本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种治疗前列腺增生药物西洛多辛的制备方法。
背景技术：
西洛多辛(silodosin)为选择性α1a-肾上腺能阻滞剂，临床前研究表明，其对尿道的选择性效应分别较哌唑嗪(prazosin)和坦索罗辛(tamsulosin)高12和7.5倍。西洛多辛能明显抑制去甲肾上腺素引起的人前列腺收缩；对大鼠良性前列腺肥大模型的膀胱活动亢进有剂量依赖性的抑制作用，并能提高膀胱收缩的压力阀值。这些数据提示，西洛多辛除可改善膀胱功能外，对缓解良性前列腺肥大相关症状也有效。
良性前列腺增生(bphi)是老年男性常见病之一，以前列腺的非恶性增大为特征。在60岁或以上的老年人中有50％以上患有此症，而在85岁及以上的老年人中有90％以上者发病。其发病原因尚未阐明，一般认为与性激素和胆固醇等的分泌、代谢失调有关。有人认为，老年人因垂体-促性腺激素-睾丸的作用途径衰弱或因内源性变化，使睾丸退化，性机能下降、睾酮值降低、前列原因结缔组织增多，使腺上皮改变、前列腺增大。前列腺的增大会压追尿道，导致膀胱尿流不畅，甚至堵塞膀胱出口。在人类前列腺中存在a1a-肾上腺素受体，该受体的激活会加重尿道梗阳和排尿困难症状。因此，通过阻断a1a-肾上腺素受体的结合，可使梗阻的前列腺平滑肌松驰，从而改善症状。
据2009年的一项前列腺良性增生患者用药调查显示：70％患者每日用药的消费在6.52～27.3元，2010～2012年间，该药物市场每年以30％的速度递增。预计国内前列腺药物市场价值在20亿元以上。西洛多辛的同类药物，坦索罗辛在临床上取得了巨大的成功，目前坦索罗辛在前列腺良性增生的药物市场占有率排在第二位,约为15％。而西洛多辛较坦索罗辛具有更强的效果，可以预见其将有不凡的市场表现。
前列腺良性增生症是男性中老年人最常见的疾病之一，它所引起的排尿梗阻性症状及刺激性症状给老年人的生活带来了极大的影响。在欧美地区，前列腺良性增生症流行病学调查资料显示:其发病率相当高，其年龄组40～49岁为8％,50～59岁为20％,60～69岁为35％,70～79岁为43％。
2000年以前中国人前列腺良性增生症的发病率较低。但近年来，随着我国工业化水平的日益提高,动物蛋白摄入量的逐步增多和寿命的延长，良性前列腺增生发病率逐年上升。据北京医科大学泌尿外科研究所统计.2007～2010年间良性前列腺增生发生率41～50岁为13.2％，51～60岁为20％，61～70岁为50％，71～80岁为57.1％，81～90岁为83.3％。而在上海进行的流行病学调查显示:40岁以上男性居民患良性前列良性增生症的比率为43％(680/1582)。可见我国大城市的前列腺良性增生的发病已接近其至超过西方发达国家的水平。在前列腺增生的患者中，有25％的需要进行药物或手术治疗。前列腺增生可引起膀胱颈阻梗，由此产生的不同程度的排尿症状给老年的生活带来了极大的影响。
很久以来，一直以前列腺摘除手术作为唯一治疗方法，虽然效果较好，死亡率不高，但仍能给病人带来不同程度的损害。所以寻找一种有效安全又非手术治疗方法，既能防止疾病的发展，又能减轻者的症状，是长久以来大家共同探求的目标。近年来临床上分别采用5a-还原酶抑制剂及a1-路肾上腺能受体((α1-ar)阻滞剂，取得了较好的效果，被认为是药物治疗列腺增生的一个重大成就。
现临床应用的非那甾胺(finasterida)为5a-还原酶ii抑制剂，能抑制血浆及前列腺组织中dht水平而不影响睾酮。一般最大疗效用药半年后出现。a1-ar阻滞剂能有效松弛膀胱颈及前列腺平滑肌，因而可迅速解除前列腺增生的阻梗症状，但不会缩小已增大的前列腺体积。鉴于前列腺良性增生在老年男性患者中高发病率，而临床上可供选择的药物很少，因此开发一种治疗良性前列腺增生的药物，不仅具有良好的社会效益，也必将产生良好的经济效益。
西洛多辛(silodosin)是日本kissei制药公司开发的a1a-受体拮抗剂，对尿道平滑肌收缩具有选择性抑制作用，并降低尿道内压，而对血压没有很大影响，临床上用于治疗由于前列腺良性增生所致的排尿困难。目前有关西洛多辛的合成方法报道较多，但缺点主要在于收率低，不适合工业化生产。
日本发明专利jp200199956公开了一种该化合物的合成路线。
该合成路线是以苯甲酸为原料，制得1-(3-苯甲酰氧基丙基)吲哚啉盐酸盐，收率为60.09％；然后在吲哚啉的5位上醛基制得化合物3，再与硝基乙烷反应合成硝基丙烯类化合物4，这两步收率为69.83％，然后用硼氢化钠还原烯键制得化合物5，收率为99.65％；再在吲哚啉的7位上醛基制得化合物6，收率为80.6％；再与盐酸羟胺反应并用醋酸酐脱水制得7位氰基化合物7，收率为62.56％；最后与碳酸钾及30％双氧水反应后经层析柱精制。化合物8在氧化铂催化下，与l-(s)-苯甘氨醉进行不对称反应，可能由于保护基团空间位阻小，手性诱导率低，为3.8:1。
该路线的最大缺点:就是收率太低，仅为30％不到，杂质较多，含量也不高，一般在87％左右，很难达到质量要求。且中间反应有较多的废水，成分复杂，治理难度大。这样，生产上成本较高，对环境污染也比较大，难以进行大规模的社会化生产。其中其他缺点就是外观不合格，成品总是呈棕色。合成步骤多、需经层析柱精制，需要大量的二氯甲烷和甲醇，因为二氯甲烷的沸点比较低，在回收过程中收率很低，这样不仅增加的环保压力也增加了生产成本，因此不适合工业化生产。
公开号为cn101993407a的中国专利文献公开的合成路线是:
该合成路线是以1-(3-取代苯甲酰氧基丙基)元)-5-(2-硝基丙基)-7-氰基吲哚啉为原料在dbu和三乙基氯硅烷和h2o2下将硝基氧化成羰基，然后在r-(+)-α-苯乙胺进行拆分得到手性中间体，经钯碳加氢后与l-酒石酸成盐，再进行后继反应步骤，在反应过程中需要用进行拆分。
该路线的缺点:在合成中间体过中为了得到r构型的户品，用到了r-(+)-α-苯乙胺进行拆分过程中用大量的甲醇，而且产品的收率很低般不超过20％，产品的纯度也不高,为了得到合格的产品需要进行多次精制，造成收率非常低，在在后续的合成过程中用到了昂贵的氧化铂和钯碳，且回收利用比较麻烦，以上缺点导致反应操作难度大，成本高，不利于工业化生产。
日本发明专利jp200226544公开了一种化合物的合成路线：
该合成路线通过对化合物11的拆分，而得到目标化合物5-[(2r)-2-氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)]-7-氰基吲哚啉。
该路线的缺点：该方法的合成路线长，拆分收率低，且所用的拆分试剂不易得到，不适合大规模生产。
公开号为cn101759627的中国专利申请文件是以1-乙酰吲哚啉为原料经多步反应得到消旋中间体，也是经扁桃酸手性拆分后，进行后继的反应步骤。并且反应过程中需要用到反应试剂2-溴丙酰氯，nbs，两次用到三氟乙酸。
该路线的缺点：合成过程中用到的2-溴丙酰氯难以获得，用n-溴代丁二酰亚胺进行自由基反应并不能得到单一的单溴代产物，反应副产物多，三氟乙酸对设备腐蚀严重，对环境危害大，环保压力比较大，不利于绿色生产，以上缺点导致反应操作难度大，不利于工业化生产。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术中制备西洛多辛时，由于制备工艺复杂且需要柱层析等工序，中间体合成过程中需要进行手性拆分，造成反应操作难度大，收率低，不利于工业生产等不足，提供一种西洛多辛的新合成方法，它利用格氏试剂、保护基、曼尼希反应、一系列取代反应和催化加氢还原，简化了拆分过程，提高了收率，产品纯度高，降低劳动强度，利于工业化生产。
本发明所要解决的技术问题是通过以下的技术方案来实现的：
一种西洛多辛的合成方法，包括以下步骤：
(1)吲哚啉依次进行氨基保护、溴代和脱保护反应，得到5-溴二氢吲哚2；
(2)5-溴二氢吲哚2与2-(3-氯丙氧基)四氢-2h-吡喃进行sn2反应，得到5-溴-1-[2-四氢吡喃]乙基}-2h吲哚；
(3)d-丙氨酸与氯甲酸苄酯发生取代反应，得到的中间体和甲醛经过曼尼希反应后成环得到环酯化合物；
(4)步骤(3)得到的环酯化合物与格氏试剂进行反应，得到的中间体再与步骤(2)得到的5-溴-1-[2-四氢吡喃]乙基}-2h吲哚反应得到化合物7，化合物7再依次进行还原、苯甲酰基取代和溴代反应，得到化合物8；
(5)化合物8与氰化亚铜进行取代反应，然后脱保护基-cbz得到化合物9；
(6)化合物9和2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基甲磺酸酯12发生sn2取代反应，得到化合物10；
(7)化合物10先脱去保护基bz，然后氧化得到所述的西洛多辛；
该制备方法以吲哚啉为原料先与酰氯反应生成酰胺中间体1对氨基进行保护，然后吲哚环上溴得到中间体2，再脱去乙酰基得到化合物2；再与
作为优选，步骤(1)中，氨基保护采用乙酰氯为保护试剂；
所述溴代的试剂为溴素，溴代在乙酸中进行；
所述脱保护反应在hcl的作用下，乙醇和水的混合溶剂中进行。
步骤(1)中，氨基保护、溴代和脱保护都不需要经过柱层析处理，都用二氯甲烷萃取，除去溶剂，然后进入下一步。
作为优选，步骤(2)中，所述sn2反应在无机碱和碘化钾的作用下，于dmf中进行。
所述无机碱优选为碳酸钠或者碳酸钾。
所述的2-(3-氯丙氧基)四氢-2h-吡喃采用滴加的方式加入，滴加温度为90～100℃，滴加完成后在130℃进行反应。
步骤(2)中，反应结束后，加入水和乙酸乙酯进行萃取，有机相减压除去溶剂，然后用甲苯重结晶得到5-溴-1-[2-四氢吡喃]乙基}-2h吲哚。
作为优选，步骤(3)中，所述取代反应在氢氧化钠的作用下，于水中进行；
所述的曼尼希反应在对甲苯磺酸的催化下，于甲苯中进行。
所述的取代反应结束之后，用盐酸调节ph至2，然后用甲苯萃取，减压除去溶剂，直接进入曼尼希反应的步骤。
所述的曼尼希反应结束之后水洗，除去溶剂进入步骤(4)。
作为优选，步骤(4)中，所述的格氏试剂为i-prmgcl。
步骤(4)中，制备化合物7的反应在-25～-20℃的条件下进行，反应结束后，用水淬灭反应，稀盐酸调节ph至7，然后用甲苯提取，合并有机相，除去溶剂后直接进入下一步。
作为优选，步骤(4)中，所述的还原在三乙基硅烷和tfa的作用下进行。
作为优选，步骤(5)中，所述取代反应在碘化钠的作用下，dmf中进行。
作为优选，步骤(5)中，所述的脱保护在催化氢化的条件下进行，催化氢化所用的催化剂为pd/c。
作为优选，步骤(6)中，所述的sn2取代反应在叔丁醇溶剂中进行，反应温度为80～90℃进行。
作为优选，步骤(7)中，氧化所用的氧化剂为双氧水。
进一步地，具体方案如下：
以通式1吲哚啉1.0当量为起始原料，首先用1.1当量的乙酰氯与氨基反应成酰胺，再用溴素、乙酸体系反应上溴，收率为96％，最后用hcl、乙醇/水进行处理，在78℃反应4.0h使乙酰胺脱乙酰基得到通式2,5-溴二氢吲哚，收率98％；
通式25-溴二氢吲哚在1.1当量碳酸钾、0.5当量碘化钾、dmf和130℃条件与1.1当量的
(2)1.0当量通式4d-丙氨酸与1.05当量cbcl(氯甲酸苄酯)发生取代反应，得到通式5；然后通式5在甲苯体系中1.1当量对甲苯磺酸催化下和甲醛经过曼尼希反应12h后，成环得到通式6的环酯。
(3)格氏试剂进攻通式6环酯的羰基，先发生亲核加成反应，烷氧基离去得到开环酮，注意控制温度-20℃以下，否则开环酮有可能继续与格氏试剂反应；然后再与通式3发生sn2反应得到通式7；通式7酮双键首先被三乙基硅烷、tfa还原，然后-thp用苯甲酰氯取代离去；最后吲哚环上上溴，淬灭提取浓缩得到通式8。
(4)通式8首先-br用0.5当量nai活化后再和1.1当量的氰化亚铜在dmf130℃反生取代反应，8.0h形成氰基取代化合物；最后利用pd-c,h2还原脱保护基-cbz，6h后萃取、浓缩得到通式9。
(5)在叔丁醇体系，80-90℃条件下通式9中的氨基和1.12当量2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基甲磺酸酯的甲基磺酸基反生sn2取代反应，6.0h后，得到通式10，收率为67％。
(6)通式10首先在pd-c、h2作用下，4.0h还原脱保护基bz(苯甲酰基)；然后在dmso体系中氰基用1.2当量双氧水氧化成酰胺得到通式11,萃取、浓缩，抽滤、减压烘干，收率为80％。
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
(1)本发明利用格氏试剂、保护基、曼尼希反应、一系列取代反应和催化加氢还原，简化了拆分过程，提高了收率，产品纯度高，降低劳动强度，利于工业化生产；
(2)本发明化合物3和手性化合物6合成得到关键手性化合物7，避免了拆分，光学纯度可控，使得反应收率有了提高，反应条件温和，避免了旧工艺拆分中大量得副产物得生成，降低了生产成本，纯度高，对环境友好，易于工业化生产。
具体实施方式
实施例1通式2合成
烧瓶中加入通式1吲哚啉20g(0.168mol)，20℃下滴加14.5g(0.185mol)乙酰氯，反应完毕后加100g水淬灭，然后用100gdcm(二氯甲烷)萃取，dcm相减压除去溶剂得到中间体1,加入20ml乙酸，直接用作下一步；20-25℃下滴加26.8g(0.168mol)br2和20ml乙酸混合的溶液，25-30℃下反应3小时，100g水加入，加入100mldcm，分液，dcm相减压除去溶剂得38.68g中间体2，y＝96％，直接用作下一步；加入100getoh/水(2:1),加入20g浓盐酸，升温至78℃，反应4小时，反应完毕后降温至室温，减压除去乙醇，每次用50gdcm萃取三次，干燥，减压除去溶剂得到31.25g5-溴二氢吲哚，y＝98％，hplc纯度97％。
1hnmr(500mhz,cdcl3)：δ7.26-7.22(m,2h)，7.15(m,1h)，5.98(s,1h)，3.63-3.56(m,2h)，2.02-1.96(m,2h)。ms:197-198(mh)。hplc：xdb-c184.6*250，乙腈/水1：1，230nm，45min。
实施例2通式3合成
烧瓶中加入化合物2(5-溴二氢吲哚)30g(0.151mol)、23g(0.166mol)碳酸钾、12.6g(0.08mol)碘化钾、90gdmf,升温至90-100℃，滴加29.8g(0.167mol)2-(3-氯丙氧基)四氢-2h-吡喃
1hnmr(500mhz,cdcl3)：δ7.22-7.18(m,2h)，7.06(m,1h)，4.60(m,1h)，3.78-3.61(m,6h)，3.35(m,2h),2.96(m,2h),1.81-1.56(m,8h)。ms:339-340(mh)。hplc：xdb-c184.6*250，乙腈/水1：1，230nm，45min。
实施例3通式6合成
烧瓶中加入35g(0.393mol)d-丙氨酸(化合物4)、33g(0.825mol)氢氧化钠,150g水，10-15℃下滴加1.05当量70.4g(0.41mol)cbzcl(氯甲酸苄酯),加完升至20-30℃，反应5小时，反应完后,用3m盐酸调ph＝2，每次用100g甲苯萃取三次，减压除去溶剂得到通式5，直接用作下一步反应；然后通式5加入180g甲苯、1.1当量74.4g(0.432mol)对甲苯磺酸和11.8g(0.393mol)甲醛，开启搅拌，于20-25℃下反应12h，反应完后甲苯相用水洗两次，收集甲苯相，减压除去溶剂得86.9g通式6化合物，y＝94％，hplc纯度97％。
1hnmr(500mhz,cdcl3)：δ7.35-7.28(m,5h)，5.80-5.71(m,2h)，5.02(s,2h)，4.53-4.50(m,1h)，1.51(d,3h)。hplc：xdb-c184.6*250，乙腈/水1：1，230nm，45min。
实施例4通式8合成
反应瓶中加入90gthf、50g(0.213mol)通式6化合物、降温至-20℃以下，滴加1.2eq2mi-prmgcl的thf溶液128ml格氏试剂，加完后，保持温度-25～-20℃反应2小时，再滴加用50mlthf溶解的72.3g(0.213mol)化合物3，加完后，保持温度-25～-20℃反应5-6小时，反应完成，加150g水淬灭反应，用稀盐酸调节ph＝7，分液，水相再用100g甲苯提取，合并有机相，干燥，减压除去溶剂得到化合物7，直接用作下一步；化合物7中加入200gtfa,控制温度在15-20℃，滴加37.1g(0.318mol)三乙基硅烷，加完后升温至30-35℃反应8-9小时，反应完后，降温至0-5℃，滴加250g水淬灭反应，每次用100g甲苯萃取三次，收集甲苯相，减压除去溶剂后，残留物中加入300gdcm直接进行下一步；室温下，向上述溶液中18.5g(0.234mol)吡啶，降温至15-20℃，滴加31.4g(0.223mol)苯甲酰氯，加完后室温下反应3-4小时，反应完后，加入150g水，分液，水相用100gdcm提取，合并有机相，有机相依次用少量稀盐酸、饱和食盐水洗一次，干燥有机相，减压除去溶剂，残留物直接进行下一步；上述残留物中加入100g乙酸，降温至5-10℃滴加15.7g(0.01mol)br2,加完后升温至室温反应5-6小时，反应完后，加入100g，水相每次用80gdcm萃取三次，合并有机相，有机相依次用少量饱和碳酸钠水溶液、水、饱和食盐水洗一次，干燥有机相，减压除去溶剂，残留物加入100ml乙酸乙酯和石油醚2：1的混合溶液重结晶，得到27.3g通式8化合物，总收率23.1％。hplc纯度98.7％，ee值＝98.5％。
1hnmr(500mhz,cdcl3)：δ8.09-8.06(m,2h)，7.70-7.56(m,4h)，7.40-7.33(m,5h)，7.09-6.95(m,2h)，5.03(s,2h)，4.32-4.22(m,3h)，3.78-3.60(m,4h)，2.99(m,2h)，2.80-2.71(m,2h)，1.99(m,2h)，1.51(t,3h)。hplc：xdb-c184.6*250，乙腈/水1：1，230nm，45min。ee值：chiralpakia-3(4.6x250mm,3m)，正己烷:乙醇:二乙胺＝60:40:0.3，230nm，30min。
实施例5通式8合成
反应瓶中加入100gthf、55g(0.234mol)通式6化合物、液氮降温至-70℃以下，滴加1.2eq2.2m丁基锂(n-buli)的正己烷溶液128ml，加完后，保持温度-70～-60℃反应3小时，再滴加用55mlthf溶解的79.5g(0.234mol)化合物3,加完后，保持温度-35～-30℃反应5-6小时，反应完成，加160g水淬灭反应，用稀盐酸调节ph＝7，分液，水相再用110g甲苯提取，合并有机相，干燥，减压除去溶剂得到化合物7，直接用作下一步；化合物7中加入220gtfa,控制温度在15-20℃，滴加40.8g(0.35mol)三乙基硅烷，加完后升温至30-35℃反应8-9小时，反应完后，降温至0-5℃，滴加275g水淬灭反应，每次用110g甲苯萃取三次，收集甲苯相，减压除去溶剂后，残留物中加入330gdcm直接进行下一步；室温下，向上述溶液中20.4g(0.26mol)吡啶，降温至15-20℃，滴加34.5g(0.256mol)苯甲酰氯，加完后室温下反应3-4小时，反应完后，加入160g水，分液，水相用110gdcm提取，合并有机相，有机相依次用少量稀盐酸、饱和食盐水洗一次，干燥有机相，减压除去溶剂，残留物直接进行下一步；上述残留物中加入110g乙酸，降温至5-10℃滴加17.3g(0.01mol)br2,加完后升温至室温反应5-6小时，反应完后，加入110g，水相每次用90gdcm萃取三次，合并有机相，有机相依次用少量饱和碳酸钠水溶液、水、饱和食盐水洗一次，干燥有机相，减压除去溶剂，残留物加入110ml乙酸乙酯和石油醚2：1的混合溶液重结晶，得到17.8g通式8化合物，总收率13.7％。hplc纯度98.5％，ee值＝98.3％。
1hnmr(500mhz,cdcl3)：δ8.09-8.06(m,2h)，7.70-7.56(m,4h)，7.40-7.33(m,5h)，7.09-6.95(m,2h)，5.03(s,2h)，4.32-4.22(m,3h)，3.78-3.60(m,4h)，2.99(m,2h)，2.80-2.71(m,2h)，1.99(m,2h)，1.51(t,3h)。hplc：xdb-c184.6*250，乙腈/水1：1，230nm，45min。ee值：chiralpakia-3(4.6x250mm,3m)，正己烷:乙醇:二乙胺＝60:40:0.3，230nm，30min。
实施例6通式8合成
反应瓶中加入110gthf、60g(0.26mol)通式6化合物、液氮降温至-78℃以下，滴加1.2eq2mlda(二异丙基氨基锂)的thf溶液155ml，加完后，保持温度-78～-70℃反应1.5小时，再滴加用60mlthf溶解的86.7g(0.26mol)化合物3，加完后，保持温度-50～-45℃反应3-4小时，反应完成，加180g水淬灭反应，用稀盐酸调节ph＝7，分液，水相再用120g甲苯提取，合并有机相，干燥，减压除去溶剂得到化合物7，直接用作下一步；化合物7中加入240gtfa，控制温度在15-20℃，滴加44.5g(0.38mol)三乙基硅烷，加完后升温至30-35℃反应8-9小时，反应完后，降温至0-5℃，滴加300g水淬灭反应，每次用120g甲苯萃取三次，收集甲苯相，减压除去溶剂后，残留物中加入360gdcm直接进行下一步；室温下，向上述溶液中22.2g(0.28mol)吡啶，降温至15-20℃，滴加37.7g(0.28mol)苯甲酰氯，加完后室温下反应3-4小时，反应完后，加入180g水，分液，水相用120gdcm提取，合并有机相，有机相依次用少量稀盐酸、饱和食盐水洗一次，干燥有机相，减压除去溶剂，残留物直接进行下一步；上述残留物中加入120g乙酸，降温至5-10℃滴加18.8g(0.012mol)br2,加完后升温至室温反应5-6小时，反应完后，加入120g，水相每次用100gdcm萃取三次，合并有机相，有机相依次用少量饱和碳酸钠水溶液、水、饱和食盐水洗一次，干燥有机相，减压除去溶剂，残留物加入120ml乙酸乙酯和石油醚2：1的混合溶液重结晶，得到16.9g通式8化合物，总收率11.9％。hplc纯度98.4％，ee值＝98.4％。
1hnmr(500mhz,cdcl3)：δ8.09-8.06(m,2h)，7.70-7.56(m,4h)，7.40-7.33(m,5h)，7.09-6.95(m,2h)，5.03(s,2h)，4.32-4.22(m,3h)，3.78-3.60(m,4h)，2.99(m,2h)，2.80-2.71(m,2h)，1.99(m,2h)，1.51(t,3h)。hplc：xdb-c184.6*250，乙腈/水1：1，230nm，45min。ee值：chiralpakia-3(4.6x250mm,3m)，正己烷:乙醇:二乙胺＝60:40:0.3，230nm，30min。
实施例7通式9合成
反应瓶中加入通式8化合物50g(0.09mol)、0.5当量6.8g(0.045mol)nai、1.1当量8.9g(0.1mol)氰化亚铜及250gdmf，升温至130℃，反应8-9小时，反应完后减压除去溶剂dmf，加入150g水，每次用100gdcm萃取三次，干燥有机相，减压除去溶剂，残留物直接进行下一步；上述残留物中加入150g乙醇，5g5％pd/c，加入加压釜中，氮气置换三次，氢气置换两次，通氢气至0.3-0.35mpa，升温至35-40℃反应4-5小时，反应完毕后，抽滤回收催化剂，加入7g硅藻土搅拌30分钟，过滤除去硅藻土，得到23g化合物9，y＝70％，hplc纯度98％，ee值＝98.7％。
1hnmr(500mhz,cdcl3)：δ8.09-8.06(m,2h),7.68-7.56(m,3h),7.42-7.25(m,2h),4.32-4.22(m,2h),3.78-3.60(m,4h),3.12(m,1h),2.99(m,2h),2.80-2.71(m,2h)，2.32(s,2h),1.99(m,2h)，1.21(t,3h)。hplc：xdb-c184.6*250，乙腈/水1：1，230nm，45min。ee值：chiralpakia-3(4.6x250mm,3m)，正己烷:乙醇:二乙胺＝60:40:0.3，230nm，30min。
实施例8通式10合成
反应瓶中加入通式9化合物60g(0.165mol)、350g叔丁醇、31.5(0.3mol)g碳酸钠、1.12当量58.1g(0.185mol)2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基甲磺酸酯(化合物12),升温至控温90-100℃,反应10-11小时，反应完后，减压除去叔丁醇，加入200g水，每次用100g甲苯萃取三次，减压除去溶剂后残留物中加入200g乙酸乙酯重结晶，得到64.3g通式10化合物，y＝67％；hplc纯度98.5％，ee值＝99.1％。
1hnmr(500mhz,cdcl3)：δ8.09-8.06(m,2h),7.68-7.56(m,3h),7.42-7.25(m,2h),6.95-6.87(m,4h),4.46-4.42(m,3h),4.32-4.22(m,2h),4.08-4.01(m,2h),3.78-3.60(m,4h),3.12(m,1h),2.99-2.96(m,4h),2.80-2.71(m,2h),1.99(m,2h)，1.19(t,3h)。hplc：xdb-c184.6*250，乙腈/水1：1，230nm，45min。ee值：chiralpakia-3(4.6x250mm,3m)，正己烷:乙醇:二乙胺＝60:40:0.3，230nm，30min。
实施例9通式11合成：
反应瓶中加入通式10化合物50g(0.086mol)、150g乙醇、6.5g10％pd/c加入加压釜中，氮气置换三次，氢气置换两次，通氢气至0.9-1.0mpa，升温至50-60℃，反应3-4小时，反应完毕后，抽滤回收催化剂，减压除去溶剂乙醇，得到的残留物直接进行下一步；上述残留物中加入205gdmso、1.2eq4.2g(0.1mol)氢氧化钠,于25-30℃滴加19.5g(0.17mol)30％双氧水溶液，加完后，保温25-30℃反应3-4小时，反应完毕后，加入200g水，每次用60gdcm萃取三次，无水硫酸钠干燥有机相，抽滤，减压除去dcm,残留物中加入60g乙酸乙酯，重结晶得到34g通式11化合物，y＝80％；hplc纯度99.5％，ee值＝99.3％。
1hnmr(500mhz,cdcl3)：δ7.90(s,2h),7.42-7.25(m,2h),6.95-6.87(m,4h),4.51-4.41(m,4h),4.32-4.22(m,2h),4.08-4.01(m,2h),3.78-3.60(m,4h),3.12(m,1h),2.99-2.96(m,4h),2.80-2.71(m,2h),1.72(m,2h)，1.16(t,3h)。hplc：xdb-c184.6*250，乙腈/水1：1，230nm，45min。ee值：chiralpakia-3(4.6x250mm,3m)，正己烷:乙醇:二乙胺＝60:40:0.3，230nm，30min。