h)，5.93(d，j＝2.2hz，1h)，5.43(d，j＝2.2hz，1h)，4.81(td，j＝8.5，6.9hz，1h)，3.85-3.70(m，3h)，3.62(d，j＝11.9hz，1h)，3.27(d，j＝11.9hz，1h)，2.56(s，3h)，1.82-1.56(m，3h)，1.53(s，3h)，0.97(t，j＝6.4hz，6h).

化合物59

¹hnmr(300mhz，cdcl3)δ6.08(d，j＝2.0hz，1h)，5.55(d，j＝2.1hz，1h)，5.18(d，j＝8.4hz，1h)，4.36(d，j＝7.9hz，1h)，2.17(d，j＝1.1hz，1h)，2.06(s，0h)，1.93-1.59(m，12h)，1.53(d，j＝1.1hz，1h)，1.49-1.29(m，16h)，0.92(t，j＝7.3hz，5h).

ms(es)：m/z381.2[m+h]⁺，403.3[m+na]⁺.

rf：0.2(hex∶etoac6∶4).

¹hnmr(300mhz，cdcl3)δ7.04(d，j＝8.9hz，1h)，5.92(d，j＝2.2hz，1h)，5.41(d，j＝2.2hz，1h)，4.74(q，j＝7.8hz，1h)，4.01-3.89(m，2h)，3.63(d，j＝11.9hz，1h)，3.28(d，j＝11.9hz，1h)，2.56(d，j＝1.4hz，3h)，1.95-1.65(m，4h)，1.64-1.17(m，7h)，1.05-0.87(m，6h).

ms(es)：m/z409.3[m+h]⁺，431.1[m+na]⁺.

rf：0.27(hex∶etoac6∶4).

¹hnmr(400mhz，cdcl3)：δ7.04(d，j＝8.9hz，1h)，5.91(d，j＝2.2hz，1h)，5.40(d，j＝2.2hz，1h)，4.73(dt，j＝8.8，7.5hz，1h)，3.91(td，j＝6.5，1.7hz，2h)，3.61(d，j＝12.0hz，1h)，3.26(d，j＝11.9hz，1h)，2.55(s，3h)，1.93-1.67(m，4h)，1.53(s，3h)，1.47-1.18(m，10h)，0.95(t，j＝7.3hz，3h)，0.88(t，j＝6.8hz，3h).

¹³cnmr(100mhz，cdcl3)：δ193.2，173.2，170.4，170.3，164.3，161.7，100.8，88.9，86.0，69.2，51.0，40.1，34.8，31.6，29.6，28.8，28.3，26.3，25.7，24.5，22.5，19.0，14.0，13.5.

¹hnmr(400mhz，cdcl3)：δ7.03(d，j＝9.0hz，1h)，5.90(d，j＝2.1hz，1h)，5.39(d，j＝2.2hz，1h)，4.73(dt，j＝8.8，7.6hz，1h)，3.90(td，j＝6.5，1.7hz，2h)，3.61(d，j＝11.9hz，1h)，3.26(d，j＝11.9hz，1h)，2.55(s，3h)，1.93-1.66(m，4h)，1.53(s，3h)，1.46-1.18(m，32h)，0.95(t，j＝7.4hz，3h)，0.85(t，j＝6.9hz，3h).

¹³cnmr(100mhz，cd3od)：δ193.1，173.2，170.4，170.2，164.2，161.7，100.8，88.9，86.0，69.2，51.0，40.1，34.9，31.9，29.6(x3)，29.5，29.4，29.3，29.1，28.3，26.3，25.7，24.5，22.6，19.0，14.1，13.5.

¹hnmr(400mhz，cdcl3)：δ7.11(d，j＝8.9hz，1h)，5.97(dj＝2.2hz，1h)，5.99-5.89(m，1h)，5.48(d，j＝2.2hz，1h)，5.44-5.28(m，2h)，4.75(q，j＝7.9hz，1h)，4.49(td，j＝5.5，1.5hz，2h)，3.60(d，j＝11.9hz，1h)，3.27(d，j＝11.9hz，1h)，2.55(s，3h)，2.03-1.67(m，2h)，1.53(s，3h)，1.45-1.26(m，1h)，0.95(t，j＝7.4hz，3h).

¹³cnmr(100mhz，cdcl3)：δ193.3，173.3，170.6，169.8，164.1，162.2，130.7，119.9，100.8，89.6，86.3，69.8，51.2，40.3，35.1，26.5，24.8，24.7，19.3(x2)，13.7.

ms(es+)：393.2[m+h]⁺，415.2[m+na]⁺.

旋光度：[αd]+51.0(c0.014，meoh).

rf：0.39(hex∶etoac1∶1).

¹hnmr(400mhz，cdcl3)：δ7.05(d，j＝8.9hz，1h)，5.95(d，j＝2.2hz，1h)，5.58(d，j＝2.3hz，1h)，4.75(q，j＝8.1hz，1h)，4.66(d，j＝2.5hz，2h)，3.61(d，j＝11.9hz，1h)，3.27(d，j＝11.9hz，1h)，2.63(t，j＝2.4hz，1h)，2.55(s，3h)，1.95-1.72(m，2h)，1.54(s，3h)，1.47-1.28(m，2h)，0.96(t，j＝7.4hz，3h).

¹³cnmr(100mhz，cdcl3)：δ193.2，173.3，168.7，163.8，163.1，162.3，100.3，90.1，86.0，77.8，75.5，56.5，51.0，40.1，34.8，26.3，24.5，19.0，13.5.

ms(es+)：391.2[m+h]⁺，413.1[m+na]⁺.

rf：0.26(hex∶etoac60∶40).

¹hnmr(400mhz，cdcl3)：δ7.05(d，j＝8.9hz，1h)，5.94(d，j＝2.2hz，1h)，5.37(d，j＝2.3hz，1h)，4.73(q，j＝7.9hz，1h)，3.76(dd，j＝7.1，1.9hz，2h)，3.61(d，j＝11.9hz，1h)，3.27(d，j＝12.0hz，1h)，2.55(s，3h)，1.94-1.73(m，1h)，1.66-1.53(m，1h)，1.53(s，3h)，1.52-1.16(m，2h)，0.95(t，j＝7.4hz，3h)，0.70-0.61(m，2h)，0.33(t，j＝5.2hz，2h).

¹³cnmr(100mhz，cdcl3)：δ193.2，173.2，170.4，164.3，163.0，161.8，100.8，88.9，86.0，73.9，51.0，40.1，34.8，26.3，24.5，19.0，13.5，9.3，3.4，3.3.

ms(es+)：407.1[m+h]⁺，429.2[m+na]⁺.

旋光度：[αd]+56.2(c0.019，meoh).

rf：0.47(hex∶etoac1∶1).

¹hnmr(300mhz，cdcl3)δ7.16(d，j＝8.8hz，1h)，5.94(d，j＝2.4hz，1h)，5.04(dd，j＝5.5，2.3hz，1h)，4.80-4.60(m，1h)，3.63(d，j＝11.9hz，1h)，3.38-3.18(m，5h)，2.56(s，3h)，1.95-1.63(m，2h)，1.55(s，3h)，1.37-1.05(m，8h)，0.96(t，j＝7.3hz，3h).

ms(es)：m/z408.2[m+h]⁺.

效除去甲酸，得到粗产物67(100％收率)，其无需进一步纯化即可用于下一步。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.03(d，j＝9.0hz，1h)，6.04-5.93(m，2h)，4.75(q，j＝8.0hz，1h)，3.68-3.60(d，j＝11.9hz，1h)，3.28(d，j＝11.9hz，1h)，2.57(s，3h)，2.14(s，3h)，1.94-1.74(m，2h)，1.55(s，3h)，1.46-1.27(m，2h)，1.04-0.90(m，3h).

ms(es)：m/z351.2[m+h]⁺，373.1[m+na]⁺.

rf：0.42(hex∶etoac1∶1).

在快速色谱(sio2)自动系统中纯化，得到68(454mg，40％收率)。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)：δ7.04(d，j＝9.0hz，1h)，6.45(dd，j＝17.5，10.8hz，1h)，6.26(d，j＝1.3hz，1h)，6.04(dd，j＝1.5，0.8hz，1h)，5.89(dd，j＝17.6，0.8hz，1h)，5.61(dd，j＝10.8，0.8hz，1h)，4.84-4.68(m，1h)，3.62(dd，j＝11.9，0.9hz，1h)，3.25(dd，j＝11.9，0.9hz，1h)，2.54(d，j＝0.9hz，3h)，1.94-1.72(m，2h)，1.54(s，1h)，1.53-1.20(m，2h)，0.99-0.80(m，3h).

ms(es+)：m/z363.2[m+h]⁺，385.1[m+na]⁺.

rf：0.50(hex∶etoac1∶1).

化合物69和69a

向在乙醇(1.32ml)和水(1.32ml)中的58(47mg，0.13mmol)溶液添加nh2oh·hcl(61mg，0.95mmol)和naoac(44mg，0.58mmol)。在23℃下搅拌24小时后，真空蒸发乙醇，并用etoac萃取水层。有机层经无水na2so4干燥，蒸发溶剂后，将所得粗产物，使用xbridgec185μmh2o/ch3cn通过hplc方法纯化，得到69a(1.6mg)和69(16.7mg，35％收率)。

化合物69a

¹hnmr(500mhz，cdcl3)δ6.96(d，j＝8.9hz，1h)，5.94(dd，j＝2.2，0.6hz，1h)，5.43(d，j＝2.2hz，1h)，4.81(td，j＝8.7，6.5hz，1h)，3.80(d，j＝0.7hz，3h)，3.69(dd，j＝11.7，0.7hz，1h)，3.22(dd，j＝11.7，0.7hz，1h)，2.20(d，j＝0.7hz，3h)，1.82-1.51(m，3h)，1.63(s，3h)，0.96(dd，j＝8.4，6.4hz，6h).

化合物69

¹hnmr(500mhz，cdcl3)δ8.70(s，1h)，7.08(d，j＝8.8hz，1h)，5.93(d，j＝2.2hz，1h)，5.43(d，j＝2.2hz，1h)，4.81(td，j＝8.7，6.6hz，1h)，3.79(s，3h)，3.54(d，j＝11.6hz，1h)，3.24(d，j＝11.6hz，1h)，2.23(s，3h)，1.84-1.56(m，3h)，1.52(s，3h)，0.97(dd，j＝9.5，6.5hz，6h).

化合物70

h2o/ch3cn通过hplc方法纯化所得粗产物，得到70(8mg，22％收率)。

¹hnmr(400mhz，cd3od)：δ6.02(dd，j＝2.2，0.7hz，1h)，5.51(d，j＝2.2hz，1h)，4.74(dd，j＝9.1，5.8hz，1h)，4.08(q，j＝7.0hz，2h)，3.55(d，j＝11.5hz，1h)，3.17(d，j＝11.5hz，1h)，2.18(s，3h)，1.52(s，3h)，1.38(t，j＝7.0hz，3h)，0.98(t，j＝7.4hz，3h).

ms(es+)：m/z396.2[m+h]⁺，418.2[m+na]⁺.

rf：0.17(hex∶etoac6∶4).

化合物71和71a

向在乙醇(1.2ml)和水(1.2ml)中的60(45mg，0.11mmol)溶液添加nh2oh·hcl(56mg，0.81mmol)和naoac(41mg，0.5mmol)。在23℃下搅拌24小时后，真空蒸发乙醇，并用etoac萃取水层。有机层经无水na2so4干燥，蒸发溶剂后，将所得粗产物使用xbridgec185μmh2o/ch3cn通过hplc方法纯化，得到71a(2.5mg)和71(15.9mg，34％收率)。

化合物71

¹hnmr(400mhz，cd3od)：δ6.03(d，j＝2.2hz，1h)，5.52(d，j＝2.2hz，1h)，4.74(dd，j＝9.2，5.7hz，1h)，4.02(t，j＝6.4hz，2h)，3.56(d，j＝11.5hz，1h)，3.17(d，j＝11.4hz，1h)，2.18(d，j＝0.7hz，3h)，1.92-1.70(m，4h)，1.53(s，3h)，1.49-1.35(m，3h)，0.98(q，j＝7.5hz，6h).

ms(es+)：m/z424.3[m+h]⁺，446.1[m+na]⁺.

rf：0.53(hex∶etoac6∶4).

化合物71a

¹hnmr(500mhz，cdcl3)δ7.00(d，j＝8.9hz，1h)，5.91(d，j＝2.2hz，1h)，5.41(d，j＝2.2hz，1h)，4.80-4.59(m，1h)，3.94(td，j＝6.5，1.1hz，2h)，3.70(d，j＝11.7hz，1h)，3.23(d，j＝11.6hz，1h)，2.20(s，3h)，1.88-1.67(m，4h)，1.64(s，3h)，1.56-1.29(m，4h)，0.96(dt，j＝8.1，7.4hz，6h).

化合物72和72a

在加入水(1.4ml)、nh2ohhcl(67mg，0.963mmol)和naoac(48mg，0.591mmol)之前，将化合物61(0.131mmol)溶于乙醇(1.4ml)。将该混合物搅拌16小时，然后蒸发乙醇。水残余物用盐水稀释并用etoac萃取。合并的有机层经na2so4干燥，过滤并蒸发至干，并将粗产物在sio2柱快速色谱系统上进行色谱分离，通过在40分钟内从100∶0至60∶40的己烷/etoac混合物洗脱。该纯化允许分离两种立体异构体。

化合物72

¹hnmr(400mhz，cdcl3)：δ9.31(s，1h)，7.16(d，j＝8.8hz，1h)，5.91(d，j＝2.2hz，1h)，5.41(d，j＝2.1hz，1h)，4.73(q，j＝7.9hz，1h)，3.91(t，j＝6.5hz，2h)，3.51(d，j＝11.6hz，1h)，3.24(dd，j＝11.6，0.5hz，1h)，2.22(s，3h)，1.95-1.66(m，4h)，1.51(s，3h)，1.45-1.17(m，10h)，0.95(t，j＝7.3hz，3h)，0.88(t，j＝6.8hz，3h).

¹³cnmr(100mhz，cdcl3)：δ174.2，170.4，167.9，164.5，162.1，153.0，100.7，88.9，84.3，69.2，51.0，39.9，34.7，31.6，28.8，28.4，25.7，24.6，22.5，19.0，14.0，13.6，11.2.

化合物72a

¹hnmr(400mhz，cdcl3)：δ7.05(d，j＝8.8hz，1h)，5.91(d，j＝2.2hz，1h)，5.40(d，j＝2.3hz，1h)，4.73(q，j＝7.9hz，1h)，3.91(t，j＝5.8hz，2h)，3.68(d，j＝11.7hz，1h)，3.22(d，j＝11.6hz，1h)，2.19(s，3h)，1.89-1.66(m，4h)，1.63(s，3h)，1.43-1.17(m，10h)，0.94(t，j＝7.4hz，3h)，0.89(t，j＝6.8hz，3h).

¹³cnmr(100mhz，cd3od)：δ173.3，172.4，170.5，164.7，163.7，162.1，100.5，88.9，83.9，69.2，51.1，40.9，35.1，31.6，28.8，28.4，25.7，24.9，22.5，19.1，14.0，13.6，11.8.

化合物73和73a

在23℃下，向在etoh(1.5ml)和h2o(1.5ml)中的62粗产物(7gmg，0.134mmol)溶液添加nh2ohhcl(69mg，0.992mmol)和naoac(49mg，0.603mmol)。将反应混合物在23℃搅拌过夜，然后真空浓缩。将获得的残余物用nacl饱和水溶液稀释，并用etoac萃取(3x)。合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并在真空下浓缩。将获得的粗产物在快速色谱自动系统(sio2，hex:etoac)中纯化，得到73(33mg，两步收率为41％)和73a(7mg，两步收率为8％)。

化合物73

¹hnmr(400mhz，cdcl3)：δ9.32(s，1h)，7.16(d，j＝8.8hz，1h)，5.91(d，j＝2.1hz，1h)，5.40(d，j＝2.2hz，1h)，4.73(q，j＝7.7hz，1h)，3.91(t，j＝6.5hz，2h)，3.51(d，j＝11.6hz，1h)，3.24(d，j＝11.6hz，1h)，2.22(s，3h)，1.95-1.66(m，4h)，1.51(s，3h)，1.46-1.15(m，30h)，0.95(t，j＝7.4hz，3h)，0.86(t，j＝6.7hz，3h).

¹³cnmr(100mhz，cdcl3)：δ174.2，170.3，167.9，164.5，162.0，153.0，100.7，88.9，84.3，69.2，51.0，39.9，34.8，31.9，29.7，29.6，29.5(x2)，29.3，29.2，28.4，25.8，24.6，22.7，19.1，14.1，13.6，11.2.

化合物73a

¹hnmr(500mhz，cdcl3)：δ8.29(s，1h)，7.13(d，j＝8.8hz，1h)，5.39(d，j＝2.2hz，1h)，4.73(q，j＝7.9hz，1h)，3.91(td，j＝6.6，1.9hz，2h)，3.55(d，j＝11.6hz，1h)，3.23(d，j＝11.6hz，1h)，2.24(s，3h)，1.94-1.68(m，4h)，1.52(s，3h)，1.45-1.18(m，32h)，0.96(1，j＝7.4hz，3h)，0.88(t，j＝6.9hz，3h).

¹³cnmr(125mhz，cdcl3)：δ173.9，170.3，167.9，164.4，162.2，153.4，100.6，88.9，84.3，69.2，51.0，39.9，34.8，31.9，29.7，29.6，29.5(x2)，29.3，29.2，28.4，25.8，24.7，22.7，19.1，14.1，13.6，11.3.

化合物74和74a

在23℃下，向在etoh(20ml)和h2o(20ml)中的粗产物63(700mg，1.78mmol)溶液添加nh2ohhcl(920mg，13.23mmol)和naoac(660mg，8.04mmol)。将反应混合物在23℃下搅拌24小时，并在真空下浓缩。将获得的残余物用nacl饱和水溶液稀释，并用etoac萃取(3x)。合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并在真空下浓缩。将获得的粗产物通过硅胶快速色谱(ch2cl2∶etoac从90∶10至70∶30)纯化，得到74(387mg，53％收率)和74a(45mg，6％收率)。

化合物74

¹hnmr(400mhz，cd3od)：δ6.06(d，j＝2.2hz，1h)，6.04-5.94(m，1h)，5.53(d，j＝2.2hz，1h)，5.43-5.29(m，2h)，4.74(dd，j＝9.1，5.8hz，1h)，4.58(td，j＝5.5，1.5hz，2h)，3.55(d，j＝11.5hz，1h)，3.17(d，j＝11.5hz，1h)，2.17(s，3h)，1.92-1.77(m，2h)，1.52(s，3h)，1.50-1.34(m，2h)，0.98(t，j＝7.3hz，3h).

¹³cnmr(100mhz，cdcl3)：δ174.4，169.8，168.2，164.4，162.3，152.9，130.6，119.5，100.5，89.5，84.3，69.6，51.0，39.9，34.7，24.6，19.0，13.6，11.2.

ms(es+)：m/z408.2[m+h]⁺，430.1[m+na]⁺.

旋光度：[αd]+53.7(c0.071，meoh).

rf：0.29(hex∶etoac6∶4).

化合物74a

¹hnmr(400mhz，cdcl3)：δ10.44(brs，1h)，7.07(d，j＝8.9hz，1h)，6.01-5.88(m，1h)，5.42(dd，j＝3.3，1.7hz，1h)，5.39-5.31(m，2h)，4.73(td，j＝8.3，6.7hz，1h)，4.48(dt，j＝5.5，1.5hz，2h)，3.65(d，j＝11.7hz，1h)，3.21(d，j＝11.7hz，1h)，2.19(s，3h)，1.89-1.65(m，2h)，1.60(s，3h)，1.41-1.28(m，2h)，0.93(t，j＝7.4hz，3h).

¹³cnmr(100mhz，cdcl3)：δ173.5，169.9，164.6，164.5，162.5，147.2，130.5，119.6，100.3，89.4，83.6，69.6，51.0，40.8，35.0，24.7，19.2，19.0，13.5.

化合物75和75a

在23℃下，向在etoh(85ml)和h2o(85ml)中的粗产物64(3.0g，7.68mmol)溶液加入nh2ohhcl(3.95g，56.86mmol)和naoac(2.84g，34.58mmol)。将反应混合物在23℃搅拌过夜，然后真空浓缩。将获得的残余物用nacl饱和水溶液稀释，并用etoac萃取(3x)。合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并在真空下浓缩。将得到的粗产物纯化，通过硅胶快速色谱(己烷：etoac从100∶0至40∶60)纯化，得到75(1.44mg，2步收率46％)和75a(392mg，2步收率12％)。

化合物75

¹hnmr(400mhz，cd3od)：δ6.07(d，j＝2.2hz，1h)，5.64(d，j＝2.3hz，1h)，4.81(d，j＝2.4hz，2h)，4.78-4.69(m，1h)，3.54(d，j＝11.5hz，1h)，3.18(d，j＝11.5hz，1h)，3.15-3.13(m，1h)，2.18(s，3h)，1.92-1.76(m，2h)，1.52(s，3h)，1.49-1.35(m，2h)，0.99(t，j＝7.4hz，3h).

¹³cnmr(125mhz，cdcl3)：δ174.3，168.7，168.0，163.8，162.7，153.1，100.1，90.1，84.3，77.8，75.6，56.5，51.0，39.9，34.8，24.7，19.0，13.6，11.3.

ms(es+)：m/z406.1[m+h]⁺.

rf：0.29(hex∶etoac6∶4).

化合物75a

¹hnmr(400mhz，cdcl3)：δ7.02(d，j＝8.7hz，1h)，5.94(d，j＝2.2hz，1h)，5.56(dd，j＝2.3，0.8hz，1h)，4.74(q，j＝8.1hz，1h)，4.66(dt，j＝2.4，1.2hz，2h)，3.69(dd，j＝11.7，0.8hz，1h)，3.22(dd，j＝11.7，0.9hz，1h)，2.63(t，j＝2.4hz，1h)，2.20(s，3h)，1.91-1.64(m，2h)，1.63(s，3h)，1.46-1.32(m，2h)，0.94(t，j＝7.3hz，3h).

¹³cnmr(100mhz，cdcl3)：δ173.9，168.7，167.5，163.7，162.8，153.3，100.0，90.1，84.2，77.7，75.6，56.5，51.0，39.9，34.8，24.7，19.1，13.6，11.3.

化合物141

¹hnmr(400mhz，cdcl3)：δ8.71(s，1h)，7.13(d，j＝8.7hz，1h)，6.28(s，1h)，4.85-4.71(m，2h)，3.57(d，j＝11.6hz，1h)，3.33(d，j＝2.7hz，2h)，3.24(d，j＝11.6hz，1h)，2.62(t，j＝2.4hz，1h)，2.23(s，3h)，1.99-1.72(m，2h)，1.54(s，3h)，1.48-1.25(m，1h)，1.29-1.23(m，1h)，0.97(t，j＝7.4hz，3h)，0.92-0.80(m，1h).

¹³cnmr(125mhz，cdcl3)：δ174.3，168.6，164.5，162.5，153.2，102.9，95.7，84.4，80.8，77.9，76.8，67.6，57.1，51.6，40.1，34.9，25.0，19.2，13.7，13.3，11.5.

ms(es+)：m/z444.1[m+h]⁺.

rf：0.29(hex∶etoac6∶4).

化合物76和76a

在23℃下，向在etoh(0.9ml)和h2o(0.9ml)中的粗产物65(33mg，0.08mmol)溶液添加nh2oh·hcl(42mg，0.6mmol)和naoac(30mg，0.36mmol)。将反应混合物在23℃下搅拌24小时，并在真空下浓缩。将获得的残余物用nacl饱和水溶液稀释，并用etoac萃取(3x)。合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并在真空下浓缩。将获得的粗产物通过硅胶快速色谱(己烷：etoac从100∶0至40∶60)纯化，得到76(15mg，44％收率)和76a(3mg，9％收率)。

化合物76

¹hnmr(400mhz，cd3od)：δ7.85(d，j＝8.6hz，1h)，6.05(s，1h)，5.48(s，1h)，4.74(q，j＝6.8，5.0hz，1h)，3.86(d，j＝7.2hz，2h)，3.56(d，j＝11.5hz，1h)，3.17(d，j＝11.5hz，1h)，2.19(s，3h)，1.96-1.72(m，2h)，1.52(s，3h)，1.43(ddd，j＝29.8，14.7，7.4hz，4h)，1.31-1.16(m，1h)，0.99(t，j＝7.4hz，3h)，0.63(d，j＝7.6hz，2h)，0.35(d，j＝5.0hz，2h).

¹³cnmr(100mhz，cd3od)：δ175.1，171.2，168.8，165.3，163.8，151.5，126.4，99.7，87.9，84.2，74.0，50.7，39.1，33.9，23.6，18.8，12.5，9.6，9.0，2.3.

ms(es+)：m/z422.1[m+h]⁺，444.2[m+na]⁺.

旋光度：[αd]+55(c0.022，meoh).

rf：0.42(hexanes∶etoac1∶1).

化合物76a

¹hnmr(400mhz，cdcl3)：δ8.32(s，1h)，7.19(d，j＝8.7hz，1h)，5.94(t，j＝2.1hz，1h)，5.41-5.33(m，1h)，4.73(q，j＝7.9hz，1h)，3.76(dd，j＝7.2，2.1hz，3h)，3.57(d，j＝11.6hz，1h)，3.23(dd，j＝11.7，1.9hz，1h)，2.24(s，3h)，2.20(s，1h)，1.95-1.65(m，2h)，1.64(s，1h)，1.54(s，2h)，1.45-1.31(m，2h)，1.23(d，j＝18.1hz，2h)，0.95(q，j＝7.4hz，3h)，0.83(s，1h)，0.67(dd，j＝7.9，1.3hz，3h)，0.38-0.29(m，1h).

¹³cnmr(100mhz，cdcl3)：δ173.8，170.1，168.4，164.3，162.3，153.3，100.5，88.9，84.2，73.8，51.1，39.9，34.8，24.7，19.1，13.6，11.3，9.4，3.4(x2).

ms(es+)：m/z422.1[m+h]⁺.

化合物77

5μmh2o/ch3cn通过hplc方法纯化所得粗产物，得到77(2.9mg，12％收率)。

¹hnmr(500mhz，cd3od)δ6.10(dd，j＝2.4，0.7hz，1h)，5.01(d，j＝2.4hz，1h)，4.75(dt，j＝9.3，5.8hz，1h)，3.60(d，j＝11.5hz，1h)，3.43-3.34(m，4h)，3.19(d，j＝11.5hz，1h)，2.20(s，3h)，1.97-1.76(m，2h)，1.56(s，3h)，1.54-1.34(m，2h)，1.16(t，j＝7.1hz，6h)，1.00(t，j＝7.4hz，3h).

ms(es)：m/z423.2[m+h]⁺，445.2[m+na]⁺.

通过hplc方法纯化所得粗产物，得到78(2.9mg，18％收率)。

¹hnmr(400mhz，cd3od)：δ7.81(d，j＝8.7hz，1h)，6.14(d，j＝1.5hz，1h)，6.02(s，1h)，4.75(ddd，j＝8.9，5.9，3.0hz，1h)，3.54(d，j＝11.5hz，1h)，3.17(d，j＝11.5hz，1h)，2.18(s，3h)，2.15(d，j＝1.2hz，3h)，1.90-1.78(m，2h)，1.53(s，3h)，1.49-1.36(m，2h)，0.99(t，j＝7.4hz，3h).

ms(es)：m/z366.2[m+h]⁺，388.1[m+na]⁺.

rf：0.35(hexanes∶etoac6∶4).

化合物79

¹hnmr(400mhz，cd3od)：δ6.58(dd，j＝17.5，10.8hz，1h)，6.47(d，j＝1.5hz，1h)，6.11(d，j＝1.4hz，1h)，6.02(d，j＝17.5hz，1h)，5.66(d，j＝10.8hz，1h)，4.85-4.72(m，1h)，3.62-3.46(m，1h)，3.37-3.22(m，1h)，3.18(dd，j＝11.5，0.9hz，1h)，2.19(s，3h)，1.90-1.69(m，2h)，1.56(s，3h)，1.57-1.33(m，2h)，0.99(td，j＝7.4，2.9hz，3h).

¹³cnmr(100mhz，cd3od)：δ176.6，170.3，164.9，164.5，153.9，152.9，134.5，124.0，111.5，100.5，85.6，52.3，40.8，35.4，25.2，20.2，13.8，11.0.

ms(es+)：m/z378.2[m+h]⁺，400.1[m+na]⁺.

rf：0.39(hexanes∶etoac1∶1).

方案9提供了更多的通式为i的化合物的合成的进一步示例。

方案9

化合物80

¹hnmr(300mhz，cdcl3)：δ7.66(m，4h)，7.52-7.29(m，6h)，5.86(d，j＝2.2hz，1h)，5.49(d，j＝2.2hz，1h)，4.79-4.62(m，1h)，3.58(d，j＝11.8hz，1h)，3.14(d，j＝11.7hz，1h)，2.04(d，j＝0.6hz，3h)，1.65(m，2h)，1.44(s，3h)，1.34-1.07(m，2h)，1.07(s，9h)，0.93-0.74(m，3h).

ms(es)：m/z590.5[m+h]⁺.

化合物81

etoac1/1)纯化获得的粗产物，得到81(32mg，46％收率)。

¹hnmr(300mhz，cdcl3)：δ7.74-7.57(m，4h)，7.56-7.29(m，6h)，6.96(d，j＝9.0hz，1h)，5.87(d，j＝2.2hz，1h)，5.23(d，j＝2.2hz，1h)，4.67(q，j＝7.8hz，1h)，3.56(d，j＝12.0hz，1h)，3.26(d，j＝11.9hz，1h)，2.53(d，j＝0.5hz，3h)，1.91-1.64(m，2h)，1.52(s，3h)，1.07(s，9h)，0.93(t，j＝7.3hz，3h).

ms(es)：m/z591.3[m+h]⁺，613.2[m+na]⁺.

化合物82和82a

向在乙醇(0.7ml)和水(0.7ml)中的80(35mg，0.059mmol)溶液添加nh2oh·hcl(30mg，0.45mmol)和naoac(22mg，0.28mmol)。在23℃下搅拌24小时后，真空蒸发乙醇，并用etoac萃取水层。有机层经无水na2so4干燥，蒸发溶剂后，将所得粗产物使用xbridgec185μmh2o/ch3cn通过hplc方法纯化，得到82a(1.5mg)和82(5.6mg，26％收率)。

化合物82

¹hnmr(500mhz，cdcl3)：δ5.87(s，1h)，5.28(d，j＝0.7hz，1h)，4.69(t，j＝7.6hz，1h)，3.55-3.44(m，1h)，3.14(d，j＝11.6hz，1h)，2.12(s，3h)，1.77(t，j＝7.7hz，2h)，1.50(d，j＝1.5hz，3h)，1.35(ddd，j＝41.7，14.0，7.0hz，2h)，0.93(t，j＝7.3hz，3h).

化合物82a

¹hnmr(500mhz，cd3od)：δ6.01(d，j＝2.1hz，1h)，5.67(d，j＝2.2hz，1h)，4.69(dd，j＝8.6，6.8hz，1h)，3.58(d，j＝11.5hz，1h)，3.18(d，j＝11.5hz，1h)，2.21(s，3h)，1.85-1.69(m，2h)，1.50(s，3h)，1.45-1.22(m，3h)，0.94(t，j＝7.4hz，3h).

方案10提供了更多的通式为i的化合物的合成的进一步示例。

方案10

化合物83

¹hnmr(300mhz，cdcl3)：67.03(d，j＝8.8hz，1h)，5.89(d，j＝2.2hz，1h)，5.37(d，j＝2.2hz，1h)，4.84-4.75(m，1h)，4.76-4.63(m，1h)，4.10-4.01(m，2h)，4.01-3.91(m，1h)，3.86-3.76(m，2h)，3.74-3.41(m，11h)，3.15(d，j＝11.7hz，1h)，1.93-1.61(m，2h)，1.60(s，3h)，1.52(s，3h)，1.46-1.16(m，9h)，0.90(dt，j＝17.4，7.2hz，3h).

ms(es)：m/z609.3[m+na]⁺.

物在硅胶上进行色谱分离(ch2cl2/etoac8/1)，得到50(18mg，55％收率)。

化合物84

¹hnmr(300mhz，cdcl3)：δ7.70(s，1h)，7.56-7.45(m，1h)，7.03(d，j＝8.8hz，1h)，5.84(d，j＝2.1hz，1h)，5.36(d，j＝2.1hz，1h)，4.68(dd，j＝15.6，7.8hz，2h)，4.40-4.22(m，1h)，3.96(t，j＝6.1hz，2h)，3.68-3.36(m，5h)，3.24(d，j＝6.5hz，2h)，3.15(d，j＝11.8hz，1h)，2.79(d，j＝1.6hz，1h)，1.98-1.67(m，4h)，1.60(s，3h)，1.52(s，3h)，1.42(s，9h)，1.26-1.15(m，6h)，0.93(1，j＝7.3hz，3h).

ms(es)：m/z539.2[m+h]⁺，606.2[m+na]⁺.

化合物85

＝2.2hz，1h)，5.42(d，j＝2.2hz，1h)，4.72(m，1h)，4.08(m，2h)，3.82(m，2h)，3.74-3.48(m，11h)，3.28(d，j＝12.0hz，1h)，2.56(s，3h)，

得到粗产物86(100％)，其无需进一步纯化即可用于下一步。

ms(es)：m/z410.1[m+h]⁺，433.3[m+na]⁺.

化合物87

收率)。

¹hnmr(300mhz，cdcl3)：δ9.45(s，1h)，6.85(d，j＝9.0hz，1h)，5.81(dd，j＝2.3，0.7hz，1h)，5.38(d，j＝2.2hz，1h)，4.70(m，1h)，4.05(m，2h)，3.82(m，2h)，3.72-3.47(m，7h)，3.15(d，j＝11.5hz，1h)，2.22(d，j＝0.4hz，3h)，1.99-1.65(m，2h)，1.58(s，3h)，1.47-1.27(m，2h)，1.21(td，j＝7.0，0.5hz，3h)，0.95(t，j＝7.3hz，3h).

ms(es)：m/z528.3[m+h]⁺，550.3[m+na]⁺.

化合物74

化合物88

¹hnmr(400mhz，cdcl3)：610.74(s，1h)，10.17(s，1h)，7.30(d，j＝10.4hz，1h)，6.17(d，j＝2.1hz，1h)，5.78(d，j＝2.1hz，1h)，4.80(dt，j＝10.2，7.8hz，1h)，3.47(d，j＝12.0hz，1h)，3.24(d，j＝11.9hz，1h)，2.22(s，3h)，1.83(tt，j＝15.1，6.1hz，2h)，1.51(s，3h)，1.45-1.23(m，2h)，0.98(t，j＝7.3hz，3h).

¹³cnmr(100mhz，cd3od)：6175.9，172.3，169.5，167.4，162.1，152.1，103.2，92.5，84.1，50.6，40.3，34.0，24.6，19.1，13.5，11.2.

ms(es)：m/z368.1[m+h]⁺，390.0[m+na]⁺.

rf：0.12(ch2cl2∶ch3oh9∶1).

化合物89

hplc方法纯化得到89(0.7mg)。

¹hnmr(500mhz，cd3od)：δ6.06(d，j＝2.0hz，1h)，5.56(d，j＝2.0hz，1h)，4.74(m，1h)，4.14(t，j＝6.0hz，2h)，3.54(d，j＝11.5hz，1h)，3.18(d，j＝11.5hz，1h)，3.01(t，j＝7.0hz，2h)，2.19(s，3h)，2.09(m，2h)，1.86(m，2h)，1.54(s，3h)，1.51-1.36(m，2h)，0.99(t，j＝7.0hz，3h).

ms(es)：m/z425.1[m+h]⁺，447.2[m+na]⁺.

方案11提供了更多的通式为i的化合物的合成的进一步示例。

方案11

化合物90

率)。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)：δ6.96(d，j＝8.7hz，1h)，5.84(t，j＝1.9hz，1h)，5.37(d，j＝2.1hz，1h)，5.18-5.07(m，1h)，4.72(td，j＝8.4，6.5hz，1h)，3.75(d，j＝1.6hz，3h)，3.66-3.38(m，6h)，1.90-1.69(m，2h)，1.59(d，j＝1.7hz，3h)，1.39-1.29(m，2h)，1.27-1.12(m，6h).

¹³cnmr(75mhz，cdcl3)：δ180.6，172.1，172.0，165.2，164.0，101.6，101.0，89.6，80.2，59.1，57.2，52.2，39.8，35.8，35.5，25.0，20.3，16.4，16.4，14.8.

ms(es+)：m/z353.1[m+h]⁺.

化合物92

¹hnmr(500mhz，(cd3)2co)：δ11.25(s，1h)，7.64(d，j＝8.6hz，1h)，6.03(dd，j＝2.2，0.7hz，1h)，5.43(d，j＝2.2hz，1h)，5.24(t，j＝9.2hz，1h)，4.75(td，j＝8.9，5.5hz，1h)，3.84(s，3h)，3.50(d，j＝9.2hz，2h)，2.15(d，j＝0.6hz，3h)，1.86(ddt，j＝13.6，9.8，6.2hz，1h)，1.76(dtd，j＝14.0，9.4，5.2hz，1h)，1.49(dddd，j＝15.5，7.9，6.2，4.0hz，1h)，1.40(ddt，j＝13.7，9.8，6.9hz，1h)，0.95(t，j＝7.3hz，3h).

¹³cnmr(100mhz，(cd3)2co)：δ171.8，170.8，170.2，165.2，163.7，152.9，99.7，99.5，88.5，79.9，56.6，51.7，35.2，33.9，19.9，13.9，11.1.

ms(es+)：m/z368.1[m+h]⁺.

方案12提供了一些通式为i的化合物的合成的另一个示例。

方案12

化合物93

¹hnmr(400mhz，cdcl3)：δ7.08(d，j＝8.8hz，1h)，6.01(dddd，j＝17.3，10.5，6.1，5.7hz，1h)，5.88(dd，j＝2.3，0.5hz，1h)，5.41(d，j＝2.2hz，1h)，5.38-5.22(m，2h)，4.78-4.67(m，3h)，3.78(s，3h)，3.51(d，j＝11.6hz，1h)，3.19(dd，j＝11.6，0.4hz，1h)，2.20(s，3h)，1.89(ddt，j＝13.4，9.5，6.5hz，1h)，1.76(dddd，j＝13.6，9.7，8.0，5.6hz，1h)，1.51(s，3h)，1.47-1.22(m，2h)，0.96(t，j＝7.3hz，3h).

¹³cnmr(100mhz，cdcl3)：δ174.1，170.8，167.8，164.1，162.4，151.9，133.3，118.4，100.1，88.5，84.3，76.3，55.9，50.9，39.8，34.7，24.7，19.0，13.6，12.0.

化合物94

98∶2至50∶50)中纯化获得的粗产物，得到94(11.7mg，91％收率)。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)：δ7.06(d，j＝8.8hz，1h)，5.88(d，j＝2.2hz，1h)，5.41(d，j＝2.5hz，1h)，4.81(d，j＝2.4hz，2h)，4.72(q，j＝7.9hz，1h)，3.78(s，3h)，3.52(d，j＝11.7hz，1h)，3.21(d，j＝11.6hz，1h)，2.52(t，j＝2.5hz，1h)，2.21(s，3h)，1.95-1.82(m，1h)，1.81-1.68(m，1h)，1.50(s，3h)，1.46-1.28(m，2h)，0.95(t，j＝7.6hz，3h).

¹³cnmr(100mhz，cd3od)：δ174.0，170.8，167.4，164.0，162.4，153.0，100.1，88.5，84.3，78.7，75.2，62.8，55.9，50.9，39.9，34.7，24.7，19.0，13.6，12.1.

化合物95

后用无水na2so4干燥，得到粗产物，使用xbridgec185μmh2o/ch3cn通过hplc方法将粗产物纯化得到95(9mg，53％收率)。

¹hnmr(500mhz，cdcl3)：δ7.02(d，j＝8.9hz，1h)，5.90(m，1h)，5.42(d，j＝2.2hz，1h)，4.81-4.68(m，1h)，4.44(s，2h)，3.83-3.77(m，5h)，3.75-3.70(m，2h)，3.68-3.65(m，2h)，3.63(d，j＝11.7hz，1h)，3.58-3.54(m，2h)，3.38(s，2h)，3.27(d，j＝11.7hz，1h)，2.36(s，3h)，1.93-1.71(m，2h)，1.53(s，3h)，1.46-1.28(m，2h)，0.96(t，j＝7.4hz，3h).

¹³cnmr(100mhz，cd3od)：δ176.6，173.5，170.3，166.7，165.2，152.9，100.8，88.9，85.6，72.9，71.8，71.6，71.3，69.1，59.1，57.0，54.8，52.1，49.7，40.6，35.2，34.8，26.8，26.1，25.0，20.2，13.8，11.0.

ms(es)：m/z542.3[m+h]⁺，564.2[m+na]⁺.

rf：0.25(hexanes∶etoac1∶1).

粗产物在硅胶上进行色谱分离(ch2cl2/etoac1/1)，得到96(11mg，83％收率)。

¹hnmr(500mhz，cdcl3)：δ7.07(d，j＝8.7hz，1h)，5.88(d，j＝2.2hz，1h)，5.41(d，j＝2.2hz，1h)，4.73(td，j＝8.4，6.8hz，1h)，4.43-4.32(m，2h)，3.79(s，5h)，3.69-3.63(m，6h)，3.62-3.57(m，2h)，3.56-3.47(m，3h)，3.20(d，j＝11.6hz，1h)，2.19(s，3h)，1.95-1.73(m，2h)，1.51(s，3h)，1.44-1.28(m，2h)，1.21(t，j＝7.0hz，3h)，0.96(t，j＝7.3hz，3h).

ms(es)：m/z542.3[m+h]⁺，564.3[m+na]⁺.

化合物97

将粗产物在硅胶上进行色谱分离(ch2cl2/etoac9/1)，得到97(22mg，100％收率)。

¹hnmr(500mhz，cdcl3)：δ7.06(d，j＝8.8hz，1h)，5.88(dd，j＝2.3，0.5hz，1h)，5.41(d，j＝2.2hz，1h)，4.83-4.58(m，1h)，4.28(t，j＝6.0hz，2h)，3.78(s，3h)，3.51(d，j＝11.6hz，1h)，3.30-3.11(m，3h)，2.17(s，3h)，1.98-1.61(m，4h)，1.50(s，3h)，1.43(s，9h)，1.41-1.15(m，2h)，0.95(t，j＝7.3hz，3h).

ms(es)：m/z539.3[m+h]⁺，561.2[m+na]⁺.

化合物98

¹hnmr(500mhz，cdcl3)：δ7.02(d，j＝8.8hz，1h)，5.96(d，j＝2.2hz，1h)，5.46(d，j＝2.2hz，1h)，4.69(q，j＝7.9hz，1h)，4.35(dt，j＝7.5，4.9hz，2h)，3.80(s，3h)，3.69(d，j＝11.6hz，1h)，3.24-3.01(m，3h)，2.21(s，3h)，2.18-2.08(m，2h)，1.88-1.75(m，2h)，1.54(s，3h)，1.47-1.29(m，1h)，0.96(t，j＝7.4hz，3h).

ms(es)：m/z439.2[m+h]⁺，461.1[m+na]⁺.

方案13提供了更多的通式为i的化合物的合成的进一步示例。

方案13

化合物99

¹hnmr(500mhz，cdcl3)：δ7.14(d，j＝8.9hz，1h)，5.90(m，1h)，5.41(d，j＝2.2hz，1h)，4.82-4.62(m，1h)，3.79(s，3h)，3.50(d，j＝11.6hz，1h)，3.17(d，j＝11.6hz，1h)，2.11(s，3h)，1.88(m，1h)，1.76(m，1h)，1.52(s，3h)，1.48-1.21(m，2h)，0.96(t，j＝7.3hz，3h).

ms(es)：m/z381.2[m+h]⁺，403.1[m+na]⁺.

实施例10：通式为i的其他化合物的合成

方案14提供了合成通式为l的其他化合物的示例。

方案14

化合物100

次。有机层经na2so4干燥，并在减压下除去溶剂，得到100(3.1g，85％收率)，为无色油。

¹hnmr(500mhz，cdcl3)：δ7.65(m，4h)，7.40(m，6h)，4.32(q，j＝7.0hz，1h)，1.32(d，j＝7.0hz，3h)，1.11(s，9h).

¹³cnmr(125mhz，cdcl3)：δ207.1，135.7，130.2，130.1，127.9，127.8，69.1，30.9，30.8，26.8，26.7，21.0，19.1.

ms(es)：m/z351.2[m+na]⁺.

化合物101

(0.06ml)。将粗混合物在23℃下搅拌18h，用ch2cl2稀释，并用hcl水溶液(0.5m)酸化至ph～2，并用ch2cl2萃取。合并的有机相经na2so4干燥，过滤并真空浓缩，得到101(170mg；92％收率)，其不经进一步纯化即作为两种非对映异构体的混合物使用。

¹hnmr(300mhz，cdcl3)δ7.96(s，1h)，7.86(s，1h)，7.66(m，8h)，7.61(m，1h)，4.27(m，2h)，3.98(dd，j＝11.4，2.7hz，2h)，3.78(d，j＝11.4，1.7hz，2h)，1.27(d，j＝7.2hz，3h)，1.25(d，j＝7.2hz，3h)，1.20(s，18h).

ms(es)：m/z452.3[m+na]⁺.

化合物102

向在无水ch2cl2(3ml)中的搅拌的101(170mg，0.40mmol)

盐水洗涤，最后用na2so4干燥。过滤并蒸发溶剂，碍到粗产物，将粗产物通过硅胶快速色谱(己烷/etoac)纯化，得到作为两种非对映异构体的混合物的102(102mg，46％收率)。

¹hnmr(300mhz，cdcl3)：δ8.06(d，j＝8.3hz，2h)，7.82(s，2h)，7.66(m，8h)，7.40(m，12h)，5.88(d，j＝2.3hz，1h)，5.85(d，j＝2.3hz，1h)，5.38(d，j＝2.2hz，1h)，5.36(d，j＝2.2hz，1h)，4.69(m，2h)，4.28(m，6h)，4.0(t，j＝10.5hz，2h)，3.76(s，3h)，3.72(s，3h)，1.89-1.62(m，4h)，1.50(s，3h)，1.43(s，3h)，1.35(m，4h)，1.30(d，j＝7.5hz，3h)，1.23(d，j＝7.5hz，3h)，1.12(s，9h)，1.09(s，9h)，0.92(t，j＝7.3hz，6h).

ms(es)：m/z609.2[m+h]⁺.

化合物103

na2so4干燥，过滤并浓缩，得到103(96mg；100％收率)，其无需进一步纯化即可作为两种非对映异构体的混合物使用。

¹hnmr(300mhz，cdcl3)：δ7.66(m，8h)，7.38(m，12h)，6.87(d，j＝8.7hz，1h)，6.81(d，j＝8.7hz，1h)，5.81(d，j＝2.3hz，1h)，5.78(d，j＝2.3hz，1h)，5.40(d，j＝2.2hz，1h)，5.37(d，j＝2.2hz，1h)，4.66(m，2h)，4.50-4.25(m，4h)，3.97(d，j＝9.3hz，1h)，3.90(d，j＝9.3hz，1h)，3.77(s，3h)，3.75(s，3h)，1.90-1.57(m，4h)，1.40(s，3h)，1.38(s，3h)，1.28(m，10h)，1.06(s，18h)，0.92(t，j＝7.3hz，6h).

ms(es)：m/z591.2[m+h]⁺.

化合物104

进一步纯化即作为两种非对映异构体的混合物使用。

¹hnmr(300mhz，cdcl3)：δ7.05(t，j＝9.6hz，2h)，5.89(d，j＝2.3hz，1h)，5.87(d，j＝2.3hz，1h)，5.40(d，j＝2.2hz，2h)，4.67(m，2h)，4.58-4.22(m，4h)，4.10(m，2h)，3.76(s，6h)，1.86-1.60(m，4h)，1.5(s，6h)，1.46-1.30(m，10h)，0.92(t，j＝7.3hz，6h).

ms(es)：m/z353.1[m+h]⁺.

化合物105

相经na2so4干燥，过滤并真空浓缩，得到油状物，将粗产物通过硅胶快速色谱(己烷/etoac)纯化，得到105(9mg，18％收率)，为白色固体。

¹hnmr(300mhz，cdcl3)：δ6.84(d，j＝9.3hz，1h)，5.87(d，j＝2.3hz，1h)，5.41(d，j＝2.3hz，1h)，4.70(m，1h)，4.63(d，j＝9.3hz，1h)，4.23(d，j＝9.3hz，1h)，3.78(s，3h)，2.55(s，3h)，1.92-1.71(m，2h)，1.56(s，3h)，1.44-1.30(m，2h)，0.96(t，j＝7.2hz，3h).

化合物106

将粗产物通过硅胶色谱法(ch2cl2/etoac1/1)纯化，得到106(1.6mg，23％收率)。

¹hnmr(300mhz，cdcl3)：δ6.85(d，j＝9.3hz，1h)，5.81(d，j＝2.3hz，1h)，5.35(d，j＝2.3hz，1h)，4.63(m，1h)，4.14(d，j＝9.3hz，1h)，3.92(d，j＝9.3hz，1h)，3.72(s，3h)，2.14(s，3h)，1.82-1.67(m，2h)，1.48(s，3h)，1.30(m，2h)，0.89(t，j＝7.2hz，3h).

ms(es)：m/z366.2[m+h]⁺.

实施例11：通式为i的其他化合物的合成

方案15提供了合成通式为i的化合物的示例。

方案15

将74(37mg；0.091mmol)、2，3，4，6-四-o-乙酰基-α-d-吡喃葡萄糖基三氯乙酰亚氨酸酯(2，3，4，6-tetra-o-acetyl-α-d-glucopyranosyltrichloroacetimidate)(30mg，0.061mmol)和新鲜活化的ms(244mg)的混合物溶解/悬浮于ch2cl2(1.0ml)中，并在23℃下搅拌1小时。然后，将温度降至-20℃，并缓慢加入tmsotf(12μl；0.064mmol)。使反应升至23℃。然后搅拌过夜。随后，添加et3n以淬灭反应混合物，并且将所得悬浮液通过硅藻土(上)和na2so4(下)的层垫过滤。将固体用ch2cl2彻底洗涤，并将全部滤液在真空中浓缩，得到黄橙色凝胶，将粗产物通过硅胶快速色谱(己烷：etoac从70∶30到0∶100)纯化，得到纯净的107(23mg，51％收率)。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)：δ7.08(d，j＝8.9hz，1h)，6.00(d，j＝5.6hz，1h)，5.98-5.92(m，1h)，5.41-5.36(m，3h)，5.15(dd，j＝2.8，2.8hz，1h)，4.92(dd，j＝9.3，2.8hz，1h)，4.73(q，j＝7.8，1h)，4.65(dd，j＝5.6，2.8hz，1h)，4.49(dt，j＝5.6，1.2hz，2h)，4.23(dd，j＝4.0，2.7，2h)，3.93(ddd，j＝8.8，5.0，3.4，1h)，3.53(d，j＝11.6，1h)，3.21(d，j＝11.6，1h)，2.17(s，3h)，2.10(bs，9h)，1.92-1.70(m，2h)，1.86(s，3h)，1.50(s，3h)，1.49-1.28(m，2h)，0.96(t，j＝7.3hz，3h).

¹³cnmr(100mhz，cdcl3)：δ173.9，170.8，169.8，169.8，169.3，167.5，164.1，162.4，153.4，130.7，123.4，119.8，100.6，98.7，89.6，84.88，74.9，70.2，69.8，67.9，67.4，63.3，51.1，40.0，35.0，24.9，21.4，21.0，20.9，20.9，19.2，13.7，12.2.

ms(es+)：m/z738[m+h]⁺，760[m+na]⁺.

rf：0.21(hex∶etoac50∶50).

.方案16提供了合成通式为l的化合物的示例。

方案16

a)合成109

在23℃下向在无水ch2cl2(11ml)中的108(570mg，2.190mmol)[通过在bioorg.med.chem.2013，21，4839-4845中描述的获得]溶液依次滴加ccl3cn(2.20ml，21.90mmol)和dbu(66μl，0.44mmol)。将反应搅拌1h，然后真空浓缩。所得深红色粗产物经色谱柱处理(sio2，己烷+1％et3n：etoac+1％et3n从80∶20至50∶50)，得到109(827mg；93％收率)，为白色固体。

¹hnmr(400mhz)：δ8.59(s，1h)，6.26(s，1h)，4.92(dd，j＝5.9，3.4hz，1h)，4.86(d，j＝5.8hz，1h)，4.43(ddd，j＝8.3，6.2，4.2hz，1h)，4.14-4.09(m，2h)，4.03(dd，j＝8.9，4.2hz，1h)，1.50(s，3h)，1.45(s，3h)，1.38(s，3h)，1.37(s，3h).

¹³cnmr(100mhz)：δ160.8，113.6，109.6，104.9，84.9，83.0，79.4，72.8，67.2，27.1，26.1，25.3，24.9.

ms(es)：m/z426-428[m+na]⁺.

rf：0.64(hex∶etoac2∶1).

b)合成110

将通过在23℃下搅拌在ch2cl2中的pd(phcn)2cl2(10mg；0.026mmol)和agotf(14mg；0.052)5分钟而制得的在ch2cl2中的pd(phcn)(otf)2催化剂的新制备的储备溶液(840μl；5％mol)在23℃下添加至在ch2cl2(700μl)中的109(50mg；0.124mmol)和74(61mg；0.161mmol)溶液。将反应混合物在23℃搅拌过夜，然后用苯(1ml)处理，然后直接倒在色谱柱上(si02，ch2cl2到ch2cl2∶meoh98.2∶1.8)。根据该方法，得到化合物110(27.5mg，34％收率)，为泡沫白色固体(主要为α异构体)。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)：δ9.25(s，1h)，7.10(d，j＝8.9hz，1h)，6.00-5.91(m，1h)，5.69(bs，1h)，5.42-5.30(m，3h)，4.93-4.91(dd，j＝6.0，3.6hz，1h)，4.87(d，j＝6.0hz，1h)，4.73(q，j＝7.9hz，1h)，4.49(bd，j＝6.6hz，2h)，4.38(m，1h)，4.22(dd，j＝7.7，3.9hz，1h)，4.08(bd，j＝5.2hz，2h)，3.52(d，j＝11.6hz，1h)，3.20(d，j＝11.6hz1h)，2.19(s，3h)，1.93-1.72(m，2h)，1.51(s，3h)，1.50(s，3h)，1.49-1.28(m，11h)，0.96(t，j＝7.4hz，3h).

¹³cnmr(100mhz，cdcl3)：δ174.0，169.8，167.5，164.1，162.5，153.8，130.8，119.8，113.0，109.3，109.0，100.6，89.6，84.8，84.7，83.3，80.0，73.5，69.7，66.8，51.1，40.0，35.0，27.1，26.1，25.3，24.9，24.6，19.2，13.7，12.2.

ms(es+)：m/z650[m+h]⁺，672[m+na]⁺.

rf：0.39(ch2cl2∶meoh50∶1).

方案17提供了通式为i的另一种化合物的合成示例。

方案17

将化合物110(31mg，0.048mmol)溶于acoh(80％，1.0ml)水溶液，在65℃下搅拌4h。然后，将溶液用甲苯(1.5ml)稀释，并将挥发物真空蒸发，得到油状米色粗产物。将acoh水溶液与甲苯共蒸发重复两次。通过柱色谱(sio2，ch2cl2到ch2cl2：meoh10：1)纯化所得粗产物，得到为蜡状白色固体的化合物111(18mg，62％收率)。

¹hnmr(500mhz，cdcl3)：δ7.04(d，j＝8.9hz，1h)，5.99-5.92(m，1h)，5.72(bs，1h)，5.42-5.34(m，3h)，5.01(dd，j＝6.0，4.3hz，1h)，4.89(d，j＝6.0hz，1h)，4.72(q，j＝8.0hz，1h)，4.49(bd，j＝5.5hz，2h)，4.25(dd，j＝8.0，4.3hz，1h)，3.97(bd，j＝8.3，5.8，3.4hz，1h)，3.86(d，j＝11.5，3.4hz，1h)，3.74(d，j＝11.5，5.8hz，1h)，3.54(d，j＝11.6hz，1h)，3.21(d，j＝11.6hz，1h)，2.19(s，3h)，1.90-1.72(m，2h)，1.52(s，6h)，1.37(s，3h)，1.42-1.31(m，2h)，0.96(t，j＝7.4hz，3h).

¹³cnmr(125mhz，cdcl3)：δ174.0，169.9，167.6，164.2，162.4，153.9，130.7，119.8，113.0，108.7，100.7，89.6，84.7，84.6，82.7，80.7，71.0，69.8，64.5，51.2，40.1，35.0，26.1，25.0，24.7，19.2，13.7，12.2.

ms(es+)：m/z610[m+h]⁺，632[m+na]⁺.

rf：0.12(ch2cl2∶meoh50∶1).

方案18提供了通式为i的另一种化合物的合成的示例。

方案18

将在acoh(80％，10ml)水溶液中的111(180mg，0.29mmol)溶液在100℃下加热4h。然后，将溶液用甲苯(10ml)稀释，并将挥发物真空蒸发，得到油状米色粗产物。将acoh水溶液与甲苯共蒸发重复(×5)，得到米色粗产物，将粗产物通过快速色谱(sio2，ch2cl2到ch2cl2∶meoh90∶10)纯化。在c18symmetry制备柱上，流速15ml/min，h2o:ch3cn混合物通过hplc进行最终纯化得到化合物112(60mg，收率36％)。

¹hnmr(500mhz，cdcl3)：δ7.07(d，j＝8.8hz，1h)，6.00-5.92(m，1h)，5.72(d，j＝2.5，1h)，5.44-5.34(m，3h)，4.72(q，j＝8.0hz，1h)，4.61(t，j＝4.9hz，1h)，4.50(bd，j＝5.6，2h)，4.41(dd，j＝5.3，2.5hz，1h)，4.20(dd，j＝6.8，4.5hz，1h)，4.09(td，j＝6.4，3.5hz，1h)，3.87(dd，j＝11.6，3.3hz，1h)，3.77(dd，j＝11.6，6.0hz，1h)，3.55(d，j＝11.6hz，1h)，3.20(d，j＝11.6hz，1h)，2.20(s，3h)，1.92-1.73(m，2h)，1.52(s，3h)，1.42-1.28(m，2h)，0.96(t，j＝7.4hz，3h).

¹³cnmr(100mhz，cdcl3)：δ174.2，170.1，167.9，164.6，162.5，154.0，130.7，119.8，110.5，100.8，89.6，84.6，80.8，75.6，71.9，71.6，69.9，63.7，51.2，40.3，34.9，25.0，19.2，13.7，12.5.

ms(es+)：m/z570[m+h]⁺，592[m+na]⁺.

化合物113

柱快速色谱纯化，并通过在30分钟内从100∶0至0∶100的己烷/etoac洗脱，得到化合物113(108mg，56％收率)。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)：δ7.75-7.66(m，2h)，7.48-7.33(m，8h)，7.14(d，j＝8.7hz，1h)，6.03-5.87(m，1h)，5.94(d，j＝2.2hz，1h)，5.42(d，j＝2.3hz，1h)，5.43-5.36(m，1h)，5.34(dq，j＝10.5，1.2hz，1h)，4.73(q，j＝8.0hz，1h)，4.48(dt，j＝5.6，1.5hz，2h)，3.46(d，j＝11.6hz，1h)，3.15(d，j＝11.6hz，1h)，2.35(s，3h)，1.89(dq，j＝9.5，6.8hz，1h)，1.78(dddd，j＝13.6，9.6，7.9，5.7hz，1h)，1.50(s，3h)，1.49-1.20(m，2h)，1.15(s，9h)，0.97(t，j＝7.3hz，3h).

¹³cnmr(100mhz，cdcl3)：δ174.2，169.7，168.5，164.1，162.4，157.2，135.5，132.8，130.6，129.9，127.6，119.6，100.4，89.4，84.3，69.6，51.0，39.7，34.7，27.1，24.8，19.6，19.1，13.6，11.8.

方案19提供了合成通式为i的化合物的示例。

方案19

化合物114

71％收率)。

¹hnmr(400mhz，cd3od)：δ7.85(d，j＝8.6hz，1h)，6.06(d，j＝2.2hz，1h)，6.05-5.92(m，1h)，5.53(d，j＝2.2hz，1h)，5.46-5.27(m，2h)，4.75(ddd，j＝8.8，7.3，4.3hz，1h)，4.58(dt，j＝5.6，1.5hz，2h)，4.22(t，j＝6.5hz，2h)，3.67(t，j＝6.2hz，2h)，3.58(dd，j＝11.5，5.8hz，1h)，3.19(d，j＝11.6hz，1h)，2.19(d，j＝2.2hz，3h)，1.97-1.70(m，4h)，1.60(dd，j＝8.7，6.1hz，2h)，1.52(d，j＝1.9hz，3h)，1.49-1.34(m，4h)，0.98(t，j＝7.3hz，3h)，0.89(s，9h)，0.06(s，6h).

¹³cnmr(100mhz，cd3od)：δ175.0，170.7，168.0，165.1，163.9，151.4，131.1，118.0，99.5，88.4，84.2，74.9，69.6，62.5，50.8，39.3，33.9，28.8，25.4，25.0，23.5，18.8，17.7，12.5，10.4，-6.5.

ms(es+)：m/z594[m+h]⁺，616[m+na]⁺.

化合物115

残余物，得到115(40mg，71％收率)。

¹hnmr(400mhz，cd3od)：δ6.06(d，j＝2.2hz，1h)，6.05-5.91(m，1h)，5.54(d，j＝2.2hz，1h)，5.46-5.29(m，2h)，4.74(dd，j＝9.1，5.8hz，1h)，4.59(dt，j＝5.5，1.6hz，2h)，4.23(t，j＝6.5hz，2h)，3.63-3.50(m，3h)，3.1g(d，j＝11.5hz，1h)，2.19(s，3h)，1.89-1.73(m，3h)，1.62(dd，j＝8.9，6.2hz，2h)，1.52(s，3h)，1.45-1.32(m，1h)，0.99(q，j＝8.1，7.4hz，3h).

¹³cnmr(100mhz，cd3od)：δ174.9，170.7，168.0，165.1，163.9，151.5，131.1，118.0，99.5，88.4，84.2，74.9，69.6，61.2，50.7，39.3，33.8，28.6，25.3，23.5，18.8，12.4，10.3.

ms(es-)：m/z478[m-h]^-.

方案20提供了合成通式为i的另外的化合物的示例。

方案20

化合物116

向在无水甲苯(1ml)中的65(42mg，0.103mmol)溶液加入n-boc-1，3-丙二胺(19mg，0.107mmol)，ptsoh(1mg，0.005mmol)和硅铝酸钠回流2小时。然后，将反应混合物通过硅藻土过滤，并将滤液蒸发。通过sio2(从己烷+1％et3n至hex∶etoac∶et3n1∶1∶0.01)快速色谱纯化所得残余物，得到116(29mg，50％收率)。

¹hnmr(500mhz，cdcl3)：δ7.10(d，j＝8.9hz，1h)，5.92(d，j＝2.2hz，1h)，5.34(d，j＝2.2hz，1h)，5.22(brs，1h)，4.75-4.70(m1h)，3.76(dd，j＝7.1，2.8hz，2h)，3.53(t，j＝6.6hz，2h)，3.50(d，j＝11.7hz，1h)，3.30-3.26(m，2h)，3.16(d，j＝11.7hz，1h)，2.20(s，3h)，1.914-1.84(m，3h)，1.80-1.73(m，1h)，1.52(s，3h)，1.42(s，9h)，1.45-1.33(m，1h)，1.24-1.19(m，1h)，0.98-0.94(m，4h)，0.68-0.64(m，2h)，0.34-0.31(m，2h).

¹³cnmr(125mhz，cdcl3)：δ174.1，173.7，170.1，170.0，164.1，162.3，156.0，100.5，88.9，88.8，85.6，73.8，50.9，30.6，34.9，30.1，28.4，28.3，24.9，19.0，14.78，13.6，9.4，3.4，3.3.

ms(es+)：m/z563[m+h]⁺.

rf：0.55(hex∶etoac∶et3n9∶1∶0.01).

方案21提供了合成通式为i的化合物的示例。

方案21

化合物117

向在meoh(1ml)中的74(50mg，0.123mmol)溶液加入铁粉(14mg，0.24mmol)和浓缩hcl，将反应混合物在23℃下搅拌3小时。然后将反应混合物用饱和na2co3水溶液淬灭，并用10％meoh在ch2cl2中萃取。分离有机层，用无水na2so4干燥，过滤，并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱(ch2cl2:meoh)纯化，得到117(23mg，48％收率)。

¹hnmr(400mhz，cd3od)：δ6.32-5.91(m，1h)，5.64-5.50(m，1h)，5.49-5.25(m，1h)，4.73(dt，j＝9.0，6.3hz，1h)，3.90-3.36(m，2h)，1.89-1.76(m，2h)，1.59-1.33(m，5h)，0.96(ddd，j＝8.6，5.7，1.8hz，3h).

实施例12.通式为ii的其他中间体的合成

方案22提供了通式为ii的中间体的合成的其他示例

方案22

化合物(r)-118

(己烷/etoac)纯化，得到(r)-118(730mg，73％收率)，为浅黄色油状物。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)：δ6.19(d，j＝2.2hz，1h)，6.15(d，j＝2.3hz，1h)，4.83(d，j＝8.3hz，1h)，4.46(d，j＝7.4hz，1h)，1.83(ddt，j＝12.8，9.6，6.2hz，1h)，1.73-1.61(m，1h)，1.44(s，9h)，1.42-1.24(m，2h)，0.96(t，j＝7.3hz，3h).

¹³cnmr(100mhz，cdcl3)：δ167.7，161.3，161.0，154.9，118.5(q，k＝321.1hz)，103.4，98.6，80.9，53.0，35.1，31.1，28.4，19.2，13.7.

ms(es+)：m/z438.0[m+na]⁺.

rf：0.27(hex∶etoac9∶1).

化合物(r)-119

烷：etoac)纯化，得到(r)-119(90mg，23％收率)，为无色固体。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)：δ7.32-7.26(m，1h)，6.20(dd，j＝9.4，1.0hz，1h)，6.13(d，j＝6.5hz，1h)，4.90(d，j＝8.8hz，1h)，4.41(q，j＝7.9hz，1h)，1.79(ddt，j＝13.3，9.5，6.5hz，1h)，1.66(dq，j＝13.9，7.7hz，1h)，1.42(s，9h)，1.38-1.24(m，1h)，0.93(t，j＝7.4hz，3h).

¹³cnmr(100mhz，cdcl3)：δ164.3，162.3，155.1，143.7，132.2，129.7，128.8，128.6，127.2，123.5，114.6，102.7，80.3，52.8，35.4，29.8，28.4，19.2，13.7.

ms(es+)：m/z290.3[m+na]⁺.

rf：0.13(hex∶etoac4∶1).

¹hnmr(400mhz，cd3od)：δ7.51(ddd，j＝9.6，6.5，1.0hz，1h)，7.27-6.99(m，1h)，6.49(dd，j＝6.6，1.0hz，1h)，6.35(dt，j＝9.4，1.0hz，1h)，4.18(dd，j＝9.0，6.1hz，1h)，2.08-1.72(m，2h)，1.49-1.17(m，3h)，1.02-0.88(m，3h).

¹³cnmr(100mhz，cd3od)：δ162.6，159.2，145.1，129.9，129.2，126.3，117.2，107.1，53.5，34.3，19.6，13.7.

实施例13.中间体125的合成

方案23提供了中间体125的合成的示例

方案23

和na2co3(383mg，3.6mmol)溶液滴加溶解在1，4-二恶烷(2.4ml)中的boc酸酐(276mg，1.2mmol)。将反应混合物在23℃下搅拌5小时，然后用etoac稀释，并用0.5nhcl洗涤两次(x2)和饱和的nacl水溶液洗涤一次(x1)。合并的有机相经无水na2so4干燥，过滤，在减压下浓缩，得到粗产物121(326mg，100％收率)，其无需进一步纯化即可用于下一步。

¹hnmr(400mhz，cd3od)：64.17(dd，j＝9.0，4.9hz，lh)，2.36-2.14(m，2h)，2.08(ddt，j＝16.2，10.8，5.4hz，1h)，1.95-1.81(m，1h)，1.45(s，9h).

¹³cnmr(100mhz，cd3od)：δ174.9，158.0，129.8(q，jc-f＝275hz，cf3)，80.7，53.7，31.2(q，jc-f＝29hz，ch2cf3)，28.7，25.4.

化合物122

溶液。在相同温度下搅拌1小时后，在-78℃下添加zncl2(488mg，3.6mmol)，并将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟。通过套管添加第一混合物。将反应在-78℃下搅拌4h，然后用饱和nh4cl水溶液淬灭。用etoac萃取，有机层经na2so4干燥，得到粗产物，将粗产物通过硅胶快速色谱(己烷/etoac从9/1至7/3)纯化，得到122(256mg，54％收率)。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)：δ5.41(d，j＝8.2hz，1h)，5.32(s，1h)，4.28(t，j＝7.2hz，1h)，3.45(d，j＝3.3hz，2h)，2.29-2.01(m，4h)，1.65(s，6h)，1.41(s，9h).

¹³cnmr(100mhz，cdcl3)：δ201.7，164.05，160.6，155.4，126.6(q，jc-f＝276hz，cf3)，107.3，96.9，80.7，58.3，43.6，29.9(q，jc-f＝29hz，ch2cf3)，28.1，24.9，24.7，23.1.

化合物123

¹hnmr(400mhz，cdcl3)：δ6.05(s，1h)，5.51(s，1h)，5.30(s，1h)，5.22(s，1h)，2.30-1.75(m，4h)，1.36(s，9h).

化合物124

¹hnmr(400mhz，cdcl3)：δ5.96(d，j＝2.2hz，1h)，5.44(d，j＝2.2hz，1h)，5.12(d，j＝9.4hz，1h)，4.45(q，j＝8.5hz，1h)，3.79(s，3h)，2.24-1.79(m，4h)，1.41(s，9h).

¹³cnmr(100mhz，cdcl3)：δ170.8，163.8，161.7，154.8，126.5(q，jc-f＝276hz，cf3)，100.3，88.7，80.6，56.0，51.5，30.5(q，jc-f＝29hz，ch2cf3)，28.2，25.8.

化合物125

4.96(s，2h)，4.34-4.26(m，1h)，3.89(s，3h)，2.44-2.11(m，4h).

¹³cnmr(100mhz，cd3od)：d172.2，165.1，157.8，127.9(q，jc-f＝275hz，cf3)，105.3，90.8，57.3，52.4，30.5(q，jc-f＝30hz，ch2cf3)，24.8(q，jc-f＝3.1hz，ch2ch2cf3).

示例14.通式为i的其他化合物的合成

方案24提供了合成通式为i的其他化合物的另一个示例。

方案24

化合物126

液洗涤有机层，最后用无水na2so4干燥，过滤，减压浓缩。通过快速色谱在硅胶上(己烷/etoac6/4)纯化获得的粗产物，得到126(100mg，77％收率)。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)：δ7.26-7.20(m，1h)，7.09(d，j＝8.8hz，1h)，6.16(dd，j＝9.4，1.0hz，1h)，6.06(dd，j＝6.5，1.1hz，1h)，4.75(q，j＝7.9hz，1h)，3.65-3.37(m，4h)，3.15(dd，j＝11.7，1.0hz，1h)，1.92-1.79(m，1h)，1.81-1.67(m，1h)，1.60(d，j＝0.9hz，3h)，1.54(d，j＝0.9hz，3h)，1.44-1.28(m，2h)，1.21(qd，j＝7.2，1.0hz，6h)，0.93(td，j＝7.3，0.9hz，3h).

¹³cnmr(100mhz，cdcl3)：δ177.2，174.4，163.5，161.5，143.2，114.7，102.4，100.2，85.1，57.8，57.7，51.0，40.4，34.8，25.3，23.7，19.1，15.2(x2)，13.5.

ms(es+)：m/z433.3[m+na]⁺.

rf：0.33(hex∶etoac1∶3).

¹hnmr(400mhz，cdcl3)：δ7.40-7.17(m，1h)，7.04(d，j＝9.0hz，1h)，6.30-6.07(m，2h)，4.79(q，j＝7.1，6.0hz，1h)，3.63(dd，j＝12.1，3.2hz，1h)，3.28(dd，j＝12.0，3.1hz，1h)，2.56(d，j＝3.8hz，2h)，1.97-1.77(m，1h)，1.55(d，j＝3.6hz，2h)，1.46-1.17(m，2h)，0.97(q，j＝5.7，4.2hz，3h).

¹³cnmr(100mhz，cdcl3)：δ193.2，173.2，170.4，162.7，161.7，143.4，114.9，103.0，86.1，51.1，40.1，35.0，26.3，24.6，19.1，13.6.

化合物128

缩。粗产物经硅胶色谱纯化(ch2cl2/etoac从95/5至8/2)，得到128(29mg，40％收率)。

¹hnmr(400mhz，cd3od)：δ7.84(d，j＝8.6hz，1h)，7.46(dd，j＝9.4，6.6hz，1h)，6.31-6.16(m，2h)，4.77(ddd，j＝8.8，7.3，4.3hz，1h)，3.52(d，j＝11.5hz，1h)，3.18(d，j＝11.5hz，1h)，2.18(s，3h)，1.94-1.75(m，2h)，1.52(s，3h)，1.49-1.34(m，1h)，0.99(t，j＝7.4hz，3h).

ms(es+)：m/z352.3[m+h]⁺，374.1[m+na]⁺.

方案25提供了通式为i的化合物的合成的进一步示例：

方案25

化合物129

和饱和nacl水溶液洗涤。合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并蒸发至干。将粗残余物在sio2柱快速色谱系统上纯化，通过在15分钟内从100∶0至50∶50的己烷/etoac混合物洗脱，得到129(458mg，66％收率)。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)：δ7.02(d，j＝8.5hz，1h)，5.93(m，1h)，5.41(d，j＝2.2hz，1h)，4.65(td，j＝8.4，6.2hz，1h)，3.78(d，j＝0.7hz，3h)，3.60(m，1h)，3.52(m，4h)，3.15(dd，j＝11.7，0.7hz，1h)，1.84(ddd，j＝13.4，9.4，6.7hz，1h)，1.64(dd，j＝8.9，5.5hz，1h)，1.59(d，j＝0.7hz，3h)，1.48(s，3h)，1.29(m，1h)，1.21(m，6h)，0.89(t，j＝7.3hz，3h).

¹³cnmr(100mhz，cdcl3)：δ177.7，175.8，172.2，165.4，164.2，101.4，101.0，89.7，86.4，58.9，58.8，57.2，52.1，41.6，35.8，26.3，24.9，20.2，16.5(x2)，14.8.

ms(es+)：m/z463.3[m+na]⁺.

化合物130

干燥，过滤并蒸发至干。将粗残余物在sio2柱快速色谱系统上纯化，通过在15分钟内从100∶0至50∶50的己烷/etoac混合物洗脱，得到130(240mg，50％收率)。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)：δ6.94(dd，j＝8.6，3.3hz，1h)，5.80(m，2h)，5.22(m，3h)，4.51(dq，j＝11.6，5.4，4.0hz，1h)，4.34(d，j＝4.4hz，2h)，3.38(m，5h)，2.99(dd，j＝11.7，3.6hz，1h)，1.68(dtd，j＝11.2，8.0，7.4，3.9hz，1h)，1.50(tq，j＝8.4，4.6，3.9hz，1h)，1.42(d，j＝3.4hz，3h)，1.31(d，j＝3.4hz，3h)，1.04(ddt，j＝11.0，6.9，3.0hz，6h)，0.73(td，j＝7.5，3.3hz，3h).

¹³cnmr(100mhz，cdcl3)：δ176.2，174.3，169.6，163.8，162.9，130.6，119.2，100.0，99.7，89.1，85.0，69.4，57.5，57.4，50.7，40.2，34.4，24.9，23.5，18.8，15.1，13.4.

ms(es+)：m/z489.2[m+na]⁺.

化合物131

蒸发至干。将粗残余物在sio2柱快速色谱系统上纯化，通过在15分钟内从100∶0至50∶50的己烷/etoac混合物洗脱，得到131(343mg，46％收率)。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)：δ6.92(d，j＝8.5hz，1h)，5.81(dt，j＝2.2，0.7hz，1h)，5.21(dd，j＝2.2，0.6hz，1h)，4.51(td，j＝8.4，6.1hz，1h)，3.93(qd，j＝7.2，0.6hz，1h)，3.62(m，2h)，3.38(m，5h)，3.00(dd，j＝11.7，0.7hz，1h)，1.68(m，1h)，1.49(m，1h)，1.42(d，j＝0.6hz，3h)，1.32(s，3h)，1.14(m，2h)，1.05(m，7h)，0.74(t，j＝7.3hz，3h)，0.49(m，2h)，0.18(m，2h).

¹³cnmr(100mhz，cdcl3)：δ176.1，174.3，170.0，163.9，162.7，100.0，99.8，88.5，85.0，73.6，57.5，57.3，50.7，40.2，34.4，24.9，23.5，18.8，15.1，13.4，9.3，3.2(x2).

ms(es+)：m/z503.3[m+na]⁺.

¹hnmr(400mhz，cdcl3)：δ6.93(d，j＝8.5hz，1h)，5.99(dd，j＝2.4，1.1hz，1h)，5.45(dd，j＝2.3，1.1hz，1h)，4.68(q，j＝7.8hz，1h)，3.81(d，j＝1.2hz，3h)，3.67(dd，j＝12.0，1.3hz，1h)，3.28(dd，j＝11.9，1.2hz，1h)，2.56(d，j＝1.2hz，2h)，1.85(m，1h)，1.72(m，1h)，1.50(d，j＝1.3hz，3h)，1.30(m，2h)，0.92(td，j＝7.3，1.2hz，3h).

¹³cnmr(100mhz，cdcl3)：δ194.4，174.5，172.2，171.5，165.5，163.3，101.8，89.9，87.4，57.3，52.4，41.5，35.8，27.6，25.7，20.3，14.8.

ms(es+)：m/z367.3[m+h]⁺.

化合物133

5.41(m，4h)，4.69(q，j＝7.8hz，1h)，4.51(dq，j＝5.8，1.4hz，2h)，3.67(dd，j＝12.0，1.1hz，1h)，3.28(dd，j＝11.9，1.2hz，1h)，2.56(d，j＝1.2hz，3h)，1.86(m，1h)，1.72(m，1h)，1.50(d，j＝1.2hz，3h)，1.30(tt，j＝14.3，6.8hz，3h)，0.92(m，3h).

¹³cnmr(100mhz，cdcl3)：δ194.4，174.5，171.0，166.2，163.4，159.6，131.8，120.9，102.0，90.7，87.4，70.9，52.4，41.5，35.8，27.6，25.7，20.3，14.8.

ms(es+)：m/z393.2[m+h]⁺.

¹hnmr(400mhz，cdcl3)：δ6.93(d，j＝8.6hz，1h)，6.01(d，j＝2.2hz，1h)，5.39(d，j＝2.3hz，1h)，4.69(q，j＝7.8hz，1h)，3.79(dd，j＝7.1，2.7hz，2h)，3.68(d，j＝11.9hz，1h)，3.28(dd，j＝11.9，0.6hz，1h)，2.56(d，j＝0.6hz，3h)，1.86(ddt，j＝14.0，9.1，7.1hz，1h)，1.71(m，1h)，1.51(s，3h)，1.29(m，2h)，0.93(t，j＝7.4hz，4h)，0.68(m，3h)，0.35(dt，j＝6.2，4.9hz，3h).

¹³cnmr(100mhz，cdcl3)：δ194.4，174.5，173.6，171.4，165.5，163.2，102.1，90.1，87.4，75.1，52.4，41.5，35.8，27.6，25.7，20.3，14.8，10.6，4.7，4.6.

ms(es+)：m/z407.1[m+h]⁺.

化合物135

50∶50)纯化，得到135(231mg，57％收率)。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)：δ11.10(s，1h)，7.06(d，j＝8.5hz，1h)，5.92(t，j＝1.9hz，1h)，5.40(t，j＝2.0hz，1h)，4.61(qd，j＝7.4，6.7，1.5hz，1h)，3.73(d，j＝1.7hz，3h)，3.45(dd，j＝11.6，1.8hz，1h)，3.12(dd，j＝11.6，1.6hz，1h)，2.10(m，3h)，1.76(m，1h)，1.62(dddt，j＝13.6，9.6，5.7，2.0hz，1h)，1.40(d，j＝1.6hz，3h)，1.19(m，2h)，0.81(td，j＝7.3，1.6hz，3h).

¹³cnmr(100mhz，cdcl3)：δ174.4，170.9，168.4，164.4，162.3，151.8，100.0，88.3，84.0，55.8，50.7，39.6，34.2，24.3，18.7，13.3，10.8.

ms(es+)：m/z382.3[m+h]⁺.

和nacl水溶液，并将水相用etoac萃取。合并的有机相用无水na2so4干燥，过滤，在减压下浓缩。粗产物经硅胶色谱纯化(己烷/etoac从100∶0至50∶50)，得到136(131mg，53％收率)。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)：δ10.14(s，1h)，7.12(m，1h)，6.01(t，j＝1.7hz，1h)，5.94(dddd，j＝16.0，9.7，6.3，5.1hz，1h)，5.46(t，j＝1.7hz，1h)，5.39(dq，j＝17.2，1.5hz，1h)，5.33(dp，j＝10.5，1.1hz，1h)，4.69(q，j＝7.7hz，1h)，4.49(dt，j＝5.6，1.5hz，2h)，3.54(dt，j＝11.6，1.0hz，1h)，3.24(dd，j＝11.6，1.3hz，1h)，2.19(m，3h)，1.83(dtd，j＝9.8，7.7，6.1hz，1h)，1.70(m，1h)，1.47(m，3h)，1.25(m，3h)，0.88(td，j＝7.4，1.2hz，3h).

¹³cnmr(100mhz，cdcl3)：δ174.5，169.9，168.1，164.6，162.3，152.6，130.5，119.6，100.6，89.4，84.3，69.6，51.0，40.0，34.5，24.4，18.9，13.5，11.2.

ms(es+)：m/z408.2[m+h]⁺.

化合物137

滤，在减压下浓缩。粗产物经硅胶色谱纯化(己烷/etoac从100∶0至50∶50)，得到137(178mg，50％收率)。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)：δ10.45(s，1h)，7.12(d，j＝8.6hz，1h)，6.00(d，j＝2.1hz，1h)，5.40(dd，j＝2.2，0.7hz，1h)，4.67(q，j＝7.7hz，1h)，3.76(m，2h)，3.51(d，j＝11.6hz，1h)，3.22(dd，j＝11.5，0.7hz，1h)，2.17(d，j＝0.7hz，3h)，1.82(ddt，j＝13.7，9.2，6.8hz，1h)，1.68(m，1h)，1.45(s，3h)，1.25(m，2h)，0.86(m，3h)，0.62(m，2h)，0.30(m，2h).

¹³cnmr(100mhz，cdcl3)：δ174.5，170.3，168.2，164.8，162.2，152.4，100.6，88.8，84.2，73.8，50.9，39.9，34.4，24.3，18.9，13.4，11.1，9.3，3.3(x2).

ms(es+)：m/z422.1[m+h]⁺.

方案26提供了通式为i的化合物的合成的进一步示例：

方案26

化合物138

na2so4干燥，过滤并蒸发至干。将粗残余物在sio2柱快速色谱系统上纯化，通过在30分钟内从80∶20至50∶50的己烷/etoac混合物洗脱，得到138(47mg，31％收率)。还以相似的收率分离出化合物epi-138。

化合物138

¹hnmr(400mhz，cdcl3)：δ7.18(d，j＝9.3hz，1h)，5.89(d，j＝2.2hz，1h)，5.42(d，j＝2.2hz，1h)，4.82(td，j＝9.0，5.2hz，1h)，3.79(s，3h)，3.65-3.42(m，5h)，3.17(d，j＝11.7hz，1h)，2.24-2.07(m，3h)，2.09-1.95(m，1h)，1.60(s，3h)，1.54(s，3h)，1.22(t，j＝7.1hz，3h)，1.21(t，j＝7.0hz，3h).

¹³cnmr(100mhz，cdcl3)：δ177.2，174.7，170.5，163.2，161.0，126.4(q，jc-f＝276hz，cf3)，100.3，100.2，88.8，85.1，57.8，57.6，56.0，49.8，40.2，30.5(q，jc-f＝30hz，ch2cf3)，25.5，25.3，23.7，15.12.

化合物139

2.2hz，1h)，5.47(d，j＝2.2hz，1h)，4.83(q，j＝7.4，6.7hz，1h)，3.81(s，3h)，3.62(d，j＝12.0hz，1h)，3.28(d，j＝12.0hz，1h)，2.55(s，3h)，2.23-2.04(m，4h)，1.56(s，3h).

¹³cnmr(100mhz，cdcl3)：δ193.1，173.6，170.6，163.5，162.6，160.0，126.4(q，jc-f＝276hz，cf3)，101.2，89.1，86.0，56.2，50.0，40.0，30.5(q，jc-f＝30hz，ch2cf3)，26.3，25.8，24.6.

化合物140和140a

将139(40mg，0.095mmol)、乙醇(1.0ml)、水(1.0ml)、盐酸羟胺(49mg，0.7mmol)和naoac(35mg，0.43mmol)的混合物在23℃下搅拌16h。然后将乙醇在真空下浓缩，加入饱和nacl水溶液，并将水相用etoac萃取。合并的有机相用无水na2so4干燥，过滤，在减压下浓缩。将粗产物在sio2柱快速色谱系统上进行色谱分离，通过在50分钟内从100∶0至50∶50的己烷/etoac混合物洗脱。该纯化允许分离两种立体异构体：140(21.8mg，两步收率53％)和140a(4.8mg，12％收率)。

140

¹hnmr(400mhz，cdcl3)：δ8.91(s，1h)，7.25(d，j＝9.3hz，1h)，5.95(d，j＝2.2hz，1h)，5.46(d，j＝2.3hz，1h)，4.82(q，j＝8.1hz，1h)，3.80(s，3h)，3.53(d，j＝11.7hz，1h)，3.23(d，j＝11.6hz，1h)，2.22(s，3h)，2.22-2.02(m，4h)，1.53(s，3h).

¹³cnmr(100mhz，cdcl3)：δ174.5，170.6，168.2，163.7，160.4，153.2，126.4(q，jc-f＝276hz，cf3)，101.0，89.1，84.3，56.1，50.0，39.8，30.5(q，jc-f＝30hz，ch2cf3)，25.7，24.8，11.2.

140a

¹hnmr(400mhz，cdcl3)：δ9.12(s，1h)，7.17(d，j＝8.8hz，1h)，6.03(d，j＝2.2hz，1h)，5.50(d，j＝2.2hz，1h)，4.80(q，j＝8.1hz，1h)，3.83(s，3h)，3.56(d，j＝11.6hz，1h)，3.25(d，j＝11.5hz，1h)，2.22(s，3h)，2.20-1.96(m，4h)，1.48(s，3h).

¹³cnmr(100mhz，cdcl3)：δ174.4，170.7，168.3，163.9，160.5，153.1，126.4(q，j(c-f)＝277hz，cf3)，101.1，93.3，89.0，84.3，56.2，50.1，40.1，30.5(q，j(c-f)＝30hz，ch2cf3)，25.4，24.4，11.2.

示例15.通式为ii的其他中间体的合成

方案27提供了合成通式为ii的中间体的其他示例

方案27

(r)-142的合成

加烯丙基三丁基锡(0.34ml，1.088mmol)。将反应混合物回流2小时并在真空下浓缩。将2mkf水溶液添加至粗产物中，并将混合物在23℃搅拌30分钟。经硅藻土过滤并用et2o洗涤，得到粗产物，将粗产物在快速色谱(sio2)自动系统中纯化，得到(r)-142(46.8mg，24％收率)。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)：δ6.48(dq，j＝15.7，6.7hz，1h)，6.24(s，1h)，6.18(dd，j＝16.3，1.8hz，1h)，5.94(d，j＝1.5hz，1h)，4.92(m，1h)，4.46-4.31(m，1h)，1.93(dd，j＝6.8，1.6hz，2h)，1.86-1.63(m，2h)，1.39-1.23(m，2h)，0.98-0.86(m，3h).

ms(es+)：m/z330.3[m+na]⁺.

(r)-143的合成

¹hnmr(400mhz，cdcl3)：δ8.24(dd，j＝12.9，8.5hz，2h)，5.81(td，j＝17.3，7.3hz，1h)，5.38(d，j＝10.1hz，1h)，5.16(d，j＝17.1hz，1h)，3.88(d，j＝7.3hz，2h)，2.07-1.83(m，2h)，1.42-1.22(m，2h)，1.04-0.78(m，3h).

ms(es+)：m/z230.3[m+na]⁺，208.3[m+h]⁺.

实施例16.通式为i的其他化合物的合成

方案28提供了通式为i的化合物的合成的进一步示例。

方案28

144的合成

发。通过sio2(从ch2cl2至ch2cl2∶etoac4∶4)快速色谱纯化所得残余物，得到144(60mg，58％收率)。

¹hnmr(400mhz，cd3od)：δ7.86(d，j＝8.5hz，1h)，6.06(d，j＝2.1hz，1h)，6.04-5.95(m，1h)，5.54(d，j＝2.2hz，1h)，5.48-5.23(m，2h)，4.75(dt，j＝9.2，5.8hz，1h)，4.59(d，j＝5.4hz，2h)，4.33(t，j＝4.7hz，2h)，3.77(t，j＝4.7hz，2h)，3.67-3.58(m，7h)，3.59-3.50(m，4h)，3.20(d，j＝11.5hz，1h)，2.21(s，3h)，1.93-1.76(m，2h)，1.53(s，3h)，1.50-1.31(m，2h)，1.17(t，j＝7.0hz，3h)，0.98(t，j＝7.3hz，3h).

¹³cnmr(100mhz，cd3od)：δ174.9，170.7，167.8，165.1，164.0，152.1，131.2，118.0，99.5，88.4，84.3，74.3，70.3，70.2，70.1，69.6，69.5，69.0，66.1，50.8，39.3，33.8，23.5，18.8，14.1，12.5，10.5.

ms(es+)：m/z568.2[m+h]⁺，590.2[m+na]⁺.

145的合成

¹hnmr(400mhz，cd3od)：δ7.86(d，j＝8.6hz，1h)，6.05(d，j＝2.2hz，1h)，5.48(d，j＝2.2hz，1h)，4.75(td，j＝8.8，5.8hz，1h)，4.33(t，j＝4.7hz，2h)，3.86(d，j＝7.2hz，2h)，3.77(t，j＝4.7hz，2h)，3.66-3.59(m，7h)，3.59-3.44(m，4h)，3.20(d，j＝11.6hz，1h)，2.22(s，3h)，1.90-0.76(m，2h)，1.52(s，3h)，1.49-1.34(m，3h)，1.25-1.21(m，1h)，1.17(t，j＝7.0hz，3h)，0.98(t，j＝7.4hz，3h)，0.67-0.57(m，2h)，0.37-0.33(m，2h).

¹³cnmr(100mhz，cd3od)：δ176.3，176.2，172.5，169.1，166.6，165.2(x2)，153.5，101.0，89.3，85.7(x2)，75.7，75.3，71.6(x2)，71.5，70.9，70.4，67.5，52.2，52.1，40.7，35.3，35.2，24.9，20.2，15.5，13.9，11.9，10.4，3.7.

ms(es+)：m/z582.2[m+h]⁺，604.2[m+na]⁺.

rf：0.43(ch2cl2∶etoac6∶4).

146的合成

过硅胶快速色谱(ch2cl2:etoac)纯化，得到146(100mg，30％收率)。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)：δ7.07(d，j＝8.5hz，1h)，5.86(t，j＝2.5hz，1h)，5.39(d，j＝2.5hz，1h)，4.70(d，j＝7.9hz，1h)，4.21(t，j＝6.2hz，2h)，3.76(s，3h)，3.62(t，j＝6.3hz，2h)，3.48(dd，j＝11.8，3.1hz，1h)，3.18(dd，j＝14.5，9.4hz，2h)，2.15(d，j＝2.5hz，3h)，1.96-1.50(m，6h)，1.48(s，3h)，1.42-1.26(m，2h)，0.94(d，j＝7.3hz，3h)，0.86(s，6h)，0.02(s，3h).

¹³cnmr(100mhz，cdcl3)：δ174.2，170.8，167.9，164.0，162.5，162.4，151.4，100.1，100.0，88.5，84.3，75.4，74.1，62.7，55.9，50.9，39.8，34.7，30.0(x2)，29.1，25.9，25.6，24.7，19.0，18.3，13.6，11.8，6.3，-5.3.

147的合成

到粗产物，将粗产物通过硅胶快速色谱(ch2cl2:etoac)纯化，得到147(54mg，37％收率)。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)：δ7.06(d，j＝8.8hz，1h)，5.87(dd，j＝2.2，0.5hz，1h)，5.40(d，j＝2.3hz，1h)，4.71(td，j＝8.3，6.8hz，1h)，4.25(td，j＝6.4，1.0hz，2h)，3.77(s，3h)，3.68(t，j＝6.4hz，2h)，3.51(d，j＝11.6hz，1h)，3.41-3.27(m，3h)，3.18(d，j＝11.6hz，1h)，2.17(s，3h)，1.92-1.62(m，6h)，1.50(s，3h)，1.48-1.29(m，2h)，1.29-1.17(m，3h)，0.95(t，j＝7.3hz，3h).

¹³cnmr(100mhz，cdcl3)：δ174.1，170.9，167.9，164.1，162.4，151.6，100.1，88.5，84.3，75.2，62.5，59.3，55.9，50.9，39.9，34.8，29.7，29.1，25.6，24.8，24.3，19.8，19.0，13.7，13.6，11.9.

148的合成

¹hnmr(400mhz，cd3od)：67.85(d，j＝8.6hz，1h)，6.06(d，j＝2.2hz，1h)，5.48(s，1h)，4.74(td，j＝8.8，5.7hz，1h)，4.23(t，j＝6.4hz，2h)，3.86(d，j＝7.2hz，2h)，3.67(t，j＝6.3hz，2h)，3.58(dd，j＝11.5，5.3hz，1h)，3.19(d，j＝11.5hz，1h)，2.20(s，3h)，1.94-1.71(m，4h)，1.64-1.57(m，2h)，1.52(s，3h)，1.51-1.32(m，2h)，1.28-1.20(m，1h)，0.98(t，j＝7.4hz，3h)，0.89(s，9h)，0.72-0.57(m，2h)，0.37-0.33(m，2h)，0.05(s，6h).

¹³cnmr(100mhz，cd3od)：δ175.0，171.2，168.0，165.3，163.8，151.5，99.7，87.9，84.3，74.9，73.9，62.5，50.8，39.2，33.9，28.8，25.4，25.0，23.5，18.8，12.5，10.4，9.0，2.3，-6.6.

ms(es+)：m/z608.2[m+h]⁺，630.2[m+na]⁺.

rf：0.53(ch2cl2∶etoac9∶1).

149的合成

燥，过滤并蒸发。通过sio2(从ch2cl2至ch2cl2∶etoac1∶1)快速色谱纯化所得残余物，得到149(0.59g，77％收率)。

¹hnmr(400mhz，cd3od)：δ7.87(d，j＝8.6hz，1h)，6.05(d，j＝2.2hz，1h)，5.48(d，j＝2.2hz，1h)，4.74(td，j＝8.9，5.7hz，1h)，4.23(t，j＝6.5hz，2h)，3.86(d，j＝7.2hz，2h)，3.70-3.49(m，3h)，3.19(d，j＝11.5hz，1h)，2.20(s，3h)，1.88-1.74(m，4h)，1.68-1.57(m，2h)，1.52(s，3h)，1.50-1.32(m，2h)，1.25-1.20(m，1h)，0.98(t，j＝7.4hz，3h)，0.70-0.54(m，2h)，0.37-0.33(m，2h).

¹³cnmr(100mhz，cd3od)：δ176.4，172.6，169.3，166.7，165.2，152.9，101.1，89.2，85.7，76.3，75.3，62.6，52.2，40.7，35.2，30.0，26.8，24.9，20.3，13.9，11.8，10.4，3.7.

ms(es+)：m/z494.2[m+h]⁺，516.2[m+na]⁺.

rf：0.46(ch2cl2∶etoac1∶1).

合成150

将粗产物通过硅胶快速色谱纯化，得到150(15mg，19％收率)。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)：δ7.08(d，j＝8.8hz，1h)，5.93-5.86(m，1h)，5.42(d，j＝2.2hz，1h)，4.73(q，j＝7.9hz，1h)，4.33(t，j＝6.1hz，2h)，3.79(s，3h)，3.52(d，j＝11.6hz，1h)，3.29(1，j＝6.7hz，1h)，3.21(d，j＝11.6hz，1h)，2.79(td，j＝7.0，2.2hz，3h)，2.19(d，j＝0.6hz，3h)，2.13(p，j＝6.7hz，2h)，1.95-1.70(m，2h)，1.52(s，3h)，0.97(t，j＝7.3hz，3h).

¹³cnmr(100mhz，cdcl3)：δ174.1，170.9，167.7，164.1，162.4，152.0，100.2，88.6，84.4，73.4，56.0，50.9，39.9，38.7，35.1，34.8，32.3，29.7，28.8，24.8，19.1，13.6，12.0，4.6.

151的合成

取，经无水na2so4干燥，过滤，并蒸发有机层，得到粗产物，将粗产物通过硅胶快速色谱纯化，得到151(7mg，26％收率)。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)：δ7.07(d，j＝8.8hz，1h)，5.89(d，j＝2.2hz，1h)，5.41(d，j＝2.2hz，1h)，4.79-4.63(m，1h)，4.32(dt，j＝10.3，6.1hz，2h)，3.79(s，3h)，3.51(d，j＝11.6hz，1h)，3.19(d，j＝11.6hz，1h)，2.83-2.57(m，5h)，2.18(s，3h)，2.08-1.66(m，4h)，1.56-1.48(m，2h)，0.96(t，j＝7.4hz，3h).

152的合成

硅胶上通过快速色谱系统纯化粗残余物，通过在20分钟内从80∶20至60∶40的己烷∶etoac混合物洗脱，得到纯152(1.47g，100％收率)。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)：δ7.06(d，j＝8.7hz，1h)，6.01-5.88(m，1h)，5.90(d，j＝2.1hz，1h)，5.42-5.30(m，3h)，4.78-4.65(m，2h)，4.47(dt，j＝5.6，1.5hz，2h)，4.27(t，j＝6.0hz，2h)，3.50(d，j＝11.6hz，1h)，3.22(q，j＝7.9，6.9hz，2h)，3.18(d，j＝11.6hz，1h)，2.16(s，3h)，1.94-1.68(m，4h)，1.49(s，3h)，1.42(s，9h)，1.39-1.29(m，2h)，0.94(t，j＝7.4hz，3h).

¹³cnmr(100mhz，cdcl3)：6174.0，169.6，167.7，164.0，162.4，155.9，151.8，130.6，119.5，100.3，89.3，84.3，79.1，73.0，69.5，50.9，39.8，37.6，34.7，29.4，28.3，24.7，19.0，13.5，11.8.

ms(es+)：m/z587.3[m+na]⁺，565.3[m+h]⁺.

tfa(16ml)。搅拌2.5小时后，将反应混合物蒸发至干。粗残余物在快速色谱中通过在20分钟内从100∶0到90∶10的ch2cl2∶meoh混合物纯化，得到纯净的153(1.4g，100％收率)。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)：δ8.07(s，2h)，7.01(d，j＝8.8hz，1h)，5.95(d，j＝2.2hz，1h)，6.01-5.86(m，1h)，5.43(d，j＝2.2hz，1h)，5.41-5.28(m，2h)，4.69(q，j＝7.9hz，1h)，4.47(dd，j＝5.6，1.6hz，2h)，4.28(td，j＝8.1，7.3，4.0hz，2h)，3.55(d，j＝11.5hz，1h)，3.14(d，j＝11.6hz，1h)，3.09(s，2h)，2.16(s，3h)，2.14-2.05(m，2h)，1.78(m，2h)，1.52(s，3h)，1.48-1.21(m，2h)，0.94(t，j＝7.3hz，3h).

¹³cnmr(100mhz，cdcl3)：δ174.0，170.1，167.7，164.7，162.4，152.7，130.5，119.5，100.7，89.3，84.3，71.7，69.7，50.9，40.1，37.4，34.6，27.2，24.7，19.0，13.5，11.8.

ms(es+)：m/z465.2[m+h]⁺.

rf：0.8(ch2cl2∶meoh9∶1).

154的合成

¹hnmr(400mhz，cd3od)：δ6.10(s，1h)，6.01(m，1h)，5.43(s，1h)，5.34(m，1h)，4.75(m，1h)，4.61(m，2h)，4.33(m，2h)，3.61(d，j＝11.6hz，1h)，3.23(d，j＝11.6hz，1h)，3.08(m，2h)，2.24(s，3h)，2.09(m，1h)，1.85(m，2h)，1.55(m，3h)，1.53-1.31(m，2h)，0.99(m，3h).

¹³cnmr(100mhz，cd3od)：δ174.6，170.8，168.1，165.2，163.7，152.5，131.1，118.0，99.8，88.5，88.4，84.1，71.6，69.6，50.8，39.3，36.8，33.8，27.1，23.4，18.8，12.4，10.4.

ms(es+)：m/z465.2[m+h]⁺.

155的合成

etoac混合物洗脱20分钟，得到纯155(67mg，91％收率)。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)：δ7.05(d，j＝8.7hz，1h)，5.89(d，j＝2.2hz，1h)，5.53(d，j＝2.2hz，1h)，4.76(tt，j＝3.8，2.0hz，1h)，4.71(td，j＝8.4，6.8hz，1h)，4.64(d，j＝2.4hz，2h)，4.26(t，j＝6.1hz，2h)，3.49(d，j＝11.6hz，1h)，3.21(q，j＝9.6，8.0hz，2h)，3.18(d，j＝11.6hz，1h)，2.62(t，j＝2.4hz，1h)，2.16(s，3h)，1.95-1.78(m，3h)，1.81-1.66(m，1h)，1.49(s，3h)，1.41(s，9h)，1.46-1.25(m，2h)，0.94(t，j＝7.4hz，3h).

¹³cnmr(100mhz，cdcl3)：δ174.0，168.6，167.7，163.6，162.8，155.9，151.8，99.9，90.0，84.3，79.1，77.7，75.6，73.0，56.4，50.9，39.8，37.6，34.7，29.4，28.3，24.7，19.0，13.5，11.8.

156的合成

¹hnmr(400mhz，cdcl3)：δ7.02(d，j＝8.8hz，1h)，5.97(d，j＝2.2hz，1h)，5.58(d，j＝2.2hz，1h)，4.72(q，j＝7.9hz，1h)，4.66(d，j＝2.5hz，2h)，4.37-4.23(m，2h)，3.56(d，j＝11.6hz，1h)，3.16(d，j＝11.6hz，1h)，3.11(t，j＝7.4hz，2h)，2.65(t，j＝2.4hz，1h)，2.16(s，3h)，2.13-2.05(m，2h)，1.90-1.67(m，2h)，1.53(s，3h)，1.4g-1.26(m，2h)，0.95(t，j＝7.3hz，3h).

¹³cnmr(100mhz，cdcl3)：δ174.2，169.2，167.8，164.5，162.8，152.8，100.5，90.1，84.3，77.8，75.6，71.8，56.6，50.9，40.1，37.6，34.6，27.2，24.7，19.0，13.5，11.8.

157的合成

¹hnmr(400mhz，cdcl3)：δ7.09(t，j＝8.0hz，1h)，5.92(d，j＝2.2hz，1h)，5.35(t，j＝1.7hz，1h)，4.79-4.68(m，1h)，4.64(s，1h)，4.28(t，j＝6.0hz，1h)，3.76(dd，j＝7.1，1.9hz，2h)，3.52(dd，j＝11.6，8.6hz，1h)，3.28-3.14(m，4h)，2.18(s，3h)，2.07-1.95(m，2h)，1.90(dd，j＝8.0，4.9hz，1h)，1.69(s，2h)，1.51(d，j＝2.9hz，3h)，1.43(s，9h)，1.25(d，j＝2.2hz，3h)，0.96(td，j＝7.3，1.5hz，3h)，0.66(q，j＝6.1hz，1h)，0.33(dt，j＝6.1，4.7hz，1h).

158的合成

液加入tfa(0.1ml)。搅拌30分钟后，将反应混合物蒸发至干。粗残余物在快速色谱中用从100∶0到85∶15的ch2cl2:meoh混合物纯化，得到纯158(4.9mg，49％收率)。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)：δ7.85(s，1h)，7.03(d，j＝8.9hz，1h)，6.01(d，j＝2.1hz，1h)，5.44(d，j＝2.2hz，1h)，4.72(q，j＝7.9hz，1h)，4.30(dt，j＝12.0，5.9hz，2h)，3.76(dd，j＝7.2，1.7hz，2h)，3.58(d，j＝11.6hz，1h)，3.15(d，j＝11.6hz，1h)，2.36(s，1h)，2.17(s，3h)，2.10(q，j＝5.3，4.3hz，2h)，1.79(m，2h)，1.55(s，3h)，1.36(m，2h)，1.27-1.15(m，1h)，0.95(t，j＝7.3hz，3h)，0.70-0.60(m，2h)，0.38-0.25(m，2h).

¹³cnmr(100mhz，cdcl3)：δ174.2，170.9，167.9，165.6，162.2，152.9，101.4，89.0，84.3，74.2，72.0，50.9，40.2，37.8，34.5，27.2，24.7，19.1，13.5，11.8，9.3，3.3(x2).

159的合成

159(60mg，g1％收率)。

¹hnmr(400mhz，cd3od)：δ77.85(d，j＝8.6hz，1h)，6.05s，1h)，5.48(s，1h)，4.75(td，j＝8.6，5.8hz，1h)，4.30(t，j＝6.3hz，2h)，4.21(p，j＝6.3hz，1h)，4.08(dt，j＝8.0，4.8hz，1h)，3.86(d，j＝7.2hz，2h)，3.70-3.48(m，2h)，3.20(d，j＝11.5hz，1h)，2.20(s，3h)，1.99-1.93(m，2h)，1.91-1.76(m，2h)，1.52(s，3h)，1.50-1.38(m，2h)，1.37(s，3h)，1.31(s，3h)，1.28-1.14(m，1h)，0.98(t，j＝7.3hz，3h)，0.71-0.50(m，2h)，0.36-0.33(m，2h).

¹³cnmr(100mhz，cd3od)：δ174.9，171.2，167.8，165.3，163.8，151.9，108.5，99.7，87.9，84.3，73.9，73.3，71.9，69.1，50.8，39.3，33.9，32.9，25.9，24.6，23.5，18.9，12.5，10.5，8.98，2.3.

ms(es+)：m/z550.3[m+h]⁺，572.3[m+na]⁺.

rf：0.5(ch2cl2∶etoac8∶2).

实施例17：通式为i的其他化合物的合成

方案29提供了合成通式为i的化合物的其他示例

方案29

合成160

meoh)，得到160(28mg，48％收率)，作为约(ca.)(50∶50)的几何立体异构体的混合物，为淡橙色油。

¹hnmr(500mhz，cdcl3)：δ7.08(d，j＝8.8hz，1h)7.02(d，j＝8.5hz，1h)，5.99(d，j＝2.3hz，1h)，5.98-5.91(m，2h)，5.90(d，j＝2.2hz，1h)，5.43-5.38(m，6h)，4.71(q，j＝7.8，6.9hz，1h)，4.67(q，j＝7.8，6.9hz，1h)，4.49(m，4h)，4.23(td，j＝6.4，5.3hz，4h)，3.71(t，j＝4.9hz，8h)，3.54(d，j＝11.6hz，1h)，3.49(d，j＝11.6hz，1h)，3.20(d，j＝2.3hz，1h)，3.17(d，j＝2.3hz，1h)，2.45(bs，8h)，2.39-2.36(m，4h)，2.15(s，6h)，1.92-1.80(m，2h)，1.79-1.64(m，6h)，1.59(pd，j＝6.8，6.1，3.4hz，4h)，1.49(s，3h)，1.46(s，3h)，1.43-1.25(m，4h)，0.94(t，j＝7.4hz，3h)，0.90(t，j＝7.4hz，3h).

ms(es+)：m/z571.3[m+na]⁺，549.2[m+h]⁺.

rf：0.15(etoac).

的棕色稠密残余物在真空辅助炉中干燥过夜，得到161(146mg，85％收率)，为浅棕色固体，作为约(50∶50)的几何立体异构体的混合物。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)：δ8.67(brs，1h)，8.58(brs，1h)，6.10-5.87(m，4h)，5.48-5.30(m，6h)，4.75-4.59(m，2h)，4.49(brt，j＝6.4hz，4h)，4.44-3.40(m，16h)，2.38(brs，6h)，1.97-1.72(m，12h)，1.70-1.23(m，16h)，1.22(s，3h)，1.20(s，3h)，0.95(t，j＝7.4hz，3h)，0.91(t，j＝7.2hz，3h).

ms(es+)：m/z549.3[m+h]⁺.

162的合成

缓冲溶液处理，搅拌并用ch2cl2(4x25ml)萃取。合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩。将得到的棕色油状粗产物进行色谱纯化(sio2，etoac∶meoh从90∶0到0∶100)，得到162(42mg，97％收率)，作为约(50：50)的几何立体异构体的混合物，呈白色固体。

¹hnmr(500mhz，(cd3)2so)：δ7.87(m，2h)，6.11(d，j＝2.1hz，1h)，6.01(d，j＝2.2hz，1h)，6.04-5.93(m，2h)，5.60(d，j＝2.2hz，1h)，5.57(d，j＝2.2hz，1h)，5.42(ddd，j＝12.4，1.6，0.7hz，1h)，5.38(ddd，j＝12.3，1.6，0.7hz，1h)，5.36-5.25(m，2h)，4.62(d，j＝5.5hz，2h)，4.60(d，j＝5.6hz，2h)，4.58-4.51(m，2h)，4.19(td，j＝6.4，2.3hz，4h)，3.60-3.52(ddd，j＝11.4，7.9，0.7hz，2h)，3.19(ddd，j＝11.4，7.9，0.7hz，2h)，2.45-2.20(m，20h)，2.15(s，6h)，2.13(s，6h)，1.82-1.70(m，10h)，1.45(s，3h)，1.43(s，3h)，1.42-1.16(m，16h)，0.89(t，j＝7.4hz，3h)，0.85(t，j＝7.4hz，3h).

ms(es+)：m/z570.3[m+na]⁺，548.2[m+h]⁺.

163的合成

的几何立体异构体的混合物。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)：δ8.30-8.50(m，1h)，6.07-5.88(m，4h)，5.48-5.30(m，6h)，4.75-4.60(m，2h)，4.49(brt，j＝6.4hz，4h)，4.44-2.63(m，16h)，2.94(brs，6h)，2.51-2.15(m，3h)，2.33(brs，6h)，2.10-1.54(m，14h)，1.52-1.17(m，11h)，0.96(t，j＝7.4hz，3h)，0.91(t，j＝7.2hz，3h).

ms(es+)：m/z548.2[m+h]⁺.

实施例18：通式为i的其他化合物的合成

方案30提供了合成通式为i的化合物的其他示例

方案30

164的合成

有机层经无水na2so4干燥，过滤并浓缩，得到油状粗产物。

使用反相柱通过快速色谱，其梯度为5min10％ch3cn；20min50％ch3cn和15min50％ch3cn纯化粗产物，得到164(22mg，31％收率)。

¹hnmr(400mhz，cd3od)：δ8.10-8.03(m，1h)，6.74-6.67(m，1h)，6.13-5.95(m，2h)，5.55(d，j＝2.2hz，1h)，5.49(d，j＝0.9hz，1h)，5.42(dd，j＝17.3，1.6hz，1h)，5.33(dt，j＝10.5，1.2hz，1h)，5.05(s，2h)，4.75(dd，j＝9.2，5.7hz，1h)，4.63-4.56(m，2h)，3.69-3.51(m，4h)，3.40-3.28(m，11h)，3.18(dd，j＝11.5，0.8hz，1h)，3.08(d，j＝0.8hz，3h)，2.19(d，j＝0.8hz，3h)，1.94-1.75(m，1h)，1.53(d，j＝0.8hz，3h)，1.47-1.32(m，1h)，1.29(s，1h)，1.04-0.95(m，3h).

¹³cnmr(100mhz，cd3od)：δ152.9，132.6，119.4，107.9，100.9，89.8，85.6，71.0，52.2，49.5，49.0，48.9，40.6，39.3，35.2，25.0，20.3，13.8，11.0.

ms(es+)：m/z590.2[m+na]⁺，568.3[m+h]⁺.

rf：0.27(ch2cl2∶etoac6∶4).

165的合成

(30mg，99％收率)，其无需进一步纯化即可用于下一步。

¹hnmr(400mhz，(cd3)2co)：δ8.12(d，j＝5.7hz，1h)，7.48(d，j＝8.6hz，1h)，6.56(d，j＝5.8hz，1h)，6.09-5.85(m，2h)，5.48-5.38(m，2h)，5.31(d，j＝10.5hz，1h)，4.89-4.68(m，1h)，4.61(d，j＝5.5hz，2h)，3.69(d，j＝11.6hz，1h)，3.30(d，j＝11.6hz，1h)，3.08(q，j＝6.7hz，2h)，2.99(s，3h)，2.79(s，4h)，2.56(t，j＝7.4hz，2h)，2.34(s，3h)，1.90-1.62(m，4h)，1.55(s，4h)，1.39(s，9h)，1.12(dd，j＝21.1，11.4hz，1h)，0.96(t，j＝7.4hz，3h).

ms(es+)：m/z621.2[m+h]⁺，643.2[m+na]⁺.

166的合成

¹hnmr(400mhz，(cd3)2co)：δ8.17-8.00(m，1h)，7.49(d，j＝8.6hz，1h)，6.62-6.51(m，1h)，6.01(d，j＝2.3hz，1h)，5.94(s，1h)，5.36(d，j＝2.2hz，1h)，4.83-4.68(m，1h)，3.88(dd，j＝7.1，2.3hz，2h)，3.69(d，j＝11.6hz，1h)，3.31(d，j＝11.6hz，1h)，3.07(q，j＝6.6hz，2h)，2.99(s，3h)，2.81(d，j＝12.4hz，4h)，2.56(t，j＝7.4hz，2h)，2.35(s，3h)，1.76(m，2h)，1.55(s，3h)，1.53-1.44(m，2h)，1.39(s，9h)，1.33-1.18(m，1h)，0.96(t，j＝7.3hz，3h)，0.64-0.56(m，2h)，0.36(dt，j＝6.1，4.4hz，2h).

ms(es+)：m/z657.2[m+na]⁺.

167的合成

到粗产物167(76mg，99％收率)，其用于下一步骤而无需进一步纯化。

¹hnmr(400mhz，cd3od)：δ8.03(d，j＝6.3hz，1h)，7.76(d，j＝7.5hz，2h)，7.65(d，j＝7.5hz，2h)，7.35(t，j＝7.5hz，2h)，7.27(t，j＝7.5hz，2h)，6.69(d，j＝6.3hz，1h)，6.05(d，j＝2.2hz，1h)，5.97-5.87(m，1h)，5.48(d，j＝2.2hz，1h)，5.39-5.18(m，2h)，4.75(dd，j＝9.1，5.9hz，1h)，4.50(d，j＝5.5hz，2h)，4.41-4.32(m，2h)，4.27(d，j＝6.6hz，1h)，4.20(t，j＝6.9hz，1h)，3.67(d，j＝11.6hz，1h)，3.27(d，j＝11.5hz，1h)，2.34(s，3h)，2.26-2.14(m，1h)，1.91-1.75(m，2h)，1.53(s，3h)，1.51-1.17(m，2h)，1.07-0.89(m，9h).

¹³cnmr(100mhz，cd3od)：δ174.3，170.7，168.7，165.1，164.0，163.4，160.4，157.4，143.8，141.2，131.1，127.2，126.8，124.8，119.6，118.0，99.6，88.6，84.5，69.6，66.6，59.1，50.8，39.9，35.5，33.8，30.3，23.4，18.9，18.2，17.3，12.5，12.3.

ms(es+)：m/z729.2[m+h]⁺，751.2[m+na]⁺.

168的合成

得到粗产物168(69mg，99％收率)，其用于下一步骤而无需进一步纯化。

¹hnmr(400mhz，cd3od)：δ8.04-8.03(m，1h)，7.77(d，j＝7.5hz，2h)，7.65(d，j＝7.5hz，2h)，7.37(t，j＝7.5hz，2h)，7.29(t，j＝7.4hz，2h)，6.85(d，j＝6.8hz，1h)，6.05(d，j＝2.2hz，1h)，5.98-5.91(m，1h)，5.50(d，j＝2.3hz，1h)，5.42-5.19(m，2h)，4.75(dd，j＝9.2，5.7hz，1h)，4.53(d，j＝5.8hz，2h)，4.35(d，j＝7.1hz，2h)，4.21(t，j＝7.2hz，1h)，4.13(s，2h)，3.68(d，j＝11.6hz，1h)，3.27(d，j＝11.5hz，1h)，2.34(s，3h)，1.87-1.79(m，2h)，1.54(s，3h)，1.50-1.27(m，2h)，0.97(t，j＝7.3hz，3h).

¹³cnmr(100mhz，cd3od)：δ174.3，170.7，168.7，165.1，164.0，163.4，160.4，157.3，143.8，141.2，131.1，127.4，126.8(x2)，124.8，119.6，118.0，99.5，88.5，84.5，69.6，66.6，59.1，50.8，39.9，35.6，33.8，30.3，23.4，18.9，18.2，17.3，12.5，12.3.

ms(es+)：m/z687.2[m+h]⁺，709.3[m+na]⁺.

169的合成

物169(35mg，99％收率)，其用于下一步骤而无需进一步纯化。

¹hnmr(400mhz，(cd3)2co)：δ8.24-8.09(m，1h)，7.54(d，j＝8.7hz，1h)，6.71-6.51(m，2h)，6.13-5.93(m，2h)，5.42(dd，j＝15.1，2.0hz，2h)，5.36-5.24(m，1h)，4.75(dt，j＝8.9，4.5hz，1h)，4.67-4.55(m，2h)，4.10(d，j＝6.0hz，2h)，3.75-3.64(m，1h)，3.31(d，j＝11.6hz，1h)，3.06(s，3h)，2.35(s，3h)，1.96-1.69(m，2h)，1.56(s，3h)，1.53-1.44(m，1h)，1.44(s，9h)，1.33-1.23(m，1h)，0.96(t，j＝7.4hz，3h).

¹³cnmr(100mhz，(cd3)2co)：δ172.9，169.7，167.5，164.3，162.7，159.6，147.2，131.7，118.3，106.6，98.8，88.5，84.7，78.7，69.4，50.8，41.3，40.1，38.4，34.2，27.7(×2)，24.0，19.0，13.0，12.4.

ms(es+)：m/z565.2[m+h]⁺，587.3[m+na]⁺.

170的合成

型hplc中纯化，得到170(25mg，57％收率)。

¹hnmr(500mhz，(cd3)2co)：δ7.51(d，j＝8.7hz，1h)，6.05-5.99(m，1h)，6.02(s，1h)，5.63(d，j＝5.1hz，1h)，5.52-5.36(m，2h)，5.31(d，j＝10.5hz，1h)，4.85-4.67(m，4h)，4.61(d，j＝5.5hz，2h)，4.50(dd，j＝5.1，2.6hz，1h)，3.70(d，j＝11.6hz，1h)，3.33(d，j＝11.6hz，1h)，2.37(s，3h)，1.95-1.69(m，2h)，1.56-1.29(m，2h)，1.56(s，3h)，1.52(s，3h)，1.39(s，3h)，1.36(s，3h)，1.33(s，3h)，0.97(t，j＝7.4hz，3h).

¹³cnmr(125mhz，(cd3)2co)：δ173.8，170.6，167.1，165.2，163.6，161.1，132.7，119.2，109.7，99.8，97.4，89.5，85.7，73.0，71.9，71.1，70.3，69.0，51.8，41.1，35.2，26.4，26.2，25.1，25.0，24.9，20.0，13.9，13.5.

ms(es+)：m/z664.2[m+h]⁺，686.3[m+na]⁺.

171的合成

99％收率)，其用于下一步骤而无需进一步纯化。

¹hnmr(400mhz，(cd3)2co)：δ7.50(d，j＝8.7hz，1h)，6.08-5.98(m，1h)，6.02(s，1h)，5.52-5.37(m，2h)，5.31(d，j＝10.6，1h)，4.75(td，j＝8.9，5.7hz，1h)，4.61(dt，j＝5.5，1.6hz，2h)，4.32(q，j＝7.1hz，2h)，3.70(d，j＝11.6hz，1h)，3.31(d，j＝11.6hz，1h)，2.34(s，3h)，1.96-1.68(m，2h)，1.55(s，3h)，1.68-1.16(m，5h)，0.96(t，j＝7.3hz，3h).

ms(es+)：m/z480.3[m+h]⁺，502.2[m+na]⁺.

172的合成

溶液。将反应混合物加热至23℃并搅拌1小时。将反应液用饱和na2s2o3水溶液稀释，用etoac萃取，用饱和na2s2o3水溶液和饱和nahco3水溶液洗涤。合并的有机层用无水na2so4干燥，过滤并蒸发。所得残余物通过sio2快速色谱(己烷：etoac从100∶0到50∶50)纯化，得到172(26mg，32％收率)。

¹hnmr(400mhz，cd3od)：δ7.92(d，j＝8.6hz，1h)，7.40-7.32(m，10h)，6.07(d，j＝2.2hz，1h)，6.05-5.89(m，1h)，5.51(d，j＝2.2hz，1h)，5.38(dd，j＝17.3，1.6hz，1h)，5.29(dd，j＝10.5，1.5hz，1h)，5.21(s，2h)，5.19(s，2h)，4.80-4.74(m，1h)，4.54(dt，j＝5.6，1.5hz，2h)，3.70(d，j＝11.6hz，1h)，3.36-3.17(m，1h)，2.22(s，3h)，1.97-1.71(m，2h)，1.55(s，3h)，1.55-1.21(m，2h)，0.98(t，j＝7.4hz，3h).

¹³cnmr(125mhz，cd3od)：δ175.6，172.1，167.2，166.0，165.3，162.9，162.8，136.8，136.7，132.5，129.8，129.7，129.6(x3)，129.7，129.3(x3)，129.2，119.5，101.0，89.8，85.9，72.1(x2)，72.0(x2)，71.0，52.2，41.2，35.2，24.7，20.3，13.8，12.7.

ms(es+)：m/z668.3[m+h]⁺，690.2[m+na]⁺.

实施例19.通式为l的其它化合物的合成

方案31提供了通式为l的化合物合成的进一步示例

方案31

173的合成

在用0.5nhcl洗涤两次和用nacl饱和水溶液洗涤一次之前，用ch2cl2稀释。有机层用无水na2so4干燥，过滤并蒸发至干。残余物在硅胶(hex:etoac)快速色谱系统上纯化，得到173(20mg，68％收率)。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)：δ7.12-7.04(m，1h)，6.45(dq，j＝15.8，6.8hz，1h)，6.19(d，j＝1.5hz，1h)，6.18-6.10(m，1h)，5.92-5.88(m，1h)，4.75(1d，j＝8.5，6.5hz，1h)，3.63(d，j＝11.7hz，1h)，3.60-3.44(m，4h)，3.15(dd，j＝11.7，0.8hz，1h)，1.91(dd，j＝6.7，1.6hz，2h)，1.89-1.67(m，2h)，1.60(s，3h)，1.55(s，3h)，1.46-1.27(m，2h)，1.21(m，6h)，0.96-0.90(m，3h).

¹³cnmr(100mhz，cdcl3)：δ178.3，174.1，162.9，161.8，151.8，136.2，128.1，109.5，100.4，100.3，85.0，58.0，57.9，51.3，40.6，35.0，28.0，27.0，25.5，23.9，19.3，19.0，18.9，17.7，15.4，15.3，13.7(x2).

ms(es+)：m/z473.1[m+na]⁺.

174的合成

将173(20mg，0.044mmol)、戊烷(1ml)和甲酸(0.7ml)的混合物剧烈搅拌2小时并蒸发挥发物。将粗产物用ch2cl2/甲苯的混合物蒸发几次以除去酸。得到的粗产物在硅

(dd，j＝6.7，1.6hz，3h)，1.90-1.59(m，4h)，1.55(s，3h)，1.49-1.23(m，2h)，0.97(t，j＝7.4hz，3h).

ms(es+)：m/z399.2[m+na]⁺，377.1[m+h]⁺.

175的合成

浓缩。将粗产物在硅胶(hex：etoac)上层析，得到175(2mg，34％收率)。

¹hnmr(400mhz，cd3od)：δ6.66-6.52(m，1h)，6.41(s，1h)，6.29(d，j＝15.8hz，1h)，5.98(s，1h)，4.80(m，1h)，3.61(dd，j＝11.5，1.1hz，1h)，3.17(dd，j＝11.5，1.1hz，1h)，2.20(d，j＝1.1hz，3h)，1.92(dt，j＝6.8，1.4hz，3h)，1.92-1.79(m，2h)，1.57(s，3h)，1.34-1.13(m，2h)，1.00(t，j＝7.4，3h).

¹³cnmr(100mhz，cd3od)：δ176.5，170.4，165.3，164.1，154.5，152.9，138.4，128.9，109.5，101.0，85.7，40.7，35.4，30.4，25.3，20.3，19.0，13.9，11.0.

ms(es+)：m/z399.2[m+na]⁺，377.1[m+h]⁺.

实施例20.通式为i的其它化合物的合成

方案32提供了通式为i的化合物合成的进一步示例

方案32

176的合成

次之前，用ch2cl2稀释。有机层用无水na2so4干燥，过滤并蒸发至干。残余物在硅胶(ch2cl2:etoac)快速色谱系统上纯化，得到176(660mg，63％收率)。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)：δ6.98(d，j＝8.8hz，1h)，5.90-5.73(m，1h)，5.28(dd，j＝2.2，1.2hz，1h)，5.14(ddd，j＝10.1，8.4，1.3hz，1h)，4.71(td，j＝8.4，6.5hz，1h)，3.71(ddd，j＝7.2，3.2，1.1hz，2h)，3.61-3.38(m，5h)，1.89-1.75(m，1h)，1.74-1.59(m，1h)，1.57(d，j＝1.5hz，3h)，1.42-1.25(m，2h)，1.24-1.11(m，6h)，0.89(td，j＝7.3，1.3hz，3h)，0.61(dt，j＝8.0，1.0hz，1h)，0.28(dt，j＝4.8，1.2hz，2h).

¹³cnmr(100mhz，cdcl3)：δ170.8，170.0，164.0，162.7，88.7，78.8，77.4，77.1，76.8，73.7，57.8，50.9，34.6，34.2，23.8，19.0，15.2，15.1，13.5，9.4，3.3(x2).

ms(es+)：m/z489.2[m+na]⁺.

用甲苯共蒸发两次。粗产物在硅胶(ch2cl2：etoac)上通过快速色谱纯化，得到177(23mg，40％收率)。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)：δ6.99(d，j＝8.8hz，1h)，5.95(d，j＝2.2hz，1h)，5.35(d，j＝2.2hz，1h)，5.24(dd，j＝10.9，10.2hz，1h)，4.77(q，j＝7.7hz，1h)，3.77(td，j＝6.9，1.8hz，2h)，3.68-3.48(m，2h)，2.55(s，3h)，1.95-1.69(m，2h)，1.48-1.17(m，2h)，0.96(t，j＝7.3hz，3h)，0.66(dd，j＝8.0，1.2hz，2h)，0.33(td，j＝4.7，2.2hz，2h).

¹³cnmr(100mhz，cdcl3)：δ192.9，172.8，170.1，169.4，164.1，161.8，100.8，88.9，80.1，73.9，51.3，34.8，34.2，26.3，19.1，13.6，9.4，3.4(x2).

ms(es+)：m/z393.2[m+h]⁺，415.3[m+na]⁺.

178的合成

(ch2cl2:etoac)上通过快速色谱纯化，得到178(14mg，61％收率)。

¹hnmr(400mhz，cd3od)：δ6.17(dd，j＝2.2，0.8hz，1h)，5.50(d，j＝2.2hz，1h)，5.17(d，j＝9.4hz，1h)，4.73(dd，j＝9.3，5.5hz，1h)，3.88(dd，j＝8.4，7.2hz，2h)，3.54-3.35(m，2h)，2.16(d，j＝3.1hz，3h)，1.96-1.70(m，2h)，1.59-1.34(m，2h)，0.98(dt，j＝10.4，7.3hz，3h)，0.71-0.60(m，2h)，0.44-0.30(m，2h).

¹³cnmr(100mhz，cd3od)：δ171.4，171.3，170.9，165.5，164.0，151.5，99.7，87.7，78.7，74.0，73.9，50.9，33.8，32.7，18.8，12.4，9.6，9.0，2.2.

ms(es+)：m/z408.2[m+h]⁺，430.1[m+na]⁺.

实施例21.通式为l的其它化合物的合成

方案33提供了合成通式为i的化合物的进一步示例

方案33

179的合成

将通过在23℃下搅拌在ch2cl2中的pd(phcn)2cl2(9mg；0.024mmol)和agotf(12mg；0.047mmol)5分钟而制得的在ch2cl2中的pd(phcn)(otf)2催化剂的新制备的储备溶液(700μl；5％mol)在23℃下添加至在ch2cl2(500μl)中的109(37mg；0.0091mmol)和74(50mg；0.139mmol)溶液。将反应混合物在23℃搅拌过夜，然后用苯(1ml)处理，然后直接倒在色谱柱上(sio2，ch2cl2∶meoh由10∶0到98.2∶1.8)。根据该方法，得到化合物179(31mg，51％收率)，为泡沫白色固体(主要为α-异聚物)。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)：δ9.38(s，1h)，7.14(dd，j＝8.8，2.9hz，1h)，5.93(dd，j＝4.3，2.1hz，1h)，5.67(s，1h)，5.37(t，j＝2.2hz，1h)，4.91(dd，j＝6.0，3.9hz，1h)，4.87(d，j＝5.9hz，1h)，4.73(q，j＝8.5，7.9hz，1h)，4.38(dt，j＝7.8，5.2hz，1h)，4.22(dd，j＝7.7，3.8hz，1h)，4.08(brs，1h)，4.07(s，1h)，3.84-3.69(m，2h)，3.52(d，j＝11.6hz，1h)，3.22(dd，j＝11.6，2.3hz，1h)，2.22(s，3h)，2.19(s，3h)，1.93-1.71(m，2h)，1.51(s，3h)，1.49(s，3h)，1.45(s，3h)，1.37(s，3h)，1.35(s，3h)，1.45-1.30(m，1h)，1.30-1.12(m，1h)，0.95(t，j＝7.3hz，3h)，0.66(m，2h)，0.33(dt，j＝6.0，4.7hz，2h).

¹³cnmr(100mhz，cdcl3)：δ174.3，174.1，170.3，170.2，168.2，167.5，164.5，164.4，162.4，162.2，153.8，153.1，112.9，109.3，109.0，108.9，100.9，100.7(x2)，100.6，89.1(x2)，89.0(x2)，84.8，84.6(x2)，84.4，83.3，83.2，80.1，79.8，74.1，74.0，73.8，73.5，66.8，51.2，51.1，40.0，39.9(x2)，35.0，34.9，27.1，27.0，26.1，26.0，25.3，25.2，24.9，24.8，24.7，24.6，24.5，19.2，13.7(x2)，12.2(x2)，11.4，11.3，9.6，9.5，3.5(x2).

ms(es+)：m/z664.2[m+h]⁺，686.3[m+na]⁺.

方案34提供了合成通式为i的另外的化合物的示例。

方案34

180的合成

将179(30mg；0.045mmol)溶解在tfa∶chcl3∶h2o(2.5∶100∶1，1.1ml)的混合物中，并在23℃下搅拌5小时。然后，用甲苯(1.5ml)稀释该溶液并真空蒸发挥发物，得到油状米色原油。在硅胶(ch2cl2∶meoh由100∶0至90∶10)上通过快速色谱纯化得到180(18mg，66％收率)蜡状固体。

¹hnmr(500mhz，cdcl3)：δ7.07(d，j＝8.7hz，1h)，5.94(d，j＝2.0hz，1h)，5.72(s，1h)，5.36(d，j＝2.1hz，1h)，5.01(dd，j＝5.9，4.2hz，1h)，4.89(d，j＝5.9hz，1h)，4.72(m，1h)，4.25(dd，j＝8.7，4.2hz，1h)，3.97(m，1h)，3.86(d，j＝11.5，3.4hz，1h)，3.75(m，3h)，3.54(d，j＝11.6hz，1h)，3.21(d，j＝11.6hz，1h)，2.20(s，3h)，1.90-1.72(m，2h)，1.52(s，6h)，1.37(s，3h)，1.42-1.31(m，2h)，1.22(m，1h)，0.96(t，j＝7.4hz，3h)，0.64(m，2h)，0.34(m，2h).

¹³cnmr(125mhz，cdcl3)：δ173.8，170.1，167.5，164.3，162.1，153.8，112.8，108.6，100.7，88.9，84.5，84.4，82.5，80.5，73.8，70.7，64.3，51.0，39.9，34.8，29.7，25.9，24.8，24.5，19.0，13.6，12.1，9.4，3.4(x2).

ms(es+)：m/z624.2[m+h]⁺，646.3[m+na]⁺.

rf：0.39(ch2cl2∶meoh15∶1).

方案35提供了合成通式为i的另外的化合物的示例。

方案35

181的合成

将在acoh水溶液(80％，1.0ml)中的180(17mg；0.027mmol)溶液在80℃下加热4.5小时。然后冷却，用甲苯(1.5ml)稀释，真空蒸发挥发物，得到油状米色原油。181(14.6mg，92％收率)是通过在硅胶(ch2cl2∶meoh从100∶0到90∶10)上快速色谱纯化获得的浅黄色固体。

¹hnmr(500mhz，(cd3)2so)：δ7.90(d，j＝8.5hz，1h)，6.03(d，j＝2.2hz，1h)，5.49(d，j＝2.2hz，1h)，5.46(d，j＝4.8hz，1h)，5.26(bd，j＝5.3hz，oh)，4.98(bs，oh)，4.65(bs，oh)，4.60(q，j＝7.8hz，1h)，4.41(bs，oh)，4.16(m，1h)，4.07(bs，1h)，3.92(dd，j＝8.3，2.7hz，1h)，3.85(m，1h)，3.71(bs，1h)，3.57-3.49(m，2h)，3.21(d，j＝11.6hz，1h)，2.19(s，3h)，1.75(q，j＝7.6hz，2h)，1.45(s，3h)，1.43-1.24(m，2h)，1.18(m，1h)，0.90(t，j＝7.4hz，3h)，0.57(dt，j＝9.7，3.1hz，2h)，0.30(dt，j＝6.0，4.2hz2h).

¹³cnmr(100mhz，(cd3)2so)：δ172.6，170.0，165.9，164.7，163.1，153.2，111.0，98.6，88.0，84.2，81.0，75.4，73.5，70.9，69.1，63.1，50.3，39.6，33.5，24.0，18.8，13.4，12.3，9.4，3.1.

ms(es+)：m/z584.2[m+h]⁺，606.3[m+na]⁺.

rf：0.16(ch2cl2∶meoh15∶1).

实施例22.通式为i的其它化合物的合成

方案36提供了合成通式为i的化合物的进一步示例

方案36

在23℃下向在thf(0.7ml)中的甲基三苯基溴化鏻(58mg，0.28mmol)溶液滴加nbuli(0.175ml，1.6m，0.28mmol)。将黄色悬浮液搅拌2.5小时，并加入在thf(0.4ml)中的65(55mg，0.14mmol)溶液。2h后，将反应物回流3h，然后在23℃下过夜。用饱和nh4cl水溶液淬灭反应并用ch2cl2萃取。粗产物在硅胶(ch2cl2:etoac)上通过快速色谱纯化，得到含有182的馏分(7mg)。然后通过快速色谱在硅胶(己烷：etoac)上纯化该馏分，得到182(4mg，7％收率)。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)：δ7.12(d，j＝8.6hz，1h)，5.91(dt，j＝2.2，0.5hz，1h)，5.65(d，j＝1.4hz，1h)，5.56(d，j＝1.6hz，1h)，5.34(d，j＝2.2hz，1h)，4.71(q，j＝7.8hz，1h)，3.83-3.68(m，2h)，3.64-3.53(m，1h)，3.24(dd，j＝11.5，0.6hz，1h)，2.09(dt，j＝1.5，0.7hz，3h)，1.95-1.66(m，2h)，1.51(s，3h)，1.44-1.18(m，3h)，1.00-0.90(m，3h)，0.73-0.57(m，2h)，0.33(q，j＝5.2hz，2h).

ms(es+)：m/z405.2[m+h]⁺，427.3[m+na]⁺.

方案37提供了合成通式为i的化合物的另一个实施例

方案37

在23℃向在dmf(0.2ml)中的76(80mg，0.19mmol)溶液缓慢加入citbdps(52μl，0.199mmol)，然后加入dmap晶体。将反应混合物在23℃搅拌过夜。然后用ch2cl2稀释，用0.5mhcl和饱和nacl水溶液洗涤。有机层用无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩。得到的粗产物在硅胶(ch2cl2:etoac)上通过快速色谱纯化，得到183(119mg，91％收率)。

¹hnmr(400mhz，cd3od)：δ7.73-7.64(m，4h)，7.46-7.30(m，6h)，6.06(dd，j＝2.2，0.7hz，1h)，5.46(d，j＝2.2hz，1h)，4.80-4.70(m，1h)，3.80(dd，j＝7.2，3.0hz，2h)，3.57(d，j＝11.6hz，1h)，3.15(d，j＝11.5hz，1h)，2.40(s，3h)，1.90-1.75(m，2h)，1.53(s，3h)，1.51-1.16(m，2h)，1.12(s，9h)，0.97(t，j＝7.4hz，3h)，0.72-0.39(m，2h)，0.30(dt，j＝4.7，1.3hz，2h).

¹³cnmr(100mhz，cd3od)：δ176.2，172.6，166.7，165.3，159.1，136.5，134.1，131.1，128.8，101.1，89.3，85.8，75.3，61.5，52.3，40.7，35.3，27.6，25.0，20.4，20.3，14.5，13.9，12.0，10.4，3.7.

ms(es+)：m/z660.3[m+h]⁺，682.3[m+na]⁺.

方案38提供了合成通式为i的化合物的另一个实施例

方案38

向在ch2cl2(4.1ml)中的113(106毫克)溶液加入四(三苯基膦)钯(0)(9mg)、乙酸(47μl)和三丁基锡氢化物(265μl)。将反应混合物搅拌30分钟并倒入硅胶柱上进行纯化。用从100∶0至0∶100的己烷：etoac洗脱得到184(＞100％收率)。

¹hnmr(400mhz，cdcl3)：δ7.76-7.67(m，4h)，7.45-7.32(m，6h)，6.13(d，j＝2.1hz，1h)，5.59(d，j＝2.1hz，1h)，4.70(q，j＝7.9hz，1h)，3.37(d，j＝11.6hz，1h)，3.15(d，j＝11.6hz，1h)，2.35(s，3h)，1.99-1.77(m，2h)，1.49(s，3h)，1.45-1.27(m，2h)，1.15(s，9h)，0.96(t，j＝7.3hz，3h).

¹³cnmr(100mhz，cd3od)：δ175.4，170.5，169.1，165.7，162.5，157.1，135.5，132.8，132.7，129.9，127.6(x2)，101.4，91.3，83.9，51.6，39.5，34.3，27.1，24.5，19.5，19.1，13.6，11.8.

实施例23.通式为i的其它化合物的合成

方案39提供了通式为i的化合物合成的进一步示例

方案39

185的合成

将在1，4-二氧六环(4ml，4m，16mmol)中的52(138mg，0.29mmol)和hcl混合物在23℃下搅拌60分钟，并将挥发物蒸发至干。将粗产物用甲苯共蒸发几次以除去酸。在制备型hplc中纯化所得残余物，得到65(30mg，25％)和185(15mg，12％)，同时回收50mg原料。

¹hnmr(500mhz，cdcl3)：δ7.07(d，j＝8.7hz，1h)，5.91(d，j＝2.2hz，1h)，5.35(d，j＝2.2hz，1h)，5.10(d，j＝2.9hz，1h)，4.72(td，j＝8.4，6.6hz，1h)，4.45(d，j＝2.9hz，1h)，3.90(q，j＝7.0hz，2h)，3.83-3.69(m，2h)，3.60(d，j＝11.6hz，1h)，3.22(d，j＝11.6hz，1h)，1.92-1.87(m，1h)，1.76-1.71(m，1h)，1.54(s，3h)，1.40(t，j＝7.0hz，3h)，1.45-1.30(m，2h)，1.27-1.19(m，1h)，0.95(t，j＝7.4hz，3h)，0.75-0.51(m，2h)，0.37-0.22(m，2h).

¹³cnmr(125mhz，cdcl3)：δ174.4170.1，167.2，164.3，162.8，153.5，100.2，90.4，88.8，84.8，73.7，64.5，51.0，40.7，34.6，29.7，24.6，19.0，14.7，13.6，9.4，3.4.

ms(es+)：m/z435.2[m+h]⁺，457.3[m+na]⁺.

实施例24.通式为ii的其他中间体的合成

方案40提供了合成通式为ii的中间体的另一个示例

方案40

(r)-186的合成

¹hnmr(400mhz，cd3od)：δ7.16(d，j＝8.2hz，1h)，6.10-5.95(m，2h)，5.78(d，j＝2.4hz，1h)，5.41(dq，j＝17.3，1.7hz，1h)，5.30(dq，j＝10.5，1.4hz，1h)，5.04-4.94(m，2h)，4.56(dt，j＝5.5，1.6hz，1h)，4.39(s，1h)，1.62(tt，j＝13.7，6.2hz，2h)，1.44(s，9h)，1.32-1.20(m，2h)，0.95(t，j＝7.4hz，3h).

¹³cnmr(10mhz，cd3od)：δ170.9，167.9，152.9，136.6，133.3，118.6，99.0，96.6，80.8，70.2，53.4，37.7，28.7，20.5，13.9.

ms(es+)：m/z323.3[m+h]⁺.

rf：0.18(etoac).

(r)-187的合成

¹hnmr(400mhz，cd3od)：δ6.53(s，1h)，6.27(d，j＝1.9hz，1h)，6.11-5.93(m，3h)，5.48-5.37(m，2h)，5.36-5.26(m，2h)，5.04-4.91(m，1h)，4.68(d，j＝4.9hz，1h)，4.64-4.56(m，3h)，4.16(dt，j＝14.6，7.3hz，2h)，3.37-3.25(m，7h)，1.97-1.82(m，4h)，1.43(dd，j＝13.9，7.1hz，1h)，1.41-1.28(m，1h)，1.29(s，1h)，1.25-1.13(m，0h)，1.05-0.84(m，7h).

实施例25.通式为i的其他化合物的合成

方案41提供了合成通式为i的化合物的另一个实施例

方案41

188的合成

水na2so4干燥，过滤并蒸发至干。残余物在硅胶(ch2cl2:etoac)上的快速色谱系统上纯化，得到188(517mg，64％收率)。

¹hnmr(400mhz，cd3od)：δ6.09(dd，j＝2.4，0.5hz，1h)，6.08-5.96(m，1h)，5.79(d，j＝2.3hz，1h)，5.45-5.35(m，1h)，5.33-5.25(m，1h)，4.72-4.66(m，1h)，4.59-4.55(m，2h)，3.69-3.46(m，4h)，3.23(d，j＝11.8，1h)，1.84-1.67(m，2h)，1.60(s，3h)，1.44(s，3h)，1.48-1.32(m，2h)，1.20(m，6h)，(0.94(t，j＝7.4hz，3h).

189的合成

¹hnmr(400mhz，cd3od)：δ6.08-5.93(m，2h)，5.77(d，j＝2.4hz，1h)，5.45-5.34(m，1h)，5.34-5.24(m，1h)，4.78(m，1h)，4.54(dt，j＝5.5，1.6hz，2h)，3.66-3.60(m，1h)，3.31-3.27(m，1h)，2.56(m，2h)，1.56(s，3h)，1.49-1.25(m，2h)，1.01-0.96(m，3h).

190的合成

¹hnmr(400mhz，cd3od)：δ6.13-5.94(m，2h)，5.77(dd，j＝2.4，1.1hz，1h)，5.39(dp，j＝17.2，1.5hz，1h)，5.29(dp，j＝10.6，1.4hz，1h)，4.76(dd，j＝9.0，6.3hz，1h)，4.54(dt，j＝5.3，1.5hz，2h)，3.48(dd，j＝11.5，1.1hz，1h)，3.18(dd，j＝11.5，1.1hz，1h)，2.20(d，j＝1.2hz，3h)，1.92-1.73(m，2h)，1.52(d，j＝1.1hz，3h)，1.52-1.36(m，1h)，1.40-1.27(m，2h)，0.99(td，j＝7.4，1.1hz，3h).

¹³cnmr(100mhz，cdcl3)：δ176.7，170.7，170.5，167.9，152.9，151.1，133.3，118.6，99.9，97.0，85.5，70.2，52.3，40.7，36.7，24.8，20.5，13.8，11.0.

ms(es+)：m/z407.1[m+h]⁺.

rf：0.33(ch2cl2∶meoh9∶1).

方案42提供了合成通式为i的化合物的进一步示例。

方案42

191的合成

在23℃向在无水ch3cn(4.50ml)和无水ch2cl2(4.50ml)中的149(54mg，0.110mmol)溶液加入1h-四唑(3ml，1.317mmol)和(tbuo)2pnet2(0.150ml，0.550mmol)。将反应混合物在23℃搅拌1h，然后加入70％tbuooh溶液(2.20ml，15.37mmol)，并将混合物在23℃搅拌过夜。加入10％nahso3水溶液(5ml)并将混合物搅拌15分钟。用ch2cl2(3x10ml)萃取混合物，并用h2o(1x10ml)洗涤。有机提取物用无水na2so4干燥，过滤并蒸发。所得残余物在sio2(从ch2cl2到ch2cl2∶etoac1∶1)中通过快速色谱纯化，得到191(50mg，67％收率)。

¹hnmr(400mhz，cd3od)：δ6.06(d，j＝2.2hz，1h)，5.48(d，j＝2.2hz，1h)，4.74(dd，j＝9.1，5.9hz，1h)，4.25(t，j＝5.9hz，2h)，4.01(q，j＝6.2hz，2h)，3.86(d，j＝7.1hz，2h)，3.58(d，j＝11.5hz，1h)，3.20(d，j＝11.6hz，1h)，2.20(s，3h)，1.88-1.75(m，6h)，1.52(s，3h)，1.47(s，18h)，1.44-1.10(m，3h)，0.98(t，j＝7.4hz，3h)，0.76-0.50(m，2h)，0.44-0.27(m，2h).

¹³cnmr(100mhz，cd3od)：δ174.8，171.2，168.0，165.3，163.8，151.6，99.7，87.9，84.2，82.8，82.7，74.5，73.9，66.7，66.7，50.7，39.2，33.9，28.8(x2)，26.5，26.4，25.3，23.5，18.9，12.5，10.4，9.0，2.3.

ms(es+)：m/z686.2[m+h]⁺.

192的合成

向在ch2cl2(13ml)中的191(150mg，0.219mmol)溶液加入tfa(0.385ml，5.03mmol)。将反应混合物在23℃下搅拌1小时。将混合物蒸发至干，并用甲苯共蒸发数次。在制备型hplc(sunfire从5％到100％ch3cn+0.04％tfa)中纯化所得残余物，得到192(110mg.88％收率)。

¹hnmr(500mhz，cd3od)：δ7.87(d，j＝8.6hz，1h)，6.06(d，j＝2.2hz，1h)，5.50(d，j＝2.3hz，1h)，4.78-4.68(m，1h)，4.26(t，j＝6.2hz，2h)，4.08-3.96(m，2h)，3.88(d，j＝7.1hz，2h)，3.59(d，j＝11.5hz，1h)，3.20(d，j＝11.5hz，1h)，2.22(s，3h)，1.94-1.71(m，6h)，1.54(s，3h)，1.52-1.46(m，1h)，1.43-1.37(m1h)，1.28-1.21(m，1h)，0.99(t，j＝7.4hz，3h)，0.70-0.60(m，2h)，0.41-0.32(m，2h).

¹³cnmr(125mhz，cd3od)：δ174.9，171.3，168.0，165.4，163.8，151.7，99.7，87.8，84.3，74.5，73.9，65.9(x2)，50.7，39.3，33.8，26.7，26.6，25.1，23.5，18.8，12.4，10.3，8.9，2.2.

ms(es+)：m/z574.2[m+h]⁺，596.2[m+na]⁺.

例26：用于检测抗肿瘤活性的生物测定

该测定的目的是评价被测试样品的体外细胞生长抑制(延迟或抑制肿瘤细胞生长的能力)或细胞毒性(杀死肿瘤细胞的能力)活性。

细胞系

参考1yamada，t.等(1986)establishmentofahumanpancreaticadenocarcinomacellline(psn-1)withamplificationsofbothc-mycandactivatedc-ki-rasbyapointmutation.biochem.biophys.res.commun.140.167-173.

用srb比色法评估细胞毒活性

已经采用使用磺酰罗丹明b(srb)反应的比色测定来提供细胞生长和存活力的定量测量(遵循v.vichai和k.kirtikara(2006)natureprotoc.1，1112-1116.描述的技术)

这种形式的测定采用96孔细胞培养微量培养板。除非另有说明，本研究中使用的所有细胞系均获自美国标准菌库(atcc)，并源自不同类型的人类癌症。

在37℃、5％co2和98％湿度下，将细胞保持在添加有10％胎牛血清(fbs)、2mml-谷氨酰胺、100u/ml青霉素和100u/ml链霉素的培养基(dmem：dulbecco’smodifiedeaglemedium)(用于a549，ht-29和mda-mb-231)或rpmi(用于psn-1)中。对于实验，使用胰蛋白酶消化从亚融合培养物中收获细胞，并在计数和铺板之前再悬浮在新鲜培养基中。

将细胞以每孔5×103个细胞的150μl的等分试样接种在96孔微量滴定板中，并允许在无药物培养基中附着于板表面18小时(过夜)。此后，固定每个细胞系的一个对照(未处理)板(如下所述)并用于时间零参考值。然后使用10个系列稀释液(浓度在10-0.00262μg/ml的范围内)和3个重复培养物(dmso的最终浓度为1％)，用测试化合物(在完全培养基中制备的4x浓缩化合物储备溶液的50μl等分试样)处理培养板。72小时处理后，通过使用srb方法测量抗肿瘤效果：简言之，用pbs洗涤细胞两次，在室温下在1％戊二醛溶液中固定15分钟，在pbs中清洗两次，并在室温下在0.4％srb溶液中染色30分钟。然后用1％乙酸溶液清洗细胞数次并在室温下风干。然后在10mmtrizma碱溶液中提取srb，并在自动分光光度板读数器中在490nm处测量吸光度。应用nci算法(boydmr和paullkd.drugdev.res.1995，34，91-104)评估对细胞生长和存活的影响。

使用三倍的平均值±sd，使用对4-参数逻辑曲线的非线性回归分析自动生成剂量-反应曲线。通过自动插值计算三个参考参数(nci算法)：gi50＝与对照培养物相比产生50％细胞生长抑制的化合物浓度；tgi＝与对照培养物相比的总细胞生长抑制(细胞抑制效果)，以及lc50＝产生50％净细胞杀伤(细胞毒性效应)的化合物浓度。

表3说明了本发明化合物的生物活性(gi50)数据(gi50值)。

表3：细胞毒性试验-活性数据(gi50摩尔)