本发明属于化学制药技术领域，具体涉及一种伐地昔布的制备方法。
背景技术：
伐地昔布的化学名为：4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯磺酰胺。分子式为c16h14n2o3s，分子量为314.36，结构式如下：
伐地昔布是一种新一代cox-2抑制剂，主要通过选择性抑制cox-2的合成发挥抗炎、镇痛、解热的作用，临床上常用于治疗骨关节炎、类风湿关节炎和各种急性疼痛。伐地昔布既是帕瑞昔布钠合成的关键中间体，也是帕瑞昔布钠主要的水解产物，市场上常用的非甾体抗炎药帕瑞昔布钠作为伐地昔布的前体化合物，其主要的治疗原理就是利用其静脉给药后迅速被羧酸酶水解成伐地昔布，进而发挥抗炎镇痛的作用。
现有伐地昔布的制备方法通常是以苯乙腈和苯甲酸甲酯为原料，经过claisen缩合一锅法得到关键的中间体苯基苄基甲酮，然后经过羟胺化、环合和磺酰胺化等反应得到伐地昔布，收率约30％左右。也有以5-甲基-3,4-二苯基异恶唑为原料，经磺化和胺化制备伐地昔布的报道。但是，上述方法得到的产品往往纯度和收率较低，不利于伐地昔布的工业化生产，有待于改进。
技术实现要素：
针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种伐地昔布的制备方法。与现有技术相比，该方法有效提高了伐地昔布产品的纯度和收率。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
本发明提供一种伐地昔布的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(1)将5-甲基-3,4-二苯基异恶唑溶于二氯甲烷中，加入氯磺酸，添加过程中控制料液温度≤10℃，然后在30-40℃(例如可以是30℃、31℃、32℃、33℃、34℃、35℃、36℃、37℃、38℃、39℃或40℃等)下保温反应，反应结束后将有机相真空浓缩去除二氯甲烷，得到4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑)苯磺酰氯；
(2)将步骤(1)得到的4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑)苯磺酰氯溶于甲苯中，加入氨水进行反应，生成伐地昔布。
上述反应的反应式如下：
本发明以5-甲基-3,4-二苯基异恶唑为原料，与氯磺酸进行磺化反应，生成4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑)苯磺酰氯，再将产物经过氨化处理得到伐地昔布。与现有技术中直接采用磺化反应的有机相进行后续胺化反应的方法相比，本发明中，先将磺化反应的有机相真空浓缩去除二氯甲烷，再用甲苯将4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑)苯磺酰氯复溶，进行后续胺化反应，提高了伐地昔布产品的纯度和收率。
本发明中，步骤(1)中添加氯磺酸过程中，需控制料液温度不高于10℃，否则，有引起爆炸的危险。
在本发明一些实施方式中，所述5-甲基-3,4-二苯基异恶唑与氯磺酸的质量比为1:4.5-5；例如可以是1:4.5、1:4.6、1:4.7、1:4.8、1:4.9或1:5等。
在本发明一些实施方式中，所述5-甲基-3,4-二苯基异恶唑与二氯甲烷的质量比为1:4.5-5；例如可以是1:4.5、1:4.6、1:4.7、1:4.8、1:4.9或1:5等。
在本发明一些实施方式中，步骤(1)中所述氯磺酸的加入方式为滴加。
在本发明一些实施方式中，步骤(1)中添加氯磺酸过程中，控制料液温度为0-10℃；例如可以是0℃、1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃或10℃等。
在本发明一些实施方式中，步骤(1)中所述反应的时间为12h以上。
在本发明一些实施方式中，步骤(1)中所述真空浓缩的温度≤60℃；例如可以是60℃、55℃、50℃、45℃、40℃、35℃或30℃等。
在本发明一些实施方式中，所述5-甲基-3,4-二苯基异恶唑与甲苯的质量比为1:3.5-4.5；例如可以是1:3.5、1:3.6、1:3.7、1:3.8、1:3.9、1:4、1:4.1、1:4.2、1:4.3、1:4.4或1:4.5等。
在本发明一些实施方式中，所述5-甲基-3,4-二苯基异恶唑与氨水中氨的质量比为1:0.5-1；例如可以是1:0.5、1:0.6、1:0.7、1:0.8、1:0.9或1:1等。需要说明的是，上述氨水中氨的质量指的是氨水中溶解的氨(nh3)的总质量。
在本发明一些实施方式中，步骤(2)中所述氨水的浓度为20-30wt％；例如可以是20wt％、22wt％、23wt％、25wt％、26wt％、28wt％或30wt％等。
在本发明一些实施方式中，步骤(2)中所述氨水的加入方式为滴加。
在本发明一些实施方式中，步骤(2)中添加氨水过程中，控制料液温度≤10℃；优选为0-10℃，例如可以是0℃、1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃或10℃等。
在本发明一些实施方式中，步骤(2)中所述反应的温度为30-40℃；例如可以是30℃、31℃、32℃、33℃、34℃、35℃、36℃、37℃、38℃、39℃或40℃等。
在本发明一些实施方式中，步骤(2)中所述反应的时间为1-2h；例如可以是1h、1.2h、1.3h、1.5h、1.6h、1.8h或2h等。
在本发明一些实施方式中，所述制备方法还包括步骤(3)：对生成的伐地昔布进行提纯。
在本发明一些实施方式中，所述提纯的方法为：向步骤(2)得到的反应液中加入异丙醇，保温混合，然后降温结晶，得到伐地昔布粗品；然后将所述伐地昔布粗品溶于无水乙醇中，降温结晶，晶体干燥后得到伐地昔布精制品。
本发明中，对提纯时异丙醇、无水乙醇的用量不作特殊限制，本领域技术人员可以根据实际需要进行选择。示例性地，可以控制5-甲基-3,4-二苯基异恶唑与异丙醇的质量比为1:6左右，伐地昔布粗品与无水乙醇的质量比为1:6左右。
在本发明一些实施方式中，制备所述伐地昔布粗品时，保温混合的时间为1-2h；例如可以是1h、1.2h、1.3h、1.5h、1.6h、1.8h或2h等。保温混合的目的是使副产物充分溶解，以提高结晶时伐地昔布晶体的纯度。
在本发明一些实施方式中，制备所述伐地昔布粗品时的结晶温度为-15～-10℃；例如可以是-15℃、-14℃、-13℃、-12℃、-11℃或-10℃等。
在本发明一些实施方式中，制备所述伐地昔布粗品时的结晶时间为8h以上；例如可以是8h、8.5h、9h、9.5h、10h、11h、12h或15h等。
在本发明一些实施方式中，制备所述伐地昔布精制品时的结晶温度为-15～-10℃；例如可以是-15℃、-14℃、-13℃、-12℃、-11℃或-10℃等。
在本发明一些实施方式中，制备所述伐地昔布精制品时的结晶时间为8h以上；例如可以是8h、8.5h、9h、9.5h、10h、11h、12h或15h等。
在本发明一些实施方式中，所述干燥为真空干燥。
在本发明一些实施方式中，所述干燥的温度为38-42℃；例如可以是38℃、39℃、40℃、41℃或42℃等。
在本发明一些实施方式中，所述制备方法包括如下步骤：
(1)按重量份计，将5-甲基-3,4-二苯基异恶唑1份溶于二氯甲烷4.5-5份中，滴加氯磺酸4.5-5份，滴加过程中控制料液温度为0-10℃，滴加完毕后在30-40℃下保温反应12h以上，反应结束后静置分层，将下层有机相在60℃以下真空浓缩去除二氯甲烷，得到4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑)苯磺酰氯；
(2)将步骤(1)得到的4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑)苯磺酰氯溶于甲苯3.5-4.5份中，滴加浓度为20-30wt％的氨水，其中氨的含量为0.5-1份，滴加过程中控制料液温度为0-10℃，滴加完毕后在30-40℃下反应1-2h，生成伐地昔布；
(3)向步骤(2)得到的反应液中加入异丙醇，保温混合1-2h，然后降温至-15～-10℃，结晶8h以上，得到伐地昔布粗品；然后将所述伐地昔布粗品与无水乙醇混合，加热溶解，降温至-15～-10℃，结晶8h以上，晶体在38-42℃下真空干燥，得到伐地昔布精制品。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
相较于直接采用磺化反应的有机相进行后续胺化反应的方法，本发明中，先将磺化反应的有机相真空浓缩去除二氯甲烷，再用甲苯将4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑)苯磺酰氯复溶，进行后续胺化反应，最终得到的伐地昔布产品的纯度达到99.5％以上，收率达到64-67％，有效提高了伐地昔布产品的纯度和收率。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述具体实施方式仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
本实施例提供一种伐地昔布的制备方法，包括如下步骤：
(1)4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑)苯磺酰氯的合成：
称取二氯甲烷19.2kg，5-甲基-3,4-二苯基异恶唑4.0kg加入50l玻璃反应釜中。称取氯磺酸18.9kg待高位滴加。开启搅拌，冰浴降温，将料液降温至5℃。开始滴加氯磺酸，滴加过程中控制料液温度＜10℃。氯磺酸滴加完毕后缓慢升温至37℃，保温反应12h。采用tlc(薄层层析法，展开剂为乙酸乙酯和石油醚体积比1:6的混合液)监控至反应完全后，将料液静置分层，分出下层有机相层(4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑)苯磺酰氯与二氯甲烷的混合液)，将有机相在60℃下真空浓缩去除二氯甲烷，得到粘稠的4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑)苯磺酰氯。
(2)伐地昔布的合成：
向步骤(1)得到的4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑)苯磺酰氯中加入甲苯15.0kg，向反应釜高位中加入浓度为25wt％的氨水8.0kg。待反应釜中料液降温至5℃，开始滴加氨水，滴加过程中控制反应釜内料液温度为0～10℃。氨水滴加完毕后，升温至35℃，保温反应1h，生成伐地昔布。
(3)伐地昔布提纯：
向步骤(2)得到的反应液中加入异丙醇24.0kg，在37℃下保温1.5h，然后降温至-15℃，保温析晶8h。离心至无明显液体流出。晶体用少量异丙醇淋洗，得伐地昔布粗品潮品3.9kg。
将伐地昔布粗品潮品3.9kg和无水乙醇23kg加入50l玻璃釜中，开启搅拌，加热至回流状态，保持稳定回流至料液完全澄清。将反应釜冰水循环降温至-15℃，保温结晶8h。离心分离，得伐地昔布精制品潮品3.65kg。将离心后的伐地昔布精制品潮品装入烘箱托盘中，在40℃下真空干燥10h，得伐地昔布精制品3.43kg。经高效液相色谱法(hplc)检测，产品纯度为99.5％，收率为64.18％。
实施例2
本实施例提供一种伐地昔布的制备方法，包括如下步骤：
(1)4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑)苯磺酰氯的合成：
称取二氯甲烷19kg，5-甲基-3,4-二苯基异恶唑4.0kg加入50l玻璃反应釜中。称取氯磺酸19kg待高位滴加。开启搅拌，冰浴降温，将料液降温至0℃。开始滴加氯磺酸，滴加过程中控制料液温度＜10℃。氯磺酸滴加完毕后缓慢升温至33℃，保温反应14h。采用tlc(薄层层析法，展开剂为乙酸乙酯和石油醚体积比1:6的混合液)监控至反应完全后，将料液静置分层，分出下层有机相层(4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑)苯磺酰氯与二氯甲烷的混合液)，将有机相在40℃下真空浓缩去除二氯甲烷，得到粘稠的4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑)苯磺酰氯。
(2)伐地昔布的合成：
向步骤(1)得到的4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑)苯磺酰氯中加入甲苯15.0kg，向反应釜高位中加入浓度为25wt％的氨水8.0kg。待反应釜中料液降温至0℃，开始滴加氨水，滴加过程中控制反应釜内料液温度为0～10℃。氨水滴加完毕后，升温至36℃，保温反应1.5h，生成伐地昔布。
(3)伐地昔布提纯：
向步骤(2)得到的反应液中加入异丙醇24.0kg，在33℃下保温1.5h，然后降温至-10℃，保温析晶10h。离心至无明显液体流出。晶体用少量异丙醇淋洗，得伐地昔布粗品潮品4.1kg。
将伐地昔布粗品潮品4.1kg和无水乙醇24kg加入50l玻璃釜中，开启搅拌，加热至回流状态，保持稳定回流至料液完全澄清。将反应釜冰水循环降温至-10℃，保温结晶10h。离心分离，得伐地昔布精制品潮品3.75kg。将离心后的伐地昔布精制品潮品装入烘箱托盘中，在42℃下真空干燥10h，得伐地昔布精制品3.56kg。经hplc检测，产品纯度为99.8％，收率为66.62％。
实施例3
本实施例提供一种伐地昔布的制备方法，包括如下步骤：
(1)4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑)苯磺酰氯的合成：
称取二氯甲烷19.5kg，5-甲基-3,4-二苯基异恶唑4.0kg加入50l玻璃反应釜中。称取氯磺酸19kg待高位滴加。开启搅拌，冰浴降温，将料液降温至3℃。开始滴加氯磺酸，滴加过程中控制料液温度＜10℃。氯磺酸滴加完毕后缓慢升温至35℃，保温反应13h。采用tlc(薄层层析法，展开剂为乙酸乙酯和石油醚体积比1:6的混合液)监控至反应完全后，将料液静置分层，分出下层有机相层(4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑)苯磺酰氯与二氯甲烷的混合液)，将有机相在50℃下真空浓缩去除二氯甲烷，得到粘稠的4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑)苯磺酰氯。
(2)伐地昔布的合成：
向步骤(1)得到的4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑)苯磺酰氯中加入甲苯15.0kg，向反应釜高位中加入浓度为25wt％的氨水8.0kg。待反应釜中料液降温至3℃，开始滴加氨水，滴加过程中控制反应釜内料液温度为0～10℃。氨水滴加完毕后，升温至36℃，保温反应1h，生成伐地昔布。
(3)伐地昔布提纯：
向步骤(2)得到的反应液中加入异丙醇24.0kg，在35℃下保温1.5h，然后降温至-13℃，保温析晶9h。离心至无明显液体流出。晶体用少量异丙醇淋洗，得伐地昔布粗品潮品4.0kg。
将伐地昔布粗品潮品4.0kg和无水乙醇24kg加入50l玻璃釜中，开启搅拌，加热至回流状态，保持稳定回流至料液完全澄清。将反应釜冰水循环降温至-13℃，保温结晶12h。离心分离，得伐地昔布精制品潮品3.73kg。将离心后的伐地昔布精制品潮品装入烘箱托盘中，在38℃下真空干燥10h，得伐地昔布精制品3.52kg。经hplc检测，产品纯度为99.9％，收率为65.86％。
实施例4
本实施例提供一种伐地昔布的制备方法，与实施例1的区别在于，步骤(1)和步骤(2)中的反应温度为40℃。
最终得到伐地昔布精制品3.45kg。经hplc检测，产品纯度为99.5％，收率为64.55％。
实施例5
本实施例提供一种伐地昔布的制备方法，与实施例1的区别在于，步骤(1)和步骤(2)中的反应温度为30℃。
最终得到伐地昔布精制品3.42kg。经hplc检测，产品纯度为99.6％，收率为63.99％。
对比例1
提供一种伐地昔布的制备方法，包括如下步骤：
(1)4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑)苯磺酰氯的合成：
称取二氯甲烷19.2kg，5-甲基-3,4-二苯基异恶唑4.0kg加入50l玻璃反应釜中。称取氯磺酸18.9kg待高位滴加。开启搅拌，冰浴降温，将料液降温至5℃。开始滴加氯磺酸，滴加过程中控制料液温度＜10℃。氯磺酸滴加完毕后缓慢升温至37℃，保温反应12h。采用tlc(薄层层析法，展开剂为乙酸乙酯和石油醚体积比1:6的混合液)监控至反应完全后，将料液静置分层，分出下层有机相(4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑)苯磺酰氯与二氯甲烷的混合液)。
(2)伐地昔布的合成：
将步骤(1)得到的有机相加入反应釜中，向反应釜高位中加入浓度为10wt％的氨水8.0kg。待反应釜中料液降温至5℃，开始滴加氨水，滴加过程中控制反应釜内料液温度为0～10℃。氨水滴加完毕后，升温至37℃，保温反应1h，生成伐地昔布。
(3)伐地昔布提纯：
向步骤(2)得到的反应液中加入异丙醇24.0kg，在37℃下保温1.5h，然后降温至-15℃，保温析晶8h。离心至无明显液体流出。晶体用少量异丙醇淋洗，得伐地昔布粗品潮品3.8kg。
将伐地昔布粗品潮品3.8kg和无水乙醇23kg加入50l玻璃釜中，开启搅拌，加热至回流状态，保持稳定回流至料液完全澄清。将反应釜冰水循环降温至-15℃，保温结晶8h。离心分离，得伐地昔布精制品潮品3.52kg。将离心后的伐地昔布精制品潮品装入烘箱托盘中，在40℃下真空干燥10h，得伐地昔布精制品3.28kg。经hplc检测，产品纯度为99.2％，收率为61.37％。
对比例2
提供一种伐地昔布的制备方法，与实施例1的区别在于，步骤(1)中的反应温度为45℃。
最终得到伐地昔布精制品3.34kg。经hplc检测，产品纯度为99.3％，收率为62.49％。
对比例3
提供一种伐地昔布的制备方法，与实施例1的区别在于，步骤(1)中的反应温度为25℃。
最终得到伐地昔布精制品3.15kg。经hplc检测，产品纯度为98.8％，收率为58.94％。
从上述实施例和对比例可以看出，本发明提供的制备方法得到的伐地昔布产品的纯度达到99.5％以上，收率达到64％以上。
其中，与实施例1相比，对比例1中直接采用分离得到的4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑)苯磺酰氯的二氯甲烷溶液进行后续的胺化反应，产品纯度和收率均明显下降。表明本发明提供的制备方法有效提高了伐地昔布产品的纯度和收率。
与实施例1相比，对比例2步骤(1)中的反应温度过高，反应副产物较多，导致产品纯度和收率均有所降低；对比例3步骤(1)中的反应温度过低，原料反应不充分，导致产品纯度和收率均有所降低。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。