5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)吡唑二硫化物制备方法与流程

【技术领域】

本发明涉及医药技术领域，具体涉及5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)吡唑二硫化物制备方法。

背景技术：

5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)吡唑二硫化物是法国罗纳-普朗克公司开发的，一种杀虫剂氟虫腈的中间体，氟虫腈是一种苯基吡唑类杀虫剂、杀虫谱广，对害虫以胃毒作用为主，兼有触杀和一定的内吸作用，其作用机制在于阻碍昆虫γ-氨基丁酸控制的氯代物代谢，因此对蚜虫、叶蝉、飞虱、鳞翅目幼虫、蝇类和鞘翅目等重要害虫有很高的杀虫活性，对作物无药害。该药剂可施于土壤，也可叶面喷雾，施于土壤能有效防治玉米根叶甲、金针虫和地老虎，叶面喷洒时，对小菜蛾、菜粉蝶、稻蓟马等均有高水平方效，且持效性长。

目前，国内外报道的5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)吡唑二硫化物合成路线较少，在国外文献wo0130760a1和us6620943b1中公布了制备一种制备5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)吡唑二硫化物的方法，具体制备过程如下：

将乙腈837g和氯苯627.8g投入反应瓶中，加入5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)吡唑升温至50～64℃，于真空度-0.05mpa下蒸馏出45ml乙腈，降温至18℃，再于1min内快速加入一氯化硫77g，反应液控温在35℃以下，保温18min，然后升温至40℃，加压脱氯化氢，再常压升温80℃保温1h，再降温至30℃，用氨气中和反应液，调节ph至6.5～7，降温至5℃，抽滤，滤饼用乙腈/氯苯的混合溶剂淋洗；滤饼于95℃真空烘干得粗品365.2g，收率89.4％，纯度98.4％。

该技术路线使用氯苯和乙腈的混合溶剂作为反应溶剂，反应完成后再用液氨中和反应体系残留的氯化氢；该工艺的缺陷在于使用液氨，产生的废水废液很难处理，环保压力很大；且反应使用的是乙腈和氯苯的混合溶剂，其中乙腈的极性较大，回收过程较容易吸水，而该反应对水份要求较高，溶剂回收套用难度大，不利于工业化生产。

技术实现要素：

本发明所要解决的技术问题在于克服现有技术中的不足，设计一种环保、纯度高、产率高的5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基-苯基)吡唑二硫化物制备方法。

为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：

5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基-苯基)吡唑二硫化物制备方法，包括如下步骤：

步骤s1：将5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑溶解在混合溶剂中，降温并滴加一氯化硫，升温并保温，在混合溶剂中发生卤代反应，生成5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基-苯基)吡唑二硫化物；

反应方程式如下：

步骤s2：所述卤代反应的反应液经第一分离纯化后，回收所述混合溶剂，剩下余留物；

步骤s3：所述余留物经第二分离纯化后，得到5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基-苯基)吡唑二硫化物粗品；

步骤s4：所述5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基-苯基)吡唑二硫化物粗品经第三分离纯化后，得到5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基-苯基)吡唑二硫化物精品。

作为优选，所述步骤s1中的混合溶剂包括四氢呋喃与其他溶剂的混合。

作为优选，所述四氢呋喃与其他溶剂的质量比为1:10～30。

作为优选，所述四氢呋喃与其他溶剂的质量比为1:15。

作为优选，所述其他溶剂包括二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷、氯苯和二氯苯中的一种或两种以上的混合。

作为优选，步骤s1中，所述5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑与一氯化硫的质量比为4.68:1。

作为优选，步骤s1中，所述5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑与混合溶剂的质量比为1:1～10。

作为优选，步骤s1中，所述5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑与混合溶剂的质量比为1:8。

作为优选，步骤s1中，所述一氯化硫的滴加温度为-5～20℃，温度过高，氯化氢被大量移除，同时导致物料颜色变差。

作为优选，步骤s1中，所述一氯化硫的滴加温度为-5～5℃。

作为优选，步骤s1中，所述升温保温温度为30～40℃，二氯甲烷的沸点为39.8℃，因此升温最高温度不能超过40℃，温度过低影响卤代反应的进行。

作为优选，步骤s1中，所述升温保温温度为30～35℃。

作为优选，步骤s1中，所述升温保温温度为32℃。

作为优选，步骤s2中，所述第一分离纯化包括蒸馏，所述馏出物包括混合溶剂。

作为优选，步骤s2中，所述蒸馏为减压蒸馏。

作为优选，步骤s2中，所述减压蒸馏的最高温度为50～70℃。

作为优选，步骤s2中，所述减压蒸馏的最高温度为60℃。

作为优选，步骤s2中，所述减压蒸馏的真空度为﹣0.10～﹣0.09mpa。

作为优选，步骤s2中，所述减压蒸馏的真空度为-0.098mpa。

作为优选，步骤s3中第二分离纯化包括步骤：

向留余物中加入第一单一溶剂后，搅拌、过滤，结晶，得到5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基-苯基)吡唑二硫化物粗品。

作为优选，步骤s3中第二分离纯化包括如下具体步骤：

向留余物中加入第一单一溶剂后，升温至回流保温搅拌30～60min，降温至15～30℃保温60min后，抽滤，得到5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基-苯基)吡唑二硫化物粗品。

作为优选，步骤s3中，所述降温保温温度为25℃。

作为优选，所述第一单一溶剂为单一非极性溶剂，所述单一非极性溶剂包括二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷、氯苯或二氯苯。

作为优选，所述余留物与第一单一溶剂的质量比为1:1～10。

作为优选，所述余留物与第一单一溶剂的质量比为1:4～6。

作为优选，所述余留物与第一单一溶剂的质量比为1:5.5。

作为优选，所述步骤s4中第三分离纯化包括步骤：

将5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基-苯基)吡唑二硫化物粗品加入第二单一溶剂中，打浆精制、过滤后，滤渣经干燥后得到5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基-苯基)吡唑二硫化物精品。

作为优选，所述第三分离纯化包括如下具体步骤：

将5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)吡唑二硫化物粗品加入第二单一溶剂中，升温至60℃，保温打浆精制2h，降温至20℃后，保温30min，抽滤，滤渣经干燥后得到5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)吡唑二硫化物精品。

作为优选，所述第二单一溶剂包括乙腈。

作为优选，所述5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)吡唑二硫化物粗品与第二单一溶剂的质量比为1:2～6，第二单一溶剂是为了去除副产物巯基化物，第二单一溶剂用量过多影响产率，用量过少难以将巯基化物除净，影响产物纯度。

作为优选，所述5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)吡唑二硫化物粗品与第二单一溶剂的质量比为1:2.84。

采用本方案的有益效果：

1、本发明步骤s1通过一步法合成5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)吡唑二硫化物，简化操作步骤，提高生成效率，5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑和一氯化硫在非乙腈混合溶剂中发生卤代反应，避免了乙腈极性大易吸水特性对反应的不利影响，对制备装置和条件要求较低，降低了操作难度，节省成本。

2、本发明步骤s1中混合溶剂选用非极性溶剂，回收过程不易吸水，可以直接套用。

3、本发明中步骤s1的反应体系中会生成副产物氯化氢，步骤s2中第一分离纯化中采用蒸馏方式，回收混合溶剂的同时，将氯化氢带出，避免使用液氨处理反应体系中的氯化氢，降低了处理难度和环保压力。

5、本发明中步骤s1中的反应体系中残留巯基化物和未反应的，步骤s4中第三分离纯化中加入第二单一溶剂并打浆，充分溶解巯基化物，进一步提高目标产物的纯度。

6、通过本发明制备方法得到的5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)吡唑二硫化物最终纯度和含量都能达到99％以上，产率达到90％以上，且不使用高价有毒有害难处理的催化剂或溶剂，减少了三废的产生，合理无风险，降低了生产成本，减少了环境污染，有良好的经济效益和社会效益。

发明的这些特点和优点将会在下面的具体实施方式、附图中详细的揭露。

【附图说明】

下面结合附图对发明做进一步的说明：

图1为实施例1中5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)吡唑二硫化物粗品的hplc图谱，其中，保留时间11.386min为5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)吡唑二硫化物的峰。

图2为实施例1中5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)吡唑二硫化物精品的hplc图谱，其中，保留时间11.450min为5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)吡唑二硫化物的峰。

【具体实施方式】

术语

如本文所用，术语“包括”、“包含”与“含有”可互换使用，不仅包括开放式定义，还包括半封闭式、和封闭式定义。换言之，所述术语包括了“由……构成”、“基本上由……构成”。

如本文所用，术语“pd/c”、“pd/c催化剂”与“palladiumoncarbon”可互换使用。

如本文所用，术语“5wt％pd/c(50％)”是指在pd/c催化剂中，pd的含量(干基％)为5wt％，含水量为50wt％。

如本文所用，浓盐酸的浓度为36％-38％。

如本文所用，“hplc”是指高效液相色谱法。

如本文所用，25-28％氨水是指含氨25-28wt％的水溶液，例如27％氨水是含氨27wt％的水溶液。

实施例1：

步骤s1：在500ml的三口瓶中加入300g二氯甲烷和20g四氢呋喃的混合溶剂，然后加入40g5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑，搅拌完全溶解，降温至-5～5℃，滴加8.54g一氯化硫，滴毕后，将反应液升温至32℃保温搅拌2h，在二氯甲烷和四氢呋喃的混合溶剂中发生卤代反应，生成5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)吡唑二硫化物，取样进行hplc测定纯度＞80％；

步骤s2：对步骤s1制备的5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)吡唑二硫化物进行减压蒸馏，减压蒸馏的最高温度为60℃，真空度达到-0.098mpa，其中馏出物为二氯甲烷和四氢呋喃的混合溶剂，回收混合溶剂，保留余留物43.5g；

步骤s3：向留余物中加入240g二氯甲烷后，升温至回流保温搅拌60min，降温至25℃保温60min后，抽滤，滤饼烘干后得到5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)吡唑二硫化物粗品42.3g，hplc测定纯度为89.49％，5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)吡唑二硫化物粗品的hplc图谱如图1所示；

步骤s4：将5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)吡唑二硫化物粗品投于500ml的单口瓶中，加入120g乙腈，升温至60℃保温搅拌2h，降温至20℃保温搅拌30分钟，抽滤得湿品，烘干得5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)吡唑二硫化物精品40.0g，产率为91.2％，hplc测定纯度为99.59％，5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)吡唑二硫化物精品的hplc图谱如图2所示。

当然，步骤s1中，混合溶剂包括四氢呋喃与其他溶剂的混合，其他溶剂还可以为氯仿、四氯化碳、1,1-二氯乙烷、1,2-二氯乙烷、氯苯和二氯苯中的一种或两种以上的混合，或其与二氯甲烷的混合。

当然，步骤s1中，四氢呋喃与其他溶剂的质量比还可以为1:10～30中除1:15的其他比值。

当然，步骤s1中，5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)吡唑与混合溶剂的质量比还可以为1:1～10中除1:8的其他比值。

当然，步骤s1中，一氯化硫的滴加温度还可以为除-5～5℃的其他温度。

当然，步骤s1中，升温后的保温温度还可以为30～40℃中除32℃的其他温度，优选30～35℃。

当然，步骤s2中，减压蒸馏的最高温度还可以为50～70℃中除60℃的其他温度。

当然，步骤s2中，减压蒸馏的真空度还可以为﹣0.10～﹣0.09mpa中除-0.098mpa的其他真空度。

当然，步骤s3中，升温回流保温搅拌时间还可以为30～60min中除60min的其他时间。

当然，步骤s3中，降温保温温度还可以为15～30℃中除20℃的其他温度。

当然，步骤s3中，第一单一溶剂还可以为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,1-二氯乙烷、1,2-二氯乙烷、氯苯或二氯苯。

当然，步骤s3中，余留物与第一单一溶剂的质量比还可以为1:1～10中除1:5.5的其他比例，优选1:4～6。

当然，步骤s4中，5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)吡唑二硫化物粗品与第二单一溶剂的质量比为1:2～6中除1:2.84的其他比例。

对比例1：

实验方法同实施例1，不同点在于：步骤s4中加入260g乙腈，得到5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)吡唑二硫化物精品的纯度为99.6％，但产率低于85％。

对比例2：

实验方法同实施例1，不同点在于：步骤s4中加入60g乙腈，得到5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)吡唑二硫化物精品的纯度97.1％，产率92.3％。

对比例3：

实验方法同实施例1，不同点在于：步骤s3中向留余物中加入150g二氯甲烷，且升温至回流保温搅拌60min，得到5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)吡唑二硫化物精品的纯度96.5％，产率91.5％。

对比例4：

实验方法同实施例1，不同点在于：步骤s1中，一氯化硫滴毕后，将反应液升温至25℃保温搅拌2h，得到5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基-苯基)吡唑二硫化物精品的纯度94.2％，收率85.0％。

以上所述是本发明针对一种案例设计的实施方案，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下还可以作出若干改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。