本申请属于11α-氯代甲烯土霉素合成技术领域，更具体地说，是涉及一种11α-氯代甲烯土霉素对甲苯磺酸盐。
背景技术：
11α-氯代甲烯土霉素对甲苯磺酸盐，其结构式如下：
11α-氯代甲烯土霉素是生产强力霉素(盐酸多西环素)的重要中间产物，他是由氯代土霉素经过脱水反应制得。盐酸多西环素是一种很好的抗菌药，它是由土霉素加工制成的一种长效广谱的半合成四环素类抗生素，其抗菌谱广，抗菌作用强。除对革兰氏阳性菌和阴性菌有作用外，还可抑制立克次体、肺炎支原体、砂眼支原体、阿米巴原虫等。特别是慢性气管炎病人的呼吸道常见细菌对强力霉素都比较敏感。并且该药具有一定的镇咳、祛痰和平喘作用。此外该药还广泛用于兽药，治疗多种病菌引起的感染。
盐酸多西环素的市场需求量极大，主要集中在中国生产。但由于原有的生产工艺主要存在着环境污染严重、生产成本高等缺点，这也正是世界上其他国家不再生产该品种的主要原因。盐酸多西环素的生产工艺均是以土霉素为原料，经氯代、脱水，氢化、转化精制而得。目前，生产强力霉素的厂家，所用的工艺都是用无水氢氟酸作为脱水剂，无水氢氟酸虽然不被认为是三大强酸之一，但是在对人体伤害这一方面，可算是酸中第一。它对人体组织的腐蚀和脱水能力主要是游离的氟离子可以通过人体的皮肤屏障，慢慢地渗透进人的体能组织最后渗透到人体的骨骼内与骨骼中的钙离子结合，同时产生剧烈的疼痛感和灼烧感。一旦氟离子经过机体组织就会慢慢液化组织内的所有器官以致器官坏死。人体一次吸入大量的氢氟酸气体就会引起多种呼吸道疾病，严重者可能中毒死亡。无水氢氟酸对玻璃的腐蚀尤为明显，这一点在工业生产上对反应状态的观察工具和测量工具都有很高的要求。
技术实现要素：
本发明的目的就是为了克服上述背景技术中的不足，提供一种11α-氯代甲烯土霉素的制备方法，其毒副作用低，环境危害小，废液处理成本低，工艺操作简单，杂质少收率高。
为此，本发明提供了一种11α-氯代甲烯土霉素对甲苯磺酸盐的合成方法，具体包括以下步骤：
(1)脱水反应：在高压反应釜中加入氯代土霉素，后添加脱水剂无水对甲苯磺酸，通入超临界二氧化碳(scc02)作为反应溶剂，调节反应温度和压力，保温搅拌，发生脱水反应得到11α-氯代甲烯土霉素，具体的反应方程式如下：
(2)成盐反应：保温后泄压降温，再向所述步骤(1)11α-氯代甲烯土霉素中加入无水乙醇，发生成盐反应，后降温过滤，用冷乙醇漂洗，然后减压低温真空烘箱烘干得到11α-氯代甲烯土霉素对甲苯磺酸盐，具体的反应方程式为：
优选的，步骤(1)中，超临界二氧化碳(scco2)为处于31.06℃和7.314mpa以上的二氧化碳流体。
优选的，步骤(1)中，氯代土霉素与无水对甲苯磺酸的摩尔比为1：(1.7～2.0)，氯代土霉素与二氧化碳的摩尔比为1:(35～40)。
优选的，步骤(1)中，脱水反应温度为31℃～33℃，脱水反应压力为7.3mpa～7.4mpa，脱水反应时间为5h～8h。
优选的，步骤(2)中，成盐反应温度为20℃～25℃，成盐反应时间为8h～10h。
优选的，步骤(2)中，降温过滤的过滤温度为-5℃～0℃。
本发明的有益效果为：
(1)本发明提供一种11α-氯代甲烯土霉素对甲苯磺酸盐的合成方法中，提出了一种全新的合成路线，本发明以氯代土霉素为原料，以超临界二氧化碳为反应溶剂，以无水对甲苯磺酸为脱水剂，经过脱水反应生成11α-氯代甲烯土霉素，再以无水乙醇为反应溶剂发生成盐反应制得11α-氯代甲烯土霉素对甲苯磺酸盐，其收率最高可达97.51％。本发明的超临界二氧化碳和无水乙醇两种溶剂廉价易得，且反应条件温和、安全性高，生产工艺简单，产物总收率显著提高、三废少，操作简便，成本低，适合工业生产。
(2)本发明提供一种11α-氯代甲烯土霉素对甲苯磺酸盐的合成方法中，其利用超临界二氧化碳作为反应溶剂，一方面，取代了传统工艺的无水氢氟酸，减少了无水氢氟酸对人体的伤害；另一方面，脱水反应后通过泄压，超临界二氧化碳随着泄压而挥发掉了，此时体系加入无水乙醇作为第二种溶剂，11α-氯代甲烯土霉素与对甲苯磺酸发生成盐反应不产生废水，解决了传统工艺中废水中的氟离子超标的问题。此外，在超临界状态下，co2通常是液体的密度与介电常数，又有气体的粘度，因而具备常规液态溶剂的强度和高传质速度的特点，即scco2具有很强的溶解能力和良好的流动性及传递性，且它是无毒的，既不易燃烧又价廉易得，产品容易分离，只需在温和的条件下简单蒸出，无残留溶剂，尤其适合于热不稳定性物质，临界压力适中，易于达到，易于运输；化学性质惰性，不可燃，一般不参加反应，操作安全及后处理简单，危害性小，工艺经济又环保，适合工业生产。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所描述的本发明。
实施例1
一种11α-氯代甲烯土霉素对甲苯磺酸盐的合成方法，包括以下步骤：
(1)脱水反应：在配有温度计、搅拌、压力表的1000ml高压反应釜中加入150g氯代土霉素与93.92g无水对甲苯磺酸(即氯代土霉素与无水对甲苯磺酸的摩尔比为1：1.8)，通入500.48g超临界二氧化碳(即氯代土霉素与超临界二氧化碳的摩尔比为1:37.5)，调节温度为32℃，控制压力在7.4mpa，保温搅拌5h～8h，得到11α-氯代甲烯土霉素。
(2)成盐反应：保温结束泄压，降温至23℃，再向高压釜中加入600g无水乙醇，23℃下保温搅拌9h，保温结束降温至-3℃过滤，用冷乙醇漂洗，然后减压低温25℃～30℃真空烘箱烘干得到11α-氯代甲烯土霉素对甲苯磺酸盐191.94g，收率97.51％。
实施例2
一种11α-氯代甲烯土霉素对甲苯磺酸盐的合成方法，包括以下步骤：
(1)脱水反应：在配有温度计、搅拌、压力表的1000ml高压反应釜中加入150g氯代土霉素与78.25g无水对甲苯磺酸(即氯代土霉素与无水对甲苯磺酸的摩尔比为1：1.5)，通入500.48g超临界二氧化碳(即氯代土霉素与超临界二氧化碳的摩尔比为1:37.5)，调节温度为32℃，控制压力在7.4mpa，保温搅拌5h～8h，得到11α-氯代甲烯土霉素。
(2)成盐反应保温结束泄压，降温至23℃，再向高压釜中加入600g无水乙醇，23℃下保温搅拌9h，保温结束降温至-3℃过滤，用冷乙醇漂洗，然后减压低温25℃～30℃真空烘箱烘干得到11α-氯代甲烯土霉素对甲苯磺酸盐160.88g，收率81.73％。
实施例3
一种11α-氯代甲烯土霉素对甲苯磺酸盐的合成方法，包括以下步骤：
(1)脱水反应：在配有温度计、搅拌、压力表的1000ml高压反应釜中加入150g氯代土霉素与93.92g无水对甲苯磺酸(即氯代土霉素与无水对甲苯磺酸的摩尔比为1：1.8)，通入500.48g超临界二氧化碳(即氯代土霉素与超临界二氧化碳的摩尔比为1:37.5)，调节温度为32℃，控制压力在7.4mpa，保温搅拌5h～8h，得到11α-氯代甲烯土霉素。
(2)成盐反应：保温结束泄压，降温至23℃，再向高压釜中加入600g无水乙醇，23℃下保温搅拌9h，保温结束降温至-3℃过滤，用冷乙醇漂洗，然后减压低温25℃～30℃真空烘箱烘干得到11α-氯代甲烯土霉素对甲苯磺酸盐165.35g，收率84％。
实施例4
一种11α-氯代甲烯土霉素对甲苯磺酸盐的合成方法，包括以下步骤：
(1)脱水反应：在配有温度计、搅拌、压力表的1000ml高压反应釜中加入150g氯代土霉素与93.92g无水对甲苯磺酸(即氯代土霉素与无水对甲苯磺酸的摩尔比为1：1.8)，通入500.48g超临界二氧化碳(即氯代土霉素与超临界二氧化碳的摩尔比为1:37.5)，调节温度为35℃，控制压力在7.4mpa，保温搅拌5h～8h，得到11α-氯代甲烯土霉素。
(2)成盐反应：温结束泄压，降温至23℃，再向高压釜中加入600g无水乙醇，23℃下保温搅拌9h，保温结束降温至-3℃过滤，用冷乙醇漂洗，然后减压低温25℃～30℃真空烘箱烘干得到11α-氯代甲烯土霉素对甲苯磺酸盐170.56g，收率86.65％。
实施例5
一种11α-氯代甲烯土霉素对甲苯磺酸盐的合成方法，包括以下步骤：
(1)脱水反应：在配有温度计、搅拌、压力表的1000ml高压反应釜中加入150g氯代土霉素与93.92g无水对甲苯磺酸(即氯代土霉素与无水对甲苯磺酸的摩尔比为1：1.8)，通入500.48g超临界二氧化碳(即氯代土霉素与超临界二氧化碳的摩尔比为1:37.5)，调节温度为32℃，控制压力在7.6mpa，保温搅拌5h～8h，得到11α-氯代甲烯土霉素。
(2)成盐反应：保温结束泄压，降温至23℃，再向高压釜中加入600g无水乙醇，23℃下保温搅拌9h，保温结束降温至-3℃过滤，用冷乙醇漂洗，然后减压低温25℃～30℃真空烘箱烘干得到11α-氯代甲烯土霉素对甲苯磺酸盐178.41g，收率90.64％。
实施例6
一种11α-氯代甲烯土霉素对甲苯磺酸盐的制备方法，包括以下步骤：
(1)脱水反应：在配有温度计、搅拌、压力表的1000ml高压反应釜中加入150g氯代土霉素与93.92g无水对甲苯磺酸(即氯代土霉素与无水对甲苯磺酸的摩尔比为1：1.8)，通入500.48g超临界二氧化碳(即氯代土霉素与超临界二氧化碳的摩尔比为1:37.5)，调节温度范围为32℃，控制压力在7.4mpa，保温搅拌5h～8h，得到11α-氯代甲烯土霉素。
(2)成盐反应：保温结束泄压，降温至30℃，再向高压釜中加入600g无水乙醇，30℃下保温搅拌9h，保温结束降温至-3℃过滤，用冷乙醇漂洗，然后减压低温25℃～30℃真空烘箱烘干得到11α-氯代甲烯土霉素对甲苯磺酸盐180.32g，收率91.61％。
实施例7
一种11α-氯代甲烯土霉素对甲苯磺酸盐的制备方法，包括以下步骤：
(1)脱水反应：在配有温度计、搅拌、压力表的1000ml高压反应釜中加入150g氯代土霉素与93.92g无水对甲苯磺酸(即氯代土霉素与无水对甲苯磺酸的摩尔比为1：1.8)，通入500.48g超临界二氧化碳即氯代土霉素与超临界二氧化碳的摩尔比为1:37.5)，调节温度为32℃，控制压力在7.4mpa，保温搅拌5h～8h，得到11α-氯代甲烯土霉素。
(2)成盐反应：保温结束泄压，降温至23℃，再向高压釜中加入600g无水乙醇，23℃下保温搅拌5h，保温结束降温至-3℃过滤，用冷乙醇漂洗，然后减压低温25℃～30℃真空烘箱烘干得到11α-氯代甲烯土霉素对甲苯磺酸盐179.86g，收率91.37％。
实施例8
一种11α-氯代甲烯土霉素对甲苯磺酸盐的合成方法，包括以下步骤：
(1)脱水反应：在配有温度计、搅拌、压力表的1000ml高压反应釜中加入150g氯代土霉素与93.92g无水对甲苯磺酸(即氯代土霉素与无水对甲苯磺酸的摩尔比为1：1.8)，通入500.48g超临界二氧化碳(即氯代土霉素与超临界二氧化碳的摩尔比为1:37.5)，调节温度为32℃，控制压力在7.4mpa，保温搅拌5h～8h，得到11α-氯代甲烯土霉素。
(2)成盐反应：保温结束泄压，降温至23℃，再向高压釜中加入600g无水乙醇，23℃下保温搅拌9h，保温结束降温至5℃过滤，用冷乙醇漂洗，然后减压低温25℃～30℃真空烘箱烘干得到11α-氯代甲烯土霉素对甲苯磺酸盐181.95g，收率92.43％。
实施例9
一种11α-氯代甲烯土霉素对甲苯磺酸盐的合成方法，包括以下步骤：
(1)脱水反应：在配有温度计、搅拌、压力表的1000ml高压反应釜中加入150g氯代土霉素与104.35g无水对甲苯磺酸(即氯代土霉素与无水对甲苯磺酸的摩尔比为1：2.0)，通入533.87g超临界二氧化碳(即氯代土霉素与超临界二氧化碳的摩尔比为1:40)，调节温度范围在32℃，控制压力在7.4mpa，保温搅拌5h～8h，得到11α-氯代甲烯土霉素；
(2)成盐反应：保温结束泄压，降温至23℃，再向高压釜中加入600g无水乙醇，23℃下保温搅拌9h，保温结束降温至-3℃过滤，用冷乙醇漂洗，然后减压低温25℃～30℃真空烘箱烘干得到11α-氯代甲烯土霉素对甲苯磺酸盐190.94g，收率97.00％。
下面对以上实施例中的实验数据与收率统计结果作进一步分析总结如下：
(1)对实施例1-实施例8实验数据参数与结果汇总如下，见表1：
表1实施例1-实施例8实验数据参数与结果汇总
由以上实施例1-实施例8的实验参数与结果汇总表中数据结果可知，步骤(1)脱水反应中，①无水对甲苯磺酸和氯代土霉素的摩尔比，②超临界二氧化碳和氯代土霉素的摩尔比，③脱水反应温度，④脱水反应压力；步骤(2)成盐反应中，⑤成盐反应温度，⑥成盐反应时间，⑦过滤温度等因素分别对反应收率有一定的影响。其中，无水对甲苯磺酸和氯代土霉素的摩尔比、超临界二氧化碳和氯代土霉素的摩尔比和脱水反应温度对反应收率影响较大，充分说明，脱水反应的充分与否对最终1α-氯代甲烯土霉素对甲苯磺酸的收率有很大影响。
(2)实施例10-实施例20由于整体反应步骤以及反应参数与实施例9反应步骤以及反应参数相近似，只是单个参数改变，所以没有一一详述具体实验步骤，对实施例9-实施例20实验数据参数与结果汇总如下，见表2：
表2实施例9-实施例20实验数据参数与结果汇总
由以上实施例9-实施例20实验数据参数与结果汇总表中数据结果可知，步骤(1)脱水反应中，①氯代土霉素与无水对甲苯磺酸的摩尔比为1:1.7～2.0，②氯代土霉素与超临界二氧化碳的摩尔比为1:35～40，③脱水反应温度为31～33℃，④脱水反应压力为7.3～7.4mpa；步骤(2)成盐反应中，⑤成盐反应温度为20℃～25℃，⑥成盐反应时间为8～10h，⑦过滤温度为-5℃～0℃等范围内改变各个参数时，均可以实现本发明的高收率的11α-氯代甲烯土霉素对甲苯磺酸盐的合成方法。
本发明提供一种11α-氯代甲烯土霉素对甲苯磺酸盐的合成方法中，提出了一种全新的合成路线，本发明以氯代土霉素为原料，以超临界二氧化碳为反应溶剂，以无水对甲苯磺酸为脱水剂，经过脱水反应生成11α-氯代甲烯土霉素，再以无水乙醇为反应溶剂发生成盐反应制得11α-氯代甲烯土霉素对甲苯磺酸盐，其收率最高可达97.51％。本发明的超临界二氧化碳和无水乙醇两种溶剂廉价易得，且反应条件温和、安全性高，生产工艺简单，产物总收率显著提高、三废少，操作简便，成本低，适合工业生产。
本发明提供一种11α-氯代甲烯土霉素对甲苯磺酸盐的合成方法中，其利用超临界二氧化碳作为反应溶剂，一方面，取代了传统工艺的无水氢氟酸，减少了无水氢氟酸对人体的伤害；另一方面，脱水反应后通过泄压，超临界二氧化碳随着泄压而挥发掉了，此时体系加入无水乙醇作为第二种溶剂，11α-氯代甲烯土霉素与对甲苯磺酸发生成盐反应不产生废水，解决了传统工艺中废水中的氟离子超标的问题。此外，在超临界状态下，co2通常是液体的密度与介电常数，又有气体的粘度，因而具备常规液态溶剂的强度和高传质速度的特点，即scco2具有很强的溶解能力和良好的流动性及传递性，且它是无毒的，既不易燃烧又价廉易得，产品容易分离，只需在温和的条件下简单蒸出，无残留溶剂，尤其适合于热不稳定性物质，临界压力适中，易于达到，易于运输；化学性质惰性，不可燃，一般不参加反应，操作安全及后处理简单，危害性小，工艺经济又环保，适合工业生产。
惟以上所述者，仅为本发明的具体实施例而已，当不能以此限定本发明实施的范围，故其等同组件的置换，或依本发明专利保护范围所作的等同变化与修改，皆应仍属本发明权利要求书涵盖之范畴。