N-(4-噻唑基)-3-吡唑胺及其制备方法

本发明涉及应用钯催化的buchwald-hartwig偶联胺化反应来制备n-(4-噻唑基)-3-吡唑胺，属于有机合成领域。

背景技术：

杂环胺常具有生理活性，是一种重要的精细化学品，特别是噻唑、吡唑基常见于药物结构中，但在文献中极少见到报导n-(4-噻唑基)-3-吡唑胺这种化合物。仅有roberta.singer在2019年报道了通过用4%碘化亚铜与含氮类配体在碳酸钾作碱、dmso作溶剂，110℃下以65%的产率合成n-(2-苯基-4-噻唑基)-3-吡唑胺(d.j.bernhardson,etal.org.process.dev.,2019,33,1538-1552)。设计5元环杂芳烃的钯催化c-n偶联反应，是一类具有挑战性的反应。2017年buchwald等人报道了几种卤代芳烃与3-氨基吡唑偶联反应（esbenp.k，angew.chem.int.ed.,2017,56,10569-10572），但催化剂用量高达6mol%。本发明提供一种新的双5元杂环二级芳香胺及其制备方法。

技术实现要素：

本发明提供具有通式i的n-(4-噻唑基)-3-吡唑胺，；

其中，r¹选自h、c1-10烷基、c3-10环烷基和c6-10芳基；

r²、r³、r⁴、r⁵和r⁶各自独立地选自h、f、cl、cn、no2、c1-10烷基、c3-10环烷基、c6-10芳基、c4-10杂芳基和co2r⁶基，其中c1-10烷基和c3-10环烷基可以带有o、s、n和f原子、c4-10杂芳基中的杂原子为o、s和n和co2r⁶基中的r⁶为h或c1-10烷基；

当r¹=ch3时，r4=ph时，r²,r³,r⁵不同时为h；

当r⁵=cn、c02ch3或co2c2h5时，r¹,r²,r³,r⁴不同时为h；

且r²,r³,r⁴=h时，r¹不为ch3；r¹,r²,r³=h时，r⁴不为ch3；r¹,r²,r⁴=h时，r³不为ch3；r²,r³=h时，r¹,r⁴不同时为ch3；r¹,r²=h时，r³,r⁴不同时为ch3；r²,r⁴=h时，r¹,r³不同时为ch3；r²=h时，r¹,r³,r⁴不同时为ch3。

本发明提供应用钯催化剂在碱的促进下实现4-卤噻唑与3-氨基吡唑之间偶联反应来制备n-(4-噻唑基)-3-吡唑胺的方法，其反应方程式如下：其中

r¹选自h、c1-10烷基、c3-10环烷基和c6-10芳基；

r²、r³、r⁴、r⁵和r⁶各自独立地选自h、f、cl、cn、no2、c1-10烷基、c3-10环烷基、c6-10芳基、c4-10杂芳基和co2r⁶基，其中c1-10烷基和c3-10环烷基可以带有o、s、n和f原子、c4-10杂芳基中的杂原子为o、s和n和co2r⁶基中的r⁶为h或c1-10烷基；

x¹为cl、br、i原子、oso2r⁷或o2ccf3，这里r⁷为甲基、苯基或对甲苯基；钯催化剂由支持配体和钯源组成，比例为5:1到1:1，对于已经带有支持配体的钯络合物的钯源来说，可以额外添加也可以不额外添加支持配体；碱为磷酸钾、磷酸一氢钾、磷酸二氢钾、碳酸钾、碳酸氢钾、醋酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺、或dbu；溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、叔丁甲醚、二氧六环、甲苯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、甲酸、乙酸和水中的一种或它们之中的两种混合物；反应温度为50到130℃。

钯催化剂中的支持配体具有通式iia和iib的三联芳单膦配体或它们的混合物，

其中，ar选自(c6-c20)芳基,其可以有1到3个独立地选自(c1-c6)烷基、-o(c1-c6)烷氧基、-n(c1-c6)2二烷基氨基或(c6-c10)芳基的取代基，所述芳基可以有1到3个独立地选自(c1-c6)烷基、-o(c1-c6)烷氧基或-n(c1-c6)2二烷氨基的取代基;

r⁸选自h、(c1-c6)烷基、-o(c1-c6)烷氧基或-n(c1-c6)2二烷基氨基;

r⁹和r¹⁰各自独立地选自(c1-c10)烷基、(c3-c10)环烷基、(5-11元)杂环烷基、(c6-c20)芳基、(c4-c20)杂芳基或-ch2(c6-c10)芳亚甲基,这里的(c3-c10)环烷基、(5-11元)杂环烷基、(c6-c20)芳基、(c4-c20)杂芳基和-ch2(c6-c10)芳亚甲基中可以有1到3个独立地选自(c1-c6)烷基或-o(c1-c6)烷氧基-n(c1-c6)2二烷氨基的取代基,这里的杂环烷基和杂芳基中的杂原子选自o、n和s原子。

本发明所使用的钯催化剂的钯源包括醋酸钯、氯化钯、乙酰丙酮钯、二苯基亚甲基丙酮钯、四(三苯基膦)钯、二乙腈氯化钯、二苯腈氯化钯、烯丙基氯化钯二聚物、巴豆基氯化钯二聚物、苯丙烯基氯化钯二聚物、2-氨基联苯-2-氯化钯、1,5-环辛二烯氯化钯或1,5-环辛二烯双（三甲硅甲基）钯；或者具有通式iii、iv和v结构的钯化合物，其中r¹⁰、r¹¹和r¹²各自独立地选自氢、甲基和苯基，x²选自氯、溴、碘、甲磺酸根、苯磺酸根或对甲苯磺酸根；甚至是已经由支持配体配位的钯络合物vi、vii、viii、ix、x、xi和xii，这里的l的定义同权利要求3，r¹⁰、r¹¹、r¹²和x²的定义同上，x³选自氯、溴和碘。

本发明所使用的三联芳膦包括以下结构的三联芳膦：。

本发明中，4-卤噻唑与3-氨基吡唑之间的比例为1.2:1到1:1.2；钯的用量为0.05mol%到5mol%（基于用量最少的底物）；碱的用量基于用量最少的底物的1到2当量；反应时间在0.5-48小时范围内。

本发明可以由下面的实施例进一步详细说明，但并不意味着本发明受限于这些实施例。

实施例1.n-(4-噻唑基)-[3-(1-甲基吡唑基)]胺

在手套箱中，将4-溴噻唑（0.1640g,1.0mmol)、3-氨基-1-甲基吡唑(0.1165g,1.2mmol)、碱（1.3mmol)、钯络合物、配体、0.13ml十二烷(gc内标)和2ml四氢呋喃置于耐压管中。将该管密封并悬浮在110℃的油浴中，反应12小时。冷至室温后反应液经硅藻土过滤（二氯甲烷），滤液减压浓缩，残余物硅胶柱层析分离提纯(石油醚:乙酸乙酯=1:1),得白色固体,产率见下表。

¹hnmr(400mhz,chloroform-d)δ:8.57(d,j=2.2hz,1h),7.51(s,1h),7.20(d,j=2.3hz,1h),6.95(d,j=2.3hz,1h),5.84(d,j=2.3hz,1h),3.81(s,3h).

¹³cnmr(101mhz,chloroform-d)δ:153.4,150.7,150.6,130.8,93.0,91.2,38.8.

实施例2.n-[4-(2-甲基噻唑基)]-[3-(1-甲基吡唑基)]胺

在手套箱中，将4-溴-2-甲基噻唑（0.178g,1.0mmol)、3-氨基-1-甲基吡唑(0.116g,1.2mmol)、碱（1.3mmol)、钯络合物、配体、0.13ml十二烷(gc内标)和2ml四氢呋喃置于耐压管中。将该管密封并悬浮在110℃的油浴中，反应12小时。冷至室温后反应液经硅藻土过滤（二氯甲烷），滤液减压浓缩，残余物硅胶柱层析分离提纯(石油醚:乙酸乙酯=1:1),得白色固体，产率见下表。

¹hnmr(400mhz,chloroform-d)δ:7.52(s,1h),7.20(d,j=2.3hz,1h),6.69(s,1h),5.82(d,j=2.3hz,1h),3.81(s,3h),2.65(s,3h).

¹³cnmr(101mhz,chloroform-d)δ:163.79,151.68,150.81,130.75,92.91,90.28,38.81,19.20.

实施例3.n-[4-(噻唑基)]-[3-(1,5-二甲基吡唑基)]胺

在手套箱中，将4-溴噻唑（0.1640g,1.0mmol)、3-氨基-1,5-二甲基吡唑(0.1334g,1.2mmol)、碱（1.3mmol)、钯络合物、配体、0.13ml十二烷(gc内标)和2ml四氢呋喃置于耐压管中。将该管密封并悬浮在110℃的油浴中，反应12小时。冷至室温后反应液经硅藻土过滤（二氯甲烷），滤液减压浓缩，残余物硅胶柱层析分离提纯(石油醚:乙酸乙酯=1:1),得白色固体，产率见下表。

¹hnmr(400mhz,chloroform-d)δ:8.58(d,j=2.2hz,1h),7.39(s,1h),6.94(d,j=2.2hz,1h),5.68(d,j=0.8hz,1h),3.71(s,3h),2.25(d,j=0.7hz,3h).

¹³cnmr(101mhz,chloroform-d)δ:153.45,150.57,149.28,139.37,92.91,90.95,35.65,11.31.