氘代多卤素芳香族化合物及其制备方法、有机中间体

本申请涉及有机化学合成领域，尤其涉及一种氘代多卤素芳香族化合物及其制备方法、有机中间体。

背景技术：

在许多有机分子里面，当氘原子取代氢原子后，其理化性质会发生相应的变化，氘是氢同位素，碳氘键与碳氢键相比具有更短的键长、更高的键能及更低的振动能。碳氘键的解离能大于碳氢键，因此氘原子在材料科学和药物化学领域中扮演着至关重要的角色。

当氘原子高效的取代掉药物分子中特定的氢原子，会对药物的性质产生影响，例如改变药物活性分子的药代谢动力学和药物的效率，从而延长药物代谢循环，减少有毒代谢物的产生和药物间的相互作用，从而降低给药剂量、提高安全性以及获得更佳的疗效。通过氘代化改造，一些因为代谢问题而被放弃的药物有可能通过临床试验最终上市销售。因此，氘代技术被认为是开发新药的一条捷径，从而受到各大制药公司的青睐。

2017年，全球首例氘代药物austedo获得美国食品药品管理局(fda)的批准上市，这标志着fda承认了氘在药物设计中有别于普通氢元素的作用。这一举措将加快氘代作为一种常规手段应用于药物分子设计中。目前，氘代技术也被广泛应用于新颖材料的性能调节方面。例如，光电材料的芳香族上的氢原子被氘原子取代后，将表现出更稳定的器件寿命。

多卤素芳香环是制备许多复杂芳香族药物及材料的核心原料，并被广泛的运用于医药、农药、染料、光电材料、合成树脂等行业。因此，开发一种能与各种官能团兼容，改变材料或药物分子理化性质的方法十分重要。

医药中，用于治疗肺动脉高压症的马西替坦及治疗2型糖尿病的恩格列净等药物分子都是由多卤素芳香族化合物为关键中间体合成的；并且治疗癫痫症的拉莫三嗪及治疗甲状腺激素缺乏症的左甲状腺素钠等药物中包含多卤素芳香环结构。光电材料中，由于大部分光电材料需要具有较大的π电子共轭体系、很强的电子转移能力及刚性骨架结构，多卤素芳香族化合物是合成此类有机分子的核心原料。因此，多卤素芳香族化合物已广泛用来构建荧光分子探针、传感器、发光二极管和有机发光电子器件，并在oled中被广泛用来构建双极性蓝光材料。

在氘代多卤素芳香族化合物的合成方法中，需要通过多步合成步骤才能得到最终产物。氘代多卤素芳香族化合物的合成方法具有多种，下面举例子说明：

第一种，以昂贵的氘代苯为氘代原料，通过常规的卤化反应在苯环上引入卤素原子，从而得到多卤素芳香族化合物。但此种方法合成路线较长，工艺复杂，卤素化的位置选择性很难控制，制备成本很高。

第二种，通过官能团的转化在氘代芳香族化合物上引入卤素，从而获得多卤素芳香族化合物。但这种方法的起始原料需要是氘代的官能化芳香族化合物，例如氘代苯胺，其成本极高，不利于规模生产。

为了简化合成步骤，最理想的技术是直接在多卤素芳香族化合物上进行氢氘交换制备氘代多卤素芳香族化合物，以减少氘代多卤素芳香族化合物的合成步骤。但是，由于芳香族化合物上的碳卤键活性高，氢氘交换反应常用的pt/c及pd/c试剂极易造成碳卤键的断裂而使反应失败。另外，由于卤素原子的吸电子效应使得多卤素芳香族化合物的电子云密度降低，因此，氢氘交换反应常用的酸催化方法也无法实现多卤素芳香族化合物的全氘代反应。因此，开发一种多卤素芳香族化合物的直接氢氘交换反应具有十分重要的意义。

技术实现要素：

本发明的目的在于，提供一种氘代多卤素芳香族化合物及其制备方法、有机中间体，以解决现有氘代多卤素芳香族化合物的反应条件苛刻、官能团容忍性差、生产成本高的技术问题。

为实现上述目的，本发明提供一种氘代多卤素芳香族化合物，其原料组分包括多卤素芳香族化合物、银盐催化剂、膦配体、氘水以及甲苯溶剂；其中，所述多卤素芳香族化合物：所述银盐催化剂：所述膦配体：所述氘水：所述甲苯溶剂的摩尔比为1:(0.05-0.1):(0.05-0.3)：(20-40):(5-50)。

进一步地，所述多卤素芳香族化合物的分子结构式为：

其中，所述r为氢、酯基、氰基、羰基、羟基、烷氧基、烷基、酰胺、胺基、硼酸酯、炔基、烯基、苯基、氟、杂环芳基中的任一种；所述x为溴、氯、碘中的任一种；所述n为2、3、4、5中的任一种。

进一步地，所述多卤素芳香族化合物为1，4-二溴苯、1，3-二溴苯、1，2-二溴苯、1-溴-4-氯苯、1-溴-4-碘苯，1，3，5-三溴苯，3-氯-5-溴吡啶，2-氯-5-溴吡啶，2，5-二氯-4-溴吡啶中的任一种。

进一步地，所述银盐催化剂为碳酸银、氧化银、氯化银、溴化银中的任一种。

为实现上述目的，本发明还提供一种氘代多卤素芳香族化合物的制备方法，包括如下步骤：获取各原料组分多卤素芳香族化合物、银盐催化剂、膦配体、氘水以及甲苯溶剂，其中，所述多卤素芳香族化合物：所述银盐催化剂：所述膦配体：所述氘水：所述甲苯溶剂的摩尔比为1:(0.05-0.1):(0.05-0.3)：(20-40):(5-50)。向反应器中加入所述银盐催化剂、所述膦配体、所述氘水、所述多卤素芳香族化合物以及所述甲苯溶剂，得到混合溶液；对所述混合溶液进行加热处理；所述混合溶液反应完全后，向所述反应器加入饱和的氯化铵溶液淬灭；向所述反应器加入二氯甲烷溶剂，经萃取、合并有机相、旋蒸浓缩后，得到氘代多卤素芳香族化合物。

进一步地，所述混合溶液进行加热处理的步骤中，在60-120℃的温度下，对所述混合溶液进行加热处理11-24小时，使得所述混合溶液充分反应。

进一步地，所述加入饱和的氯化铵溶液的步骤中，向所述反应器中加入99-101ml饱和的所述氯化铵溶液。

进一步地，所述加入二氯甲烷溶剂的步骤中，向所述反应器加入99-101ml所述二氯甲烷溶剂。

为实现上述目的，本发明还提供一种有机中间体，包括前文所述的氘代多卤素芳香族化合物。

本发明的技术效果在于，提供一种氘代多卤素芳香族化合物及其制备方法、有机中间体，以廉价的氘水为氘代原料，普通甲苯为溶剂，银盐为催化剂，在多卤素芳香族化合物的结构上直接进行氢氘交换反应，以合成氘代多卤素芳香族化合物，其中氘代多卤素芳香族化合物的氘代率均可达到90％以上，且其反应条件简单，在反应的过程中避免使用昂贵的氘代试剂做溶剂以及有毒的金属试剂，生产成本低，可适合于工业化生产。

附图说明

下面结合附图，通过对本申请的具体实施方式详细描述，将使本申请的技术方案及其它有益效果显而易见。

图1为本申请实施例1所述氘代1，4-二溴苯的核磁图；

图2为本申请实施例2所述氘代1，2-二溴苯的核磁图；

图3为本申请实施例3所述氘代1-溴-4-氯苯的核磁图；

图4为本申请实施例4所述氘代1，3，5-三溴苯的核磁图；

图5为本申请实施例5所述氘代3-氯-5-溴吡啶的核磁图；

图6为本申请实施例6所述氘代2，5-二氯-4-溴吡啶的核磁图。

具体实施方式

下面将结合本申请实施例中的附图，对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。

本申请实施例提供一种氘代多卤素芳香族化合物及其制备方法。以下分别进行详细说明。需说明的是，以下实施例的描述顺序不作为对实施例优选顺序的限定。另外，在本申请的描述中，本发明的各种实施例可以以一个范围的型式存在；应当理解，以一范围型式的描述仅仅是因为方便及简洁，不应理解为对本发明范围的硬性限制；因此，应当认为所述的范围描述已经具体公开所有可能的子范围以及该范围内的单一数值。例如，应当认为从1到6的范围描述已经具体公开子范围，例如从1到3，从1到4，从1到5，从2到5，从2到6，从3到6等，以及所数范围内的单一数字，例如1、2、3、4、5及6，此不管范围为何皆适用。另外，每当在本文中指出数值范围，是指包括所指范围内的任何引用的数字(分数或整数)。

实施例1：

本实施例提供一种氘代多卤素芳香族化合物，其组分包括多卤素芳香族化合物、银盐催化剂、膦配体、氘水以及甲苯溶剂；其中，所述多卤素芳香族化合物：所述银盐催化剂：所述膦配体：所述氘水：所述甲苯溶剂的摩尔比为1:(0.05-0.1):(0.05-0.3)：(20-40):(5-50)。

具体的，所述多卤素芳香族化合物的分子结构式为：

其中，所述r为氢、酯基、氰基、羰基、羟基、烷氧基、烷基、酰胺、胺基、硼酸酯、炔基、烯基、苯基、氟、杂环芳基中的任一种；所述x为溴、氯、碘等多卤素方向族化合物中的任一种；所述n为2、3、4、5中的任一种。在本实施例中，所述多卤素芳香族化合物为1，4-二溴苯。

所述氘水为高氘水，氘代率99.99％。

所述膦配体为2-二环己基磷-2’-甲基联苯，2-二环己膦基-2’-(n,n-二甲胺)-联苯三苯基膦，二苯基环己基膦，2-(二环己基膦)联苯，2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯，2-二叔丁基膦-2’-甲基联苯，三苯基膦，三环己基膦，三(2-呋喃基)膦，1,2-双(二苯基膦)乙烷等膦配体中的任一种。

所述银盐催化剂为碳酸银、氧化银、氯化银、溴化银中的任一种。

因此，本申请实施例提供一种氘代多卤素芳香族化合物，以廉价的氘水为氘代原料，以甲苯为溶剂，避免使用昂贵的氘代试剂为溶剂，以相对低价的含银盐为催化剂，降低了生产成本，适合大规模生产。

本实施例还提供一种有机中间体，其包括前文所述的氘代1，4-二溴苯。该氘代中间体可以用来构建荧光分子探针、传感器、发光二极管和有机发光电子器件，及生物医药分子等。

本申请实施例还提供一种氘代多卤素芳香族化合物的制备方法，包括如下步骤s11)-s15)。

s11)准备及获取各原料组分，包括多卤素芳香族化合物、银盐催化剂、膦配体、氘水以及甲苯溶剂，其中，多卤素芳香族化合物：银盐催化剂：膦配体：氘水：所述甲苯溶剂的摩尔比为1:(0.05-0.1):(0.05-0.3)：(20-40):(5-50)。

所述多卤素芳香族化合物的分子结构式为：

其中，所述r为氢、酯基、氰基、羰基、羟基、烷氧基、烷基、酰胺、胺基、硼酸酯、炔基、烯基、苯基、氟、杂环芳基中的任一种；所述x为溴、氯、碘中的任一种；所述n为2、3、4、5中的任一种。在本申请实施例中，所述多卤素芳香族化合物为1，4-二溴苯。

所述膦配体为2-二环己基磷-2’-甲基联苯，2-二环己膦基-2’-(n,n-二甲胺)-联苯三苯基膦，二苯基环己基膦，2-(二环己基膦)联苯，2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯，2-二叔丁基膦-2’-甲基联苯，三苯基膦，三环己基膦，三(2-呋喃基)膦，1,2-双(二苯基膦)乙烷等膦配体中的任一种。

所述银盐催化剂为碳酸银、氧化银、氯化银、溴化银中的任一种。

s12)向反应器中加入所述银盐催化剂、所述氘水、所述多卤素芳香族化合物以及所述甲苯溶剂，得到混合溶液。

具体的，向10ml的所述反应器中，加入0.1mmol所述银盐催化剂，0.15mmol膦配体，0.44g，22mmol所述氘水、1mmol所述1，4-二溴苯以及5mol所述甲苯溶剂。在本申请实施例中，所述反应器包括但不限于为耐压管、反应瓶。

s13)对所述混合溶液进行加热处理。

具体的，在60-120℃的温度下，对所述混合溶液进行加热处理11-13小时，使得所述混合溶液充分反应。

s14)所述混合溶液反应完全后，向所述反应器加入饱和的氯化铵溶液淬灭。

具体的，向所述反应器中加入99-101ml所述饱和氯化铵溶液，优选为100ml的所述饱和氯化铵溶液，使得所述反应器中的所述混合溶液发生淬灭反应。

s15)向所述反应器加入二氯甲烷溶剂，经萃取、合并有机相、旋蒸浓缩后，得到氘代多卤素芳香族化合物。

具体的，向所述反应器加入99-101ml所述二氯甲烷溶剂，优选为100ml的所述二氯甲烷溶剂。其中，可以使用所述二氯甲烷溶剂萃取三至四次，将几次萃取的有机相合并至250ml茄形瓶内，使用旋转蒸发器，转速为120rpm，温度为37℃，真空度为0.1mpa，处理3min，得到氘代多卤素芳香族化合物，即氘代1，4-二溴苯。其中，该氘代1，4-二溴苯220mg，收率为93.6％，氘代率为92％，分析纯度为99％。

如图1所示，图1为本申请实施例1所述氘代1，4-二溴苯的核磁图。从氘代1，4-二溴苯的核磁图谱外形、信号、噪声等方面也可以反映出所述氘代1，4-二溴苯的纯度极高，且在制备的过程中，无其他有机杂质产生，且省去了柱层析对产物提纯的步骤，可以有效降低生产成本。

本实施例提供一种氘代多卤素芳香族化合物的制备方法，以廉价的氘水为氘代原料，普通甲苯为溶剂，银盐为催化剂，在多卤素芳香族化合物的结构上直接进行氢氘交换反应，以合成氘代多卤素芳香族化合物，其中氘代多卤素芳香族化合物的氘代率均可达到90％以上，且其反应条件简单，在反应的过程中避免使用昂贵的氘代试剂做溶剂以及有毒的金属试剂，以相对低价的含银盐为催化剂，廉价、高效、无污染，可适合于工业化生产。

实施例2

本实施例提供一种氘代多卤素芳香族化合物及其制备方法、有机中间体，其包括实施例1的大部分技术方案，其区别在于，所述多卤素芳香族化合物为1,2-二溴苯。

本申请实施例还提供一种氘代多卤素芳香族化合物的制备方法，包括如下步骤s21)-s25)。

s21)获取各组分多卤素芳香族化合物、银盐催化剂、膦配体、氘水以及甲苯溶剂，其中，所述多卤素芳香族化合物：所述银盐催化剂：所述膦配体：所述氘水：所述甲苯溶剂的摩尔比为1:(0.05-0.1):(0.05-0.3)：(20-40):(5-50)。

所述多卤素芳香族化合物的分子结构式为：

其中，所述r为氢、酯基、氰基、羰基、羟基、烷氧基、烷基、酰胺、胺基、硼酸酯、炔基、烯基、苯基、氟、杂环芳基中的任一种；所述x为溴、氯、碘中的任一种；所述n为2、3、4、5中的任一种。在本申请实施例中，所述多卤素芳香族化合物为1，2-二溴苯。

所述膦配体为2-二环己基磷-2’-甲基联苯，2-二环己膦基-2’-(n,n-二甲胺)-联苯三苯基膦，二苯基环己基膦，2-(二环己基膦)联苯，2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯，2-二叔丁基膦-2’-甲基联苯，三苯基膦，三环己基膦，三(2-呋喃基)膦，1,2-双(二苯基膦)乙烷等膦配体中的任一种。

所述银盐催化剂为碳酸银、氧化银、氯化银、溴化银中的任一种。

s22)向反应器中加入所述银盐催化剂、所述氘水、所述多卤素芳香族化合物以及所述甲苯溶剂，得到混合溶液。

具体的，向10ml的所述反应器中，加入0.08mmol所述银盐催化剂，0.12mmol膦配体，0.44g，22mmol所述氘水、1mmol所述1，2-二溴苯以及5.2mol所述甲苯溶剂。在本申请实施例中，所述反应液包括但不限于为耐压管、反应瓶。

s23)对所述混合溶液进行加热处理。

具体的，在60-120℃的温度下，对所述混合溶液进行加热处理11-13小时，使得所述混合溶液充分反应。

s24)所述混合溶液反应完全后，向所述反应器加入饱和的氯化铵溶液淬灭。

具体的，向所述反应器中加入99-101ml所述氯化铵溶液，优选为100ml的所述氯化铵溶液，使得所述反应器中的所述混合溶液发生淬灭反应。

s25)向所述反应器加入二氯甲烷溶剂，经萃取、合并有机相、旋蒸浓缩后，得到氘代多卤素芳香族化合物。

具体的，向所述反应器加入99-101ml所述二氯甲烷溶剂，优选为100ml的所述二氯甲烷溶剂。其中，可以使用所述二氯甲烷溶剂萃取三至四次，将几次萃取的有机相合并至250ml茄形瓶内，使用旋转蒸发器，转速为120rpm，温度为37℃，真空度为0.1mpa，处理3min，得到氘代多卤素芳香族化合物，即氘代1，2-二溴苯。其中，该氘代1，2-二溴苯225mg，收率为96.1％，氘代率为90％，分析纯度为99％。

如图2所示，图2为本申请实施例2所述氘代1，2-二溴苯的核磁图。从氘代1，2-二溴苯的核磁图谱外形、信号、噪声等方面也可以反映出所述氘代咔唑的纯度极高，且在制备的过程中，无其他有机杂质产生，且省去了柱层析对产物提纯的步骤，可以有效降低生产成本。

实施例3

本实施例提供一种氘代多卤素芳香族化合物及其制备方法、有机中间体，其包括实施例1的大部分技术方案，其区别在于，所述多卤素芳香族化合物为1-溴-4-氯苯。

本申请实施例还提供一种氘代多卤素芳香族化合物的制备方法，包括如下步骤s31)-s35)。

s31)获取各组分多卤素芳香族化合物、银盐催化剂、膦配体、氘水以及甲苯溶剂，其中，所述多卤素芳香族化合物：所述银盐催化剂：所述膦配体：所述氘水：所述甲苯溶剂的摩尔比为1:(0.05-0.1):(0.05-0.3)：(20-40):(5-50)。

所述多卤素芳香族化合物的分子结构式为：

其中，所述r为氢、酯基、氰基、羰基、羟基、烷氧基、烷基、酰胺、胺基、硼酸酯、炔基、烯基、苯基、氟、杂环芳基中的任一种；所述x为溴、氯、碘中的任一种；所述n为2、3、4、5中的任一种。在本申请实施例中，所述多卤素芳香族化合物为1-溴-4-氯苯。

所述膦配体为2-二环己基磷-2’-甲基联苯，2-二环己膦基-2’-(n,n-二甲胺)-联苯三苯基膦，二苯基环己基膦，2-(二环己基膦)联苯，2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯，2-二叔丁基膦-2’-甲基联苯，三苯基膦，三环己基膦，三(2-呋喃基)膦，1,2-双(二苯基膦)乙烷等膦配体中的任一种。

所述银盐催化剂为碳酸银、氧化银、氯化银、溴化银中的任一种。

s32)向反应器中加入所述银盐催化剂、所述氘水、所述多卤素芳香族化合物以及所述甲苯溶剂，得到混合溶液。

具体的，向10ml的所述反应器中，加入0.06mmol所述银盐催化剂，0.10mmol所述膦配体，0.44g，22mmol所述氘水、1mmol所述1-溴-4-氯苯以及5.2mol所述甲苯溶剂。在本申请实施例中，所述反应液包括但不限于为反应瓶。

s33)对所述混合溶液进行加热处理。

具体的，在100-120℃的温度下，对所述混合溶液进行加热处理11-13小时，使得所述混合溶液充分反应。

s34)所述混合溶液反应完全后，向所述反应器加入饱和的氯化铵溶液淬灭。

具体的，向所述反应器中加入99-101ml所述氯化铵溶液，优选为100ml的所述氯化铵溶液，使得所述反应器中的所述混合溶液发生淬灭反应。

s35)向所述反应器加入二氯甲烷溶剂，经萃取、合并有机相、旋蒸浓缩后，得到氘代多卤素芳香族化合物。

具体的，向所述反应器加入99-101ml所述二氯甲烷溶剂，优选为100ml的所述二氯甲烷溶剂。其中，可以使用所述二氯甲烷溶剂萃取三至四次，将几次萃取的有机相合并至250ml茄形瓶内，使用旋转蒸发器，转速为120rpm，温度为37℃，真空度为0.1mpa，处理3min，得到氘代多卤素芳香族化合物，即氘代1-溴-4-氯苯。其中，该氘代1-溴-4-氯苯180mg，收率为94.7％，氘代率为91％，分析纯度为99％。

如图3所示，图3为本申请实施例3所述氘代1-溴-4-氯苯的核磁图。从氘代1-溴-4-氯苯的核磁图谱外形、信号、噪声等方面也可以反映出所述氘代咔唑的纯度极高，且在制备的过程中，无其他有机杂质产生，且省去了柱层析对产物提纯的步骤，可以有效降低生产成本。

实施例4

本实施例提供一种氘代多卤素芳香族化合物及其制备方法、有机中间体，其包括实施例1的大部分技术方案，其区别在于，所述多卤素芳香族化合物为1，3，5-三溴苯。

本申请实施例还提供一种氘代多卤素芳香族化合物的制备方法，包括如下步骤s41)-s45)。

s41)获取各组分多卤素芳香族化合物、银盐催化剂、膦配体、氘水以及甲苯溶剂，其中，所述多卤素芳香族化合物：所述银盐催化剂：所述膦配体：所述氘水：所述甲苯溶剂的摩尔比为1:(0.05-0.1):(0.05-0.3)：(20-40):(5-50)。

所述多卤素芳香族化合物的分子结构式为：

其中，所述r为氢、酯基、氰基、羰基、羟基、烷氧基、烷基、酰胺、胺基、硼酸酯、炔基、烯基、苯基、氟、杂环芳基中的任一种；所述x为溴、氯、碘中的任一种；所述n为2、3、4、5中的任一种。在本申请实施例中，所述多卤素芳香族化合物为1，3，5-三溴苯。

所述膦配体为2-二环己基磷-2’-甲基联苯，2-二环己膦基-2’-(n,n-二甲胺)-联苯三苯基膦，二苯基环己基膦，2-(二环己基膦)联苯，2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯，2-二叔丁基膦-2’-甲基联苯，三苯基膦，三环己基膦，三(2-呋喃基)膦，1,2-双(二苯基膦)乙烷等膦配体中的任一种。

所述银盐催化剂为碳酸银、氧化银、氯化银、溴化银中的任一种。

s42)向反应器中加入所述银盐催化剂、所述氘水、所述多卤素芳香族化合物以及所述甲苯溶剂，得到混合溶液。

具体的，向10ml的所述反应器中，加入0.05mmol所述银盐催化剂，0.05mmol膦配体，0.44g，22mmol所述氘水、1mmol所述1，3，5-三溴苯以及22mmol所述甲苯溶剂。在本申请实施例中，所述反应液包括但不限于为反应瓶。

s43)对所述混合溶液进行加热处理。

具体的，在60-80℃的温度下，对所述混合溶液进行加热处理11-13小时，使得所述混合溶液充分反应。

s44)所述混合溶液反应完全后，向所述反应器加入饱和的氯化铵溶液淬灭。

具体的，向所述反应器中加入99-101ml所述氯化铵溶液，优选为100ml的所述氯化铵溶液，使得所述反应器中的所述混合溶液发生淬灭反应。

s45)向所述反应器加入二氯甲烷溶剂，经萃取、合并有机相、旋蒸浓缩后，得到氘代多卤素芳香族化合物。

具体的，向所述反应器加入99-101ml所述二氯甲烷溶剂，优选为100ml的所述二氯甲烷溶剂。其中，可以使用所述二氯甲烷溶剂萃取三至四次，将几次萃取的有机相合并至250ml茄形瓶内，使用旋转蒸发器，转速为120rpm，温度为37℃，真空度为0.1mpa，处理3min，得到氘代多卤素芳香族化合物，即氘代1，3，5-三溴苯。其中，该氘代1，3，5-三溴苯305mg，收率为97.1％，氘代率为94％，分析纯度为99％。

如图4所示，图4为本申请实施例4所述氘代1，3，5-三溴苯的核磁图。从氘代1，3，5-三溴苯的核磁图谱外形、信号、噪声等方面也可以反映出所述氘代咔唑的纯度极高，且在制备的过程中，无其他有机杂质产生，且省去了柱层析对产物提纯的步骤，可以有效降低生产成本。

实施例5

本实施例提供一种氘代多卤素芳香族化合物及其制备方法、有机中间体，其包括实施例1的大部分技术方案，其区别在于，所述多卤素芳香族化合物为3-氯-5-溴吡啶。

本申请实施例还提供一种氘代多卤素芳香族化合物的制备方法，包括如下步骤s51)-s55)。

s51)获取各组分多卤素芳香族化合物、银盐催化剂、膦配体、氘水以及甲苯溶剂，其中，所述多卤素芳香族化合物：所述银盐催化剂：所述膦配体：所述氘水：所述甲苯溶剂的摩尔比为1:(0.05-0.1):(0.05-0.3)：(20-40):(5-50)。

在本申请实施例中，所述多卤素芳香族化合物的分子结构式为：

其中，所述r为氢、酯基、氰基、羰基、羟基、烷氧基、烷基、酰胺、胺基、硼酸酯、炔基、烯基、苯基、氟、杂环芳基中的任一种；所述x为溴、氯、碘中的任一种；所述n为2、3、4、5中的任一种。在本申请实施例中，所述多卤素芳香族化合物为3-氯-5-溴吡啶。

所述膦配体为2-二环己基磷-2’-甲基联苯，2-二环己膦基-2’-(n,n-二甲胺)-联苯三苯基膦，二苯基环己基膦，2-(二环己基膦)联苯，2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯，2-二叔丁基膦-2’-甲基联苯，三苯基膦，三环己基膦，三(2-呋喃基)膦，1,2-双(二苯基膦)乙烷等膦配体中的任一种。

所述银盐催化剂为碳酸银、氧化银、氯化银、溴化银中的任一种。

s52)向反应器中加入所述银盐催化剂、所述氘水、所述多卤素芳香族化合物以及所述甲苯溶剂，得到混合溶液。

具体的，向20ml的所述反应器中，加入0.1mmol所述银盐催化剂，0.3mmol膦配体，0.8g，40mmol所述氘水、1mmol所述3-氯-5-溴吡啶以50mmol所述甲苯溶剂。在本申请实施例中，所述反应液包括但不限于为耐压管、反应瓶。

s53)对所述混合溶液进行加热处理。

具体的，在100-120℃的温度下，对所述混合溶液进行加热处理21-24小时，使得所述混合溶液充分反应。

s54)所述混合溶液反应完全后，向所述反应器加入饱和的氯化铵溶液淬灭。

具体的，向所述反应器中加入99-101ml所述氯化铵溶液，优选为100ml的所述氯化铵溶液，使得所述反应器中的所述混合溶液发生淬灭反应。

s55)向所述反应器加入二氯甲烷溶剂，经萃取、合并有机相、旋蒸浓缩后，得到氘代多卤素芳香族化合物。

具体的，向所述反应器加入99-101ml所述二氯甲烷溶剂，优选为100ml的所述二氯甲烷溶剂。其中，可以使用所述二氯甲烷溶剂萃取三至四次，将几次萃取的有机相合并至250ml茄形瓶内，使用旋转蒸发器，转速为120rpm，温度为37℃，真空度为0.1mpa，处理3min，得到氘代多卤素芳香族化合物，即氘代3-氯-5-溴吡啶。其中，该氘代3-氯-5-溴吡啶175mg，收率为92.1％，氘代率为91％，分析纯度为99％。

如图5所示，图5为本申请实施例5所述氘代的核磁图。从氘代3-氯-5-溴吡啶的核磁图谱外形、信号、噪声等方面也可以反映出所述氘代3-氯-5-溴吡啶的纯度极高，且在制备的过程中，无其他有机杂质产生，且省去了柱层析对产物提纯的步骤，可以有效降低生产成本。

实施例6

本实施例提供一种氘代多卤素芳香族化合物及其制备方法、有机中间体，其包括实施例1的大部分技术方案，其区别在于，所述多卤素芳香族化合物为2，5-二氯-4-溴吡啶。

本申请实施例还提供一种氘代多卤素芳香族化合物的制备方法，包括如下步骤s61)-s65)。

s61)获取各组分多卤素芳香族化合物、银盐催化剂、膦配体、氘水以及甲苯溶剂，其中，所述多卤素芳香族化合物：所述银盐催化剂：所述膦配体：所述氘水：所述甲苯溶剂的摩尔比为1:(0.05-0.1):(0.05-0.3)：(20-40):(5-50)。

所述多卤素芳香族化合物的分子结构式为：

其中，所述r为氢、酯基、氰基、羰基、羟基、烷氧基、烷基、酰胺、胺基、硼酸酯、炔基、烯基、苯基、氟、杂环芳基中的任一种；所述x为溴、氯、碘中的任一种；所述n为2、3、4、5中的任一种。在本申请实施例中，所述多卤素芳香族化合物为2，5-二氯-4-溴吡啶。

所述膦配体为2-二环己基磷-2’-甲基联苯，2-二环己膦基-2’-(n,n-二甲胺)-联苯三苯基膦，二苯基环己基膦，2-(二环己基膦)联苯，2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯，2-二叔丁基膦-2’-甲基联苯，三苯基膦，三环己基膦，三(2-呋喃基)膦，1,2-双(二苯基膦)乙烷等膦配体中的任一种。

所述银盐催化剂为碳酸银、氧化银、氯化银、溴化银中的任一种。

s62)向反应器中加入所述银盐催化剂、所述氘水、所述多卤素芳香族化合物以及所述甲苯溶剂，得到混合溶液。

具体的，向20ml的所述反应器中，加入0.076mmol所述银盐催化剂，0.14mmol膦配体，0.6g，30mmol所述氘水、1mmol所述2，5-二氯-4-溴吡啶以及40mmol所述甲苯溶剂。在本申请实施例中，所述反应液包括但不限于为反应瓶。

s63)对所述混合溶液进行加热处理。

具体的，在100-120℃的温度下，对所述混合溶液进行加热处理21-23小时，使得所述混合溶液充分反应。

s64)所述混合溶液反应完全后，向所述反应器加入饱和的氯化铵溶液淬灭。

具体的，向所述反应器中加入99-101ml所述氯化铵溶液，优选为100ml的所述氯化铵溶液，使得所述反应器中的所述混合溶液发生淬灭反应。

s65)向所述反应器加入二氯甲烷溶剂，经萃取、合并有机相、旋蒸浓缩后，得到氘代多卤素芳香族化合物。

具体的，向所述反应器加入99-101ml所述二氯甲烷溶剂，优选为100ml的所述二氯甲烷溶剂。其中，可以使用所述二氯甲烷溶剂萃取三至四次，将几次萃取的有机相合并至250ml茄形瓶内，使用旋转蒸发器，转速为120rpm，温度为37℃，真空度为0.1mpa，处理3min，得到氘代多卤素芳香族化合物，即氘代2，5-二氯-4-溴吡啶。其中，该氘代2，5-二氯-4-溴吡啶204mg，收率为90.6％，氘代率为95％，分析纯度为99％。

如图6所示，图6为本申请实施例6所述氘代2，5-二氯-4-溴吡啶的核磁图。从氘代2，5-二氯-4-溴吡啶的核磁图谱外形、信号、噪声等方面也可以反映出所述氘代2，5-二氯-4-溴吡啶的纯度极高，且在制备的过程中，无其他有机杂质产生，且省去了柱层析对产物提纯的步骤，可以有效降低生产成本。

表(1)

以上实施例提供一种氘代多卤素芳香族化合物及其制备方法，以廉价的氘水为氘代原料，在多卤素芳香族化合物的结构上直接进行氢氘交换反应，这种方法可制备底物范围广。如表(1)所示，所述氘代多卤素芳香族化合物的底物(多卤素芳香族化合物)可以为1，4-二溴苯，1，2-二溴苯，1-氯-4-溴苯，1，3，5-三溴苯，3-氯-5-溴吡啶，2，5-二氯-4-溴吡啶中的任一种。

由上表可以看出，当所述氘代多卤素芳香族化合物的底物(多卤素芳香族化合物)为1，4-二溴苯，1，2-二溴苯，1-氯-4-溴苯，1，3，5-三溴苯，3-氯-5-溴吡啶，2，5-二氯-4-溴吡啶中的任一种时，氘代多卤素芳香族化合物的收率大于等于90％，氘代多卤素芳香族化合物的氘代率大于或等于90％。因此，本申请实施例提供一种氘代多卤素芳香族化合物的制备方法，解决了现有氘代多卤素芳香族化合物合成过程复杂、生产成本高、底物范围窄的技术问题同时，还具有高收率、高氘代率。

本申请实施例提供一种氘代多卤素芳香族化合物及其制备方法、有机中间体，以廉价的氘水为氘代原料，普通甲苯为溶剂，银盐为催化剂，在多卤素芳香族化合物的结构上直接进行氢氘交换反应，以合成氘代多卤素芳香族化合物，其中氘代多卤素芳香族化合物的氘代率均可达到90％以上，且其反应条件简单，在反应的过程中避免使用昂贵的氘代试剂做溶剂以及有毒的金属试剂，生产成本低，可适合于工业化生产。

在上述实施例中，对各个实施例的描述都各有侧重，某个实施例中没有详述的部分，可以参见其他实施例的相关描述。

以上对本申请实施例所提供的一种氘代多卤素芳香族化合物及其制备方法、有机中间体进行了详细介绍，本文中应用了具体个例对本申请的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本申请的技术方案及其核心思想；本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本申请各实施例的技术方案的范围。