本发明属于有机药物合成技术领域，具体涉及一种铁皮石斛素结构中1,4-二氧六环类化合物的制备方法。
背景技术：
石斛属(dendrobiumsw.)是兰科中最大的属之一，它是著名的中药材，具有很高的要用价值，被称为九大仙草之首。石斛属植物在我国主要分布在云南、贵州、广西、安徽、浙江等地。在我国传统医学中，石斛常做药用，具有滋阴清热、生津益胃、润肺止咳等功能，用于热病伤津、口干烦渴、病后虚热、目暗不明等多种病症。石斛属植物的化学成分较为复杂，目前已确定的化合物类型主要有：多糖，生物碱，茋类，氨基酸，微量元素等。
其中联苄类化合物是生物活性很强的一类化合物，主要有免疫，抗氧化，抗肿瘤，降血糖，抗菌等作用。它作为一类重要的新药研究先导化合物，但由于其化学多样性低及天然获取量少等缺点，不利于药物研发，所以采用化学合成对其进行结构修饰和改造来发现高专一性、高效能和高生物利用率新型药物具有重要意义。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种1,4-二氧六环类化合物的制备方法，具有成分明确、纯度高等优点，属于首次通过全合成的方法分离纯化得到。
本发明提供了一种1,4-二氧六环类化合物的制备方法，该1,4-二氧六环类化合物具有式(i)所示结构
其中r1＝oh,och3,ch3,cn,no2,cho,cooh,f,cl,br,i
r2＝oh,och3,ch3,cn,no2,cho,cooh,f,cl,br,i
如上所述的1,4-二氧六环类化合物的制备方法，步骤如下：
s1、化合物a：
其中r1＝oh,och3,ch3,cn,no2,cho,cooh,f,cl,br,i
将化合物a溶解后，加入催化剂，升高温度至100℃，回流反应2h，生成化合物b：
其中r1＝oh,och3,ch3,cn,no2,cho,cooh,f,cl,br,i
s2、将化合物b溶解后，加入硝酸铜和三甲基溴硅烷，升高温度至50℃反应2h，生成化合物c：
其中r1＝oh,och3,ch3,cn,no2,cho,cooh,f,cl,br,i
s3、将化合物c和化合物d经过环化反应构建化合物e：
其中r1＝oh,och3,ch3,cn,no2,cho,cooh,f,cl,br,i
r2＝oh,och3,ch3,cn,no2,cho,cooh,f,cl,br,i
进一步优选，步骤s1中使用的溶剂可为无水甲醇、乙醇、三氯甲烷、二氯甲烷、二甲基甲酰胺(dmf)或二甲基亚砜(dmso)中的任意一种，催化剂是浓硫酸。
进一步优选，步骤s2中使用的溶剂可为无水甲醇、乙醇、三氯甲烷、二氯甲烷、二甲基甲酰胺(dmf)或二甲基亚砜(dmso)中的任意一种。
进一步优选，步骤s3中使用的溶剂可为无水甲醇、乙醇、三氯甲烷、二氯甲烷、二甲基甲酰胺(dmf)或二甲基亚砜(dmso)中的任意一种，碱可为k2co3或cs2co3，反应温度是80℃。
相对现有技术，本发明的有益效果：
本发明在于快速构建一种1,4-二氧六环的方法，该方法具有选择性好、产率高、底物适应性强和能大量合成制备等特点，为石斛素的合成提供了重要的中间体。
具体实施方式
下面主要结合具体实施例对1,4-二氧六环类化合物的合成方法进一步详细说明。
以下各步反应均在干燥的溶剂中及无水条件下进行，如有特殊情况将进行标注。
所有的化学试剂都是商业可得的原料，无需进一步处理。其中，无水甲醇、乙醇、三氯甲烷、二氯甲烷、二甲基甲酰胺(dmf)和二甲基亚砜(dmso)等溶剂通过干燥处理获得。
各步反应产物的收率计算为柱层析分离收率，，如有特殊情况将有所标注。各步反应采用青岛海洋化工有限公司所产的硅胶板(gf-254)进行薄层色谱分析，在紫外下检测，以及9％硫酸乙醇溶液浸润后加热检测，具体检测见实施例。青岛硅胶用于柱层析分离。
核磁数据由1h-nmr，13c-nmr分析获得；质谱数据由hr-ms分析获得。
以下为具体制备实施例部分：
实施例1：1,4-二氧六环类化合物1的制备
将化合物b(55.1mg，0.5mmol)溶解于无水乙腈(5ml)溶液中，加入碳酸铯(81.5mg，0.25mmol)，然后升高温度至80℃回流反应15min，待反应液温度降至室温后，加入化合物a(40.2mg，0.125mmol)，再于45min之内分三批加入碳酸铯(244.4mg，0.75mmol)和化合物a(120.7mg，0.375mmol)，继续回流反应12h。停止反应后，待反应液温度降至室温，减压浓缩除去溶剂，加水溶解残渣，然后用乙酸乙酯(3×50ml)萃取出有机相，合并得有机相用无水na2so4干燥后，减压浓缩得到的粗产物使用pe:ea＝9:1作为洗脱剂硅胶柱干法上样得到化合物1。
以下为化合物1的波谱数据：
1h-nmr(cd3od,500mhz)δ7.61–7.60(d,2h,j＝8.3hz,ar-h),7.41–7.37(m,3h,ar-h),6.87–6.85(m,2h,ar-h),6.82–6.80(m,2h,ar-h),5.23(m,1h),4.70(m,1h),3.58(s,3h)；13c-nmr(cd3od,125mhz)δ168.0(c＝o),146.9,139.5,130.3,129.0,129.0,128.5,128.5,127.0,125.2,125.2,122.1,122.1,114.7,108.8,76.3,51.9,45.0；esims:m/z293[m+na]+.
实施例2：1,4-二氧六环类化合物2的合成
将化合物b(55.1mg，0.5mmol)溶解于无水乙腈(5ml)溶液中，加入碳酸铯(81.5mg，0.25mmol)，然后升高温度至80℃回流反应15min，待反应液温度降至室温后，加入化合物a(40.2mg，0.125mmol)，再于45min之内分三批加入碳酸铯(244.4mg，0.75mmol)和化合物a(120.7mg，0.375mmol)，继续回流反应12h。停止反应后，待反应液温度降至室温，用旋转蒸发仪减压浓缩除去溶剂，加水溶解残渣，然后用乙酸乙酯(3×50ml)萃取出有机相，合并得有机相使用无水na2so4干燥后，减压浓缩得到的粗产物使用pe:ea＝9:1作为洗脱剂硅胶柱干法上样得到化合物2。
以下为化合物2的检测数据：
1h-nmr(cd3od,500mhz)δ7.78(d,2h,j＝2.3hz,ar-h),7.53(dd,2h,j＝2.3hz,8.6hz,ar-h),6.90–6.81(m,6h,ar-h),4.94–4.92(m,2h),3.89(s,3h),3.60(s,3h)；13c-nmr(cd3od,125mhz)δ168.0(c＝o),156.4,146.6,134.6,132.9,131.9,125.8,121.9,113.8,111.3,108.9,93.7,56.3,52.1,44.8,29.6；esims:m/z323[m+na]+.
实施例3：1,4-二氧六环类化合物3的合成：
将化合物b(55.1mg，0.5mmol)溶解于无水乙腈(5ml)溶液中，加入碳酸铯(81.5mg，0.25mmol)，然后升高温度至80℃回流反应15min，待反应液温度降至室温后，加入化合物a(40.2mg，0.125mmol)，再于45min之内分三批加入碳酸铯(244.5mg，0.75mmol)和化合物a(120.7mg，0.375mmol)，继续回流反应12h。停止反应后，待反应液温度降至室温，用旋转蒸发仪减压浓缩除去溶剂，加水溶解残渣，然后用乙酸乙酯(3×50ml)萃取出有机相，合并得有机相使用无水na2so4干燥后，减压浓缩得到的粗产物使用pe:ea＝9:1作为洗脱剂硅胶柱干法上样得到化合物3。
以下为化合物3的检测数据：
1h-nmr(cd3od,500mhz)δ7.86–7.83(m,2h,ar-h),7.29–7.25(m,2h),7.00–6.79(m,4h),5.17(d,1h,j＝6.5hz),4.68(d,1h,j＝6.5hz),3.62(s,3h),2.42(s,3h)；13c-nmr(cd3od,125mhz)δ168.0(c＝o),143.6,142.0,139.1,132.3,129.5,128.37,127.0,126.3,122.2,122.0,119.8,117.5,117.2,115.5,76.2,52.6,45.7,29.7,21.3；esims:m/z307[m+na]+.
实施例4：1,4-二氧六环类化合物4的合成：
将化合物b(55.1mg，0.5mmol)溶解于无水乙腈(5ml)溶液中，加入碳酸铯(81.5mg，0.25mmol)，然后升高温度至80℃回流反应15min，待反应液温度降至室温后，加入化合物a(40.2mg，0.125mmol)，再于45min之内分三批加入碳酸铯(244.5mg，0.75mmol)和化合物a(120.7mg，0.375mmol)，继续回流反应12h。停止反应后，待反应液温度降至室温，用旋转蒸发仪减压浓缩除去溶剂，加水溶解残渣，然后用乙酸乙酯(3×50ml)萃取出有机相，合并得有机相使用无水na2so4干燥后，减压浓缩得到的粗产物使用pe:ea＝9:1作为洗脱剂硅胶柱干法上样得到化合物4。
以下为化合物4的检测数据：
1h-nmr(cd3od,500mhz)δ8.24(d,2h,j＝8.8hz),7.70–7.66(m,4h),7.10(d,1h,j＝8.6hz),6.87–6.85(m,1h),6.57(d,1h,j＝8.6hz),3.84(s,3h)；13c-nmr(cd3od,125mhz)δ166.5(c＝o),148.5,145.3,141.9,140.5,130.2,128.4,126.8,124.2,123.7,123.2,122.2,122.1,109.1,52.6,52.10,44.6；esims:m/z338[m+na]+.
实施例5：1,4-二氧六环类化合物5的合成：
将化合物b(27.6mg，0.2mmol)溶解于无水乙腈(5ml)溶液中，加入碳酸铯(32.6mg，0.1mmol)，然后升高温度至80℃回流反应15min，待反应液温度降至室温后，加入化合物a(18.4mg，0.05mmol)，再于45min之内分三批加入碳酸铯(97.8mg，0.3mmol)和化合物a(55.1mg，0.15mmol)，继续回流反应12h。停止反应后，待反应液温度降至室温，用旋转蒸发仪减压浓缩除去溶剂，加水溶解残渣，然后用乙酸乙酯(3×50ml)萃取出有机相，合并得有机相使用无水na2so4干燥后，减压浓缩得到的粗产物使用pe:ea＝9:1作为洗脱剂硅胶柱干法上样得到化合物5。
以下为化合物5的检测数据：
1h-nmr(cd3od,500mhz)δ9.79(s,1h),7.47(d,2h,j＝6.6hz,ar-h),7.41–7.38(m,2h,ar-h),7.36(d,1h,j＝2.3hz),7.21–7.20(m,2h,ar-h),6.94(d,1h,j＝8.6hz),6.66(s,1h),5.10(s,1h),3.60(s,3h),2.34(s,3h)；13c-nmr(cd3od,125mhz)δ190.3(c＝o),167.6(c＝o),152.6,139.7,135.8,131.8,129.3,128.6,126.6,125.0,117.0,108.4,107.1,106.0,52.0,44.7,29.7,21.2；esims:m/z335[m+na]+.
本发明属于首次通过全合成的方法分离纯化得到1,4-二氧六环类化合物，该方法具有选择性好、产率高、底物适应性强和能大量合成制备等优点，为石斛素的合成提供了重要的中间体。对其后续结构修饰和改造以获取新型药物等研究具有重要意义。
最后说明的是，以上优选实施例仅用于说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。