本发明涉及医药
技术领域：
，更具体而言，涉及一种胺基脲敏感性胺氧化酶抑制剂。
背景技术：
：胺基脲敏感性胺氧化酶(semicarbazide-sensitiveamineoxidase,ssao)是一类含多巴胺醌基的胺氧化酶，属于氨基脲敏感性胺氧化酶家族的一员，也被称为血管粘附蛋白-1，vap-1(vascularadhesionprotein1)。在动物体内主要由aoc3基因编码。哺乳动物的平滑肌细胞、脂肪细胞、内皮细胞ssao含量较丰富，血管系统、软骨、肾脏等多种脏器也有表达。在哺乳动物中，ssao分为两种类型即膜结合型和可溶型。不同物种、同一物种的不同组织间酶的活性差异很大。ssao能将内源性或食物中的胺类催化代谢为醛类，并伴随产生过氧化氢和氨。在体内的天然代谢底物主要是脂肪族胺和芳香胺，其中甲胺(methylamine,ma)和氨基丙酮(aminoacetone)被公认为ssao的生理底物，分别被催化为甲醛和丙酮醛。在内皮细胞，ssao以血管粘附蛋白-1的形式存在，介导白细胞与内皮细胞的黏附、渗出过程。大量研究证实，ssao及其代谢产物与动脉粥样硬化、糖尿病及其并发症、肥胖、中风，慢性肾病，视网膜病变，慢性阻塞性肺病(copd)，自身免疫性疾病，多发性硬化症，类风湿性关节炎，关节炎引起的疼痛，阿尔茨海默病等炎症相关性疾病密切相关。据报道ssao/vap-1在癌症生物学中发挥重要作用，ssao/vap-1小分子抑制剂减少黑色素瘤和淋巴瘤中促血管新生因子骨髓细胞的数量。近年来也有研究提示，ssao功能异常在肝病如脂肪性肝病等疾病发生发展过程中发挥作用。脂肪性肝病合并炎症反应并进展后会发展为非酒精性脂肪肝，并有一定比例病人在一段时间后进一步进展为肝纤维化、肝硬化甚至肝癌。鉴于ssao功能在各类与炎症相关疾病的病理过程中有重要作用，寻找对其高效的抑制剂对于控制ssao异常所致的疾病具有非常重要的价值和意义。技术实现要素：本发明的目的在于提供一类新的ssao抑制剂及其制备方法和用途。本发明第一方面，提供了一种式i所示的化合物或其立体异构体或外消旋体或其药学上可接受的盐：其中，a选自下组：取代或未取代的5-12元杂芳环；r1选自下组：h、取代或未取代的c1-c8烷基、取代或未取代的-(ch2)m-o-c1-c8烷基、取代或未取代的c3-c8环烷基、-c(o)nr4r5；m选自下组：1、2、3或4；r2、r3各自独立地选自下组：h、f、-oh、＝o、-cn、取代或未取代的c1-c8-烷基、取代或未取代的c3-c8环烷基、取代或未取代的-o-c1-c8烷基、取代或未取代的-o-c3-c8环烷基、取代或未取代的-c6-c10芳基、取代或未取代的-o-c1-c4烷基-c6-c10芳基、取代或未取代的-s-c1-c8烷基；或r2、r3单独或共同与其相连的碳原子共同构成3-8元的碳环，或3-8元的杂环(r2、r3与同一碳原子相连，或与不同碳原子相连)；r4、r5各自独立地选自下组：h、-oh、取代或未取代的c1-c8-烷基、取代或未取代的c3-c8环烷基、取代或未取代的-c6-c10芳基、取代或未取代的-c1-c4烷基(c6-c10芳基)、取代或未取代的-c1-c4烷基(c3-c8环烷基)；或r4、r5与其相连的氮原子共同构成取代或未取代的3-8元的杂环基；条件是上述各基团共同形成化学上稳定的结构；除非特别说明，上述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基包括单环、稠环、桥环或螺环的任意形式；除非特别说明，上述的“取代”指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：氧代(＝o)、羟基、取代或未取代的c5-c6环烷基、取代或未取代的含1个氮原子的5-6元杂环、含1个氧原子的4-6元杂环、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、氟代c1-c6烷氧基、c1-c6烷氧基取代的c1-c6烷氧基、c1-c6烷基羰基、c2-c6酰胺基、c1-c6烷基nh-、(c1-c6烷基)(c1-c6烷基)n-；所述取代表示上述基团被选自下组的基团所取代：c1-c6烷氧基、c1-c6烷基羰基。在另一优选例中，r2、r3各自独立地选自下组：h、f、＝o、-cn、取代或未取代的c1-c8-烷基、取代或未取代的c3-c8环烷基、取代或未取代的-o-c1-c8烷基、取代或未取代的-o-c3-c8环烷基；或r2、r3单独或共同与其相连的碳原子共同构成3-8元的碳环，或3-8元的杂环(r2、r3与同一碳原子相连，或与不同碳原子相连)。在另一优选例中，所述的环a为取代或未取代的5-7元杂芳环。在另一优选例中，所述的环a选自下组：在另一优选例中，所述的式i化合物具有如下式所示的结构：在另一优选例中，r1选自下组：h、取代或未取代的c1-c8烷基、取代或未取代的-(ch2)m-o-c1-c8烷基、取代或未取代的c3-c8环烷基、-c(o)nr4r5；其中，m为1、2、3、4。在另一优选例中，所述的化合物选自下组：本发明的第二方面，提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的本发明第一方面所述的化合物或其立体异构体或外消旋体或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。在另一优选例中，所述的药物组合物用于预防和/或治疗与ssao有关或由ssao/vap-1蛋白或活性调节的疾病；优选地，所述的疾病选自下组：炎症疾病和/或炎症相关疾病、糖尿病和/或糖尿病相关疾病、精神病症、缺血性疾病、血管疾病、眼部疾病、纤维化、神经炎性疾病，癌症、疼痛、纤维化或组织移植排斥。在另一优选例中，所述的炎症疾病和/或炎症相关疾病选自下组：关节炎(包括幼年型类风湿性关节炎)及关节炎引起的疼痛、克罗恩病、溃疡性结肠炎、炎性肠病(例如，肠易激综合征)、牛皮癖、哮喘、肺炎、慢性阻塞性肺病(copd)、支气管扩张、皮肤炎症、眼病、接触性皮炎、肝炎、肝自身免疫性疾病、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、硬化性胆管炎、自身免疫性胆管炎、酒精肝病、动脉粥样硬化、慢性心力衰竭、充血性心力衰竭、缺血性疾病、中风及其并发症、心肌梗死及其并发症、中风后炎性细胞破坏、滑膜炎、全身炎性败血症等。在另一优选例中，所述的炎症选自下组：关节炎(包括幼年型类风湿性关节炎)及关节炎引起的疼痛、克罗恩病、溃疡性结肠炎、炎性肠病(例如，肠易激综合征)、牛皮癖、哮喘、肺炎、慢性阻塞性肺病(copd)、支气管扩张、皮肤炎症、眼病、接触性皮炎、肝炎、肝自身免疫性疾病、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、硬化性胆管炎、自身免疫性胆管炎、酒精肝病、动脉粥样硬化、慢性心力衰竭、充血性心力衰竭、缺血性疾病、中风及其并发症、心肌梗死及其并发症、中风后炎性细胞破坏、滑膜炎、全身炎性败血症等。在另一优选例中，所述的疼痛选自下组：肌肉疼痛、骨关节疼痛、神经病理性疼痛、肿瘤引起的疼痛、腰背痛、炎性疼痛等。在另一优选例中，所述的糖尿病和/或糖尿病相关疾病为i型糖尿病、ii型糖尿病、x综合征、糖尿病视网膜病、糖尿病肾病、糖尿病神经病或糖尿病黄斑水肿。在另一优选例中，所述的眼部疾病为葡萄膜炎或黄斑变性。在另一优选例中，所述的纤维化选自下组：囊性纤维化、特发性肺纤维化、肝纤维化、包括非酒精性脂肪肝疾病诸如非酒精性脂肪肝(nash)和酒精诱导的纤维化导致肝硬化、肾纤维化、硬皮病、放射性诱导的纤维化、及纤维化导致的并发症。在另一优选例中，所述的神经炎性疾病选自下组：中风、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、血管性痴呆、多发性硬化症、慢性多发性硬化症等。在另一优选例中，所述的癌症选自下组：肺癌：乳腺癌：结直肠癌：肛门癌：膜腺癌：前列腺癌：卵巢癌：肝和胆管癌：食管癌：非霍奇金淋巴瘤：膀胱癌：子宫癌：胶质瘤、胶质母细胞瘤、髓母细胞瘤和其他脑肿瘤：肾癌：头颈癌：胃癌：多发性骨髓瘤：睾丸癌：生殖细胞瘤：神经内分泌瘤：子宫颈癌：胃肠道、乳腺和其他器官的良性肿瘤：印戒细胞癌：间叶细胞肿瘤包括肉瘤、纤维肉瘤、血管瘤、血管瘤病、血管外皮细胞瘤、假血管瘤性间质增生、肌纤维母细胞瘤、纤维瘤病、炎性肌纤维母细胞瘤、脂肪瘤、血管脂肪瘤、颗粒细胞瘤、纤维神经瘤、神经鞘瘤、血管肉瘤、脂肪肉瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、平滑肌瘤或平滑肌肉瘤。在另一优选例中，所述的糖尿病和/或糖尿病相关疾病为i型糖尿病、ii型糖尿病、x综合征、糖尿病视网膜病、糖尿病肾病、糖尿病神经病或糖尿病黄斑水肿。在另一优选例中，所述精神病症为严重抑郁症、两极型抑郁症或注意力不足多动症。在另一优选例中，所述缺血性疾病为中风和/或其并发症、心肌梗死和/或其并发症或中风后炎症细胞对组织的破坏。在另一优选例中，所述血管疾病为动脉粥样硬化、慢性心力衰竭或充血性心力衰竭。在另一优选例中，所述关节炎为骨关节炎、风湿性关节炎、类风湿性关节炎或青少年类风湿性关节炎。在另一优选例中，所述全身炎性综合征为全身炎性脓毒症。在另一优选例中，所述炎症性肠病为过敏性肠病。在另一优选例中，所述肝病为肝自身免疫性疾病、自身免疫性肝炎、原发性胆计性肝硬变、硬化性胆管炎、自身免疫性胆管炎、酒精性肝病或非酒精性脂肪性肝病。在另一优选例中，所述呼吸道疾病为哮喘、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、肺部炎症、慢性阻塞性肺疾病、支气管炎或支气管扩张。在另一优选例中，所述眼睛疾病为眼色素层炎、虹膜炎、视网膜炎、自身免疫性眼炎症、血管生成和/或淋巴生成引起的炎症或黄斑变性。在另一优选例中，所述皮肤疾病为接触性皮炎、皮肤炎症、牛皮癖或湿疹。在另一优选例中，所述神经炎性疾病为帕金森病、阿尔茨海默病、血管性痴呆、多发性硬化或慢性多发性硬化。在另一优选例中，其中所述非酒精性脂肪性肝病为非酒精性单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪性肝病相关因源型肝硬化，或原发性肝癌。本发明的第三方面，提供了一种如本发明第一方面所述的化合物或其立体异构体或外消旋体或其药学上可接受的盐或本发明第二方面所述的药物组合物的用途，其用于制备预防和/或治疗与ssao有关或由ssao/vap-1蛋白或活性调节的疾病的药物。在另一优选例中，所述与ssao有关或由ssao/vap-1蛋白或活性调节的疾病选自下组：炎症疾病和/或炎症相关疾病、糖尿病和/或糖尿病相关疾病、精神病症、缺血性疾病、血管疾病、眼部疾病、纤维化、神经炎性疾病，癌症、纤维化或组织移植排斥。在本发明的方法和用途的一个实施方案中，疾病为选自糖尿病肾病、肾小球硬化症、糖尿病视网膜病变、非酒精性脂肪肝疾病和脉络膜新生血管的糖尿病诱导的疾病。在本发明的方法和用途的另一个实施方案中，疾病为神经炎性疾病。在本发明的方法和用途的其他实施方案中，所述疾病选自肝纤维化、肝硬化、肾纤维化、特发性肺纤维化和放射性诱导的纤维化。在本发明的方法和用途的其他实施方案中，疾病为癌症。应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。具体实施方式本发明人通过广泛而深入的研究，首次发现了一类结构新颖且高效的ssao小分子抑制剂。在此基础上完成了本发明。术语除非另外定义，否则本文中所用的全部技术与科学术语均具有如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。如本文所用，术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之，所述术语也包括“基本上由…构成”、或“由…构成”。如本文所用，术语“烷基”是指完全饱和的直链或支链的烃链基，仅由碳原子和氢原子组成且通过单键与分子的其余部分连接；具有例如1至12个(优选为1至8个，更优选为1至6个)碳原子，例如包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基、庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、辛基、壬基和癸基等。就本发明而言，术语“c1-c6烷基”指含有1至6个碳原子的烷基。如本文所用，术语“烷氧基”是指烷基氧基。所述烷基如上定义。如本文所用，术语“环烷基”是指环状烷基，仅由碳原子和氢原子组成。例如包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等，所述的环烷基可以任选地具有稠环、螺环或桥环结构。“c3-c5环烷基”是指具有3-5个碳原子的环状烷基；“c5-c6环烷基”是指具有5-6个碳原子的环状烷基。在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“5-12元杂环基”或“5-12元杂环”意指由碳原子以及1至3个选自氮、氧和硫的杂原子组成的稳定的5元-12元的非芳香族环状基团。除非本说明书中另外特别指明，否则杂环基可以为单环、双环、三环或更多环的环体系，其可包括稠合环体系、桥环体系或螺环体系；杂环基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化；杂环基可为部分或完全饱和。杂环基可以经由碳原子或者杂原子并通过单键与分子其余部分连接。在包含稠环的杂环基中，一个或多个环可以是下文所定义的芳基或杂芳基，条件是与分子其余部分的连接点为非芳香族环原子。杂环基的实例包括但不限于：四氢吡咯基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、硫代吗啉基、2,7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-7-基、2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷-6-基、2,5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-基、氮杂环丁烷基、吡喃基、四氢吡喃基、噻喃基、四氢呋喃基、噁嗪基、二氧环戊基、四氢异喹啉基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、喹嗪基、噻唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、二氢吲哚基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、吡咯烷基、吡唑烷基、邻苯二甲酰亚氨基等。如本文所用，术语“含1个氮原子的5-6元杂环”是指环中仅仅含有一个氮原子的5元或6元杂环。如本文所用，术语“含1个氧原子的4-6元杂环”是指环中仅仅含有一个氧原子的4元、5元或6元杂环。如本文所用，术语“5-6元芳环”是指5元或6元的芳香性环。如本文所用，术语“5-6元杂芳环”是指具有1-3个选自氮、硫和氧的杂原子的5元或6元的芳香性环。如本文所用，术语“卤代”是指氟代、氯代、溴代或碘代。本发明化合物本发明的化合物为式i所示化合物或其立体异构体或外消旋体或其药学上可接受的盐。本发明的化合物可能含有一个或多个手性碳原子，因此可产生对映异构体、非对映异构体及其它立体异构形式。每个手性碳原子可以基于立体化学而被定义为(r)-或(s)-。本发明旨在包括所有可能的异构体，以及其外消旋体和光学纯形式。本发明的化合物的制备可以选择外消旋体、非对映异构体或对映异构体作为原料或中间体。光学活性的异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或者使用常规技术进行拆分，例如采用结晶以及手性色谱等方法。制备/分离个别异构体的常规技术包括由合适的光学纯前体的手性合成，或者使用例如手性高效液相色谱法拆分外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)，例如可参见geraldgübitzandmarting.schmid(eds.),chiralseparations,methodsandprotocols,methodsinmolecularbiology,vol.243,2004；a.m.stalcup,chiralseparations,annu.rev.anal.chem.3:341-63,2010；fumissetal.(eds.),vogel’sencyclopediaofpracticalorganicchemistry5.sup.thed.,longmanscientificandtechnicalltd.,essex,1991,809-816；heller,acc.chem.res.1990,23,128。术语“药学上可接受的盐”包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。“药学上可接受的酸加成盐”是指能够保留游离碱的生物有效性而无其它副作用的，与无机酸或有机酸所形成的盐。无机酸盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等；有机酸盐包括但不限于甲酸盐、乙酸盐、2,2-二氯乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、己酸盐、辛酸盐、癸酸盐、十一碳烯酸盐、乙醇酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、癸二酸盐、己二酸盐、戊二酸盐、丙二酸盐、草酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、油酸盐、肉桂酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、谷氨酸盐、焦谷氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐、4-氨基水杨酸盐、萘二磺酸盐等。这些盐可通过本专业已知的方法制备。“药学上可接受的碱加成盐”是指能够保持游离酸的生物有效性而无其它副作用的、与无机碱或有机碱所形成的盐。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。优选的无机盐为铵盐、钠盐、钾盐、钙盐及镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下的盐：伯胺类、仲胺类及叔胺类，被取代的胺类，包括天然的被取代胺类、环状胺类及碱性离子交换树脂，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、n-乙基哌啶、聚胺树脂等。优选的有机碱包括异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己基胺、胆碱及咖啡因。这些盐可通过本专业已知的方法制备。制备方法下列反应方案示例性的说明了制备式i所示化合物或其立体异构体或外消旋体或其药学上可接受的盐的方法，其中各基团均如在上所述。应理解在下列反应方案中，所述通式中取代基和/或变量的组合只有在这类组合导致稳定的化合物时才是可允许的。还应理解其他的通式可由有机化学领域的技术人员通过本文公开的方法(通过应用适当取代的起始材料并利用本领域技术人员公知的方法根据需要修改合成参数)或已知方法进行制备。本领域技术人员还应当理解，在下文所述的方法中，中间体化合物官能团可能需要由适当的保护基保护。这样的官能团包括羟基、氨基、巯基及羧酸。合适的羟基保护基包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基、苄基等。合适的氨基、脒基及胍基的保护基包括叔丁氧羰基、苄氧羰基等。合适的巯基保护基包括-c(o)-r”(其中r”为烷基、芳基或芳烷基)、对甲氧基苄基、三苯甲基等。合适的羧基保护基包括烷基、芳基或芳烷基酯类。保护基可根据本领域技术人员已知的和如本文所述的标准技术来引入和除去。保护基的使用详述于greene,t.w.与p.g.m.wuts,protectivegroupsinorganisynthesis,(1999),4thed.,wiley中。保护基还可为聚合物树脂。应用本发明的化合物具有优异的ssao抑制活性，可用于以本发明的化合物为活性成分的药物组合物，用于预防和/或治疗与ssao有关或由ssao/vap-1蛋白调节的疾病，例如动脉粥样硬化、糖尿病及其并发症、肥胖、中风、慢性肾病、慢性阻塞性肺病(copd)、自身免疫性疾病、多发性硬化症、类风湿性关节炎、关节炎引起的疼痛、阿尔茨海默病、眼病、肝病(如脂肪肝、肝炎、肝纤维化、肝硬化、肝癌)。在本申请中，术语“药物组合物”是指本发明化合物与本领域通常接受的用于将生物活性化合物输送至哺乳动物(例如人)的介质的制剂。该介质包括药学上可接受的载体。药物组合物的目的是促进生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。在本申请中，术语“药学上可接受的”是指不影响本发明化合物的生物活性或性质的物质(如载体或稀释剂)，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。在本申请中，术语“药学上可接受的赋形剂”包括但不限于任何被相关的政府管理部门许可为可接受供人类或家畜使用的佐剂、载体、赋形剂、助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。在本申请中，术语“预防的”、“预防”和“防止”包括使病患减少疾病或病症的发生或恶化的可能性。在本申请中，术语“治疗”和其它类似的同义词包括以下含义：(i)预防疾病或病症在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病或病症，但尚未被诊断为已患有该疾病或病症时；(ii)抑制疾病或病症，即遏制其发展；(iii)缓解疾病或病症，即，使该疾病或病症的状态消退；或者(iv)减轻该疾病或病症所造成的症状。在本申请中，术语“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”是指服用后足以在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症的一个或多个症状的至少一种药剂或化合物的量。其结果可以为迹象、症状或病因的消减和/或缓解，或生物系统的任何其它所需变化。例如，用于治疗的“有效量”是在临床上提供显著的病症缓解效果所需的包含本文公开化合物的组合物的量。可使用诸如剂量递增试验的技术测定适合于任意个体病例中的有效量。在本申请中，术语“服用”、“施用”、“给药”等是指能够将化合物或组合物递送到进行生物作用的所需位点的方法。这些方法包括但不限于口服途径、经十二指肠途径、胃肠外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、动脉内注射或输注)、局部给药和经直肠给药。本领域技术人员熟知可用于本文所述化合物和方法的施用技术，例如在goodmanandgilman,thepharmacologicalbasisoftherapeutics,currented.；pergamon；andremington's,pharmaceuticalsciences(currentedition),mackpublishingco.,easton,pa中讨论的那些。在优选的实施方案中，本文讨论的化合物和组合物通过口服施用。在本申请中，术语“药物组合”、“药物联用”、“联合用药”、“施用其它治疗”、“施用其它治疗剂”等是指通过混合或组合不止一种活性成分而获得的药物治疗，其包括活性成分的固定和不固定组合。术语“固定组合”是指以单个实体或单个剂型的形式向患者同时施用至少一种本文所述的化合物和至少一种协同药剂。术语“不固定组合”是指以单独实体的形式向患者同时施用、合用或以可变的间隔时间顺次施用至少一种本文所述的化合物和至少一种协同制剂。这些也应用到鸡尾酒疗法中，例如施用三种或更多种活性成分。可通过以多种方式抑制ssao/vap-1的胺氧化酶活性所需的量测定化合物的相对抑制效能，例如，在体外检验中使用重组人蛋白或使用重组非人酶、在表达正常啮齿动物酶的细胞检验中、在已经使用人蛋白转染的细胞检验中、在啮齿动物和其他哺乳动种类的体内试验中等。本发明还公开了使用由式i和ii描述的化合物抑制患有炎性疾病的患者中的ssao/vap-1的方法和治疗炎性疾病的方法。人炎性疾病包括关节炎及关节炎引起的疼痛、克罗恩病、肠易激综合征、牛皮痒、哮喘、慢性阻塞性肺病、支气管扩张、关节硬化、由糖尿病产生的炎症和中风后炎性细胞破坏。因此，在一个方面中，本发明涉及抑制有此需要的个体中的胺氧化酶的方法，所述方法包括给予所述个体有效量的式i或式ii的化合物以产生正性治疗反应。在另一方面中，本发明涉及治疗与胺氧化酶相关的疾病的方法，所述方法包括给予有此需要的个体治疗有效量的式i或式ii的化合物。在另一方面中，本发明涉及治疗由ssao/vap-1调节的疾病的方法，所述方法包括给予有此需要的个体治疗有效量的式i或式ii的化合物。上述方法适用其中疾病为炎症。如本文使用的，“炎症”包括多种适应症，包括关节炎(包括幼年型类风湿性关节炎)、克罗恩病、溃疡性结肠炎、炎性肠病(例如，肠易激综合征)、牛皮癖、哮喘、肺炎、慢性阻塞性肺病(copd)、支气管扩张、皮肤炎症、眼病、接触性皮炎、肝炎、肝自身免疫性疾病、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、硬化性胆管炎、自身免疫性胆管炎、酒精肝病、动脉粥样硬化、慢性心力衰竭、充血性心力衰竭、缺血性疾病、中风及其并发症、心肌梗死及其并发症、中风后炎性细胞破坏、滑膜炎、全身炎性败血症等。上述方法也适用其中所述疾病为类型i糖尿病及其并发症、类型ii糖尿病及其并发症等。上述方法也适用其中所述疾病为黄斑变性和/或其他眼病。上述方法也适用其中所述疾病为纤维化。如此处使用的，“纤维化”包括这类疾病如囊性纤维化、特发性肺纤维化、肝纤维化、包括非酒精性脂肪肝疾病诸如非酒精性脂肪肝(nash)和醇诱导的纤维化导致肝硬化、肾纤维化、硬皮病、放射性诱导的纤维化和其中过多的纤维化促成疾病病理学的其他疾病。上述方法也适用于神经炎性疾病的治疗。如本文使用的，“神经炎疾病”包括多种适应症，包括中风、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、血管性痴呆、多发性硬化症、慢性多发性硬化症等。上述方法也适用于疼痛相关疾病选自但不限于下组：肌肉疼痛、骨关节疼痛、神经病理性疼痛、肿瘤引起的疼痛、腰背痛、炎性疼痛等。上述方法也适用于癌症的治疗。在一个实施方案中，所述癌症选自肺癌：乳腺癌：结直肠癌：肛门癌：膜腺癌：前列腺癌：卵巢癌：肝和胆管癌：食管癌：非霍奇金淋巴瘤：膀胱癌：子宫癌：胶质瘤、胶质母细胞瘤、髓母细胞瘤和其他脑肿瘤：肾癌：头颈癌：胃癌：多发性骨髓瘤：睾丸癌：生殖细胞瘤：神经内分泌瘤：子宫颈癌：胃肠道、乳腺和其他器官的良性肿瘤：印戒细胞癌：间叶细胞肿瘤包括肉瘤、纤维肉瘤、血管瘤、血管瘤病、血管外皮细胞瘤、假血管瘤性间质增生、肌纤维母细胞瘤、纤维瘤病、炎性肌纤维母细胞瘤、脂肪瘤、血管脂肪瘤、颗粒细胞瘤、纤维神经瘤、神经哺瘤、血管肉瘤、脂肪肉瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、平滑肌瘤或平滑肌肉瘤。下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。中间体a的合成：叔-丁基(e)-(2-(溴甲基)-3-氟烯丙基)氨基甲酸酯中间体a1：在0-10℃下向搅拌的3-氨基丙烷-1，2-二醇(400克,4395.6毫摩尔)和三乙胺(665.9克,6593.4毫摩尔)的甲醇溶液(4升)中加入二碳酸二叔丁酯(1040.1克,4835.2毫摩尔)。反应液在25℃下搅拌2小时。将反应液减压浓缩至无甲醇剩余。将浓缩物溶解于二氯甲烷(5升)中，加入咪唑(448.6克，6593.4毫摩尔)。在0-10℃下，缓慢滴入tbdmscl(791.2克,5274.7毫摩尔)的二氯甲烷(1升)溶液。滴完后室温搅拌2小时。加入1％柠檬酸溶液(2升)。分出有机相。然后用饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩得到无色油状物。该油状物用正庚烷(5升)溶清，用5％食盐水洗至无咪唑及三乙胺残留，无水硫酸钠干燥，浓缩得到无色油状物粗品a1(1206.6克,91％)。中间体a2：-78摄氏度，氮气氛围下向草酰氯(203.4克，1603.2毫摩尔)的无水二氯甲烷(3000毫升)溶液中缓慢滴入无水二甲基亚砜(158.4克，2030.8毫摩尔)。滴完后，反应液在-78摄氏度下搅拌反应30分钟。向反应液中缓慢滴入化合物a1(326.0克，1068.8毫摩尔)的无水二氯甲烷(500毫升)溶液。滴完后，反应液在-78摄氏度下搅拌反应1小时。在-78摄氏度下缓慢滴入三乙胺(545.1克，5344.0毫摩尔)。滴完后，将反应液升至室温，反应继续搅拌1小时，tlc监控反应。反应液无原料残余时，向反应液中加入水(1000毫升)，分出有机层，水层用二氯甲烷(200毫升×2)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥、浓缩得到粗品。粗品用3升正庚烷溶清，用3％食盐水洗至无三乙胺残留，然后浓缩得到粗品，经蒸馏纯化得到标题化合物a2(225.0克，70.1％),为无色油状物。中间体a4:-68摄氏度下，向中间体a3(438.0克，1148.6毫摩尔)的无水四氢呋喃(1000毫升)溶液中缓慢滴入双(三甲基硅基)氨基钠(2m,1673.0毫升,3346.0毫摩尔)的四氢呋喃溶液。滴完后，反应液在-68摄氏度下搅拌反应1小时。在-68摄氏度下，向反应液中缓慢滴入中间体a2(290.0克，956.0毫摩尔)的四氢呋喃(400毫升)溶液。滴完后，反应液在-68摄氏度下搅拌反应8小时。将反应液升温至0摄氏度，并在0摄氏度下搅拌2小时。反应用lcms监控。当反应液无原料残余时，向反应液中加入水(1000毫升)，随后用乙酸乙酯(500毫升×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(200毫升×2)洗涤，随后用无水硫酸钠干燥、浓缩得到粗品。向粗品中加入1千克硅胶，用石油醚洗脱，浓缩得到浓缩物。浓缩物经过减压蒸馏得到标题化合物a4(173.0克，46.2％,e/z＝10:1)，为淡黄色油状物。ms(esi):m/z＝264.15[m-56+h]+.中间体a5:在零摄氏度下，向中间体a4(173.0克，538.9毫摩尔，e:z＝10:1)的四氢呋喃(400毫升)溶液中加入tbaf四水合物(170.0克，538.9毫摩尔)。加完后，反应液升至室温，搅拌反应1小时。反应用lcms监控。当反应液无原料残余时，向反应液中加入水(1000毫升)并用乙酸乙酯(400毫升×2)萃取，合并有机相，用0.1n盐酸水溶液(200毫升×2)洗，饱和食盐水洗(100毫升×2)洗涤，无水硫酸钠干燥、浓缩得到粗品。粗品经减压蒸馏纯化得到标题化合物a5(104.0克，94.2％，e:z＝10:1)，为淡黄色油状物。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.59(d,j＝83.7hz,1h),5.01(brs,1h),3.95(s,2h),3.91(dd,j＝6.5,1.6hz,2h),3.81(brs,1h),1.43(s,9h).中间体a：在零摄氏度下，向中间体a5(104.0克，507.3毫摩尔)和三苯基膦(199.4克，761.0毫摩尔)的无水1,2-二氯甲烷(580毫升)的溶液中缓慢滴入cbr4(251.9克，761.0毫摩尔)的无水1,2-二氯甲烷(100毫升)溶液。滴完后，将反应液升至室温并搅拌反应30分钟。反应用lcms监控。当反应液无原料残余时，将反应液浓缩得到粗品。粗品经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)得到标题化合物a，为白色固体(104.0克，e:z＝10:1)。用石油醚(500毫升)重结晶两次后得到化合物a(85.5克，63.2％，e:z＝50:1)，为白色固体。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.77(d,j＝81.2hz,1h),4.76(brs,1h),4.00(d,j＝4.6hz,2h),3.95(dd,j＝3.4,0.6hz,2h),1.45(s,9h).中间体b:叔-丁基(e)-(2-(((2-氯嘧啶-5-基)氧代)甲基)-3-氟烯丙基)氨基甲酸酯中间体b:向2-氯嘧啶-5-酚(572毫克,44.0毫摩尔)，碳酸钾(7600毫克,55.0毫摩尔)的n,n-二甲基乙酰胺(80毫升)溶液中加入中间体a(9800毫克,36.7毫摩尔)，50℃加热反应3小时。反应结束后，反应液冷却至室温，缓慢滴加至水(800毫升)中，固体慢慢析出，室温搅2小时至固体均匀。过滤固体，水洗，干燥后，加入200毫升溶剂(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)打浆6小时，固体过滤，干燥后得标题化合物b(9600毫克,82.5％)，为类白色固体。ms(esi):m/z＝262.0[m-55]+.实施例1:(e)-1-(5-((2-(氨基甲基)-3-氟烯丙基)氧代)嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-醇叔-丁基(e)-(3-氟-2-(((2-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)氧代)甲基)烯丙基)氨基甲酸酯向4-甲基哌啶-4-醇(70毫克,0.6毫摩尔)，中间体b(96毫克,0.3毫摩尔)的n,n-二甲基甲酰胺(2毫升)溶液中加入碳酸钾(125毫克,0.9毫摩尔)，50℃加热反应16小时。反应结束后，反应液用高效液相色谱(流动相：乙腈/碳酸氢铵水溶液)纯化得标题化合物1a(100毫克,84％)，为白色固体。ms(esi):m/z＝397.0[m+h]+.(e)-1-(5-((2-(氨基甲基)-3-氟烯丙基)氧代)嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-醇0℃条件下，向1a(100毫克,0.25毫摩尔)加入盐酸乙酸乙酯溶液(4m，4毫升)，室温反应1小时。反应结束后，浓缩后用高效液相色谱纯化(流动相:乙腈/碳酸氢铵水溶液)后得到标题化合物(59.4毫克,79％)，为类黄色胶状物。ms(esi):m/z＝297.2[m+h]+.1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.12(s,2h),6.98(s,0.5h),6.77(s,0.5h),4.51(d,j＝2.8hz,2h),4.07(t,j＝4.1hz,1h),4.04(t,j＝4.2hz,1h),3.50–3.41(m,4h),1.62–1.49(m,4h),1.22(s,3h).实施例2：(e)-1-(5-((2-(氨基甲基)-3-氟烯丙基)氧代)嘧啶-2-基)-4-(甲氧基甲基)哌啶-4-醇叔-丁基(e)-(3-氟-2-(((2-(4-羟基-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)氧代)甲基)烯丙基)氨基甲酸酯的制备向配有磁力搅拌器的10毫升密封管瓶中依次加入叔-丁基(e)-(2-(((2-氯嘧啶-5-基)氧代)甲基)-3-氟烯丙基)氨基甲酸酯(50毫克，0.157毫摩尔)，4-(甲氧基甲基)哌啶-4-醇盐酸(31毫克，0.173毫摩尔)，n-乙基-n-异丙基丙烷-2-胺(87毫克，0.314毫摩尔)和n-甲基吡咯烷酮(0.6毫升)。将该反应液加热至90℃并搅拌18小时，经lcms检测反应结束。待反应液冷却至室温后，过滤，滤液经制备高效液相色谱(流动相:乙腈/甲酸)分离得叔-丁基(e)-(3-氟-2-(((2-(4-羟基-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)氧代)甲基)烯丙基)氨基甲酸酯(18毫克，26.8％)，为浅黄色固体。lcms(esi):m/z＝427.0[m+h]+.(e)-1-(5-((2-(氨基甲基)-3-氟烯丙基)氧代)嘧啶-2-基)-4-(甲氧基甲基)哌啶-4-醇的制备冰浴下，向叔-丁基(e)-(3-氟-2-(((2-(4-羟基-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)氧代)甲基)烯丙基)氨基甲酸酯(18毫克,0.042毫摩尔)的乙酸乙酯(0.2毫升)溶液中加入盐酸-乙酸乙酯溶液(4m,2.0毫升)溶液。将该反应液于25℃搅拌1小时。反应经lcms检测。减压浓缩溶剂得粗品，该粗品经制备高效液相色谱(流动相：乙腈/甲酸)分离得(e)-1-(5-((2-(氨基甲基)-3-氟烯丙基)氧代)嘧啶-2-基)-4-(甲氧基甲基)哌啶-4-醇(11毫克，80％)，为白色固体。lcms(esi):m/z＝327.2[m+h]+.1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.55(s,1h),8.19(s,2h),7.17(d,j＝81.4hz,1h),4.60(d,j＝2.9hz,2h),4.31(d,j＝13.2hz,2h),3.80(d,j＝1.7hz,2h),3.40–3.35(m,4h),3.26(s,2h),1.64(ddd,j＝23.0,16.0,8.9hz,4h).生物测试例1化合物体外抑制ssao/vap-1酶活性检测方法本检测方法用来评估本发明中的化合物对于不同种属的ssao/vap-1的体外抑制活性。本方法中使用重组人ssao蛋白或小鼠ssao蛋白或大鼠ssao蛋白(由礼来公司提供)。酶活性检测试剂盒mao-gloassayskit(v1402)购自promega公司。配制酶反应缓冲液(50mmhepes、120mmnacl、5mmkcl、2mmcacl2、1.4mmmgcl2、0.001％tween-20，ph7.4)。将测试化合物溶于dmso，并进行3倍浓度梯度稀释，检测ssao时测试化合物在10μl反应体系中终浓度为1μm至0.05nm。dmso在检测反应中的含量为1％。测试化合物dmso溶液以1:25体积比稀释于酶反应缓冲液后，检测板中每孔加入2.5μl，每个浓度两个复孔。每孔加入5μl酶反应缓冲液稀释的ssao蛋白，在10μl反应体系中终浓度为10nm～80nm。室温孵育10分钟。每孔加入2.5μl酶反应缓冲液稀释的反应底物，在10μl反应体系中终浓度为10μm。室温反应120分钟后每孔加入10μl检测试剂。室温孵育20分钟，synergyneo2读板检测。数值通过下列公式将读数转化成抑制率抑制率＝(signalpositive-signaltest)/(signalpositive–signalnegative)×100％signalpositive为不含检测化合物的阳性对照，signalnegative为不含检测化合物和ssao的阴性对照，signaltest为不同化合物各浓度的检测值。4参数曲线拟合计算ic50数据。对于在化合物测试范围内抑制率均小于50％的化合物，ic50数值报告为高于最高测试浓度。经检测，本发明实施例化合物可有效抑制不同种属ssao/vap-1酶活性，结果在表1中示出。生物测试例2化合物抑制mao-a、mao-b酶活性检测重组人mao-a、mao-b蛋白购自sigma(m7316、m7441)。其它试剂同生物测试例1。检测mao-a、mao-b时测试化合物在10μl反应体系中终浓度为100μm至5nm。mao-a、mao-b蛋白在10μl反应体系中终浓度分别为70nm和300nm。其它反应条件同生物测试例1。数据分析及ic50计算方法同生物测试例1。对于在化合物测试范围内抑制率均小于50％的化合物，ic50数值报告为高于最高测试浓度。结果在表1中示出。生物测试例3化合物抑制aoc1酶活性检测方法重组人aoc1/dao蛋白购自r&dsystems(cat：8298-ao)。amplexultrared购自thermoscientific(cat：a36006)。hrp(cat：p8250)、putrescine(cat：v900377)购自sigma。配制酶反应缓冲液(50mmhepes、120mmnacl、5mmkcl、2mmcacl2、1.4mmmgcl2、0.001％tween-20，ph7.4)。将测试化合物溶于dmso，并进行3倍浓度梯度稀释，检测aoc1时测试化合物在10μl反应体系中终浓度为100μm至5nm。dmso在检测反应中的含量为1％。测试化合物dmso溶液以1:25体积比稀释于酶反应缓冲液后，检测板中每孔加入10μl。以酶反应缓冲液配制4×底物混合物(含400μmputrescine、4u/mlhrp、4μmamplexultrared)，每孔加入10μl。每孔加入20μl酶反应缓冲液稀释的aoc1蛋白，在40μl反应体系中终浓度为0.4nm。synergyneo2读板检测，仪器设置为温度30℃，激发波长530nm，发送波长590nm，每分钟检测一次，连续检测30分钟。以每孔第10分钟到第30分钟增长的数值计算酶活力。数值通过下列公式将读数转化成抑制率抑制率＝(signalpositive-signaltest)/(signalpositive–signalnegative)×100％signalpositive为不含检测化合物的阳性对照，signalnegative为不含检测化合物和aoc1的阴性对照，signaltest为不同化合物各浓度的检测值。4参数曲线拟合计算ic50数据。对于在化合物测试范围内抑制率均小于50％的化合物，ic50数值报告为高于最高测试浓度。结果在表1中示出。生物测试例4化合物抑制aoc2酶活性检测方法重组人aoc2蛋白(由礼来公司提供)。其它试剂同生物测试例1。检测aoc2时测试化合物在10μl反应体系中终浓度为100μm至5nm。aoc2蛋白在10μl反应体系中终浓度为10nm。其它反应条件同生物测试例1。数据分析及ic50计算方法同生物测试例1。对于在化合物测试范围内抑制率均小于50％的化合物，ic50数值报告为高于最高测试浓度。结果在表1中示出。表1发明化合物对不同种属ssao及其他胺氧化酶的体外抑制活性ic50(nm)人ssaoaoc1aoc2mao-amao-b1aegil2adgjl上述结果显示，本发明的化合物对于aoc3有非常好的抑制活性，且对于aoc3亚型具有相当好的选择性。在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。当前第1页12