本发明涉及应用钯催化的buchwald-hartwig偶联胺化反应来制备n-(3-噻吩基)-3-吡唑胺，属于有机合成领域。
背景技术：
杂环胺常具有生理活性，是一种重要的精细化学品，特别是噻吩、吡唑基常见于药物结构中，但在文献中很少见到n-(3-噻吩基)-3-吡唑胺这种化合物。设计5元环杂芳烃的钯催化c-n偶联反应，是一类具有挑战性的反应。2017年buchwald等人报道了几种卤代芳烃与3-氨基吡唑偶联反应（esbenp.k，angew.chem.int.ed.,2017,56,10569-10572），但催化剂用量高达6mol%。本发明提供一种新的双5元杂环二级芳香胺及其制备方法。
技术实现要素：
本发明提供具有通式i的n-(3-噻吩基)-3-吡唑胺，
其中，
r1选自h、c1-10烷基、c3-10环烷基和c6-10芳基；
r2、r3、r4、r5和r6各自独立地选自h、f、cl、cn、no2、c1-10烷基、c3-10环烷基、c6-10芳基、c4-10杂芳基和co2r7基，其中c1-10烷基和c3-10环烷基可以带有o、s、n和f原子、c4-10杂芳基中的杂原子为o、s和n和co2r8基中的r8为h或c1-10烷基。
本发明提供应用钯催化剂在碱的促进下实现3-卤噻吩与3-氨基吡唑之间偶联反应来制备n-(3-噻吩基)-3-吡唑胺的方法，其反应方程式如下。
其中
r1、r2、r3、r4、r5和r6的定义同权利要求1；
x1为cl、br、i原子、oso2r或o2ccf3，这里r为甲基、苯基或对甲苯基。
钯催化剂由支持配体和钯源组成，比例为5:1到1:1，对于已经带有支持配体的钯络合物的钯源来说，可以额外添加也可以不额外添加支持配体。
碱为磷酸钾、磷酸一氢钾、磷酸二氢钾、碳酸钾、碳酸氢钾、醋酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺、或dbu。
溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、叔丁甲醚、二氧六环、甲苯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、甲酸、乙酸和水中的一种或它们之中的两种混合物。
反应温度为50到130摄氏度。
本发明中钯催化剂的支持配体具有通式iia和iib的三联芳单膦配体或它们的混合物，
其中，ar选自(c6-c20)芳基,其可以有1到3个独立地选自(c1-c6)烷基、-o(c1-c6)烷氧基、-n(c1-c6)2二烷基氨基或(c6-c10)芳基的取代基，所述芳基可以有1到3个独立地选自(c1-c6)烷基、-o(c1-c6)烷氧基或-n(c1-c6)2二烷氨基的取代基;
r1选自h、(c1-c6)烷基、-o(c1-c6)烷氧基或-n(c1-c6)2二烷基氨基;
r9和r10各自独立地选自(c1-c10)烷基、(c3-c10)环烷基、(5-11元)杂环烷基、(c6-c20)芳基、(c4-c20)杂芳基或-ch2(c6-c10)芳亚甲基,这里的(c3-c10)环烷基、(5-11元)杂环烷基、(c6-c20)芳基、(c4-c20)杂芳基和-ch2(c6-c10)芳亚甲基中可以有1到3个独立地选自(c1-c6)烷基或-o(c1-c6)烷氧基-n(c1-c6)2二烷氨基的取代基,这里的杂芳基中的杂原子选自o、n和s原子。
本发明所使用的钯催化剂的钯源包括醋酸钯、氯化钯、乙酰丙酮钯、二苯基亚甲基丙酮钯、四(三苯基膦)钯、二乙腈氯化钯、二苯腈氯化钯、烯丙基氯化钯二聚物、巴豆基氯化钯二聚物、苯丙烯基氯化钯二聚物、2-氨基联苯-2-氯化钯、1,5-环辛二烯氯化钯或1,5-环辛二烯双（三甲硅甲基）钯；或者具有通式iii、iv和v结构的钯化合物，其中r11、r12、r13和r14各自独立地选自氢、甲基和苯基，x2选自氯、溴、碘、甲磺酸根、苯磺酸根或对甲苯磺酸根；甚至是已经由支持配体配位的钯络合物vi、vii、viii、ix、x、xi和xii，这里的l的定义同权利要求3，r10、r11、r12和x2的定义同上，x3选自氯、溴和碘。
本发明所使用的三联芳膦包括以下结构的三联芳膦，
本发明中噻吩（拟）卤化物与2-氨基噻唑比例为1.2:1到1:1.2；钯的用量为0.05mol%到5mol%（基于用量最少的底物）；碱的用量基于用量最少的底物的1到2当量；反应时间在0.5-48小时范围内。
本发明可以由下面的实施例进一步详细说明，但并不意味着本发明受限于这些实施例。
实施例1.n-(3-噻吩基)-[3-(1-甲基吡唑基)]胺
在手套箱中，将3-溴噻吩（0.1630g,1.0mmol)、3-氨基-1-甲基吡唑(0.1165g,1.2mmol)、碱（1.3mmol)、钯络合物（0.01mmol）、(2,6-双(2,4,6-三异丙基苯基)苯基)-二环己基膦(6.8mg,0.01mmol)、0.13ml十二烷(gc内标)和4ml四氢呋喃置于耐压管中。将该管密封并悬浮在110℃的油浴中，反应12小时。冷至室温后反应液经硅藻土过滤（二氯甲烷），滤液减压浓缩，残余物硅胶柱层析分离提纯(石油醚:乙酸乙酯=10:1),得黑色油状物,产率见下表。
1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ:7.22–7.10(m,2h),6.94–6.74(m,2h),6.68–5.95(m,1h),5.83(d,j=2.3hz,1h),3.77(s,3h).
13cnmr(101mhz,chloroform-d)δ:152.4,141.7,130.9,124.7,120.9,101.6,92.9,38.7.
实施例2.n-(3-甲基-4-噻吩基)-[3-(1-甲基吡唑基)]胺
在手套箱中，将3-甲基-4-溴噻吩（0.1759g,1.0mmol)、3-氨基-1-甲基吡唑(0.1165g,1.2mmol)、碱（1.3mmol)、钯络合物（0.01mmol）、(2,6-双(2,4,6-三异丙基苯基)苯基)-二环己基膦(6.8mg,0.01mmol)、0.13ml十二烷(gc内标)和2ml四氢呋喃置于耐压管中。将该管密封并悬浮在110℃的油浴中，反应12小时。冷至室温后反应液经硅藻土过滤（二氯甲烷），滤液减压浓缩，残余物硅胶柱层析分离提纯(石油醚:乙酸乙酯=10:1),得黑色油状物,产率见下表。
1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ:7.20(d,j=2.3hz,1h),7.00–6.83(m,2h),6.04(s,1h),5.91(d,j=2.3hz,1h),3.78(s,3h),2.16(d,j=1.2hz,3h).
13cnmr(101mhz,chloroform-d)δ:152.32,140.12,130.91,128.79,120.30,101.44,93.03,38.70,13.45.
实施例3.n-(2-甲基-4-噻吩基)-[3-(1-甲基吡唑基)]胺
在手套箱中，将2-甲基-4-溴噻吩（0.1759g,1.0mmol)、3-氨基-1-甲基吡唑(0.1165g,1.2mmol)、碱（1.3mmol)、钯络合物（0.01mmol）、(2,6-双(2,4,6-三异丙基苯基)苯基)-二环己基膦(6.8mg,0.01mmol)、0.13ml十二烷(gc内标)和2ml四氢呋喃置于耐压管中。将该管密封并悬浮在110℃的油浴中，反应12小时。冷至室温后反应液经硅藻土过滤（二氯甲烷），滤液减压浓缩，残余物硅胶柱层析分离提纯(石油醚:乙酸乙酯=10:1),得黑色油状物,产率见下表。
1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ:7.19(d,j=2.3hz,1h),6.61–6.49(m,2h),6.25(s,1h),5.84(d,j=2.3hz,1h),3.78(s,3h),2.44(d,j=1.1hz,3h).
13cnmr(101mhz,chloroform-d)δ:152.43,140.86,138.81,130.78,119.46,98.89,92.89,31.95,14.15.
实施例4.n-(3-噻吩基)-[3-(1,5-二甲基吡唑基)]胺
在手套箱中，将3-溴噻吩（0.1630g,1.0mmol)、3-氨基-1,5-二甲基吡唑(0.1334g,1.2mmol)、碱（1.3mmol)、钯络合物（0.01mmol）、(2,6-双(2,4,6-三异丙基苯基)苯基)-二环己基膦(6.8mg,0.01mmol)、0.13ml十二烷(gc内标)和2ml四氢呋喃置于耐压管中。将该管密封并悬浮在110℃的油浴中，反应12小时。冷至室温后反应液经硅藻土过滤（二氯甲烷），滤液减压浓缩，残余物硅胶柱层析分离提纯(石油醚:乙酸乙酯=10:1),得棕色固体,产率见下表。
1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ:7.19–7.11(m,1h),6.88–6.77(m,2h),6.32(s,1h),5.68(d,j=0.8hz,1h),3.67(s,3h),2.23(d,j=0.7hz,3h).
13cnmr(101mhz,chloroform-d)δ:151.03,141.82,139.38,124.58,120.88,101.30,92.91,35.49,11.32.