一种呋喹替尼衍生物、药物组合物和用途

文档序号:26139285发布日期:2021-08-03 14:22阅读:218来源:国知局
一种呋喹替尼衍生物、药物组合物和用途
本发明涉及医药化合物
技术领域
,尤其涉及一种呋喹替尼衍生物、药物组合物和用途。
背景技术
:呋喹替尼6-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-氧代)-n,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺、fruquintinib、hmpl-013)在体内发生一系列代谢,生成多达数十种代谢产物,如图1所示,其中n甲基羟基化生成n-羟基-6-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-氧代)-n,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(m409-3),脱n甲基生成(6-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-氧代)-n,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(m380),甲基羟基化生成m409-2,经临床验证,呋喹替尼的诸多代谢物无抗肿瘤活性,且其中几种代谢物可能带来高血压、蛋白尿、腹泻、手足皮肤反应等一系列副作用。因此,现有技术还有待于改进和发展。技术实现要素:鉴于上述现有技术的不足,本发明的目的在于提供一种氘代呋喹替尼衍生物以及包含该化合物的药物组合物,其安全性高,活性代谢产物相对增加,有更好的药效学/药代动力学性能,能作为药物的有效成分制成的药物组合物,提高药物疗效,减小毒副作用。为了实现上述的目的,本发明采用的技术方案是:第一方面,一种如式(i)所示的呋喹替尼衍生物,或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、前体药物或代谢产物,其中,r4、r8、r9、r8、r9、r10、r11、r12、r19独立地选自h、氘或卤素;r1、r2、r3、r5、r6、r7、r13、r14、r15、r16、r17、r18独立地选自h、氘、oh-、氰基、未氘代的c1-c6烷基或者c1-c6烷氧基、一次或多次氘代的或者全氘代的c1-c6烷基或c1-c6烷氧基,或者一个或多个卤素取代的或全卤素取代的c1-c6烷基或c1-c6烷氧基;y选自n、c、13n、14n、15n、12c、13c、14c中的一种;可选地,所述的呋喹替尼衍生物,其中,所述式(i)中r1、r2、r3、r5、r6、r7、r13、r14、r15、r16、r17、r18独立地选自h或d,且r1、r2、r3、r5、r6、r7、r13、r14、r15、r16、r17、r18中氘的个数为n,其中,1≤n≤12。可选地,所述的呋喹替尼衍生物,其中,所述式(i)中r1、r2、r3、r5、r6、r7、r13、r14、r15、r16、r17、r18至少一个选自氘,y选自n、13n、14n、15n中的一种。可选地,所述的呋喹替尼衍生物,其中,所述呋喹替尼衍生物选自如下结构中的一种,或如下结构的药学上可接受的盐:可选地,所述的呋喹替尼衍生物,其中,所述式(i)中,氘在氘取代位置的氘同位素含量大于天然氘同位素含量。可选地,所述的呋喹替尼衍生物,其中,所述式(i)中至少含有1个氘原子。第二方面,本发明实施例提供一种药物组合物,其中,所述药物组合物包含上述所述的呋喹替尼衍生物,或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、前体药物或代谢产物,如:6-(6-甲氧基-7-羟基喹唑啉-4-氧代)-n,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酸,6-(6-甲氧基-7-羟基喹唑啉-4-氧代)-n,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺,6-(6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-氧代)-n,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺;以及药学上可接受的载体。可选地,所述的药物组合物,其中,还包括治疗或预防胃癌、非小细胞肺癌、结直肠癌、卵巢癌、子宫癌的药物以及抑制脉络膜新生血管渗出的药物。可选地,所述的药物组合物,其中,所述的药物组合物的剂型包括:注射剂、囊剂、片剂、丸剂、散剂或颗粒剂。第三方面,本发明实施例提供一种上述所述的呋喹替尼衍生物,或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、前体药物或代谢产物、所述的药物组合物的用途,其中,用于制备治疗、预防患者疾病或抑制脉络膜新生血管渗出的药物的用途,其中,患者疾病包括胃癌、非小细胞肺癌、结直肠癌、卵巢癌、子宫癌、肝癌、口腔癌、淋巴癌。有益效果:本发明所提供的氘代呋喹替尼衍生物,在肝微粒体酶中更加稳定,具备显著更好的药效学/药代动力学特性,作为药用有效组分可以提高药物疗效,减少药物毒副作用。附图说明图1为呋喹替尼6-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-氧代)-n,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺、fruquintinib、hmpl-013)在体内发生一系列代谢产物示意图;图2为sd大鼠灌胃1mg/kg呋喹替尼衍生物hmpl-013和1mg/kg呋喹替尼衍生物hmpl-013-d的血药浓度(ng/ml)-时间曲线图下面积的比较。具体实施方式为使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚、明确,以下参照附图并举实施例对本发明进一步详细说明。应当理解,此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明,并不用于限定本发明。在本文中,所述术语卤素”指f、cl、br、和i。更佳地,卤原子选自f、cl和br。术语“烷基”包括直链或支链的烷基。优选的烷基是c1-c4烷基,例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等。术语“氘代”指呋喹替尼衍生物或基团中的一个或多个氢被氘所取代。氘代可以是一取代、二取代、多取代或全取代。术语“一个或多个氘代的”与“一次或多次氘代”可互换使用。所述的氘代,氘在氘取代位置的氘同位素含量是大于天然氘同位素含量(0.015%),可以大于50%,大于75%,大于95%,更佳地大于97%,大于99%,大于99.5%。在上述式(i)呋喹替尼衍生物中至少含有一个氘原子(一取代),或者两个氘原子、六个氘原子,十二个氘原子。术语“呋喹替尼衍生物hmpl-013”指呋喹替尼衍生物6-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-氧代)-n,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺(呋喹替尼)。术语“本发明呋喹替尼衍生物”指式(i)所示的呋喹替尼衍生物。该术语还包括及式(i)呋喹替尼衍生物药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。术语“药学上可接受的盐”指本发明呋喹替尼衍生物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。示例性地,所述盐是本发明呋喹替尼衍生物与酸形成的盐,形成盐的酸包括但并不限于:盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸,甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸,苯磺酸等有机酸;以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。基于相同的发明构思,本发明实施例还提供一种药物组合物,即本发明所提供的氘代呋喹替尼衍生物可用作药物组合物的有效成分。例如可以用作胃癌、非小细胞肺癌、结直肠癌、卵巢癌、子宫癌等一系列癌症用药及抑制脉络膜新生血管渗出药物。所述的药物组合物含有药学上可接受的载体和上述式(i)所述的呋喹替尼衍生物,或其晶型,药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物。所述药学上可以接受的载体指的是:一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质,它们适合于人使用,而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。示例性地,所述药学上的载体可以是纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如吐温)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。在本实施例中,所述药物组合物还可以含有治疗或预防胃癌、非小细胞肺癌、结直肠癌、卵巢癌、子宫癌的药物以及抑制脉络膜新生血管渗出的药物。示例性地,所含有的治疗药物包括但不限于吉非替尼、紫杉醇、顺铂、吉西他滨、埃克替尼、阿法替尼、达克替尼、曲美替尼、卡博替尼、贝伐珠单抗、曲妥珠单抗、吗啡、布洛芬。在本发明一种实施方式中,所述的氘代呋喹替尼衍生物或药物组合物的施用方式没有特别限制,代表性的施用方式包括但并不限于:口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。在本实施例中,用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中,活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合,如柠檬酸钠或磷酸二钙,或与下述成分混合:(a)填料或增容剂,例如,淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸;(b)粘合剂,例如,羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶;(c)保湿剂,例如,甘油;(d)崩解剂,例如,琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠;(e)缓溶剂,例如石蜡;(f)吸收加速剂,例如,季胺化合物;(g)润湿剂,例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯;(h)吸附剂,例如,高岭土;和(i)润滑剂,例如,滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠,或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中,剂型也可包含缓冲剂。固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备,如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂,并且,这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时,活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。进一步地,除了活性化合物外,液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂,如水或其它溶剂,增溶剂和乳化剂,例知,乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油,特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。进一步地,除了这些惰性稀释剂外,药物组合物也可包含助剂,如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、娇味剂和香料。除了活性化合物外,悬浮液可包含悬浮剂,例如,乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液,和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂,或必要时可能需要的推进剂一起混合。需要说明的是,上述药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是:化合物的量足以明显改善病情,而不至于产生严重的副作用。通常,药物组合物含有0.1-2000μg本发明化合物/剂,例如含0.1-2000μg本发明化合物/剂,所述的“一剂”为一个胶囊或药片。同时,所述氘代呋喹替尼衍生物可以单独给药,或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。使用药物组合物时,是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人),其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量,对于60kg体重的人而言,日给药剂量通常为0.1-200mg,优选0.1-100mg。当然,具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素,这些都是熟练医师技能范围之内的。下面将结合具体实施案例对本发明的技术方案进一步描述,但以下实施案例不构成对本发明的限制,所有依据本发明的原理和技术手段采用的各种施用方法,均属于本发明范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照常规条件,或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明,否则百分比和份数按重量计算。大鼠中的药代动力学评价8只雄性sprague-dawley大鼠,7-8周龄,体重约210-260g,分成2组,每组4只(大鼠编号:对照组为1-4;实验组为5-8),单次灌胃给予2mg/kg剂量的(a)对照化合物:6-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-氧代)-n,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺,(呋喹替尼)或单次灌胃给予2mg/kg的氘代产物:4-(甲氧羰基)-4-[(1-氧丙基)苯氨基]-1-哌啶丙酸-6d-甲酯(氘代呋喹替尼),比较其药代动力学差异。大鼠采用标准饲料饲养,给予水。试验前10小时开始禁食,自由饮水。药物用0.5羧甲基纤维素溶解。颈静脉采血,采血的时间点为给药后0.17、0.5、1、2、3、4、5、6、10、24h,氘代药物为0.5、4、5、6、7、8、9、10、24、48h。试管内有10ul1%肝素盐溶液,使用前,试管于60℃烘干过夜。在最后一个时间点血样采集完成之后,大鼠颈静脉注射空气后处死。血样采集后,立即温和地颠倒试管至少5次,保证混合充分后放置于冰上。血样在4℃,5000rpm离心5分钟。用移液器吸出40ul血浆到干净的塑料离心管中,标明化合物的名称和时间点。血浆在进行lc-ms分析前保存在-80℃。如图2,显示了sd大鼠灌胃2mg/kg化合物原型呋喹替尼hmpl-013和2mg/kg氘代化合物氘代呋喹替尼hmpl-013-d的血药浓度(ng/ml)-时间曲线图。实验数据如下表所示:表1对照化合物hmpl-013-d与化合物hmpl-013在大鼠体内药动学参数(n=8)单位hmpl-013hmpl-013-dauc(0-t)ng/ml*h11012.537±3842.8018675.05±1330.194auc(0-∞)ng/ml*h11176.623±3902.318773.362±1356.856t1/2h3.649±0.1467.11±0.359tmaxh3.25±0.55.333±0.577clzl/h/kg0.196±0.0640.231±0.036vzl/kg1.032±0.3562.364±0.245cmaxng/ml1334.168±532.57633.684±84.657结果显示:1)hmpl-013-d比hmpl-013的半衰期t1/2更长,hmpl-013半衰期t1/2为3.649h,hmpl-013-d半衰期t1/2为7.11h。2)hmpl-013-d比hmpl-013的最大血药浓度cmax大大降低,hmpl-013的cmax为1334.168ng/ml,hmpl-013-d的cmax为633.684ng/ml。从上面结果看出,本发明所提供的呋喹替尼衍生物在动物体内具有更好的药物动力学和更好的药物代谢动力学且更低的副作用,因而具有更好的药效学和更好药理学性质。应当理解的是,本发明的应用不限于上述的举例,对本领域普通技术人员来说,可以根据上述说明加以改进或变换,所有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。当前第1页12
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