二（1,3-噻唑）胺及其制备方法

本发明涉及应用钯催化的buchwald-hartwig偶联胺化反应来制备二噻唑基二级胺，属于有机合成领域。

背景技术：

杂环胺常见于生理活性物质和光电材料中，是一类重要的精细化学品。s.rabizadeh等人发明了含噻唑基用于治疗癌症的药物(wo2016161361)。显华光电材料研究院有限公司用三叔丁基膦作配体和千分之9.15当量的醋酸钯作钯源为催化剂，在叔丁醇钠的促进下，以65%的产率合成了光电材料中间体双（2-噻唑基）胺(陈跃等人,cn108586541)，该方法产率不够高且需要强碱来促进。2017年buchwald等人报道了几种卤代芳烃与2-氨基噻唑偶联反应（p.k.esben，etal.,angew.chem.int.ed.,2017,56,10569-10572），但催化剂用量最高达6mol%。本发明提供一种用三联芳膦支持的钯催化剂、在温和甚至弱碱的促进下高产率地制备二（1,3-噻唑）胺及其方法。

技术实现要素：

本发明提供具有通式ia、ib和ic的二（1,3-噻唑）胺，

其中

r¹、r²、r³、r⁴、r⁵、r⁶、r⁷和r⁸各自独立地选自h、f、cl、cn、no2、c1-10烷基、c3-10环烷基、c6-10芳基、c4-10杂芳基和co2r⁹基，其中c1-10烷基和c3-10环烷基可以带有o、s、n和f原子、c4-10杂芳基中的杂原子为o、s和n和co2r⁹基中的r⁹为h或c1-10烷基。

但对具有ia通式的二噻唑胺，r¹、r²、r³和r⁴不同时选自h。

本发明提供具有通式ia、ib和ic的二（1,3-噻唑）胺的高效制备方法。应用三联芳膦配体作为支持配体在碱的促进下实现钯催化2-卤噻唑、4-卤噻唑、5-卤噻唑分别与与2-氨基噻唑之间偶联反应来制备二（1,3-噻唑）胺的方法，反应方程式分别如下，

其中

r¹、r²、r³、r⁴、r⁵、r⁶、r⁷和r⁸的定义同权利要求1。

x¹为cl、br、i原子、oso2r¹⁰或o2ccf3，这里r¹⁰为甲基、苯基或对甲苯基。

钯催化剂由支持配体和钯源组成，比例为5:1到1:1，对于已经带有支持配体的钯络合物的钯源来说，可以额外添加也可以不额外添加支持配体。

碱为磷酸钾、磷酸一氢钾、磷酸二氢钾、碳酸钾、碳酸氢钾、醋酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺、或dbu。

溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、叔丁甲醚、二氧六环、甲苯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、甲酸、乙酸、水中的一种或它们之中的两种混合物。

反应温度为50到130摄氏度。

本发明中钯催化剂中的支持配体为具有通式iia和iib的三联芳单膦配体或它们的混合物，

其中，ar选自(c6-c20)芳基,其可以有1到3个独立地选自(c1-c6)烷基、-o(c1-c6)烷氧基、-n(c1-c6)2二烷基氨基或(c6-c10)芳基的取代基，所述芳基可以有1到3个独立地选自(c1-c6)烷基、-o(c1-c6)烷氧基或-n(c1-c6)2二烷氨基的取代基;

r¹选自h、(c1-c6)烷基、-o(c1-c6)烷氧基或-n(c1-c6)2二烷基氨基;

r²和r³各自独立地选自(c1-c10)烷基、(c3-c10)环烷基、(5-11元)杂环烷基、(c6-c20)芳基、(c4-c20)杂芳基或-ch2(c6-c10)芳亚甲基,这里的(c3-c10)环烷基、(5-11元)杂环烷基、(c6-c20)芳基、(c4-c20)杂芳基和-ch2(c6-c10)芳亚甲基中可以有1到3个独立地选自(c1-c6)烷基或-o(c1-c6)烷氧基-n(c1-c6)2二烷氨基的取代基,这里的杂环烷基和杂芳基中的杂原子选自o、n或s原子。

本发明所使用的钯催化剂的钯源包括醋酸钯、氯化钯、乙酰丙酮钯、二苯基亚甲基丙酮钯、四(三苯基膦)钯、二乙腈氯化钯、二苯腈氯化钯、烯丙基氯化钯二聚物、巴豆基氯化钯二聚物、苯丙烯基氯化钯二聚物、2-氨基联苯-2-氯化钯、1,5-环辛二烯氯化钯或1,5-环辛二烯双（三甲硅甲基）钯；或者具有通式iii、iv和v结构的钯化合物，其中r¹⁰、r¹¹和r¹²各自独立地选自氢、甲基和苯基，x²选自氯、溴、碘、甲磺酸根、苯磺酸根或对甲苯磺酸根；甚至是已经由支持配体配位的钯络合物vi、vii、viii、ix、x、xi和xii，这里的l的定义同上，r¹⁰、r¹¹、r¹²和x²的定义同上，x³选自氯、溴和碘：

。

本发明所使用的三联芳膦包括以下结构的三联芳膦：

在本发明中，噻唑（拟）卤化物与2-氨基噻唑比例为1.2:1到1:1.2；钯的用量为0.05mol%到5mol%（基于用量最少的底物）；碱的用量基于用量最少的底物的1到2当量；反应时间在0.5-48小时范围内。

本发明可以由下面的实施例进一步详细说明，但并不意味着本发明受限于这些实施例。

实施例1.n-(4-噻唑基)-2-噻唑胺

在手套箱中，将4-溴噻唑（164.0mg,1.0mmol)、2-氨基噻唑(120.2mg,1.2mmol)、碱（1.3mmol)、钯催化剂、配体、0.13ml十二烷(gc内标)和2ml溶剂置于耐压管中。将该管密封并悬浮在110℃的油浴中，反应12小时。冷至室温后反应液经硅藻土过滤（二氯甲烷），滤液减压浓缩，残余物硅胶柱层析分离提纯(石油醚:乙酸乙酯=1:1),得白色固体，产率见下表。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:11.07(s,1h),8.97(d,j=2.2hz,1h),7.36(d,j=2.2hz,1h),7.28(d,j=3.6hz,1h),6.92(d,j=3.6hz,1h).

¹³cnmr(101mhz,dmso-d6)δ:163.2,152.6,151.6,138.9,109.8,95.8.

实施例2.n-(4-噻唑基)-4-甲基-2-噻唑胺

在手套箱中，将4-溴噻唑（164.0mg,1.0mmol)、2-氨基-4-甲基噻唑(137.0mg,1.2mmol)、碱（1.3mmol)、钯催化剂（0.01mmol）、(2,6-双(2,4,6-三异丙基苯基)苯基)-二环己基膦(6.8mg,0.01mmol)、0.13ml十二烷(gc内标)和2ml四氢呋喃置于耐压管中。将该管密封并悬浮在110℃的油浴中，反应12小时。冷至室温后反应液经硅藻土过滤（二氯甲烷），滤液减压浓缩，残余物硅胶柱层析分离提纯(石油醚:乙酸乙酯=1:1),得白色固体,产率见下表。

¹hnmr(400mhz,dmso)δ:11.00(s,1h),8.96(d,j=2.3hz,1h),7.36(d,j=2.3hz,1h),6.46(d,j=1.0hz,1h),2.22(d,j=0.8hz,3h).

¹³cnmr(101mhz,dmso)δ:162.25,152.54,151.56,147.89,103.67,95.73,17.78.

实施例3.n-(4-噻唑基)-5-甲基-2-噻唑胺

在手套箱中，将4-溴噻唑（164.0mg,1.0mmol)、2-氨基-5-甲基噻唑(137.0mg,1.2mmol)、碳酸氢钾（130.2mg,1.3mmol)、[(2,6-双(2,4,6-三异丙基苯基)苯基)-二环己基膦]-烯丙基-氯化钯(ⅱ)（17.2mg,0.02mmol）、(2,6-双(2,4,6-三异丙基苯基)苯基)-二环己基膦(13.6mg,0.02mmol)、0.13ml十二烷(gc内标)和2ml四氢呋喃置于耐压管中。将该管密封并悬浮在110℃的油浴中，反应12小时。冷至室温后反应液经硅藻土过滤（二氯甲烷），滤液减压浓缩，残余物硅胶柱层析分离提纯(石油醚:乙酸乙酯=1:1),得白色固体,产率见下表。

¹hnmr(400mhz,dmso)δ:10.90(s,1h),8.94(d,j=2.2hz,1h),7.33(d,j=2.2hz,1h),6.93(d,j=1.2hz,1h),2.29(d,j=1.2hz,3h).

¹³cnmr(101mhz,dmso)δ;161.43,152.44,151.49,135.77,122.78,95.50,11.86.

实施例4.n-[4-(2-甲基噻唑基)]-2-噻唑胺

在手套箱中，将4-溴-2-甲基噻唑（178.1mg,1.0mmol)、2-氨基噻唑(120.2mg,1.2mmol)、碱（1.3mmol)、催化剂（0.01mmol）、(2,6-双(2,4,6-三异丙基苯基)苯基)-二环己基膦(6.8mg,0.01mmol)、0.13ml十二烷(gc内标)和2ml四氢呋喃置于耐压管中。将该管密封并悬浮在110℃的油浴中，反应12小时。冷至室温后反应液经硅藻土过滤（二氯甲烷），滤液减压浓缩，残余物硅胶柱层析分离提纯(石油醚:乙酸乙酯=1:1),得白色固体,产率见下表。

¹hnmr(400mhz,dmso)δ:10.98(s,1h),7.26(d,j=3.7hz,1h),7.15(s,1h),6.88(d,j=3.7hz,1h),2.61(s,3h).

¹³cnmr(101mhz,dmso)δ:163.68,163.15,149.76,138.89,109.59,94.94,19.27.